CN1173956C - 新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有它的药物组合物和制备该活性物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型式(I)哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物，这些化合物的制备方法，以及含有这些活性物质的药物组合物。式(I)的新型化合物用于治疗由于中枢神经系统的疾病而形成的疾病。

Description

新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有 它的药物组合物和制备该活性物质的方法
本发明涉及一种新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有它的药物组合物和制备该活性物质的方法。该新化合物主要用于治疗由于中枢神经系统异常形成的疾病。
更为具体地说，本发明涉及一种下式的新的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物
其中
R1代表氢原子、C1-4烷基、C1-4烷酰基或二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)，
R2代表氢原子或被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、羟基和卤原子的取代基取代的苄基，
n的值为2、3或4，
及其药学上适宜的酸加成盐。
由专利申请号WO 97/16429已知哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物，其中，哌嗪环4位的氮原子被苯基或苄基取代。该已知的化合物特别适于治疗中枢神经系统疾病且，例如具有优越的抗焦虑活性。该已知化合的重要特征便是其在血清素受体(5-HT2A，5-HT2c)上所表现的作用。已知化合物的重要缺陷在于具有最好抗焦虑作用的化合物在活体器官上代谢非常快。因此，已知化合物生物利用度低，从而限制了将其开发成用于临床实践的药物。
本发明的目的在于制备新的化合物，该化合物主要在以上的生物作用领域有效，并且从代谢的方面来看比已知化合物更为稳定。
已发现采用具有抗焦虑活性的式I的新哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物实现该目的。但是，该新化合物在血清素受体上并不表现出任何作用，而且其代谢也不快。
在说明书中，C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。优选C1-4烷基为甲基或异丙基。
C1-4烷氧基主要为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基，优选为甲氧基。
卤原子一般为氟、氯或溴原子，优选为氯原子或氟原子。
C1-4烷酰基指甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基等等，优选为乙酰基。
式I化合物的药学上适宜的酸加成盐为该化合物与药学上适宜的无机或有机酸包括磺酸形成的酸加成盐。优选的酸加成盐为卤化氢如氯化氢或溴化氢、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和苯磺酸盐。
本发明化合物优选的亚组由式I的化合物及其药学上适宜的酸的加成盐组成，其中
R1代表氢原子、二甲基氨基(C1-4烷基)或C1-4烷酰基，
R2为如关于式I所定义，n的值为2或3。
本发明的特别优选的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物由式I的化合物及其药学上适宜的酸加成盐组成，其中
R1代表氢原子或二甲基氨基(C1-4烷基)，
R2代表被C1-4烷氧基或氟原子取代的苄基，
n的值为2。
在R2的定义中，C1-4烷氧基宜于在邻位。
本发明的化合物由以下物质反应制备：
下式的2-巯基嘧啶
Figure C0080966300071
其中R2如以上定义，或其碱金属盐，与下式的卤烷基哌嗪
其中R1和n如以上所述，Hlg代表卤原子，优选为氯或溴原子，或者其酸加成盐，并且如果需要，将式I的化合物转化成其药学上适宜酸的加成盐，或从其酸加成盐中释放出它。
如果需要，可以将得到的式I的化合物转化为式I的另一化合物。这些加成转化可以目前已知的方式进行。因此可以将得到的其中的R1为氢原子的式I的化合物烷基化得到其中的R1代表C1-4烷基的式I的化合物。可以通过类似的加成转化(烷基化或酰化)而制备其中的R1代表二烷基氨基乙基或烷酰基的式I的化合物。根据加成转化的进一步的实例，通过烷基化其中的R2为羟基苄基的式I的化合物而制备其中的R2代表烷氧基苄基的式I的化合物，或者通过水解对应的其中的R1为甲酰基的式I的化合物的基团而制备其中的R1氢原子的式I的化合物。
本发明的方法在对反应物惰性的有机溶剂或溶剂混合物中进行。例如，可以使用脂肪醇如甲醇、异丙醇，二烷基酰胺，优选二甲基甲酰胺、水或其混合物。采用式II的2-巯基嘧啶的碱金属盐，或在酸接合剂的存在下进行式II和III的化合物的反应。为此目的，可以优选使用碱土金属碳酸盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，或叔胺如吡啶，三乙胺或其它三烷基胺。
