RU2245334C2 - Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения - Google Patents
Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2245334C2 RU2245334C2 RU2002102551/04A RU2002102551A RU2245334C2 RU 2245334 C2 RU2245334 C2 RU 2245334C2 RU 2002102551/04 A RU2002102551/04 A RU 2002102551/04A RU 2002102551 A RU2002102551 A RU 2002102551A RU 2245334 C2 RU2245334 C2 RU 2245334C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- acid addition
- formula
- addition salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 60
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- -1 dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- FMVPAHBUXREDPZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N FMVPAHBUXREDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VQVYMGYPDSGTFU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCN1CCNCC1 VQVYMGYPDSGTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQNNWVWTRHOSBC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].ClCCC[NH+]1CC[NH2+]CC1 GQNNWVWTRHOSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFFIYKTPCZVCC-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(2-ethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N YKFFIYKTPCZVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMWVDTLVTYDJHG-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC(=S)NC(N)=C1CC1=CC=C(F)C=C1 HMWVDTLVTYDJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- KQZFOKHEYIMXID-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCl)CC1 KQZFOKHEYIMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- QEUVPHDREOBVFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound ClCCCN1CCN(C=O)CC1 QEUVPHDREOBVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVDNETXGULYPGC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C=O)CC1 FVDNETXGULYPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WLIOAYNXFFEGEX-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 WLIOAYNXFFEGEX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUNKVFMLSDHMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-4-propan-2-ylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N1CCN(CCCl)CC1 KOUNKVFMLSDHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZYWKLLIIIINP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCCl)CC1 RRZYWKLLIIIINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSJQOSCYHZKPP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)-4-methylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CCN(CCCCCl)CC1 UGSJQOSCYHZKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHOFGIURNDNAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobutyl)piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCCCN1CCNCC1 RYHOFGIURNDNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHWTCMEXMUSHN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(CCCl)CC1 ZNHWTCMEXMUSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCQJVMZSURPNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCN(CCCCl)CC1 SLCQJVMZSURPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHJPBLNKPEBDP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylethyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCN(C(C)=O)CC1 KUHJPBLNKPEBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNROKPTFBKNRP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C(C)=O)CC1 UZNROKPTFBKNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVGHMRXLZFCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 QBVGHMRXLZFCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIDQFFFTKVJNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(SCCCN3CCNCC3)=NC=2N)N)=C1 ORIDQFFFTKVJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAGHSKGQCPZKGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-[(4-fluorophenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine;trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1CN(CCN(C)C)CCN1CCSC(N=C1N)=NC(N)=C1CC1=CC=C(F)C=C1 KAGHSKGQCPZKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFLRXIFSPOZQO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[3-(dimethylamino)propyl]piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCN(CCCN(C)C)CC1 YQFLRXIFSPOZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LLDUZJOXPXFTEK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chloroethyl)piperazin-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.CN(C)CCCN1CCN(CCCl)CC1 LLDUZJOXPXFTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDRGBLMNCRLLD-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2=C(NC(=S)N=C2N)N)=C1 CYDRGBLMNCRLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZVYDXUGLXRCM-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=NC(=S)NC(N)=C1CC1=CC=C(Cl)C=C1 SHZVYDXUGLXRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVLFWCZJEZQHSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(N)NC(=S)N=C1N YVLFWCZJEZQHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVLWOXQHFZKGAE-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC1=C(N)N=C(S)N=C1N QVLWOXQHFZKGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKMUMOYBKVDSP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4,6-diamino-5-[(2-ethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]sulfanylpropyl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C=O)CC1 GWKMUMOYBKVDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRYVZWFFPRPEQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-butoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.CCCCOC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 RVRYVZWFFPRPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYXXQJQEKZQLT-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 DHYXXQJQEKZQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJCBOKNVLRPCN-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCNCC1 NIJCBOKNVLRPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWCMNZGPAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-(4-piperazin-1-ylbutylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCCN1CCNCC1 RBWCMNZGPAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFRZAQUXKQLCDJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)propylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCC(C)N1CCN(C)CC1 IFRZAQUXKQLCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPWVWGOAYGLBG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)ethylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCN(C(C)C)CC1 IPPWVWGOAYGLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKASDZAQZJPRJJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCN(C)CC1 HKASDZAQZJPRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYLIREYDOUAQGY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)butylsulfanyl]pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCCN1CCN(C)CC1 HYLIREYDOUAQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWCYCAXWKXENM-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;trihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.N=1C(N)=C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N)=NC=1SCCCN1CCNCC1 RQWCYCAXWKXENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELWAUFZNHQCNP-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.N=1C(N)=C(CC=2C=CC(F)=CC=2)C(N)=NC=1SCCN1CCNCC1 PELWAUFZNHQCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWKOEBXVUGNRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.N=1C(N)=C(CC=2C=CC(F)=CC=2)C(N)=NC=1SCCCN1CCNCC1 HCWKOEBXVUGNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOFAOLXFPROSV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-sulfanyl-2h-pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=C(N)N(S)CN=C1N LTOFAOLXFPROSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEYDBGVRGONUCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(2-piperazin-1-ylethylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;hydrate Chemical compound O.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCN1CCNCC1 LEYDBGVRGONUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYBZQPPYQWVOPA-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCNCC1 RYBZQPPYQWVOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQCAMWLZZUIOEB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-2-(3-piperazin-1-ylpropylsulfanyl)pyrimidine-4,6-diamine;trihydrate;tetrahydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC(C(=N1)N)=C(N)N=C1SCCCN1CCNCC1 HQCAMWLZZUIOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016279 Fear of open spaces Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MPTJKDMOLCWKQW-UHFFFAOYSA-N NC1N=C(N=CC1(CC1=C(C=CC=C1)OCC)N)S Chemical compound NC1N=C(N=CC1(CC1=C(C=CC=C1)OCC)N)S MPTJKDMOLCWKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700043492 SprD Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касается новых производных пиперазинилалкилтиопиримидина формулы (I)
где
R1 представляет собой атом водорода, С1-4алкил, С1-4алканоил или ди(С1-4алкил)-амино(С1-4алкил),
R2 означает атом водорода или бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы, ди(C1-4алкил)-аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена,
n имеет значение 2, 3 или 4,
и его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
Описан также способ получения соединений и фармкомпозиция на их основе. Соединения пригодны для лечения заболеваний, которые возникают в результате поражения центральной нервной системы. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение касается новых производных пиперазинилалкилтиопиримидина, фармацевтических композиций, содержащих их, и способа получения активных веществ. Новые вещества могут применяться главным образом для лечения заболеваний, которые возникают благодаря поражениям центральной нервной системы.
Более подробно, изобретение касается нового производного пиперазинилалкилтиопиримидина формулы (I)
где
R1 представляет атом водорода, С1-4алкил, С1-4алканоил или ди(С1-4алкил)амино(С1-4алкил),
R2 означает атом водорода или бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы, ди(С1-4алкил)аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена,
n имеет значение 2, 3 или 4,
и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Из патентной заявки WO 97/16429 известны производные пиперазинилалкилтиопиримидина, отличающиеся тем, что пиперазиновое кольцо замещается фенильной или бензильной группой по атому азота в положении 4. Известные соединения пригодны, главным образом, для лечения расстройств центральной нервной системы и имеют, например, значительную анксиолитическую активность. Важной особенностью известных соединений является то, что они воздействуют на серотониновые рецепторы (5-НТ2A, 5-НТ2C). Существенный недостаток известных соединений заключается в том, что соединения, имеющие наибольший анксиолитический эффект, очень быстро метаболизируются в живом организме и имеют нежелательные побочные седативные эффекты. Таким образом, известные соединения имеют низкую биологическую полезность, которая тормозит разработку лекарств, применяющихся в клинической практике.
