CN1024793C - 制备氨基嘧啶衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式I氨基嘧啶盐：本发明还包括一些密切相关的无水碱衍生物，象式I化合物，它们对心血管系统具有有益的作用(特别是通过窦房结调节的有益作用)。本发明还包括含有式I化合物(或有关的无水碱)作为活性成分的药物组合物，以及制备各种新化合物的方法。
Description
本发明涉及新的杂环化合物，尤其是新的氨基嘧啶衍生物，它们对心血管系统具有有益的作用（特别是通过调节窦房结的有益作用），本发明还涉及含有这个衍生物作为活性组分的药物组合物，以及制备它们的方法和所说衍生物的医药用途。
尽管现在已知许多化合物对心血管系统具有医疗作用，但是到目前为止还不存在以有益的，选择性的和医疗作用的方式调节温血动物例如人的窦房结的活动的令人满意的试剂。由此该试剂用于治疗与不适当升高的心率有关的心血管病症（那是由于具有心搏缓慢作用），而对其它的血流动力学参数例如血压或心脏排出量只有极小的影响。本发明的一个目的就是提供这种一种具有特别inter alia心博缓慢性质的试剂。
在研究新的药学活性试剂过程中，人们已对嘧啶衍生物进行了广泛的研究。已经公开了一系列的具有强心性质的氨基嘧啶衍生物（US专利No.4725600）。描述了种种4-氨基嘧啶鎓盐用作抗真菌和抗细菌试剂（US专利No.4339453）。本发明是基于一系列新的下文定义的式Ⅰ氨基嘧啶衍生物的出乎意外的有益的窦房结的调节作用。
根据本发明，提供式Ⅰ的氨基嘧啶衍生物（在下文中与本文中出现的其它化学式一起表示），其中：R1是（1-10C）烷基，（3-6C）链烯基，（4-7C）环烷基、苯基、苯基（1-4C）烷基或（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基;R2和R6中的一个是选自氨基，（1-6C）烷基氨基，碳原子数多至8个的二烷基氨
基，吡咯烷子基，哌啶子基和吗啉代基的碱基;R2和R6中的另一个是氢，（1-6C）烷基，（3-6C）链烯基，（1-4C）烷氧基（1-4C）烷基，苯基，苯基（1-4C）烷基，（3-6C）环烷基或（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基;或者R2和R6两者都是分别选自上述碱基的碱基;R5是氢，（1-4C）烷基或（3-6C）链烯基;或者R2是上述定义的碱基，R5和R6一起形成（3-6C）亚烷基，或与嘧啶环上的多个碳原子一起形成一个苯环;R4是氢，（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基，（1-6C）烷基，（3-6C）链烯基，（3-6C）炔基或苯基（1-4C）烷基;R4是连接到Q.A.N-基团的氮原子上的（1-4C）亚烷基或（2-4C）亚烯基，这两个连接基团中的一个可任意带有（1-4C）烷基，苯基或苯基（1-4C）烷基取代基，并且连接基团中的一个形成包括Q的两个邻近的碳原子，A的碳原子和基团-A·N-的邻近的氮原子的环;A是一个键合到-N（R4）-基团上的键或（1-6C）亚烷基或氧代（2-6C）亚烷基，其中氧化基团在远离-N（R4）-基团至少2个碳原子的位置上;Q是吡啶基，呋喃基，噻吩基或苯基部分，Y是生理学上可接受的阴离子;任意一个或多个上述的苯基或苯环部分可以是未取代的或带有一个或多个分别选自卤素，（1-4C）烷基，（3-6C）链烯基，（1-4C）烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，（1-4C）烷基氨基，多至6个碳原子的二烷基氨基，（1-4C）烷基硫基，（1-4C）烷基亚硫酰基，（1-4C）烷基磺酰基和（1-4C）亚烷基二氧基的取代基;但是要除去那些化合物，其中：（a）R1是烷基，R2是氨基或烷基氨基，R4是氢或烷基，R5是氢或烷基，
R6是氢或任意带有烷基或烷氧基取代基的苯基，A是一个键，Q是任意带有烷基或烷氧基取代基的苯基;（b）R1是甲基或乙基，R2是氨基，R4和R5是氢，R6是甲基，Q.A-是未取代的苯基;或（c）R1，R5和R6是甲基，R2是甲基氨基，R4是氢，Q.A-是3.5-二甲基苯基;R2是甲硫基，R1，R4和R6是甲基;并且在上述任意情况下，Y的定义如上。
应该认识到，当R4是氢时，或当R2或R6是氨基或烷基氨基时，本发明的氨基衍生物可以以式Ⅰ中描述的化合物的另一个互变异物体形式存在，或以一个或多个可能的互变异构体的混合物形式存在。也应该认识到当式Ⅰ化合物中的取代基之一含有一个手性中心时，本发明化合物可以以旋光活性或外消旋形式存在或被分离。本发明包括任意的具有上述有益的药物作用的一个式Ⅰ化合物的互变异构体，旋光活性或外消旋形式。
式Ⅰ化合物是季盐，在一些情况下，例如当R2或R6是烷基氨基，且R2和R6中的另一个具有上述任意定义时，它可以通过例如用一个氢氧化季铵（并且特别是以大网络树脂形式）处理分别转化成相应的式Ⅰa或Ⅰb的非离子无水碱形式，（或者当R4是氢时，或R2和R6基团中的另一个是氨基或烷基氨基时，转化成其互变异构体形式）。这个alk表示（1-6C）烷基的式Ⅰa或Ⅰb的非离子形式作为本发明的进一步的特征在此提出，并且它们可以很容易地再转化成季盐形式，例如通过用适当的式H.Y表示的酸进行处理。
当R1是烷基时，特别有价值的基团是，例如，（1-7C）烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或庚基，其中最有价值的一般是甲基和乙基。
当R2或R6是烷基时，特别有价值的基团是，例如，甲基，乙基，丙基，丁基或异丁基。
当R1，R2，R4，R5或R6是链烯基时，特别有价值的基团是，例如，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-2-丙烯基或戊烯基，