该酸接合剂优选为氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
任选地，采用催化剂加速反应。主要采用碱金属卤化物或碱土金属卤化物(如碘化钾、氟化钾、溴化钠或氯化钙)作为催化剂。
优选在碘化钾催化剂的存在下进行该反应。
根据起始物质的活性，反应在室温和反应混合物的沸点之间的温度下进行。在水溶液中优选在室温下进行，在其它情况下反应温度优选为60-80℃。根据起始物质的活性和所用的温度，反应时间为2-20小时。
可以使用等摩尔量的式II和III的起始化合物，或者加到反应混合物中的式III的卤烷基哌嗪最多过量10％。虽然该酸接合剂等摩尔量使用，但它可以10倍过量使用。当该起始物质为巯基化合物的盐时，一般需要较少量的酸接合剂。计算用于每摩尔的式II的2-巯基嘧啶的催化剂一般为0.1-0.2摩尔；优选该反应在0.1摩尔的催化剂的存在下进行。
以目前已知的方式处理反应混合物。优选根据以下分离产物：通过过滤从沉淀的无机盐中分离该溶液，减压下蒸发滤液，并从水或有机溶剂中结晶残留物，或者共同过滤沉淀的产物和无机盐，通过用水洗涤而除去无机盐。根据进一步的可能性，将反应混合物倾入水中以除去无机盐，然后提取该产物或过滤沉淀的产物。如果需要，由已知的纯化方法如重结晶或色谱法纯化产物。
可以分离出上述的药学上适宜的酸加成盐形式的式I的化合物，或者使得到的作为碱的式I的化合物在惰性溶剂中对应的酸反应而将其转化为酸加成盐。该碱可以从其酸加成盐中被重复释放，然后将其转化成另一酸加成盐。
式II的化合物在文献中是已知的。它们可以如专利申请WO97/16429中所述制备。式III的卤烷基哌嗪是已知的，除了其中的R1代表异丙基的化合物。它们可以由在US-P 2,851,458中所述的方法制备。其中的R1代表甲酰基的卤化合物的制备如在文章Arzneim.Forsch.，12，937-942(1962)中所述，而其中的R1指乙酰基的卤代化合物如在BE-P 645 602中所述。
式I的化合物作用于中枢神经系统，并具有特别有用的亲精神的作用。
通过以下的试验证明式I的化合物的生物作用：
1.高级十-迷宫试验
在重220-260g的雄性SPRD大鼠上进行该试验。每组动物由8-10只大鼠组成。试验前，将所要检查的物质或赋形剂(即蒸馏水或0.4％甲基纤维素溶液)以5ml/kg体积的溶液或悬浮液口服给予这些动物。
高级十-迷宫(elevated plus-maze)由两个开放的和由两个40cm的壁封闭的呈十字形状排列的相同尺寸(50(15cm)臂组成。相同类型的臂彼此相对。这四个臂的连接形成中心的正方形区域(15×15cm)。该仪器由被升高至50cm高度的木材制成，并且其上用暗光照明。该方法的本质是在该仪器的检测期间，动物由于对开放空间和高度的恐惧而在封闭臂上所用的时间比在开放臂上所用的时间多得多。具有抗焦虑作用的化合物可以显著地增大在开放臂上所用的时间以及进入开放臂的数量。计算这些参数的平均值，并经统计分析之后，测定每一化合物最低有效剂量[Pelow，S.，Chopin，P.，File，S.E.，Briley，M.：证实在高级十-迷宫中进入开放：封闭臂作大鼠焦虑的测定(Validation of open：closed arm entriesin an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat)，神经科学方法杂志(J.Neurosci.Methods.)，14，149-167(1985)]。
所得的结果如表I所示。安定[7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮-2-酮]用作参照物。
表I
    化合物(实例号)   最小有效剂量(mg/kg p.o.)
    1(苯磺酸盐)   1
    1(富马酸盐)   3
    2   1
    4   1
    5   3
    6   0.03
    7   ＜1
    8   3
    9   3
    10   1
    12   1
    13   1
    14   1
    16   3
    17   1
    18   1
    19   0.01
    26   0.3
    安定   1
从表I可以看出在该试验中本发明化合物具有与安定相同或更好的-在某些情况下，数量级更优，抗焦虑作用。
2.测定自发性运动活力
对于该实验，使用重为20-25g的雄性NMRI小鼠。各治疗组由10只小鼠组成。试验前，将所要检查的物质或赋形剂(即蒸馏水或0.4％甲基纤维素溶液)以20ml/kg体积的溶液或悬浮液口服给予这些动物。该方法得到关于所检查的物质对动物自然运动的影响的一般信息，因此该方法揭示了物质的镇静作用。在抗焦虑的情况下，抗焦虑的值取决于镇静作用的存在或不存在(后者为期望)。对于该实验，采用具有10个测定位置的仪器“数字运动计”。将动物的运动表示为各个测定位置处的三组紫外光束的中断，并由该仪器记录该中断。在每个测定位置测定动物的活力。根据该实验的结果，计算ID50的值(即产生50％抑制的剂量)[Borsy，I.，Csanyi，E.，Lazar，I.，国际药效学通讯(Arch.Int.Pharmacodyn.)，124，180-190(1960)；Stille，G.，Leuener，H.和Eichenberger，E.，II Farmaco Ed.Pr.，26，603-625(1971)]。所得数据如表II所示。安定用作参照物。
表II
    化合物(实例号)     ID50(mg/kg p.o.)