Целью данного изобретения являлось получение новых соединений, которые эффективны, главным образом, в пределах вышеуказанного биологического действия, более стабильны, чем известные соединения с точки зрения метаболизма, и не имеют побочных седативных эффектов.
Вышеуказанная цель была достигнута благодаря получению новых производных пиперазинилалкилтиопиримидина формулы (I), имеющих анскиолитическую активность. Однако новые соединения не оказывают какого-либо влияния на серотониновые рецепторы и не так быстро метаболизируются.
В описании C1-4алкил представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторичный бутил, третичный бутил или изопропил. Предпочтительно, чтобы C1-4алкилом был метил или изопропил.
C1-4 алкоксигруппа включает главным образом метокси-, этокси-, н-пропокси- или н-бутоксигруппу, предпочтительно, метоксигруппу.
Атом галогена представлен в основном атомом фтора, хлора или брома, предпочтительно, атомом хлора или атомом фтора.
Под C1-4 алканоилом подразумевают формил, ацетил, н-пропаноил, н-бутаноил и т.д., предпочтительно, ацетил.
Фармацевтически приемлемыми солями присоединения кислот соединений формулы (I) являются соли, образованные фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, включая сульфокислоты. Предпочтительными солями присоединения кислот являются соли, образованные с галогеноводородами, например, хлорводородом или бромводородом, карбонаты, бикарбонаты, сульфаты, фосфаты, ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты, аскорбаты и бензолсульфонаты.
Предпочтительная подгруппа соединений данного изобретения состоит из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, где
R1 представляет атом водорода, диметиламино(С1-4алкил) или С1-4алканоил,
R2 такой же, как определен в связи с формулой (I),
n имеет значение 2 или 3.
Особенно предпочтительные производные пиперазинилалкилтиопиримидина данного изобретения состоят из соединений формулы (I), где
R1 представляет атом водорода или диметиламино(С1-4алкил),
R2 означает бензил, замещенный С1-4алкоксигруппой или атомом фтора,
n имеет значение 2,
и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.
В значении R2 С1-4алкоксигруппа, соответственно, занимает ортоположение.
Соединения данного изобретения получают путем реакции 2-меркаптопиримидина формулы:
где R2 определен выше, или его соли щелочного металла с галогеналкилпиперазином формулы:
где R1 и n такие, как определены выше, Hlg представляет собой атом галогена, предпочтительно, атом хлора или брома, или его солью присоединения кислоты, и при необходимости, превращения соединения формулы (I) в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или высвобождения его из соли присоединения кислоты.
При необходимости, полученное соединение формулы (I) можно преобразовывать в другое соединение формулы (I). Эти дополнительные преобразования могут осуществляться известным путем. Таким образом, полученное соединение формулы (I), где R1 представляет атом водорода, можно алкилировать с получением соединения формулы (I), где R1 означает С1-4 алкил. Соединения формулы (I), где R1 представляет диалкиламиноэтил, могут быть получены аналогичным дополнительным преобразованием (алкилированием или ацилированием). Согласно другому примеру дополнительного преобразования, соединение формулы (I), где R2 означает алкоксибензил, получают алкилированием соединения формулы (I). где R2 является гидроксибензилом. или соединение формулы (I), где R1 представлен атомом водорода, получают из соответствующего соединения формулы (I), где R1 является формилом, который удаляется путем гидролиза.
Способ изобретения выполняют в органическом растворителе или смеси растворителей, которые нейтральны к реагентам. Могут использоваться, например, алифатические спирты, такие как метиловый спирт, изопропиловый спирт, диалкиламиды, предпочтительно диметилформамид, вода или их смесь. Реакция между соединениями формулы (II) и (III) осуществляется либо с использованием соли щелочного металла 2-меркаптопиримидина формулы (II) или в присутствии агента, связывающего кислоту. Предпочтительно, чтобы для этих целей использовались карбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонаты натрия или калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия или калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид кальция. или третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин или другие триалкиламины.
Предпочтительно, чтобы кислотосвязывающим агентом был гидроксид калия, карбонат калия или карбонат натрия.
Иногда реакция может ускоряться с помощью катализатора. В качестве катализатора используются, главным образом, галогениды щелочных металлов или галогениды щелочноземельных металлов (например, иодид калия, фторид калия, бромид натрия или хлорид кальция). Предпочтительно, чтобы реакцию выполняли в присутствии катализатора иодида калия.
Реакцию проводят при температуре, варьирующей от комнатной температуры до точки кипения реакционной смеси, в зависимости от реактивности исходных веществ. В водном растворе реакцию проводят при комнатной температуре, в других случаях предпочтительно, чтобы температура реакции была от 60 до 80°С. Время реакции составляет от 2 до 20 часов, в зависимости от реактивности исходных веществ и температуры.
Исходные соединения формул II и III могут использоваться в эквимолярных количествах, или галогеналкилпиперазин формулы III добавляется к реакционной смеси не более чем в 10% избытке. Кислотосвязывающий агент используется в эквимолярном количестве, однако, он может применяться в 10-кратном избытке. Если исходным веществом является соль меркаптосоединения, то обычно необходимо меньшее количество кислотосвязывающего агента. Для каждого моля 2-меркаптопиримидина формулы II обычно используется от 0,1 до 0,2 молей катализатора; предпочтительно проводить реакцию в присутствии 0,1 моля катализатора.
Реакционную смесь обрабатывают известным специалистам способами. Продукт выделяют предпочтительней следующим образом: раствор отделяют от выпавшей неорганической соли путем фильтрации, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, и осадок кристаллизуют из воды или органического растворителя, или выпавший продукт и неорганическую соль фильтруют вместе, и неорганические соли удаляют промывкой водой. В соответствии с другой возможностью реакционную смесь вливают в воду для удаления неорганических солей, затем экстрагируют продукт или фильтруют выпавший продукт. При необходимости продукт очищают известными методами очистки, такими как перекристаллизация или хроматография.
Соединения формулы I могут быть выделены в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, указанных выше, или соединения формулы I, полученные в форме основания, превращают в соль присоединения кислоты с помощью реакции основания с соответствующей кислотой в нейтральном растворителе. Из соли присоединения кислоты основание можно повторно высвобождать и затем превращать в другую соль присоединения кислоты.
Из литературы известны исходные соединения формулы II. Они могут быть получены, как описано в заявке WO 97/16429. Галогеналкилпиперазины формулы III также известны, за исключением соединения, где R1 представлен изопропилом. Они могут быть получены способом, указанным в US-P 2,851,458. Получение галогенового соединения, где R1 означает формил, описывается в статье Arzneim. Forsch., 12, 937-942 (1962), а получение галогеннового соединения, где R1 означает ацетил, описывается в ВЕ-Р 645 602.
Соединения формулы 1 оказывают воздействие на центральную нервную систему и обладают особенно выраженным психотропным действием.
Биологический эффект соединений формулы 1 подтверждается следующими тестами:
1. Приподнятый плюс-лабиринт тест
Тесты проводили на самцах крыс SPRD весом от 220 до 260 г. Каждая группа животных состояла из 8-10 особей. Подлежащее исследованию вещество или растворитель (т.е. дистиллированная вода или 0,4% раствор метилцеллюлозы) перорально вводили животным в объеме 5 мл/кг в виде раствора или суспензии за 60 минут до тестирования.