当R1是环烷基时，特别有价值的基团是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，对于R2或R6来说是，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
当R1，R2，R4或R6是苯基（1-4C）烷基时，或苯基（1-4C）烷基取代基是R4的一部分时，特别有价值的基团是，例如，苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
当R1，R2，R4或R6是环烷基-烷基时，特别有价值的基团是，例如，环丙基-甲基，环戊基-甲基，环己基-甲基或2-（环己基）乙基。
当R5是烷基时，特别有价值的基团是，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
当R2或R6是烷氧基烷基时，特别有价值的基团是，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
当R5和R6一起形成（3-6C）亚烷基时，特别有价值的基团是，例如，1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或式-CH2C（CH3）2CH2-或-CH2C（CH3）2CH2CH2-的基团。
当R4是烷基时，特别有价值的基团是，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基或戊基，其中特别优选的是甲
基，尤其是乙基。
当R4是炔基时，特别有价值的基团是，例如，丙-2-炔基或丁-2-炔基。
当R2或R6是烷基氨基时，特别有价值的基团是，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基，并且当它是二烷基氨基时，特别有价值的基团是，例如，二甲氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基或二丙氨基。
当R4是连到Q.A.N-基团的氮原子上的亚烷基或亚烯基时，特别有价值的基团是，例如，亚甲基、亚乙基（CH3CH＝），1，2-亚乙基（-CH2CH2-），异亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚乙烯基或1，3-亚丙烯基;可以存在于这个连接基团上的取代基的最有价值的基团是，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基（最后四个基团任一个自己的苯环部分可被任意取代如上文定义）。
当A是亚烷基时，特别有价值的基团是，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，它们中的任何一个可以任意带有1个或2个甲基取代基;当A是氧化亚烷基时，特别有价值的基团是氧化1，2-亚乙基、氧化1，3-亚丙基、亚甲基氧化1，2-亚乙基或1，2-亚乙基氧化1，2-亚乙基、其中任何一个可以任意带有1或2个甲基取代基。
特别有价值的A是例如当它是一个键，亚甲基或1，2-亚乙基时，
特别有价值的如上文定义的可以存在于苯基或苯环部分上的任意取代基基团包括，例如，卤素，如氟、氯和溴;烷基，如甲基、乙基和丙基;链烯基，如烯丙基和2-甲基-2-丙烯基;烷氧基，如甲
氧基、乙氧基和丙氧基;烷基氨基，如甲氨基和乙氨基;二烷基氨基，如二甲基氨基和二乙基氨基;烷硫基，如甲硫基和乙硫基;烷基亚硫酰基，如甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基;烷基磺酰基，如甲基磺酰基和乙基磺酰基;以及亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基和异亚丙基二氧基。
一般，当Q是苯基或苯环部分时，最好它是未取代的，或最多带有三个取代基。
特别有价值的Q包括，例如，苯基、4-氯代苯基，4-甲基苯基、2-硝基苯基、2-甲基苯基、2-羧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、2，5-二硝基苯基、2，5-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，5-二氯代苯基、3，5-二溴代苯基、3，5-二甲氧基苯基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
当R4是亚烷基或亚烯基时，特别有价值的Q.A.N（R4）-基团包括，例如，1-吲哚基、3-甲基-1-吲哚基、3-乙基-1-吲哚基、3-丙基-1-吲哚基、5-溴代-1-吲哚基、5-氯代-1-吲哚基、5-氟代-1-吲哚基、5-甲基-1-吲哚基、5-甲氧基-1-吲哚基、1-二氢吲哚基、3-甲基-1-二氢吲哚基、3-乙基-1-二氢吲哚基、3-异丙基-1-二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢-1-喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基和3，4-二氢-1，4-苯并恶嗪-4-基。
举例说明，较有价值的R6是烷基氨基，如甲氨基或乙氨基，R5是氢，Q是苯基（任意取代的，如上文定义），且A是一个键。
本发明特别有意义的一组化合有是式Ⅱ那些化合物，其中：Ra是（1-10C）烷基、（3-6C）链烯基、苯基、苯基（1-4C）