    1(苯磺酸盐)     ＞90
    1(富马酸盐)     ＞100
    2     ＞100
    4     32.8
    5     ＞100
    6     ＞100
    7     ＞100
    8     ＞100
    16     ＞100
    17     ＞100
    18     ＞100
    19     ＞100
    26     ＞100
    安定     6.9
从表II中可以看出，本发明化合物即使其剂量比作为参照化合物的安定的ID50值高14倍也不影响小鼠的运动活性。
总之，可以说明本发明的化合物非常显著的抗焦虑作用，但是，在即使比抗焦虑剂量高若干数量级的剂量范围内也未观察到镇静副作用。
以上检验的结果表明该新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物的抗焦虑作用比在治疗中广泛使用的苯并二氮类更好，因为后一药物的特征在于高镇静副作用。
因此，式I的新哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物可以用作药物组合物的活性成分。
本发明的药物组合物含有治疗活性量的式I的化合物或其药学上适宜酸的加成盐以及一或多种常规载体。
本发明的药物组合物适于口服、肠道外或直肠给药，或者用于局部治疗，并可以是固体或液体。
适于口服给药的固体药物组合物可以是散剂、胶囊、片剂、薄膜包衣片剂、微胶囊等等，并可以包括作为载体的粘合剂如明胶、山梨醇、聚(乙烯吡咯烷酮)等；填充剂如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙等；用于压片的辅助物质如硬脂酸镁、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等；湿润剂如月桂酰硫酸钠等等。
适于口服给药的液体药物组合物可以是溶液、悬浮液或乳剂，并可以包括作为载体的助悬剂如明胶、羧甲基纤维素等；乳化剂如脱水山梨醇单油酸酯等；溶剂如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等等；防腐剂甲基对羟基苯甲酸酯等等。
适于肠道外给药的药物组合物一般由活性成分的无菌溶液组成。
上述所列的剂型和其它剂型本身是已知的，例如参见雷明顿氏药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，18th版，Mack出版公司，Easton，USA(1990)。
本发明的药物组合物一般含有0.1-95.0百分比质量的式I的化合物或其药学上适宜酸的加成盐。成年患者典型的每天剂量达0.1-1000mg式I的化合物或其药学上适宜酸的加成盐。以上剂量可以一或多部分给药。实际的剂量取决于多种因素，并由医生来确定。
本发明的药物组合物的制备通过混合式I的化合物或其药学上适宜酸的加成盐与一或多种载体，并以本身已知的方式将所得的混合物转化成为药物组合物。文献中已知有用的方法，如上述的雷明顿氏药物科学。
本发明的药物组合物优选含有作为其活性成分的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物，其中
R1代表氢原子、二甲基氨基(C1-4烷基)或C1-4烷酰基，
R2如式I所定义，
n的值为2或3，
或其药学上适宜酸的加成盐。
本发明特别优选的药物组合物包括作为活性成分的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物，其中
R1代表氢原子或二甲基氨基(C1-4烷基)，
R2代表被C1-4烷氧基或氟原子取代的苄基，
n的值为2，
或其药学上适宜酸的加成盐
进一步地，本发明涉及一种疾病的治疗方法，它包括给予尤其患有中枢神经系统疾病的患者治疗学上有效无毒量的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其药学上适宜酸的加成盐。
此外，本发明包括式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其药学上适宜酸的加成盐用于制备具有抗焦虑作用的药物组合物的用途。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1
4，6-二氨基-5-(2-甲氧基苄基)-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]嘧啶
将5.71g(19摩尔)的4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶悬浮于在120ml水中的氢氧化钾中，25℃下逐滴将在水中的4.43g(20毫摩尔)1-(2-氯乙基)哌嗪二盐酸盐加到所得的悬浮液中。室温下将反应混合物搅拌3小时，然后加入140ml的水和200ml的甲醇。将混合物加热至沸点，然后趁热过滤，0℃下使滤液结晶。在用130g的Kieselgel 60填充的柱上，采用1∶1比率的甲醇和甲苯的混合物将所得的物质进行色谱纯化。从1∶1比率的乙醇和水的混合物中重结晶产物，并于80℃和减压下在无水氯化钙上干燥。这样得到4.69g(60％)的标题化合物。
富马酸盐的形成：将4.64g(12.4摩尔)的该碱悬浮于75ml的乙醇中。将悬浮液加热至沸，加入在60乙醇中的1.47g(12.6摩尔)富马酸。室温下结晶后，得到6.02g(99％)富马酸盐的标题化合物
M.p.：195℃(分解条件下).