Приподнятый плюс-лабиринт состоит из двух открытых и двух закрытых 40 см перегородкой ответвлений одинакового размера (50×15 см), расположенных в форме креста. Ответвления одного и того же вида располагаются напротив друг друга. Соединение четырех ответвлений образует центральную квадратную область (15×15 см). Аппарат сделан из дерева, приподнят на высоту 50 см и слабо освещается сверху. Сущность метода состоит в том, что во время исследования животные проводят существенно больше времени в закрытых ответвлениях, чем в открытых ответвлениях благодаря естественной боязни открытого пространства и высоты. Соединения, обладающие анксиолитическим эффектом, могут значительно увеличивать время пребывания в открытых ответвлениях, а также количество выходов в открытые ответвления. Средние значения этих параметров подсчитывались и после статистического анализа определялась минимальная эффективная доза для каждого соединения [Pelow. S., Chopin, P., File, S.E., Briley, M.: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat. J. Neurosci. Methods., 14, 149-167 (1985)].
Полученные результаты показаны в Таблице 1. Диазепам (7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он) использовали в качестве контрольного вещества.
Таблица 1 | |
Соединение (№ образца) | Минимальная эффективная доза в мг/кг, вводимая перорально |
1(безилат) | 1 |
1(фумарат) | 3 |
2 | 1 |
4 | 1 |
5 | 3 |
6 | 0,03 |
7 | <1 |
8 | 3 |
9 | 3 |
10 | 1 |
12 | 1 |
13 | 1 |
14 | 1 |
16 | 3 |
17 | 1 |
18 | 1 |
19 | 0,01 |
26 | 0,3 |
диазепам | 1 |
Из таблицы 1 можно видеть, что соединения данного изобретения обладают одним тем же или лучшим - в некоторых случаях на несколько порядков лучшим - анксиолитическим действием, чем таковое для диазепама в этом тесте.
2. Определение спонтанной двигательной активности
Для экспериментов использовали самцов мышей линии NMRI весом от 20 до 25 г. Каждая группа состояла из 10 мышей. Вещество, подлежащее проверке, или растворитель (т.е. 0,4% раствор метил целлюлозы) вводили животным перорально в объеме 20 мл/кг в виде суспензии за 60 минут до тестирования. Этот метод дает основную информацию о влиянии исследуемого вещества на естественную подвижность животных, таким образом, этот метод обнаруживает любой седативный эффект вещества. В случае анксиолитиков величина анксиолитического воздействия зависит от присутствия или отсутствия седативного действия (последнее желательно). Для экспериментов использовали аппарат "цифровой измеритель движения", имеющий 10 измерительных площадей. О передвижении животных свидетельствовало прерывание трех параллельных лучей инфракрасного света на каждой измерительной площади, и эти прерывания записывались аппаратом. Активность одного животного определяли на каждой измерительной площади. Из результатов эксперимента рассчитывали величину ID50 (т.е. доза, продуцирующая 50% ингибирование)[Воrsy, I., Csanyi.E., Lazar. I., Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960); Stille, G., Leuenerer, H. and Eichenberger, E., Farmaco Ed. Pr., 26, 603-625 (1971)]. Полученные данные показаны в Таблице 2. Диазепам использовали в качестве контрольного вещества.
Таблица 2 | |
Соединение (№ образца) | ID50 в мг/кг, принимаемая перорально |
1(безилат) | >90 |
1(фумарат) | >100 |
2 | >100 |
4 | 32,8 |
5 | >100 |
6 | >100 |
7 | >100 |
8 | >100 |
16 | >100 |
17 | >100 |
18 | >100 |
19 | >100 |
26 | >100 |
диазепам | 6,9 |
Из Таблицы 2 можно видеть, что соединения данного изобретения не влияют на двигательную активность мышей даже в дозе, которая в 14 раз выше, чем значение ID50 для диазепама, использованного в качестве контрольного соединения.
В качестве резюме, можно утверждать, что соединения данного изобретения обладают очень значительным анксиолитическим действием, однако, побочный седативный эффект не наблюдается даже в интервале доз, которые на несколько порядков выше анксиолитической дозы.
Результаты вышеописанных исследований предполагают, что анксиолитическое действие новых производных пиперазинилалкилтиопиримидина более предпочтительно, чем такое же действие бензодиазепинов, широко использующихся в терапии, так как эти последние лекарства характеризуются высоким побочным седативным действием.
Далее представлены данные о стабильности соединений изобретения с точки зрения метаболизма.
Таблица 3 | ||
Пример соединения | Метаболитическая стабильность у человека (%) | Метаболитическая стабильность у крыс (%) |
Пример 1 изобретения | 31 | 69 |
Пример 6 изобретения | 38 | 57 |
Пример 16 изобретения | 46 | 50 |
Пример 36 (WO 97/16429) | 3 | 5 |
Результаты, представленные в Таблице 3, показывают, что соединения изобретения значительно более стабильны, чем соединения WO 97/16429.
Таким образом, новые производные пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I могут использоваться в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат терапевтически активное количество соединения формулы 1 или их фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и один или больше стандартных носителей.
Фармацевтические композиции данного изобретения подходят для перорального, парентерального или ректального введения или для локальной обработки и могут использоваться в твердом или жидком виде.
Твердые фармацевтические композиции, приемлемые для перорального введения, могут быть представлены в виде порошков, капсул, таблеток, таблеток с покрытием, микрокапсул и т.п. и могут включать вяжущие агенты, такие как желатин, сорбитол, поливинилпирролидон и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д.; увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и т.д. в качестве носителя.
Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде растворов, суспензий или эмульсий и могут включать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцелллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитана моноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метил-пара-гидроксибензоат и т.д. в качестве носителя.
Фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, включают обычно стерильные растворы активного ингредиента.
Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы известны специалистам, см., например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат обычно от 0,1 до 95,0 масс.% соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Обычная доза для взрослых пациентов составляет от 0,1 до 1000 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в день. Вышеуказанная доза может вводиться однократно или в несколько приемов. Реальная доза зависит от многих факторов и определяется врачом.
Фармацевтические композиции данного изобретения приготавливают путем смешивания соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты с одним или несколькими носителями и превращения полученной смеси в фармацевтическую композицию известным специалистам способом. Пригодные методы известны из литературы, например, из Remington's Pharmaceutical Sciences, упомянутой выше.
Предпочтительно, чтобы фармацевтические композиции данного изобретения содержали производное пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I, где
R1 представляет собой атом водорода, диметиламино(С1-4алкил) или С1-4алканоил,
R2 такой, как определен в связи с формулой I,
n имеет значение 2 или 3.
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в качестве активного ингредиента.
Особенно предпочтительные фармацевтические композиции данного изобретения включают производное пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I, где
R1 представляет собой атом водорода или диметиламино(С1-4алкил),
R2 представляет собой бензил, замещенный С1-4алкоксигруппой или атомом фтора,
n имеет значение 2,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты в качестве активного ингредиента.
Кроме того, изобретение касается способа лечения болезней, который включает применение терапевтически эффективного нетоксичного количества производного пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты к пациентам, страдающим расстройствами центральной нервной системы.
Кроме того, изобретение включает использование производного пипиразинилалкилтиопиримидина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для приготовления фармацевтической композиции, обладающей анксиолитическим действием.