烷基、（3-6C）环烷基或（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基;Rb是（1-6C）烷基、苯基、苯基（1-4C）烷基、（3-6C）环烷基或（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基、氨基、（1-4C）烷基氨基或多至6个碳原子的二烷基氨基;Rc是氢，（3-6C）环烷基-（1-4C）烷基、（1-6C）烷基、（3-6C）链烯基、（3-6C）炔基或苯基（1-4C）烷基;或者Rc是连到Qa.Aa.N-基团的氮原子上的（1-4C）亚烷基或（2-4C）亚烯基，这两个连接基团中的一个可以任意带有一个（1-4C）烷基、苯基或苯基（1-4C）烷基取代基，并且这两个连接基团形成包括Q的两个邻近的碳原子，A的原子和-Aa.N-基团的氮的环;Rd是氢;Re和Rf分别选自氢和（1-4C）烷基，或一起形成（3-6C）亚烷基;Qa是苯基或吡啶基;Aa是直接连在-NRc-基团上;Y是一个生理学上可接受的阴离子;其中的任何一个或多个所说的苯基部分可任意是未取代的，或带有一个或多个分别选自卤素，三氟甲基、氰基、硝基、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基。
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Aa和Qa的特定涵义包括，例如，上文定义的R1、R2、R4、R5、R6、Q和A的相应涵义。
R1或Ra的优选涵义是，例如，甲基、乙基、丁基、苯基或环己基，其中甲基是特别优选的。
R4和Rc的优选涵义是，例如，甲基或乙基，其中乙基是特别优选的。
本发明特别重要的另一组化合物包括式Ⅱ中Qa是苯基;Aa是
接到-N（Rc）-基团上的键;Ra是（1-7C）烷基或（3-6C）链烯基;Rb是（1-4C）烷基（如甲基或乙基）;Rc是氢，（1-6C）烷基（如甲基、乙基、丙基或戊基），（3-6C）环烷基甲基（如环丙基甲基），或（3-6C）链烯基（如烯丙基或丁-2-烯基）;或Rc是（2-4C）亚烷基（如1，2-亚乙基或1，3-亚丙基）或（2-4C）亚烯基（如亚乙烯基或1，3-亚丙烯基），组成一个包括苯环Qa的两个邻近的碳原子和-N（Rc）-基团的氮原子的环;Rd是氢或（1-4C）烷基（如甲基或乙基）;Re和Rf分别选自氢和（1-4C）烷基（如甲基或乙基）;Y是一个生理学上可接受的阴离子;并且其中的苯环Qa可任意是未取代的或带有一个或两个分别选自卤素（如氟、氯或溴），（1-4C）烷基（如甲基）和（1-4C）烷氧基（如甲氧基）的取代基的化合物。
本发明特别重要的更进一步的一组化合物包括式Ⅱ中Qa是苯基;Aa是直接接到-N（Rc）-基团上的键;Ra是甲基或乙基;Rb是甲基、乙基或丙基;Rc是乙基;或Rc是1，2-亚乙基或亚乙烯基，分别组成一个二氢吲哚或吲哚环，包括苯环Qa的两个邻近的碳原子和-N（Rc）-基团的氮原子;Rd是氢或甲基;Re是氢，Rf是甲基或乙基;Y是一个生理学上可接受的阴离子;并且其中的苯环Qa可任意是未取代的或带有一个或两个分别选自卤素（如氟、氯或溴），（1-4C）烷基（如甲基）和（1-4C）烷氧基（如甲氧基）的取代基的化合物。
特定的生理上可接受的抗衡阴离子Y包括，例如，卤化物（如氯化物、溴化物或碘化物），硫酸根、氟硼酸根、磷酸根、硝酸根、乙
酸根、苯甲酸根、丁酸根、柠檬酸根、酒石酸根、二苯甲酰基酒石酸根、富马酸根、三氟乙酸根、甲硫酸根和对-甲苯磺酸根。
一组优选的上文定义的本发明非离子无水碱形式包括式Ⅱa中Ra Rb、Rc、Rd、Aa和Qa具有任意的上文已定义的含义，且alk代表（1-4C）烷基（尤其是甲基或乙基）的化合物。
本发明特别重要的化合物包括在下文附属的实施例中描述的化合物，其中在实施例20，51，56，145，147-149，151，156和158中描述的化合物尤为重要。后几个化合物，如本文中描述的（或者以相应的生理学上可接受的抗衡阴离子形式，除了在实施例56的第一部分中描述的非离子无水碱形式的情况），被提出来作为本发明的一个进一步的特征。
本发明化合物可以通过已知的应用于制备相似结构化合物的标准有机化学方法，例如那些在关于嘧啶化学的标准参考书中描述的方法制得。这些制备式Ⅰ新化合物的方法被提出来作为本发明的一个进一步的特征，并且通过下列优选方法加以说明，其中的各种统称基团具有上文定义的任何含义：-
a）一个式Ⅲ氨基化合物与一个式R1·Z烷基化试剂反应，其中Z是适当的离去基团。
优选的Z是，例如，卤化物（特别是碘化物、溴化物或氯化物），硫酸盐和对-甲苯磺酸盐。
该反应一般是通过烷基化试剂与式Ⅲ化合物在40-120℃的温度下加热来进行，并且很方便地在一适当溶剂或稀释剂中，例如，在一醚如二恶烷，四氢呋喃或叔丁基甲基醚中进行。
式Ⅲ起始物料可以通过，例如，相应的其中X是氯或溴的式Ⅳ卤
代嘧啶与合适的式Q.A.N（R4）H胺在一定范围的温度下，例如，在40-150℃下进行反应制得。这个特定反应可以在有一适当溶剂或稀释剂如（1-4C）烷醇或N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行，或者是仅在试剂的熔化态下进行。式Q.A.N（R4）H胺和式Ⅳ化合物一般是已知的，或者可以通过有机化学和嘧啶化学领域中熟知的常规技术制得。
虽然从反应原理上看烷基化反应有可能发生在桥环氮原子的任何一个上，但通常主要发生在式Ⅰ中带有R1的氮原子上，少量的另一种异构体可以通过熟知的纯化有机化合物的方法，例如通过色谱分离手段，或通过分级结晶除去。该原理有一个例外，即那些式Ⅲ中R6是叔氨基团，R2不是烷基氨基的化合物，在方法（a）的条件下，烷基化反应主要发生在标号为N（3）的氮原子上，因此对于该R2和R6含义的相应式Ⅰ化合物最好采用下述方法（b）或（c）制备。烷基化的位置可以通过标准技术确定，例如通过所涉及的样品的质子磁共振的核极化效应研究。
b）.X是适当离去基团的式Ⅴ吡啶鎓盐与式Q.A.N（R4）H胺反应。