分析：对于C22H30N6O5S(490.59)
计算：C 53.86％，H 6.16％，N 17.13％，S 6.54％；
发现：C 53.54％，H 6.08％，N 16.97％，S 6.55％。
苯磺酸盐的形成：
将1.0g(2.67毫摩尔)的该碱悬浮在20ml乙醇，0℃下将在2ml乙醇中的0.42g(2,67毫摩尔)苯磺酸溶液逐滴加到所得的悬浮液中。室温下搅拌该混合物5小时。然后过滤。这样得到1.25g(88％)的苯磺酸盐的该标题化合物。
M.p.：173-174℃。
分析：对于C24H32N6O4S2(532.69)
计算：C 54.12％，H 6.06％，N 15.78％，S 12.04％；
发现：C 54.01％，H 6.15％，N 15.59％，S 12.27％。
实施例2
4，6-二氨基-5-(2-甲氧基苄基)-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]嘧啶富马酸盐
将2.99g(9.5毫摩尔)的4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-乙氧基苄基)嘧啶悬浮在处于60ml水中的3.37g(60毫摩尔)氢氧化钾溶液，25℃下将在10ml水中的2.22g(10毫摩尔)的1-(2氯乙基)哌嗪二盐酸盐逐滴加到所得的悬浮液中。室温下搅拌该反应混合物2小时，然后加入50ml的水和100ml的甲醇。将混合物加热至沸点，趁热过滤，0℃下使滤液结晶。在用130g的Kieselgel 60填充的柱上，采用2∶3比率的甲醇和甲苯的混合物将所得的物质进行色谱纯化。从20ml甲醇和20ml水的混合物中重结晶所得的结晶产物得到2.20g作为该碱的二水合物的物质。加热下将该化合物溶于40ml乙醇，并将所得溶液加到在15ml乙醇中的0.64g富马酸溶液。室温下结晶后得到2.56g(53％)的标题化合物。
M.p.：187-189℃
分析：对于C23H32N6O5S(504.61)
计算：C 54.75％，H 6.39％，N 16.65％，S 6.35％；
发现：C 54.72％，H 6.37％，N 16.93％，S 6.33％。
实施例3
4，6-二氨基-2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2甲氧基苄基)嘧啶三盐酸盐
将5.0g(20毫摩尔)的1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐加到在100m1的甲醇中的6.0g(20毫摩尔)4，6-二氨基-2巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾和0.33g(2毫摩尔)碘化钾的悬浮液，并将反应混合物煮沸20小时。将该混合物冷却至室温，过滤该无机盐，减压蒸发滤液，从水中结晶所得的油，过滤结晶状物质并干燥。采用含有氯化氢的异丙醇将所得的碱在乙醇中与3当量的氯化氢反应。
这样得到5.5g(53.7％)的标题产物。
M.P.：大于280℃
分析：对于C20H33Cl3N6OS(511.95)
计算：C 46.92％，H 6.50％，N 16.42％，S 6.26％，Cl(离子)20.78％；
发现：C 46.31％，H 6.54％，N 16.14％，S 6.26％，Cl(离子)20.44％。
实施例4
4，6-二氨基-2-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶三盐酸盐水合物
将4.71g(20毫摩尔)1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐加到在50ml的二甲基甲酰胺中的6.0g(20毫摩尔)4，6-二氨基-2巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、5.52g(40毫摩尔)碳酸钾和0.66g(4毫摩尔)碘化钾的悬浮液，80℃下搅拌反应混合物10小时。冷却后，将该混合物倾入100ml的水，过滤沉淀的结晶并干燥。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用1∶8比率的甲醇和二氯甲烷的混合物将所得的物质进行色谱纯化。采用含有氯化氢的异丙醇在乙醇中将所得纯碱与3当量的氯化氢反应。
这样得到6.84g(65.9％)标题产物。
M.p.：241-243℃。
分析：对于C19H33Cl3N6O2S(515.94)
计算：C 44.23％，H 6.45％，N 16.29％，S 6.21％，Cl(离子)20.61％；
发现：C 44.32％，H 6.35％，N 16.37％，S 6.22％，Cl(离子)20.92％。
实施例5
4，6-二氨基-2-[2-(4-异丙基-1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶三盐酸盐水合物
将6.0g(20毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2甲氧基苄基)嘧啶钾盐5,52g(40毫摩尔)碳酸钾、0.66g(4毫摩尔)碘化钾、5.27g(20毫摩尔)1-(2-氯乙基)-4-异丙基哌嗪二盐酸盐和150ml甲醇的混合物煮沸20小时。根据实施例3的方法处理该反应混合物，在蒸发后从所得的油中进行成盐。
这样得到6.63g(61.1％)的标题产物。
M.p.：253-255℃。
分析：对于C21H37Cl3N6O2S(543.99)
计算：C 46.37％，H 6.86％，N 15.45％，D 5.89％，Cl(离子)19.55％；
发现：C 45.98％，H 6.78％，N 15.03％，S 5.76％，Cl(离子)19.61％。
实施例6
4，6-二氨基-2-[2-/4-(2-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪基/-乙硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶四盐酸盐二水合物
回流温度下将1.0g(3毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、1.65g(12毫摩尔)碳酸钾、0.1g(0.6毫摩尔)碘化钾、1.1g(3毫摩尔)1-(2-氯乙基)-4-(2-二甲基氨基)乙基哌嗪三盐酸盐水合物和20ml甲基醇的混合物反应12小时。根据实施例4的方法处理反应混合物，但在柱色谱法纯化中，采用比率为1∶1的甲醇和二氯甲烷的混合物，并采用含有4当量氯化氢的异丙醇中进行成盐。