Изобретение далее поясняется с помощью следующих Примеров.
Пример 1.
4,6-Диамино-5-(2-метоксибензил)-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]пиримидин.
5,71 г (19 ммолей) 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина суспендируют в растворе 6,73 г (120 ммолей) гидроксида калия в 120 мл воды и к полученной суспензии добавляют по каплям раствор 4,43 г (20 ммолей) 1-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида в 20 мл воды при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляют 140 мл воды и 200 мл метилового спирта. Смесь нагревают до температуры кипения, затем фильтруют горячей и фильтрат кристаллизуют при 0°С.
Полученное вещество очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную 130 г Kieselgel 60, используя смесь метилового спирта и толуола в соотношении 1:1. Продукт повторно кристаллизуют из 100 мл смеси этилового спирта и воды в соотношении 1:1 и высушивают над безводным хлоридом кальция при 80°С при пониженном давлении.
Таким образом получают 4,69 г (60%) названного соединения.
Образование соли фумаровой кислоты (фумарата):
4,64 г (12,4 ммоля) основания суспендируют в 75 мл этилового спирта. Суспензию нагревают до кипения и раствор 1,47 г (12,6 ммолей) фумаровой кислоты добавляют к 60 мл этилового спирта. После кристаллизации при комнатной температуре получают 6,02 г (99%) соли фумаровой кислоты названного соединения.
Т.пл.: 195°С (при разложении).
Анализ: С22Н30N6O3S (490,59)
вычислено: С 53,86%, Н 6,16%, N 17,13%, S 6,54%;
найдено: С 53,54%, Н 6,08%, N 16,97%, S 6,55%.
Образование соли бензолсульфокислоты (безилата)
1,0 г (2,67 ммолей) основания суспендируют в 20 мл этилового спирта и в полученную суспензию добавляют по каплям раствор 0,42 г (2,67 ммолей) бензолсульфокислоты в 2 мл этилового спирта при 0°С. Смесь взбалтывают при комнатной температуре в течение 5 часов и затем фильтруют. Таким образом получают 1,25 г (88%) соль бензолсульфокислоты названного соединения.
Т.пл.: 173-174°С.
Анализ: С24Н32N6O4S2 (532,69)
вычислено: С 54,12%, Н 6,06%, N 15,78%, S 12,04%;
найдено: С 54,01%, Н 6,15%, N 15,59%, S 12,27%.
Пример 2.
4,6-Диамино-5-(2-метоксибензил)-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]пиримидина фумарат.
2,99 г (9,5 ммолей) 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина суспендируют в растворе 3,37 г (60 ммолей) гидроксида калия в 60 мл воды и к полученной суспензии добавляют по каплям раствор 2,22 г (10 ммолей) 1-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида в 10 мл воды при 25°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляют 50 мл воды и 100 мл метилового спирта. Смесь нагревают до температуры кипения, фильтруют горячей и фильтрат кристаллизуют при 0°С. Полученное вещество очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную 130 г Kieselgel 60, используя смесь метилового спирта и толуола в соотношении 2:3. Полученный кристаллический продукт повторно кристаллизуют из смеси 20 мл метилового спирта и 20 мл воды для получения 2,20 г вещества, которое является дигидратом основания. Это соединение растворяют в 40 мл этилового спирта при нагревании и полученный раствор добавляют к раствору 0,64 г фумаровой кислоты в 15 мл этилового спирта. После кристаллизации при комнатной температуре получают 2,56 г (53%) названного продукта.
Т.пл.: 187-189°С.
Анализ: C23H32N6O5S (504,61)
вычислено: С 54,75%, Н 6,39%, N 16,65%, S 6,35%;
найдено: С 54,72%, Н 6,37%, N 16,93%, S 6,33%.
Пример 3.
4,6-Диамино-2-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид.
К суспензии 6,0 г (20 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина добавляют 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия и 0,33 г (2 ммоля) иодида калия в 100 мл метилового спирта, 5,0 г (20 ммолей) 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазин дигидрохлорида и реакционную смесь кипятят в течение 20 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, неорганические соли фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, полученное масло кристаллизуют из воды, кристаллическое вещество фильтруют и высушивают. Полученное основание подвергают реакции в этиловом спирте с 3 эквивалентами хлористого водорода, используя изопропанол, содержащий хлористый водород.
Таким образом получают 5,5 г (53,7%) названного продукта.
Т.пл.: выше 280°С.
Анализ: С20Н33Сl3N6OS (511,95)
вычислено: С 46,92%, Н 6,50%, N 16,42%, S 6,26%, Cl (ионный) 20,78%;
найдено: С 46,31%, Н 6,54%, N 16.14%, S 6,26%, Cl (ионный) 20,44%.
Пример 4.
4,6-Диамино-2-[2-(4-метил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид гидрат.
К суспензии 6,0 г (20 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина добавляют 5,52 г (40 ммолей) карбоната калия и 0,66 г (4 ммоля) иодида калия в 50 мл диметилформамида, 4,71 г (20 ммолей) 1-(2-хлорэтил)-4-метилпиперазин дигидрохлорида, и реакционную смесь встряхивают при 80°С в течение 10 часов. После охлаждения смесь вливают в 100 мл воды, выпавшие кристаллы фильтруют и высушивают. Полученное вещество очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь метилового спирта и дихлорметана в соотношении 1:8. Полученное чистое основание подвергают реакции в этиловом спирте с 3 эквивалентами хлористого водорода, используя изопропанол, который содержит хлористый водород. Таким образом получают 6,84 г (65,9%) названного продукта.
Т.пл.: 241-243°С.
Анализ: C19H33Cl3N6O2S (515,94)
вычислено: С 44,23%, Н 6,45%, N 16,29%, S 6,21%, Cl (ионный) 20,61%;
найдено: С 44,32%, Н 6,35%, N 16,37%, S 6,22%, Cl (ионный) 20,92%.
Пример 5.
4,6-Диамино-2-[2-(4-изопропил-1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид гидрат.
Смесь 6,0 г (20 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 5,52 г (40 ммолей) карбоната калия, 0,66 г (4 ммоля) иодида калия, 5,27 г (20 ммолей) 1-(2-хлорэтил)-4-изопропилпиперазина дигидрохлорида и 150 мл метилового спирта кипятят в течение 20 часов. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 3, однако соль образуется из масла, полученного после выпаривания.
Таким образом получают 6,63 г (61,1%) названного продукта.
Т.пл.: 253-255°С.
Анализ: C21H37Cl3O2S (543,99)
вычислено: С 46,37%, Н 6,86%, N 15,45%, S 5,89%, Cl (ионный) 19,55%;
найдено: С 45,98%, Н 6,78%, N 15,03%, S 5,76%, Cl (ионный) 19,61%.
Пример 6.
4,6-Диамино-2-[2-/4-(2-диметиламиноэтил)-1-пиперазинил/-этилтио]-5-(2-метоксибензил)пиримидина тетрагидрохлорид дигидрат.
Смесь 1,0 г (3 ммоля) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 1,65 г (12 ммолей) карбоната калия, 0,1 г (0,6 ммоля) иодида калия, 1,1 г (3 ммоля) 1-(2-хлорэтил)-4-(2-диметиламино)этилпиперазина тригидрохлорид гидрата и 20 мл метилового спирта подвергают реакции в течение 12 часов при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 4, однако на стадии очистки с помощью колоночной хроматографии используют смесь метанола и дихлорметана в соотношении 1:1, и образование соли осуществляют с помощью изопропилового спирта, содержащего 4 эквивалента хлористого водорода. Таким образом получают 0,82 г (41,2%) названного продукта.