将会看到本方法相似于上述的式Ⅳ起始物料的制备，并且通常可以采用相似的条件。因此，本方法一般是在一定范围的较高温度下，例如，20-150℃下，并且在有适当的溶剂或稀释剂如（1-4C）烷醇或N，N-二甲基甲酰胺的存在于进行。
特别合适的离去基团X是，例如，卤素（如氯或溴）、二氯氧膦基〔-OPOCl2〕，或二溴氧膦基〔-OPOBr2〕。后两个基团可以方便地通过相应的嘧啶酮分别与三氯氧化磷或三溴氧化磷反应而就地
引入，例如象在附属实施例中所述的。〔注：本领域的专业人员很容易意识到对于方法（b），基团X的精确定义一般不是关键〕。
另外，式Ⅴ嘧啶鎓盐可以通过另一方法得到，例如，与上述方法（a）相似，即式Ⅳ卤代嘧啶与适当的式R1·Z烷基化试剂，尤其是式R1·I或R1·Br表示的碘化物或溴化物进行反应。嘧啶酮本身可以通过标准方法得到，例如当R1是苯基或类似基团时，按照下文实施例1-8中所描述的方法。
c）.对于那些其中的R6是上文定义的氨基、烷基氨基或二烷基氨基的化合物，使其中X是一适当的离去基团的式Ⅵ嘧啶鎓盐与适当的选自氨，（1-6C）烷基胺，多至6个碳原子的二烷基胺，吡咯烷，哌啶和吗啉的胺，或其与（1-4C）链烷酸（如乙酸）的盐进行反应。
将会看到本方法相似于上述的方法（b），并且通常要考虑相似的问题，使用相似的反应条件。一般要使用过量的原料胺或其链烷酸的盐。式Ⅵ起始化合物可以采用一般地类似于制备式Ⅴ化合物的方法来制备。
人们会意识到式Ⅰ化合物中的抗衡阴离子Y-可以很容易地被改变。例如，可以通过式Ⅰ化合物与一个适当的盐，如银盐进行反应，或通过，碱性的大网络树脂柱上离子交换色谱法，以其盐的形式与所需的抗衡阴离子进行离子交换，或者采用其它的常规方法。当需要式Ⅰ化合物的非离子无水碱形式时，（例如式Ⅰa、Ⅰb或Ⅱa的一个化合物），它可以通过，例如，适当的式Ⅰ中R2和R6中的一个是烷基氨基的化合物与一个含有氢氧化季铵基团的大网络树脂进行反应得到。该方法可以方便地通过使式Ⅰ化合物在一含水溶剂如含水的
（1-4C）链烷醇（例如甲醇、乙醇或2-丙醇）中的溶液在室温或接近室温的温度下接触树脂来进行，例如，使溶液在树脂床上移动，或使溶液通过树脂柱。然后该无水碱形式可以通过与适当的式H·Y酸反应，方便地转化成式Ⅰ的离子形式。
人们还会意识到，本发明化合物中某些各种任意的取代基可以通过标准的芳香取代反应引入，或通过常规的官能团变更产生，它们或先于上述方法（a）、（b）或（c）进行，或在方法（a）、（b）或（c）后立即进行，并且它们被包括在本发明的方法范围内。这些反应和变更包括，例如，硝基或卤素的引入，硝基的还原性烷基化，烷硫基向烷基亚硫酰基或烷基磺酰基的氧化和炔基或链烯基的还原。这些反应的试剂和反应条件在化学领域中是熟知的。
如上文所指出的，本发明化合物具有有用的药物学性质，能以有益的，选择性的和医用的方式调节温血动物的窦房结的活动，因此这些试剂可用于治疗与不适宜地加快的心率有关的心血管病症，而对其它的血流动力学参数如血压或心脏排出量作用最小。对心血管系统的有益的和选择性的作用可以用下列一种或多种标准的实验室技术证实。
a）.心搏缓慢作用（降低分离的豚鼠右心房自发跳动的心跳动速率）。
这个技术包括从一个豚鼠的心脏中解剖出右心房，要小心不要损害窦房节部位。将这个心房置于充了氧的（95%O2;5%CO2）Tyrode′s溶液〔每升去离子水中含有8.0g NaCl，0.19g KCl，0.025g MgCl2，0.05g NaH2PO4，1.0g NaHCO3，0.2g CaCl2和2.7g葡萄糖〕中的两个铂钉之间，两个铂钉通过一个放大器连接到常规的计数率计
上，穿过前房通过作用潜力触发。在37℃下，将制备物于充了氧的Tyrode′s溶液中淋浴，并使其平衡30分钟后加入测试化合物在二甲亚砜和Cremophor EL混合物中的溶液，根据需要用Tyrode′s溶液稀释。然后，以15分钟间隔时间，或当心跳动速率已达到稳定状态时，再逐渐加入一些测试化合物的溶液。这个试验能够计算IC20（即降低心跳动速率达20%所需要的微摩尔浓度）。一般，式Ⅰ化合物将具有10微摩尔或更低的IC20值。
b）.受电刺激对分离的豚鼠左心房收缩力的影响。
这个技术包括从豚鼠心脏中解剖出左心房放入充了氧的Tyrode′s溶液中。然后用一个含有两个不锈钢激发电极的聚丙烯酸酯塑料夹中将心房夹紧。心房的自由端（通常是心房的附属物）用丝线连接到一个等比例的力量转换器上。然后将心房置于1g的静止张力下，并使其在充了氧的Tyrode′s溶液中平衡20分钟，然后在1.5倍的阈电压（通常在3-7V的范围内）下使用2.5Hz，3ms的脉冲刺激心房使其跳动。加入测试化合物的溶液（10-5M或更小）〔基本上按上述（a）的方法制备，但用生理食盐水代替Tyrode′s溶液〕，并测定对收缩力的影响。用这个方法可以得到与没有任何测试化合物的对照溶液的影响之间的比较。一般，在1-30微摩尔范围内的浓度下，式Ⅰ化合物降低收缩力达＜15%。
c）.在被麻醉的老鼠体内的心搏缓慢作用。
本技术包括使用Wistar老鼠（Alderley Park种），通过静脉注射羟-5α-孕烷二酮/二羟孕烷二酮（1.5ml/kg）将老鼠预先麻醉。将一个聚乙烯套管插入颈静脉中，并以每分钟每kg0.025-0.12ml的速度输注羟-5α-孕烷二酮/二羟孕
烷二酮维持麻醉状态。将一个聚乙烯套管也插入到颈动脉中，并与一个充满生理食盐水溶液的压力转换器相接。动脉血压信号用来激发一个内部校准的心脏计数率计，而转换器用一个水银压力计校准。然后将心脏计数速计和压力转换器的输出信号同时记录在一个标准图表记录仪上。插好套管后，使准备老鼠稳定10分钟，然后通过静脉套管分4次每间隔5分钟以渐增的剂量施用测试化合物的溶液〔如上述（a）中方法配制，以1ml/kg的量〕。每个试验化合物用5只老鼠为一组。然后可以测定对心率和血压的影响，与对照注射组进行比较。一般，有效的使用这个方法的式Ⅰ一个化合物，将需要5mg/kg或更少的静脉注射量以使心率降低30%（即ED30剂量）。