这样，得到0.82g(41.2％)的标题化合物。
M.p.：254-257℃。
分析：对于C22H43Cl4N7O3S(627.51)
计算：C 42.11％，H 6.91％，N 15.62％，S 5.11％，Cl(离子)22.60％；
发现：C 42.75％，H 6.85％，N 15.38％，S 5.26％，Cl(离子)22.18％。
实施例7
4，6-二氨基-2-[3-(4-甲酰基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-乙氧基苄基)嘧啶
80℃下搅拌3.14g(10毫摩尔)4，5-二氨基-2-巯基-5-(2-乙氧基苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾、1.9g(10毫摩尔)1-甲酰基-4-(3-氯丙基)哌嗪和30ml二甲基甲酰胺的混合物9小时。过滤除去该无机化合物，蒸发滤液并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用比率为1∶8的二氯甲烷和甲醇的混合物将所得的物质进行色谱纯化。
这样，得到1.83g(42.5％)标题化合物。
M.p.：154-156℃
分析：对于C21H30N6O2S(430.58)
计算：C 58.58％，H 7.02％，N 19.52％，S 7.45％；
发现：C 58.10％，H 6.99％，N 19.39％，S 7.33％。
实施例8
4，6-二氨基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶三盐酸盐水合物
如实施例7所述，140℃下使2.6g(8.6摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、2.4g(17摩尔)碳酸钾、0.15g(0.9毫摩尔)碘化钾、2.26g(8.6毫摩尔)1-甲基-4-(4-氯丁基)哌嗪二盐酸盐和40ml二甲基甲酰胺的混合物反应20小时。根据实施例7处理反应混合物，然后将所得的碱溶于乙醇，并与含有3当量氯化氢的异丙醇反应。
这样，得到1.85g(39.5％)标题化合物。
M.p.：202℃。
分析：对于C21H37Cl3N6O2S(543.99)
计算：C 46.37％，H 6.86％，N 15.45％，S 5.89％，Cl(离子)19.55％；
发现：C 46.82％，H 6.82％，N 15.38％，S 5.74％，Cl(离子)19.35％。
实施例9
4，6-二氨基-2-[3-(4-甲酰基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶
以实施例7所述方式使3.94g(13毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、1.8g(13毫摩尔)碳酸钾、0.22g(1.3毫摩尔)碘化钾、2.5g(13毫摩尔)1-甲酰基-4-(3-氯丙基)-哌嗪和50ml二甲基甲酰胺的混合物反应7小时。在蒸发步骤后，从150ml的冰水中结晶所得的产物，过滤该结晶并干燥。
这样，得到4.8g(88.6％)标题化合物。
M.p.：174-176℃。
分析：对于C20H28N6O2S(416.55)
计算：C 57.67％，H 6.78％，N 20.18％，S 7.70；
发现：C 57.23％，H 6.81％，N 19.88％，S 7.64％。
实施例10
4，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶三盐酸盐
方法a)
将含有4当量氯化氢的异丙醇加到在20ml乙醇中的2.3g(5.5摩尔)4，6-二氨基-2-[3-(4甲酰基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶的悬浮液，将反应混合物煮沸2.5小时。冷却后，过滤该固体物质并用二异丙基醚洗涤。
这样，得到1.89g(66.6％)标题化合物。
M.p.：198℃。
分析：对于C19H31Cl3N6OS(497.92)
计算：C 45.83％，H 6.28％，N 16.88％，S 6.44％，Cl(离子)21.36％；
发现：C 45.41％，H 6.34％，N 16.38％，S 6.33％，Cl(离子)21.69％。
方法b)
以实施例7所述的方式使3.0g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾、2.36g(10毫摩尔)1-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸盐和30ml二甲基甲酰胺的混合物反应5小时。在蒸发步骤后从120ml的冰水中结晶所得的产物，并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物将所得的物质进行色谱纯化。将所得的纯碱溶于乙醇并与含有3当量氯化氢的异丙醇反应得到该三盐酸盐。
这样，得到2.1g(42.2％)标题化合物。
M.p.：197-198℃。
分析：对于C19H31Cl3N6OS(497.92)
计算：C 45.83％，H 6.28％，N 16.88％，S 6.44％，Cl(离子)21.36％；
发现：C 45.38％，H 6.30％，N 16.43％，S 6.32％，Cl(离子)21.30％。
实施例11
4，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-丁氧基苄基)嘧啶三盐酸盐水合物
将0,25g(11毫摩尔)钠金属溶于50ml乙醇，然后加入在50ml乙醇中的3.6g(10毫摩尔)4，6二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-羟基苄基)嘧啶。搅拌反应混合物20分钟，然后逐滴加入1.37g(10毫摩尔)正丁基溴，在沸点处搅拌该溶液12小时。冷却该混合物，过滤该无机盐，蒸发滤液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物将粗产物进行色谱纯化。将所得的纯碱溶于乙醇，并与含有3当量氯化氢的异丙醇反应得到三盐酸盐。
这样，得到2.54g(45.2％)标题化合物。
M.p.：180℃。
分析：对于C21H39Cl3N6O3S(562.01)
计算：C 44.88％，H 6.99％，N 14.95％，S 5.71％，Cl(离子)18.92％；
发现：C 45.00％，H 7.04％，N 14.81％，S 5.82％，Cl(离子)18.76％.