Т.пл.: 254-257°С.
Анализ: С22Н43Сl4О3S (627,51)
вычислено: С 42,11%, Н 6,91%, N 15,62%, S 5,11%, Cl (ионный) 22,60%;
найдено: С 42,75%, Н 6,85%, N 15,38%, S 5,26%, Cl (ионный) 22,18%.
Пример 7.
4,6-Диамино-2-[3-(4-формил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-этоксибензил)-пиримидин.
Смесь 3,14 г (10 ммолей) калиевой соли 4,5-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия, 1,9 г (10 ммолей) 1-формил-4-(3-хлорпропил)пиперазина и 30 мл диметилформамида перемешивают при 80°С в течение 9 часов. Неорганические соединения удаляют фильтрацией, фильтрат выпаривают и полученный продукт очищают посредством хроматографии через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:1. Таким образом получают 1,83 г (42,5%) названного соединения.
Т.пл.: 154-156°С.
Анализ: C21H30N6O2S (430,58)
вычислено: С 58,58%, Н 7,02%, N 19,52%, S 7,45%;
найдено: С 58,10%, Н 6,99%, N 19,39%, S 7,33%.
Пример 8.
4,6-Диамино-2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутилтио]-5-(2-метоксибензил) пиримидина тригидрохлорид гидрат.
Смесь 2,6 г (8,6 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)-пиримидина, 2,4 г (17 ммолей) карбоната калия, 0,15 г (0,9 ммоля) иодида калия, 2,26 г (8,6 ммолей) 1-метил-4-(4-хлорбутил)пиперазина дигидрохлорида и 40 мл диметилформамида подвергают реакции при 140°С в течение 20 часов, как описано в Примере 7. Реакционную смесь подвергают процедурам, как в Примере 7, затем полученное основание растворяют в этиловом спирте и подвергают реакции с изопропиловым спиртом, который содержит 3 эквивалента хлористого водорода.
Таким образом получают 1,85 г (39,5%) названного соединения.
Т.пл.: 202°С.
Анализ: C21H37Cl3N6O2S (543,99)
вычислено: С 46,37%, Н 6,86%, N 15,45%, S 5,89%, Cl (ионный) 19,55%;
найдено: С 46,82%. Н 6,82%, N 15,38%, S 5,74%, Cl (ионный) 19,35%;
Пример 9.
4,6-Диамино-2-[3-(4-формил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидин.
Смесь 3,94 г (13 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 1,8 г (13 ммолей) карбоната калия, 0,22 г (1,3 ммоля) иодида калия, 2,5 г (13 ммолей) 1-формил-4-(3-хлорпропил)пиперазина и 50 мл диметилформамида подвергают реакции в течение 7 часов, как описано в Примере 7. Продукт, полученный после этапа выпаривания, подвергают кристаллизации с помощью 150 мл ледяной воды, кристаллы фильтруют и высушивают.
Таким образом получают 4,8 г (88,6%) названного соединения.
Т.пл.: 174-176°С.
Анализ: C20H28N6O2S (416,55)
вычислено: С 57,67%, Н 6,78%, N 20,18%, S 7,70%;
найдено: С 57,23%, Н 6,81%, N 19,88%, S 7,64%.
Пример 10.
4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)пиримидина тригидрохлорид.
Способ а)
К суспензии 2,3 г (5,5 ммолей) 4,6-диамино-2-[3-(4-формил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)пиримидина в 20 мл этилового спирта добавляют изопропанол, содержащий 4 эквивалента хлористого водорода, и реакционную смесь кипятят в течение 2,5 часов. После охлаждения твердое вещество фильтруют и промывают диизопропиловым эфиром.
Таким образом получают 1,89 г (66,6%) названного соединения.
Т.пл.: 198°С.
Анализ: C19H31Cl3N6OS (497,92)
вычислено: С 45,83%. Н 6,28%, N 16,88%, S 6,44%, Cl (ионный) 21,36%;
найдено: С 45,41%, Н 6.34%, N 16,38%, S 6,33%, Cl (ионный) 21,69%.
Способ б)
Смесь 3,0 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия, 2,36 г (10 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида и 30 мл диметилформамида подвергают реакции в течение 5 часов, как описано в Примере 7. Продукт, полученный после этапа выпаривания, подвергают кристаллизации из 120 мл ледяной воды и сырой продукт очищают, пропуская через колонку, содержащую Kieselgel 60. Элюат содержит смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное очищенное основание растворяют в этиловом спирте и подвергают реакции с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения тригидрохлорида.
Таким образом получают 2,1 г (42,2%) названного соединения.
Т.пл.: 197-198°С.
Анализ: C19H31Cl3N6OS (497,92)
вычислено: С 45,83%, Н 6,28%, N 16,88%, S 6,44%, Cl (ионный) 21,36%;
найдено: С 45,38%, Н 6,30%, N 16,43%, S 6,32%, Cl (ионный) 21,30%.
Пример 11.
4,6-Диамино-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-бутоксибензил)пиримидина тригидрохлорид гидрат.
0,25 г (11 ммоль) металлического натрия растворяют в 50 мл этилового спирта, затем раствор 3,6 г (10 ммолей) 4,6-диамино-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-гидроксибензил)пиримидина добавляют в 50 мл этилового спирта. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 минут, затем по каплям добавляют 1,37 г (10 ммоль) н-бутилбромида и этот раствор перемешивают при температуре кипения в течение 12 часов. Смесь охлаждают, фильтруют неорганические соли, фильтрат выпаривают и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное очищенное основание растворяют в этиловом спирте и подвергают реакции с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения тригидрохлорида.
Таким образом получают 2,54 г (45,2%) названного соединения.
Т.пл.: 180°С.
Анализ: С21Н39СlзN6О3S (562,01)
вычислено: С 44,88%, Н 6,99%, N 14,95%, S 5,71%, Cl (ионный) 18,92%;
найдено: С 45,00%, Н 7,04%, N 14,81%, S 5,82%, Cl (ионный) 18,76%.
Пример 12.
4,6-Диамино-2-[3-(4-ацетил-1-пиперазинил)пропилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидин.
Смесь 2,05 г (10 ммолей) 1-ацетил-4-(3-хлорпропил)пиперазина, 2,85 г (9,5 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина и 10 мл этилового спирта кипятят в течение 2 часов. После охлаждения смесь вливают в 40 мл воды, выпавший продукт фильтруют, промывают водой, сушат и очищают с помощью колоночной хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60. используя смесь метанола и толуола в соотношении 1:9. Полученный сырой продукт перекристаллизуют из метилового спирта. Таким образом получают 1,34 г (33,0%) названного соединения.
Т.пл.: 208-209°С.
Анализ: C21H30N6O2S (430,58)
вычислено: С 58,58%, Н 7,02%, N 19,52%, S 7,45%;
найдено: С 58,95%, Н 6,88%, N 19,42%, S 7,51%.
Пример 13.
4,6-Диамино-2-[4-(4-метил-1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-этоксибензил)пиримидина тригидрохлорид гидрат.
3,14 г (10 ммоль) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,36 г (10 ммолей) 1-метил-4-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида подвергают реакции в 25 мл метилового спирта, как описано в Примере 3, в течение 28 часов. После выпаривания полученный продукт подвергают кристаллизации с использованием ледяной воды, затем сырой продукт подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное чистое основание подвергают реакции с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли. Таким образом получают 1,93 г (36,4%) названного соединения.