测试化合物对心血管系统具有有益作用，例如心搏缓慢作用，而对心力，血压和或心脏排示量没有不利影响，这些有益作用也可以在麻醉的狗和因训练而已引起心动过速的狗体上测定。一般地说，本发明化合物显示了有效的和主要选择的心搏缓慢作用，这已被至少两个上述试验技术中的活性所证明。在上述体内试验技术中，用式Ⅰ化合物，以几倍于能够看到有效的心搏缓慢作用的剂量，通常观察不到明显的毒性。
作为实例说明，在下文实施例51中描述的化合物在方法（a）中具有大约10-6M的IC20值，在方法（c）中对于降低心率具有0.3mg/kg静脉注射的ED30值。下文例举的其它式Ⅰ化合物一般将显示同样的活性。
当用于治疗心血管系统的疾病时，例如心肌局部缺血病侵袭温血动物（特别是人）时，可以观察到以口服，静脉注射或其它一些医疗上可接受的途径（如通过吸入，吹入，舌下或经皮肤的等手段）施用
式Ⅰ化合物，以便接受一通常范围内，例如0.01mg-10mg/kg体重，的剂量。但是，应认识到精确的用药量必须根据疾病的性质和严重程度，以及受治疗的患者年令和性别而决定。
一般，式Ⅰ嘧啶鎓盐（或相应的非离子无水碱）将总是以药物组合物形式给药，即与一种药学上可接受的稀释剂或载体一起用药，这样一个组合物被提出来作为本发明的一个进一步的特征。人们还将认识到，在生产特定的制剂过程中，通过使用适当的无水碱与式HX的酸混合，可以很方便地就地制备特定的式Ⅰ嘧啶鎓盐。
本发明的组合物可以有多种药剂形式，例如，对于口服用药，它可以是片剂，胶囊，溶液或悬浮液等形式;对于直肠用药，可以是栓剂形式;对于静脉注射或肌内注射用药，可以是无菌溶液或悬浮液形式;对于吸入用药，可以是烟雾剂或喷雾剂溶液或悬浮液形式;对于吹入法用药，可以与药学上可接受的惰性固体稀释剂如乳糖一起制成粉剂形式;对于经皮肤的用药，可以是皮肤膏药形式。该组合物可以是含有，例如，式Ⅰ化合物5-200mg的单位剂量形式。
通过常规方法，使用本领域熟知的药学上可接受的稀释剂和载体可以得到一种组合物。口服用药的片剂和胶囊可以制成一外涂层，例如一个肠衣（例如一种乙酸-邻苯二甲酸纤维素材料），以使式Ⅰ活性组分在胃中的溶解达到最小值，或用来遮蔽令人不悦的味道。
本发明组合物也可以含有一种或多种已知的欲治疗的心血管疾病或病况有用的试剂。因此，除了式Ⅰ化合物外，它们可以含有，例如，一种或多种其它已知的选自血小板聚集抑制剂，前列腺素类缩肌对抗剂或合酶抑制剂（如thromboxane A2对抗剂或合酶抑制剂），环氧酶抑制剂，hypolipidemic剂，抗高血压剂（如一种血管
紧张素转化酶抑制剂，肾素抑制剂或血管紧张素对抗剂），变力剂，β-肾上腺素能对抗剂，溶解血栓剂，血管舒张药和钙管对抗剂的试剂。
式Ⅰ化合物除了具有药物治疗作用外，它们还可用作试验体系的开发和标准化的药理学工具，供在试验室动物如猫、狗、兔子、猴、鼠（rats和mice）体上评价新的心血管试剂。
现在，通过下列非限制性实施例对本发明进行说明，其中，除了其它的规定：-
（ⅰ）.使用真空旋转蒸发器进行蒸发;
（ⅱ）.在室温下进行操作，即温度范围为18-26℃;
（ⅲ）.快速柱色谱或中压液相色谱（MPLC）在硅胶上完成〔硅胶是或由Fluka AG，Buchs，Switzerland得到的Fluka Kieselgel 60（目录号60738），或由E Merck，Darmstadt，Germany得到的Merck Kieselgel Art，9385〕;
（ⅳ）.给出的产率仅是为了说明，并不是通过努力而必定达到的最大值。
（ⅴ）.质子NMR谱通常是在200MHz下，以氘化的二甲亚砜作为溶剂测定的，用四甲基硅烷（TMS）作内标物，并表示为化学位移（δ值），相对于TMS以1百万为单位，用常规缩写符号标示主要的峰：s，单峰;m，多峰;t，三峰;br，宽峰;d，双峰;
（ⅵ）.用微量元素分析，NMR和/或质谱表征所有的最终产物;
（ⅶ）.个别基团和重结晶溶剂使用的常规缩写符号是，例如，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Pi r＝异丙基，Bu＝丁基，Bi u＝异丁基，Ph＝苯基，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，Pi rOH＝2-丙醇，H2O＝水。
实施例1
将1，4-二氢-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-4-嘧啶酮-水合物（0.75g，2.9mM）和磷酰氯（3.5ml，过量）的混合物于130℃的浴温下加热2.5小时。蒸发除去过量磷酰氯，剩余物和甲苯（20ml）混合，蒸去挥发物。用另一份甲苯（20ml）重复操作得氯化4-氯-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-嘧啶（鎓）粗固体产物。该物料与乙醇（5ml）和N-甲基苯胺（0.8g，7.5mM）混合。所得溶液加热迴流2.5小时。蒸发除去乙醇，将水（10ml）加到剩余物中。用乙醚（4×10ml）萃取含水的混合物，弃掉萃取液。用二氯甲烷（4×10ml）萃取水相。通过析相过滤纸过滤从这些萃取液中除去水，蒸发溶剂。所得棕色油状剩余物用乙醚结晶研制得白色固体（0.742g）。用丙酮-乙醚重结晶该固体，得到氯化1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶（鎓），是一结晶固体（0.49g，46%收率），m.p.154-155℃;微量元素分析：C20H31N4Cl.0.25H2O
C H N%
实验值 65.7 8.6 14.9
理论值 65.3 8.6 15.2
NMR：0.9（3H，t，CH3），1.3〔10H，复杂峰，（CH2）5〕，2.36（3H，s，CH3），2.9（3H，br，NCH3），3.5（3H，s，N-CH3），4.0（2H，t，NCH2），5.8（1H，br，芳香性），7.4-7.6（5H，复杂峰，芳香性），8.65（1H，br，NH）。