实施例12
4，6-二氨基-2-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶
将2.05g(10毫摩尔)1-乙酰基-4-(3-氯丙基)-哌嗪、2.85g(9.5毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐和10ml乙醇的混合物煮沸2小时。冷却后，将混合物倾入40ml的水，过滤沉淀的产物，用水洗涤，干燥，并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用1∶9比率的甲醇和甲苯的混合物进行色谱纯化。从甲醇中重结晶所得的粗物。
这样，得到1.34g(33.0％)标题化合物。
M.p.：208-209℃。
分析：对于C21H30N6O2S(430.58％)
计算：C 58.58％，H 7.02％，N 19.52％，S 7.45％；
发现：C 58.95％，H 6.88％，N 19.42％，S 7.51％。
实施例13
4，6-二氨基-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-乙氧基苄基)嘧啶三盐酸盐水合物
如实施例3所述使3.14g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-乙氧基-苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.36g(10毫摩尔)1-甲基-4-(2-氯乙基)哌嗪二盐酸盐在25ml甲醇中反应28小时。所得产物在蒸发后采用冰水结晶，然后在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物将粗产物进行色谱纯化。将所得的纯碱与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得以1.93g(36.4％)标题化合物。
M.p.：121℃。
分析：对于C20H35Cl3N6O2S(529.964)
计算：C 45.33％，H 6.66％，N 15.86％，S 6.05％，Cl(离子)20.07％；
发现：C 44.99％，H 6.75％，N 15.78％，S 5.96％，Cl(离子)19.57％。
实施例14
4，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2-乙氧基苄基)嘧啶三盐酸盐三水合物
120-125℃下在50ml二甲基甲酰胺中将4.73g(15毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-乙氧基-苄基)嘧啶钾盐、2.08g(15毫摩尔)碳酸钾、0.25g(1.5毫摩尔)碘化钾和3.57g(15毫摩尔)1-(3-氯丙基)-哌嗪二盐酸盐搅拌20小时。如实施例7所述处理该反应混合物。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物将所得的油进行色谱纯化。将所得的纯产物在乙醇中与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到3.92g(46.17％)标题化合物。
M.p.：116℃。
分析：对于C20H39Cl3N6O4S(565.995)
计算：C 42.44％，H 6.95％，N 14.85％，S 5.67％，Cl(离子)18.79％；
发现：C 42.46％，H 7.04％，N 14.74％，S 5.77％，Cl(离子)19.60％。
实施例15
4，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶三盐酸盐三水合物
60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中将3.6g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(3，4，5-tri甲氧基苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.36g(10毫摩尔)1-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸盐搅拌5小时。如实施例7所述处理该反应混合物。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物将所得的油进行色谱纯化。将所得的纯产物在乙醇中与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到2.2g(35.95％)标题化合物。
M.p.：175℃。
分析：对于C21H41Cl3N6O6S(612.021)
计算：C 41.21％，H 6.75％，N 13.73％，S 5.24％，Cl(离子)17.38％；
发现：C 41.99％，H 6.72％，N 13.78％，S 5.44％，Cl(离子)17.32％。
实施例16
4，6-二氨基-2-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙硫基]-5-(2甲氧基苄基)嘧啶
将2.22g(10毫摩尔)2-氯乙基哌嗪二盐酸盐溶于10ml水，将该溶液冷却至0℃，加入冷却至-5℃的1.60g(40毫摩尔)氢氧化钠水溶液为，然后在短时是内，逐滴加入1.4ml(1.57g，20毫摩尔)乙酰氯，同时保持温度在5℃以下。进一步在该温度下搅拌反应混合物5分钟，然后用乙酸乙酯提取，并蒸发有机相。将如此得到的1.64g(86％，8.6毫摩尔)4-乙酰基-1-(2-氯乙基)(2-氯乙基)哌嗪溶于15ml乙醇。所得溶液与2.46g(8.2毫摩尔)4，6-二氨基-5-(2-甲氧基苄基)-2-巯基嘧啶钾盐和0.57g(4.1毫摩尔)碳酸钾煮沸2小时，然后倾入至60ml的水中，过滤，并用水洗涤。从甲醇中重结晶所得的粗产物。
这样，得到1.70g(50％)标题化合物。
M.p.：198.5-199.5℃。
分析：对于C20H28N6O2S(416.55)
计算：C 57.67％，H 6.78％，N 20.18％，S 7.70％；
发现：C 57.57％，H 6.79％，N 20.15％，S 7.64％。
实施例17
4，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-氯苄基)嘧啶三盐酸盐三水合物
60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中将3.05g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(4-氯-苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.36g(10毫摩尔)1-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸盐搅拌7小时。过滤除去无机化合物，蒸发母液，用水处理残留油。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物对残留油进行色谱层析。将所得的纯产物在乙醇中与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到2.76g(49.7％)标题化合物。
M.p.：187℃。
分析：对于C18H34Cl4N6O3S(556.39)