Т.пл.: 121°С.
Анализ: С20Н35С3N6О2S (529,964)
вычислено: С 45,33%, Н 6,66%, N 15,86%, S 6,05%, Cl (ионный) 20,07%;
найдено: С 44,99%, Н 6,75%, N 15,78%, S 5,96%, Cl (ионный) 19,57%.
Пример 14.
4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-этоксибензил)пиримидина тригидрохлорид тригидрат.
4,73 г (15 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-этоксибензил)пиримидина, 2,08 г (15 ммолей) карбоната калия, 0,25 г (1,5 ммоля) иодида калия и 3,57 г (15 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида перемешивают в 50 мл диметилформамида при 120-125°С в течение 20 часов. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 7. Полученное масло очищают с помощью хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное чистое основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.
Таким образом получают 3,92 г (46,17%) названного соединения.
Т.пл.: 116°С.
Анализ: С20Н39Cl3N6O4S (565,995)
вычислено: С 42,44%, Н 6,95%, N 14,85%, S 5,67%, Cl (ионный) 18,79%;
найдено: С 42,46%, Н 7,04%, N 14,74%, S 5,77%, Cl (ионный) 19,60%.
Пример 15.
4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидина тригидрохлорид тригидрат.
3,6 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,36 г (10 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида перемешивают в 30 мл диметилформамида при 60-80°С в течение 5 часов. Реакционную смесь подвергают процедуре, описанной в Примере 7. Полученное масло очищают с помощью хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное чистое основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.
Таким образом получают 2,2 г (35,95%) названного соединения.
Т.пл.: 175°С.
Анализ: C21H41Cl3N6O6S (612,021)
вычислено: С 41,21%, Н 6,75%, N 13,73%, S 5,24%, Cl (ионный) 17,38%;
найдено: С 41,99%, Н 6,72%, N 13,78%, S 5,44%, Cl (ионный) 17,32%.
Пример 16.
4,6-Диамино-2-[2-(4-ацетил-1-пиперазинил)этилтио]-5-(2-метоксибензил)-пиримидин.
2,22 г (10 ммолей) 2-хлорэтилпиперазина дигидрохлорида растворяют в 10 мл воды, полученный раствор охлаждают до 0°С, добавляют водный раствор 1,60 г (40 ммолей) охлажденного до -5°С гидроксида натрия, затем по каплям быстро добавляют 1,4 мл (1,57 г, 20 ммолей) хлористого ацетила, поддерживая при этом температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут при этой температуре, затем экстрагируют этилацетатом и органическую фазу выпаривают. Полученный таким образом 1,64 г (86%, 8,6 ммолей) 4-ацетил-1-(2-хлорэтил)пиперазина растворяют в 15 мл этилового спирта. Полученный раствор кипятят с 2,46 г (8,2 ммолей) 4,6-диамино-5-(2-метоксибензил)-2-меркаптопиримидин калиевой соли и 0,57 г (4,1 ммоля) карбоната калия в течение 2 часов, затем вливают в 60 мл воды, фильтруют и промывают водой. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола.
Таким образом получают 1,70 г (50%) названного соединения.
Т.пл.: 198,5-199,5°С.
Анализ: C20H28N6O2S (416,55)
вычислено: С 57,67%, Н 6,78%, N 20,18%, S 7,70%;
найдено: С 57,57%, Н 6,79%. N 20,15%, S 7,64%.
Пример 17.
4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(4-хлорбензил)пиримидина тригидрохлорид тригидрат.
3,05 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(4-хлорбензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,36 г (10 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида перемешивают в 30 мл диметилформамида при 60-80°С в течение 7 часов. Неорганические соединения удаляют путем фильтрации, маточную жидкость выпаривают и кубовый остаток обрабатывают водой. Полученный кристаллический продукт подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное чистое основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.
Таким образом получают 2,76 г (49,7%) названного соединения.
Т.пл.: 187°С.
Анализ: С18Н34Сl4N6О3S (556,39)
вычислено: С 38,86%, Н 6,16%, N 15,10%, S 5,76%, Cl (суммарный) 25,49%, Cl (ионный) 19,12%;
найдено: С 39,20%, Н 6,24%, N 15,22%, S 5,95%, Cl (суммарный) 25,77%, Cl (ионный) 19,05%.
Пример 18.
4,6-Диамино-2-[4-(1-пиперазинил)бутилтио]-5-(2-метоксибензил)пиримидина тригидрохлорид.
3,0 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)пиримидина, 4,14 г (30 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,5 г (10 ммолей) 1-(4-хлорбутил)пиперазина дигидрохлорида перемешивают в 50 мл диметилформамида при 120-130°С в течение 22 часов. Неорганические соединения удаляют путем фильтрации, и сырой продукт очищают, как описано в Примере 17. Чистый продукт подвергают реакции с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.
Таким образом получают 2,38 г (46,6%) названного соединения.
Т.пл.: 255°С.
Анализ: С20Н33Сl3N6OS (511,949)
вычислено: С 46,92%, Н 6,50%, N 16,42%, S 6,26%, Cl (ионный) 20,78%;
найдено: С 46,38%, Н 6,58%, N 16,08%, S 6,08%, Cl (ионный) 20,31%.
Пример 19.
4,6-Диамино-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(4-фторбензил)пиримидина тригидрохлорид гидрат.
2,88 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(4-фторбензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,22 г (10 ммолей) 1-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида перемешивают в 30 мл диметилформамида при 60-80°С в течение 6,5 часов. Неорганические соединения удаляют путем фильтрации, маточную жидкость выпаривают и остаток подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученный чистый продукт подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.
Таким образом получают 1,81 г (36,94%) названного соединения.
Т.пл.: 168-170°С.
Анализ: C17H28Cl3FN6OS (489,874)
вычислено: С 41,68%, Н 5,76%. N 17,16%, S 6,55%, Cl (ионный) 21,71%;
найдено: С 41,72%, Н 5,79%, N 17,26%, S 6,49%, Cl (ионный) 21,54%.
Пример 20.
4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(4-фторбензил)пиримидина тригидрохлорид гидрат.
К раствору 5,6 г (100 ммолей) гидроксида калия в 140 мл воды добавляют 5,76 г (20 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(4-фторбензил)-пиримидина и в перемешанную смесь по каплям добавляют раствор 4,71 г (20 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида в 20 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Выпавшие кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат. Полученный продукт подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Затем полученное основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли. Таким образом получают 6,6 г (65,5%) названного соединения.
Т.пл.: 269-271°С.
Анализ: С18Н30Сl3FN6OS (503,901)
вычислено: С 42,91%, Н 6,0%, N 16,68%, S 6,36%, Cl (ионный) 21,11%;
найдено: С 42,74%, Н 6,07%, N 16,36%, S 6,28%, Cl (ионный) 20,68%.
Пример 21.
4,6-Диамино-2-{2-[4-(2-диметиламиноэтил)-1-пиперазинил]этилтио}-5-(4-фторбензил)пиримидина тетрагидрохлорид тригидрат.
К раствору 2,6 г (48 ммолей) гидроксида калия в 50 мл воды добавляют 2,31 г (8 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(4-фторбензил)пиримидина и в полученную смесь по каплям добавляют раствор 2,78 г (8 ммолей) 1-(2-хлорэтил)-4-(2-диметиламино)пиперазина тригидрохлорид гидрата в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов, полученные кристаллы фильтруют и промывают водой. Полученное основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли. Таким образом получают 2,96 г (58,41%) названного соединения.