实施例2
用N-乙基苯胺重复实施例1所述步骤。得到氯化4-N-乙基苯胺基-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶（鎓）（0.527g，48%收率），m.p.126-128℃，
微量元素分析：C21H33N4Cl
C H N%
实验值：66.7 9.0 14.5
理论值 66.9 8.8 14.9
NMR：0.87（3H，t，CH3），1.2（3H，t，CH3），1.26〔10H，复杂峰，（CH2）5〕，2.3（3H，s，CH3），3.0（3H，br，NCH3），4.0（4H，复杂峰，NCH2），5.6（1H，br，芳香性），7.3-7.6（6H，复杂峰，芳香性）。
实施例1和2中嘧啶酮起始原料用如下方法制备：
（ⅰ）将庚胺（9.66g，84mM）的二氯甲烷（30ml）溶液滴加到搅拌着的2H-3，4-二氢-6-甲基-2-硫代-1，3-恶嗪-4-酮（6g，42mM）的二氯甲烷（120ml）悬浮液中。所得溶液于室温下静置16小时，然后蒸发除去溶剂。将
剩余物的乙酸（20ml）混合物回流加热30分钟。蒸发除去溶剂，剩余物用Fluka Kieselgel60快速柱色谱提纯，用乙醚作洗脱液，得到2，3-二氢-1-庚基-6-甲基-2-硫代-4（1H）-嘧啶酮，是一固体，具有满意的微量元素分析结果。
（ⅱ）.将从上面（ⅰ）中得到的硫代化合物（2.42g，1.01mM）于乙腈（30ml）和甲基碘（4ml，过量）中加热回流8小时。蒸发除去溶剂，用二氯甲烷（20ml）和饱和碳酸钠水溶液（30ml）的混合物与剩余物一起摇动。用水（20ml）洗涤有机相，通过析相过滤纸过滤除去水。蒸发除去溶剂得一油状剩余物，慢慢固化得到1，4-二氢-1-庚基-6-甲基-2-甲硫基-4-嘧啶酮（2.2g）固体，不进行纯化即可使用。
（ⅲ）将乙酸甲基铵（14g，过量）加到从上面（ⅱ）所得的甲硫基化合物（2.2g）中。该混合物于175-180℃浴温下加热0.5小时，然后冷却。加水（10ml），用二氯甲烷（4×10ml）萃取油状混合物。通过析相过滤纸过滤从萃取液中除去水。蒸发掉溶剂，留下剩余物，用水（10ml）处理。过滤收集被沉淀的结晶固体，用水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到1，4-二氢-1-庚基-6-甲基-2-甲基氨基-4-嘧啶酮-水合物（1.68g，65%收率），m.p.100-103℃;
微量元素分析：C13H22N3O·H2O
C H N%
实验值 61.5 9.8 16.7
理论值 61.4 9.4 16.5
实施例3-8
用合适的式Ⅴ4-氯-1-取代-嘧啶衍生物（X＝Cl）〔从相应的4-嘧啶酮就地制得〕和合适的苯胺重复实施例1所述的步骤，得到下列式Ⅰ化合物（R5＝H，R6＝CH3，A＝键，Q＝苯基，Y-＝Cl-）：
实施例3中的起始原料按如下方法制备：
（ⅰ）将环己基硫脲（27.8g，176mM）和2，6，6-三甲基-1，3-dioxin-4-酮（90%，36ml，229mM）在120℃的浴温下加热2小时。冷却混合物，用乙醚研磨，所得固体用硅胶（Fluka Kieselgel60）过滤色谱提纯，二氯甲烷/戊烷（1∶1）作洗脱剂。得到的物质再用硅胶（Kieselgel60）色谱提纯，乙酸乙酯/戊烷（1∶4）作洗脱剂，得到1-环己基-3-（3-氧代丁酰基）硫脲（17.7g，42%），是一固体，m.p.100-102℃;m/e：242（M+）。
（ⅱ）将上面所得硫脲（10.7g，44mM）和对甲苯磺酸（10.7g，56mM）的混合物在回流的乙醇（80ml）中加热18小时。将溶液冷到5℃。过滤收集所得结晶沉淀，得到1-环己基-2，3-二氢-6-甲基-2-硫代-4（1H）-嘧啶酮（3.6g，36%），m.p.240-243℃;
微量元素分析：C11H16N2OS
C H N%
实验值：59.1 7.3 12.4
理论值：58.9 7.1 12.5
（ⅲ）将上面所得硫代化合物（2.96g，13.2mM）和甲基碘（8.8ml，过量）的混合物于乙腈（10ml）中加热回流5小时。蒸发除去溶剂。剩余物和饱和碳酸钠水溶液（50ml）和乙酸乙酯（50ml）混合物在一起摇动。用乙酸乙酯（3×50ml）
进一步萃取水相。将合并的萃取液用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂，得到1-环己基-1，4-二氢-6-甲基-2-甲硫基-4-嘧啶酮粗固体产物（3.1g），用时不必再纯化。〔重复制备一个样品用乙酸乙酯/石油醚（b.p.60-80℃）重结晶，得固体m.p.184-186℃。
微量元素分析：C12H18H2OS
C H N%
实验值 60.5 7.9 11.8
理论值 60.5 7.6 11.8〕
（ⅳ）将上面所得甲硫基化合物（3.1g）和乙酸铵（15g）的混合物在180℃（浴温）下加热2小时。间隔20分钟时加入另一份（5g）乙酸铵，然后冷却混合物，并加入50ml水。用二氯甲烷（8×30ml）萃取含水的混合物，合并的有机萃取液用MgSO4干燥，蒸发溶剂。将半固体状剩余物溶于乙醇（50ml）和浓的氢氧化钠水溶液（5ml）中。蒸发除去挥发性物质。用乙醇（50ml）处理剩余物，随后用2M盐酸调至PH＜3。然后从酸性混合物中除去溶剂。用热甲醇萃取固体剩余物，经过滤澄清萃取液。蒸发滤液。剩余物先用乙醇/2-丙醇（1∶1，v/v），然后用乙醇重结晶。得到2-氨基-1-环己基-1，4-二氢-6-甲基-4-嘧啶酮盐酸盐（0.98g，产率30%，以硫代化合物计算），m.p.225-226℃，具有满意的微量元素分析结果。
实施例7的起始原料制备如下：