计算：C 38.86％，H 6.16％，N 15.10％，S 5.76％，Cl(总量)25.49％，Cl(离子)19.12％；
发现：C 39.20％，H 6.24％，N 15.22％，S 5.95％，Cl(总量)25.77％，Cl(离子)19.05％。
实施例18
4，6-二氨基-2-[4-(1-哌嗪基)丁硫基]-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶三盐酸盐
120-130℃下在50ml二甲基甲酰胺中将3.0g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-甲氧基-苄基)嘧啶钾盐、4.14g(30毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.5g(10毫摩尔)1-(4-氯butyl)哌嗪二盐酸盐搅拌22小时。过滤除去无机化合物。如实施例7所述纯化粗产物。将纯产物与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到2.38g(46.6％)标题化合物。
M.p.：255℃。
分析：对于C20H33Cl3N6OS(511.949)
计算：C 46.92％，H 6.50％，N 16.42％，S 6.26％，Cl(离子)20.78％；
发现：C 46.38％，H 6.58％，N 16.08％，S 6.08％，Cl(离子)20.31％。
实施例19
4，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(4-氟苄基)嘧啶三盐酸盐水合物
60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中将2.88g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(4-氟-苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.22g(10毫摩尔)1-(2-氯乙基)哌嗪二盐酸盐搅拌6.5小时。过滤除去无机化合物，蒸发母液，并在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物对该残留物进行色谱层析。将所得的纯产物在乙醇中与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到1.81g(36.94％)标题化合物。
M.p.：168-170℃。
分析：对于C17H28Cl3FN6OS(489.874)
计算：C 41.68％，H 5.76％，N 17.16％，S 6.55％，Cl(离子)21.71％；
发现：C 41.72％，H 5.79％，N 17.26％，S 6.49％，Cl(离子)21.54％。
实施例20
4，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-氟苄基)嘧啶三盐酸盐水合物
将5.76g(20毫摩尔)4，6-二氨基-2巯基-5-(4-氟苄基)嘧啶钾盐加到在140ml水中的5.6g(100毫摩尔)氢氧化钾溶液，并逐滴将在20ml水中的4.71g(20毫摩尔)1-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸盐溶液加到该搅拌的混合物中。室温下将该反应混合物搅拌20小时，过滤沉淀的结晶，用水洗涤并干燥。在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物对产物色谱层析。然后将所得的碱在乙醇中与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到6.6g(65.5％)标题化合物。
M.p.：269-271℃。
分析：对于C18H30Cl3FN6OS(503.901)
计算：C 42.91％，H 6.0％，N 16.68％，S 6.36％，Cl(离子)21.11％；
发现：C 42.74％，H 6.07％，N 16.36％，S 6.28％，Cl(离子)20.68％。
实施例21
4，6-二氨基-2-{2-[4-(2-二甲基氨基乙基)-1-哌嗪基]乙硫基}-5-(4-氟苄基)嘧啶四盐酸盐三水合物
将2.31g(8毫摩尔)的4，6-二氨基-2-巯基-5-(4-氟苄基)嘧啶钾盐加到在50ml水中的2.6g(48毫摩尔)氢氧化钾溶液，并将在30ml水中的2.78g(8毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-4-(2-二甲基氨基)哌嗪三盐酸盐水合物溶液加到所得的混合物中，室温下搅拌反应混合物8小时，过滤形成的结晶，用水洗涤。所得的碱在乙醇中与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到2.96g(58.41％)标题化合物。
M.p.：218-220℃。
分析：对于C21H42Cl4FN7O3S(633.488)
计算：C 39.82％，H 6.68％，N 15.48％，S 5.06％，Cl(离子)23.39％；
发现：C 39.84％，H 6.50％，N 15.59％，S 5.19％，Cl(离子)22.69％。
实施例22
4，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-甲氧基-苄基)-嘧啶三盐酸盐二水合物
60-80℃下在30ml二甲基甲酰胺中使3.0g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(4-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.36g(10毫摩尔)1-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸盐反应8小时。然后依据实施例17的方法。
这样，得到2.6g(48.7％)标题化合物。
M.p.：110-113℃。
分析：对于C19H35Cl3N6O3S(533.95)
计算：C 42.74％，H 6.61％，N 15.74％，S 6.01％，Cl(离子)19.92％；
发现：C 42.25％，H 6.72％，N 15.38％，S 5.95％，Cl(离子)19.27％。
实施例23
4，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(4-甲氧基苄基)嘧啶水合物
80℃下在30ml二甲基甲酰胺中使3.0g(10毫摩尔)4，6-二氨基-3-巯基-5-(4-甲氧基苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.22g(10毫摩尔)1-(2-氯乙基)哌嗪二盐酸盐反应14小时。过滤除去无机化合物，蒸发母液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物对残留物进行色谱层析。
这样，得以2.03g(51.72％)标题化合物。
M.p.：135-136℃。
分析：对于C18H28N6O2S(392.527)
计算：C 55.08％，H 7.19％，N 21.41％，S 8.17％；
发现：C 54.86％，H 7.17    N 21.11％，S 8.11％。
实施例24
4，6-二氨基-2-[3-(1-哌嗪基)丙硫基]-5-(4-二甲基氨基苄基)-嘧啶四盐酸盐三水合物