Т.пл.: 218-220°С.
Анализ: С21Н42Сl4FN7О3S (633,488)
вычислено: С 39,82%, Н 6,68%, N 15,48%, S 5,06%, Cl (ионный) 23,39%;
найдено: С 39,84%, Н 6,50%, N 15,59%, S 5,19%, Cl (ионный) 22,69%.
Пример 22.
4,6-диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(4-метоксибензил)пиримидина тригидрохлорид дигидрат.
3,0 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(4-метоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,36 г (10 ммолей) 1-(3-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида подвергают реакции в 30 мл диметилформамида при 60-80°С в течение 8 часов. Затем следуют процедуры, описанные в Примере 17. Таким образом получают 2,6 г (48,7%) названного соединения.
Т.пл.:110-113°С.
Анализ: C19H35Cl3N6O3S (533,95)
вычислено: С 42,74%, Н 6,61%, N 15,74%, S 6,01%, Cl (ионный) 19,92%;
найдено: С 42,25%, Н 6,72%, N 15,38%, S 5,95%, Cl (ионный) 19,27%.
Пример 23.
4,6-Диамино-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(4-метоксибензил)пиримидина гидрат.
3,0 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-3-меркапто-5-(4-метоксибензил)пиримидина, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,22 г (10 ммолей) 1-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида подвергают реакции в 30 мл диметилформамида при 80°С в течение 14 часов. Органические соединения удаляют фильтрацией, маточный раствор выпаривают и остаток подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2.
Таким образом получают 2,03 г (51,72%) названного соединения.
Т.пл.: 135-136°С.
Анализ:C18H28N6O2S (392,527)
вычислено: С 55,08%, Н 7,19%, N 21,41%, S 8,17%;
найдено: С 54,86%, Н 7,17%, N 21,11%, S 8,11%.
Пример 24.
4,6-Диамино-2-[3-(1-пиперазинил)пропилтио]-5-(4-диметиламинобензил)-пиримидина тетрагидрохлорид тригидрат.
3,13 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(4-диметиламинобензил)пиримидика, 2,76 г (20 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 2,36 г (10 ммолей) 1-(2-хлорпропил)пиперазина дигидрохлорида кипятят в 50 мл метилового спирта в течение 5 часов. Неорганические соединения удаляют фильтрацией, маточную жидкость выпаривают и остаток подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Полученное основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 3 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.
Таким образом получают 2,65 г (44,06%) названного соединения.
Т.пл.: 120-124°С.
Анализ: C20H41Cl4N7O3S (601,47)
вычислено: С 39,94%, Н 6,87%, N 16,30%, S 5,33%, Cl (ионный) 23,58%;
найдено: С 40,32%, Н 6,82%, N 15,85%, S 5,45%, Cl (ионный) 23,16%.
Пример 25.
4,6-Диамино-2-[2-(1-пиперазинил)этилтио]-5-(4-изопропилбензил)пиримидин.
2,0 г (7 ммолей) 4,6-диамино-2-меркапто-5-(4-изопропилбензил)пиримидина, 2,9 г (28 ммолей) карбоната калия, 0,33 г (2 ммоля) иодида калия и 1,7 г (7 ммолей) 1-(2-хлорэтил)пиперазина дигидрохлорида подвергают реакции в 30 мл диметилформамида при 60-80°С в течение 5 часов. Неорганические соединения удаляют фильтрацией, маточную жидкость выпаривают и остаток подвергают хроматографии, пропуская через колонку, заполненную Kieselgel 60, используя смесь дихлорметана и метилового спирта в соотношении 8:2. Таким образом получают 1,56 г (57,65%) названного соединения.
Т.пл.: 63-64°С.
Анализ: C20H30N6S (386,655)
вычислено: С 62,14%, Н 7,82%, N 21,74%, S 8,29%;
найдено: С 61,94%, Н 7,75%, N 21,38%, S 8,15%.
Пример 26.
4,6-Диамино-2-{2-[4-(3-диметиламинопропил)-1-пиперазинил]этилтио}-5-(2-метоксибензил)пиримидина тетрагидрохлорид гидрат.
К раствору 3,37 г (60 ммолей) гидроксида калия в 60 мл воды добавляют 3,0 г (10 ммолей) калиевой соли 4,6-диамино-2-меркапто-5-(2-метоксибензил)-пиримидина и в перемешанную смесь по каплям добавляют раствор 3,61 г (10 ммолей) 1-(2-хлорэтил)-4-(3-диметиламинопропил)пиперазина тригидрохлорида гидрата в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 часов, образовавшиеся кристаллы фильтруют и промывают водой. Основание подвергают реакции в этиловом спирте с изопропанолом, содержащим 4 эквивалента хлористого водорода, для получения соли.
Таким образом получают 3,31 г названного соединения.
Т.пл.: 262-264°С.
Анализ: C23H43Cl4N7O2S (623,521)
вычислено: С 44,31%, Н 6,95%, N 15,72%, S 5,14%, Cl (ионный) 22,74%;
найдено: С 44,21%, Н 6,90%, N 15,19%, S 5,05%, Cl (ионный) 22,17%.
Claims (14)
1. Производное пиперазинилалкилтиопиримидина формулы
где
R1 представляет собой атом водорода, С1-4алкил, С1-4алканоил или ди(С1-4алкил)-амино(С1-4алкил),
R2 означает атом водорода или бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы, ди(С1-4алкил)-аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена,
n имеет значение 2, 3 или 4,
и его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Производное пиперазинилалкилтиопиримидина по п.1, где
R1 представляет собой атом водорода, С1-4алкил, С1-4алканоил или ди(С1-4алкил)-аминоэтил,
R2 означает атом водорода или бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкоксигруппы, ди(С1-4алкил)-аминогруппы и атома галогена,
n имеет значение 2, 3 или 4,
и его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
3. Производное пиперазинилалкилтиопиримидина по п.2, где
R1 представляет собой атом водорода или диметиламиноэтил,
R2 означает атом водорода или бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила, С1-4алкоксигруппы, ди(С1-4алкил)-аминогруппы и атома галогена,
n имеет значение 2 или 3,
и его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
4. Производное пиперазинилалкилтиопиримидина по п.3, где
R1 представляет собой атом водорода или диметиламиноэтил,
R2 означает бензил, замещенный C1-4алкоксигруппой,
n имеет значение 2,
и его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
5. Производное пиперазинилалкилтиопиримидина по п.1, где
R1 представляет собой атом водорода, диметиламино(С1-4алкил) или C1-4алканоил,
R2 означает атом водорода или бензил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила, C1-4алкоксигруппы, ди(С1-4алкил)-аминогруппы, гидроксильной группы и атома галогена,
n имеет значение 2 или 3,
и его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
6. Производное пиперазинилалкилтиопиримидина по п.5, где
R1 представляет атом водорода или диметиламино(С1-4алкил),
R2 означает бензил, замещенный С1-4алкоксигруппой или атомом фтора,
n имеет значение 2,
и его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
7. Способ получения производного пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указаны в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, отличающийся тем, что проводят реакцию 2-меркаптопиримидина формулы
где R2 указан выше, или его соли щелочного металла
с галогеналкилпиперазином формулы
где R1 и n указаны выше, Hlg представляет атом галогена, предпочтительно, атом хлора или брома, или его солью присоединения кислоты, и, при необходимости, соединение формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или высвобождают из его соли присоединения кислоты.