将N-（4-甲氧基苯基）硫脲（18.2g，100mM）和
2，6，6-三甲基-1，3-dioxin-4-酮（21.3g，150mM）在140℃浴温下一起加热30分钟。冷却固体产物，用乙醇（100ml）处理，煮沸10分钟，冷却，过滤分离固体产物，将另一份dioxinone（21.3g）加到上述物料中，该混合物在140℃下再加热20分钟。然后将乙醇（50ml）加到冷却的混合物中，并加热回流5分钟。冷却混合物，过滤分离固体产物，得到2，3-二氢-1-（4-甲氧基苯基）-6-甲基-2-硫代-4（1H）-嘧啶酮（17.9g，72%收率），m.p.248-249℃;
微量元素分析：C12H12N2OS
C H N%
实验值：58.2 4.9 11.0
理论值：58.1 4.8 11.3
制备实施例4-8所需的甲硫基嘧啶酮类，是通过实施例3中描述的制备相应起始原料的类似方法获得的：
（1）1，4-二氢-6-甲基-2-甲硫基-1-苯基-4-嘧啶酮（实施例4-6和8需要）;用丙酮研制后得到一固体，收率67%，m.p.225℃（分解）;和
（2）1，4-二氢-6-甲基-1-（4-甲氧基苯基）-2-甲硫基-4-嘧啶酮（实施例7需要）：乙腈重结晶后得到一固体，收率73%，）m.p.211-213℃。
所需的氨基嘧啶酮，是通过实施例3中描述的制备相应起始原料的相似方法制备的：
（3）1，4-二氢-6-甲基-2-甲基氨基-1-苯基-4-嘧啶酮盐酸盐（实施例4和5需要）;用硅胶快速柱色谱（Kieselgel60）提纯后，用二氯甲烷/甲醇（9∶1，v/v）作洗脱剂，得到一固体，m.p.199-200℃，收率90%;
（4）2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-1-苯基-4-嘧啶酮乙酸盐（实施例6和8需要）：用乙醚/醋酸重结晶后得到一固体，m.p.269-271℃，收率42%;和
（5）2-氨基-1，4-二氢-1-（4-甲氧基苯基）-6-甲基-4-嘧啶酮盐酸盐（实施例7需要）：用乙醇重结晶后得到一固体，m.p.287-289℃，收率56%。
实施例9
将2-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（2.2mM），烯丙基溴（6.5mM）和二恶烷（1ml）的混合物在100℃下加热1.5小时。过滤收集沉淀的固体，用二恶烷和乙醚洗涤，然后干燥，得到碘化1-烯丙基-2-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（鎓），收率60%，m.p.174-176℃，具有满意的微量元素分析结果和NMR谱图。
〔注：通过常规核极化研究证明季铵化作用的位置〕。
嘧啶起始原料的制备如下：
将4-氯-2-氨基嘧啶（4.63mM）和N-苯胺（1.0ml，9.2mM）的混合物在95-100℃熔化状态下加热15小时。使剩余物在二氯甲烷（50ml）和2M盐酸（50ml）之间分配，并搅拌15分钟。分离有机相，用另一份二氯甲烷（2×20ml）再萃取水相。用饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水（各50ml）
连续洗涤合并的有机层，干燥（MgSO4），然后蒸发掉溶剂。用乙醚和己烷研制剩余的固体，过滤分离，得到2-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶，收率17%，m.p.188-190℃。
实施例10-12
重复实施例9所述步骤，但使用合适的式Ⅲ取代的嘧啶和合适的式R1·Y烷基化试剂在一起加热18小时。得到下列式Ⅰ化合物，（Q＝苯基，A＝键，R5＝R6＝H），全部化合物均用甲醇和乙醚重结晶：
实施例 R2R1R4Y m.p.（℃） 收率（%）
10 NH2Prc·CH2Et Br 215-216 57
11 NH2苄基 Et Cl 254-256 65＊
12 NH2烯丙基 Pr Br 175-177 39
〔注：（1）＊生成部分水合物（0.25H2O）
（2）Prc·CH2表示环丙基甲基
实施例12中所需起始原料2-氨基-4-N-丙基苯胺基嘧啶，是用实施例9中描述的制备类似中间体的相似方法制得的，得到一固体，m.p.82-84℃，收率89%。
实施例13
2-氨基-4-（二氢吲哚-1-基）嘧啶（212mg;1mM）的温热的N，N-二甲基甲酰胺（DMF，15ml）溶液用乙基碘（1ml）处理。使混合物于室温下静置15小时，过滤沉淀
的固体，并用乙酸乙酯洗涤。得到碘化1-乙基-2-氨基-4-（二氢吲哚-1-基）嘧啶（鎓）（280mg，79%），m.p.＞310℃;
微量元素分析：C14H17N4I·0.5H2OC H N%
实验值 44.2 4.8 15.1
理论值 44.6 4.8 14.9
NMR：1.2-1.4（3H，t，CH2CH3），3.2-3.4（2H，t，二氢吲哚-3CH2），3.95-4.1（2H，q，CH2CH3），4.1-4.3（2H，t，二氢吲哚-2CH2），6.55-6.65（1H，d，嘧啶-5H），7.1-7.4（3H，复杂峰，芳香），8.1-8.2（1H，d，二氢吲哚-7H），8.25-8.5（2H，br，NH2），8.63-8.73（1H，d，嘧啶-6H）。
起始原料制备如下：
2-氨基-4-氯代嘧啶（1.3g;10mM）的二恶烷（30ml）悬浮液用二氢吲哚（2.4g，20mM）处理，并使混合物于95-100℃温度下加热18小时。用过滤法从冷却的混合物中分离沉淀的产物，并悬浮在2-丙醇（30ml）和氢氧化钾薄片（6g）的水溶液（10ml）的混合物中。将混合物搅拌并于95-100℃下加热1小时。从水相中分离出热的2-丙醇溶液，并冷却。固体产物用2-丙醇重结晶，得到2-氨基-4-（二氢吲哚-1-基）-嘧啶，是一固体（1.9g，89.6%），m.p.