在50ml甲醇中将3.13g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(4-二甲基-氨基苄基)嘧啶钾盐、2.76g(20毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和2.36g(10毫摩尔)1-(3-氯丙基)哌嗪二盐酸盐煮沸5小时。过滤除去无机化合物，蒸发母液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物对残留油进行色谱层析。所得的碱在乙醇中与含有3当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到2.65g(44.06％)标题化合物。
M.p.：120-124℃。
分析：对于C20H41Cl14N7O3S(601.47)
计算：C 39.94％，H 6.87％，N 16.30％，S 5.33％，Cl(离子)23.58％；
发现：C 40.32％，H 6.82％，N 15.85％，S 5.45％，Cl(离子)23.16％。
实施例25
4，6-二氨基-2-[2-(1-哌嗪基)乙硫基]-5-(4-异丙基苄基)嘧啶2.0g(7毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(4-异丙基-苄基)嘧啶60-80℃下在℃使2.9g(28毫摩尔)碳酸钾、0.33g(2毫摩尔)碘化钾和1.7g(7毫摩尔)1-(2-氯乙基)哌嗪二盐酸盐反应5小时。过滤除去无机化合物，蒸发母液，在用Kieselgel 60填充的柱上，采用8∶2比率的二氯甲烷和甲醇的混合物对残留油进行色谱层析。
这样，得到1.56g(57.65％)标题化合物。
M.p.：63-64℃。
分析：对于C20H30N6S(386.655)
计算：C 62.14％，H 7.82％，N 21.74％，S 8.29％；
发现：C 61.94％，H 7.75％，N 21.8％，S 8.15％。
实施例26
4，6-二氨基-2-{2-[4-(3-二甲基氨基丙基)-1-哌嗪基]乙硫基}-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶四盐酸盐水合物
将3.0g(10毫摩尔)4，6-二氨基-2-巯基-5-(2-甲氧基苄基)嘧啶钾盐加到在60ml水中的3.37g(60毫摩尔)氢氧化钾溶液，并逐滴将在30ml水中的3.61g(10毫摩尔)1-(2-氯乙基)-4-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪三盐酸盐水合物溶液加到搅拌的混合物中。室温下搅拌反应混合物30小时，过滤形成的结晶，用水洗涤。在乙醇中使该碱与含有4当量氯化氢的异丙醇反应成盐。
这样，得到3.31g标题化合物。
M.p.：262-264℃。
分析：对于C23H43Cl4N7O2S(623.521)
计算：C 44.31％，H 6.95％，N 15.72％，S 5.14％，Cl(离子)22.74％；
发现：C 44.21％，H 6.90％，N 15.19％，S 5.05％，Cl(离子)22.17％。

Claims (10)

1.下式的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物：
其中，
R1代表氢原子、C1-4烷基、C1-4烷酰基或二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)，
R2代表氢原子或被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、羟基和卤原子的取代基取代的苄基，
n的值为2、3或4，
及其药学上适宜酸加成盐。
2.根据要求1所要求的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物，其中
R1代表氢原子、C1-4烷基、C1-4烷酰基或二(C1-4烷基)氨基乙基，
R2代表氢原子或被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基和卤原子的取代基取代的苄基，
n的值为2、3或4，
及其药学上适宜的酸加成盐。
3.权利要求1所要求的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物，其中
R1代表氢原子、二甲基氨基(C1-4烷基)或C1-4烷酰基，
R2代表氢原子或被1-3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、羟基和卤原子的取代基取代的苄基，
n的值为2或3，
及其药学上适宜的酸加成盐。
4.权利要求3所要求的哌嗪基-烷硫基嘧啶衍生物，其中
R1代表氢原子或二甲基氨基(C1-4烷基)，
R2为可被C1-4烷氧基或氟原子取代的苄基
n的值为2，
及其药学上适宜的酸加成盐。
5.一种制备式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其药学上适宜的酸加成盐的方法，其中R1、R2和n如权利要求1所定义，其特征在于通过以下物质的反应：下式的2-巯基嘧啶或其碱金属盐
Figure C008096630003C1
其中R2如以上定义，
与下式的卤烷基哌嗪或其酸加成盐反应，
其中R1和n如以上所述，Hlg代表卤原子，并且，如果需要，将式I的化合物转化成其药学上适宜的酸加成盐，或从其酸加成盐中释放出它。
6.根据权利要求5的方法，其中所述卤原子为氯或溴原子。
7.一种包括式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其药学上适宜的酸加成盐作为活性成分，和一或多种常规载体的药物组合物，其中R1，R2和n如权利要求1所定义。
8.权利要求7所要求的药物组合物，包括作为活性成分的式I的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物或其药学上适宜的酸加成盐，其中R1，R2和n如权利要求3所定义。
9.权利要求8所要求的药物组合物，包括作为活性成分的式I的哌嗪基烷基-硫代嘧啶衍生物或其药学上适宜的酸加成盐，其中R1，R2和n如权利要求4所述。
11.式I的哌嗪基烷基-硫代嘧啶衍生物或其药学上适宜的酸加成盐用于制备具有抗焦虑作用的药物组合物的用途，其中R1、R2和n如权利要求1所定义。
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CA2807051A1 (en) * 2010-08-10 2012-02-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
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SG11201405691WA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
KR102090453B1 (ko) 2012-03-15 2020-03-19 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
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US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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