8. Способ по п.7 получения производного пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указаны в п.2, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, отличающийся тем, что проводят реакцию 2-меркаптопиримидина формулы (II), где R2 такой, как указано выше, или его соли щелочного металла с галогеналкилпиперазином формулы (III), где R1 и n такие, как указано выше, Hlg представляет атом галогена, предпочтительно, атом хлора или брома, или его солью присоединения кислоты, и, при необходимости, соединение формулы I превращают в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или высвобождают из его соли присоединения кислоты.
9. Фармацевтическая композиция, проявляющая анксиолитическое действие и включающая в качестве активного ингредиента производное пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и один или более стандартных носителей.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая в качестве активного ингредиента производное пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указано в п.2, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и один или более стандартных носителей.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в качестве активного ингредиента производное пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указано в п.3, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и один или более стандартных носителей.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, включающая в качестве активного ингредиента производное пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указано в п.4, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и один или более стандартных носителей.
13. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая в качестве активного ингредиента производное пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указано в п.5, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, включающая в качестве активного ингредиента производное пиперазинилалкилтиопиримидина формулы I, где R1, R2 и n такие, как указано в п.6, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU9902214A HU9902214D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Novel piperazinyl-alkyl-thio-pyrimidine-derivatives, process for producing them and medicaments containing the same |
HUP9902214 | 1999-06-29 | ||
HUP0002156 | 2000-06-06 | ||
HU0002156A HU227402B1 (en) | 2000-06-06 | 2000-06-06 | Novel piperazinyl alkylthio pyrimidinyl derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing the active ingredients |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002102551A RU2002102551A (ru) | 2003-11-27 |
RU2245334C2 true RU2245334C2 (ru) | 2005-01-27 |
Family
ID=89998587
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002102551/04A RU2245334C2 (ru) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6469168B1 (ru) |
EP (1) | EP1194415B1 (ru) |
JP (1) | JP2003503404A (ru) |
KR (1) | KR20020016872A (ru) |
CN (1) | CN1173956C (ru) |
AT (1) | ATE247645T1 (ru) |
AU (1) | AU5835400A (ru) |
CA (1) | CA2376307A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20014575A3 (ru) |
DE (1) | DE60004671T2 (ru) |
DK (1) | DK1194415T3 (ru) |
ES (1) | ES2204643T3 (ru) |
HK (1) | HK1046902A1 (ru) |
HR (1) | HRP20010969B1 (ru) |
PL (1) | PL352476A1 (ru) |
PT (1) | PT1194415E (ru) |
RU (1) | RU2245334C2 (ru) |
SK (1) | SK285670B6 (ru) |
WO (1) | WO2001000617A2 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA04012345A (es) | 2002-07-02 | 2005-02-25 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidina 2,5-substituida como antagonistas ix del receptor ccr-3. |
NZ624345A (en) | 2008-06-27 | 2016-07-29 | Celgene Avilomics Res Inc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
CN105566229A (zh) * | 2010-08-10 | 2016-05-11 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法 |
US9238629B2 (en) | 2010-11-01 | 2016-01-19 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2012061299A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8796255B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-08-05 | Celgene Avilomics Research, Inc | Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof |
CA2853498A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder |
SI2825042T1 (sl) | 2012-03-15 | 2019-01-31 | Celgene Car Llc | Soli inhibitorja kinaze receptorja faktorja epidermalne rasti |
WO2013138495A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US9126950B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-09-08 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2014124230A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Erk inhibitors and uses thereof |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
DK3179858T3 (da) | 2014-08-13 | 2019-07-22 | Celgene Car Llc | Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUT76266A (en) | 1995-10-31 | 1997-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New piperazinyl-alkylthio-pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing the active components |
-
2000
- 2000-06-29 AT AT00944119T patent/ATE247645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL00352476A patent/PL352476A1/xx unknown
- 2000-06-29 DE DE60004671T patent/DE60004671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CN CNB008096635A patent/CN1173956C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 CZ CZ20014575A patent/CZ20014575A3/cs unknown
- 2000-06-29 EP EP00944119A patent/EP1194415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 JP JP2001507025A patent/JP2003503404A/ja active Pending
- 2000-06-29 AU AU58354/00A patent/AU5835400A/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 WO PCT/HU2000/000064 patent/WO2001000617A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 SK SK1927-2001A patent/SK285670B6/sk unknown
- 2000-06-29 US US10/009,675 patent/US6469168B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-29 RU RU2002102551/04A patent/RU2245334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CA CA002376307A patent/CA2376307A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-29 ES ES00944119T patent/ES2204643T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PT PT00944119T patent/PT1194415E/pt unknown
- 2000-06-29 KR KR1020017016917A patent/KR20020016872A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 DK DK00944119T patent/DK1194415T3/da active
-
2001
- 2001-12-28 HR HR20010969A patent/HRP20010969B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-10 HK HK02107406.1A patent/HK1046902A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP20010969A2 (en) | 2003-04-30 |
AU5835400A (en) | 2001-01-31 |
DK1194415T3 (da) | 2003-12-08 |
SK19272001A3 (sk) | 2002-05-09 |
HRP20010969B1 (en) | 2005-04-30 |
PL352476A1 (en) | 2003-08-25 |
JP2003503404A (ja) | 2003-01-28 |
CN1173956C (zh) | 2004-11-03 |
WO2001000617A3 (en) | 2001-03-01 |
SK285670B6 (sk) | 2007-06-07 |
DE60004671T2 (de) | 2004-07-29 |
EP1194415B1 (en) | 2003-08-20 |
CZ20014575A3 (cs) | 2002-04-17 |
CA2376307A1 (en) | 2001-01-04 |
ATE247645T1 (de) | 2003-09-15 |
PT1194415E (pt) | 2004-01-30 |
CN1359375A (zh) | 2002-07-17 |
HK1046902A1 (zh) | 2003-01-30 |
EP1194415A2 (en) | 2002-04-10 |
WO2001000617A2 (en) | 2001-01-04 |
ES2204643T3 (es) | 2004-05-01 |
KR20020016872A (ko) | 2002-03-06 |
DE60004671D1 (de) | 2003-09-25 |
US6469168B1 (en) | 2002-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2245334C2 (ru) | Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения | |
US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
EP0055583B1 (en) | Antihypertensives | |
US7098210B2 (en) | 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
EP0159566A1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
US4515948A (en) | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines | |
US5162323A (en) | Inhibition of the withdrawal syndrome | |
JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
KR100911069B1 (ko) | 치환된 알킬아미노피리다지논 유도체, 이의 제조 방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
AU618577B2 (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3-(2H)-one-1,1-dioxides, process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
CA2011143C (en) | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US6346620B1 (en) | Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof | |
JPH01117875A (ja) | 2位置に置換基を有するモノアリ−ル−5非均整トリアジノン−3とその製造方法 | |
EA010865B1 (ru) | Производные индол-2-она для лечения расстройств центральной нервной системы, желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых расстройств | |
HU227255B1 (en) | Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient | |
EA008412B1 (ru) | Замещенные алкилпиридазиноны для лечения нарушений функций памяти и познавательной способности | |
HU227402B1 (en) | Novel piperazinyl alkylthio pyrimidinyl derivatives, pharmaceutical compositions containing such active ingredients and process for producing the active ingredients | |
HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080630 |