177-179℃;
微量元素分析：C12H12N4·H2O
C H N%
实验值：62.2 6.2 23.8
理论值：62.6 6.1 24.3
实施例14-15
用丙基碘或庚基碘重复实施例13中所述的步骤。得到下列化合物：
（实施例14）：碘化2-氨基-4-（二氢吲哚-1-基）-1-丙基嘧啶（鎓），是一固体，m.p.＞310℃，42%收率;和（实施例15）：碘化2-氨基-4-（二氢吲哚-1-基）-1-庚基嘧啶（鎓），是一固体，m.p.219-221℃，57%收率。
实施例16
将2-氨基-4-（吲哚-1-基）嘧啶（210mg，1mM）和甲基碘（1ml）在二恶烷（5ml）中的混合物在95-100℃下加热2小时。冷却混合物，过滤收集沉淀产物，用乙酸乙酯洗涤，然后用甲醇结晶。得到碘化2-氨基-4-（吲哚-1-基）-1-甲基-嘧啶（鎓）（280mg，79.5%），m.p.295-296℃（分解），
微量元素分析：C13H13N4I
C H N%
实验值：44.3 3.6 15.5
理论值：44.3 3.7 15.9
NMR：3.71（3H，s，N-CH3），6.95-7.05（1H，d，吲哚-3H），7.3-7.45（3H，复杂峰，芳香），7.45-7.55（1H，d，嘧啶-5H），7.65-7.75（1H，复杂峰，吲哚-7H），8.15-8.25（1H，d，吲哚-2H），8.45-8.55（1H，d，嘧啶-6H），8.8-9.5（2H，br，NH2）。
吲哚起始原料制备如下：
将2-氨基-4-（二氢吲哚-1-基）嘧啶（2.6g，12mM）和30%（w/w）钯/碳（260mg）在二苯醚（15ml）中的混合物加热回流2小时。冷却混合物，用二氯甲烷（100ml）稀释，并通过硅藻土过滤。真空下浓缩滤液，用己烷（200ml）稀释剩余的油状物。过滤收集沉淀的固体，并用己烷洗涤。得到2-氨基-4-（吲哚-1-基）-嘧啶（2.1g;81.5%），m.p.163-165℃;
微量元素分析：C12H10N4
C H N%
实验值：68.5 4.6 26.2
理论值：68.6 4.8 26.7
实施例17-19
用乙基碘、丙基碘或戊基碘作烷基化试剂，重复实施例16中所
述的步骤，反应18小时，而不是2小时。
得到如下式Ⅰ化合物：
（实施例17）：碘化2-氨基-1-乙基-4-（吲哚-1-基）嘧啶（鎓），是一固体，用甲醇重结晶，m.p.248-250℃（分解），收率59%;
（实施例18）：碘化2-氨基-4-（吲哚-1-基）-1-丙基嘧啶（鎓），是一固体，用甲醇/乙醚重结晶，m.p.256-258℃（分解），收率32%;和
（实施例19）：碘化2-氨基-4-（吲哚-1-基）-1-戊基嘧啶（鎓），是一固体，（以甲醇盐形式分离），用甲醇/乙醚重结晶，m.p.134-136℃，收率25%。
实施例20
将6-甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶（14.01 61.5mM），甲基碘（10.7ml，172mM）和二恶烷（140ml）的混合物加热回流15小时。冷却混合物。过滤收集固体，用二恶烷（10ml）和己烷（100ml）洗涤，然后用2-丙醇重结晶。得到碘化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶（鎓）（15.38g）收率67.6%，m.p.212-213℃，
微量元素分析：C14H19NI
C H N%
实验值：45.6 5.1 15.4
理论值：45.52 5.17 15.13
NMR：2.2-2.4（3H，s，CH3），2.85-3.15（3H，br，NHCH3），3.4（3H，s，N4-CH3），3.5-（3H，s，N-CH3），5.7-5.85（1H，br，嘧啶5-H），7.35-7.6（5H，复杂峰，芳香），8.1-8.25（1H，br，NH）。
〔注：用常规核极化研究证明季铵化作用的位置〕。
嘧啶起始原料制备如下：
将4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶（21.0g，133mM;UK专利说明书No 152327中描述）和N-甲基苯胺（15.69g，147mM）的混合物于95-100℃熔化状态下加热15小时。使剩余物在二氯甲烷（200ml）和2M盐酸（200ml）之间分配，然后搅拌15分钟。分离有机相，用另一份二氯甲烷（2×25ml）再萃取水相。重复该步骤，合并的有机相用MgSO4干燥，并蒸发掉溶剂。用己烷重结晶剩余的固体，得到6-甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶（21.8g，收率72%），m.p.114-114.5℃;
微量元素分析：C13H16N4
C H N%
实验值：68.2 7.1 24.7
理论值：68.39 7.06 24.54
实施例21-46
用适当的式Ⅲ取代嘧啶和式R1·Y烷基化剂，重复实施例20中所述的步骤。得到下列式Ⅰ化合物（R1＝R6＝CH3，R5＝H;Y-＝碘化物）：
（实施例45）
用类似方法，将6-甲基-4-（1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）-2-甲基氨基嘧啶与甲基碘反应，生成碘化1，6-二甲基-4-（1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）-2-甲基氨基嘧啶（鎓），是一固体，收率28%，m.p.128-130℃。
所需的式Ⅲ嘧啶起始物（R6＝CH3，R5＝H），通过实施例20中所述的制备起始原料的类似方法制得，并具有下列性质：
通过4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶与1，2，3，4-四氢喹啉反应，得到类似实施例45的起始原料，即6-甲基-4-（1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）-2-甲基氨基嘧啶，是一固体，收率41%，m.p.215-216℃（盐酸盐）。
实施例46
重复实施例1所述的类似步骤，但用已知的起始化合物1，6-二甲基-2-甲基氨基嘧啶-4-酮（Agai et alia，Period.polytech.Chem.Eng.，1974，18，47），然后令其与磷酰氯反应，生成相应的活性季衍生物。得到氯化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-（N-甲基-3-苯氧基丙基氨基）嘧啶（鎓），是一固体，m，p，167-169℃（用丙酮/水重结晶），收率22%（部分水合物：0.25H2O）。
实施例47-49
将碘化2-氨基-4-氯-1，6-二甲基嘧啶（鎓）（1.43g，5mM），N-烯丙基苯胺（0.67g，5mM），二恶烷（15ml）和N，N-二甲基甲酰胺（15ml）的混合物于90-100℃下加热15小时。蒸发除去挥发物，剩余物用乙醇结晶，得到碘化4-N-烯丙基苯胺基-2-氨基-1，6-二甲基嘧啶（鎓），（实施例47），（0.35g，收率15%），m.p.271-272℃;
微量元素分析：C15H19N4I
C H N%
实验值：46.8 5.0 14.9
理论值：47.1 4.97 14.66
NMR（200MHz）：2.3（3H，s，C.CH3），3.45（3H，s，N.CH3），4.5-4.6（2H，d，NCH2），5.1-5.25（2H，s+d，CH＝CH2），5.65-5.8（1H，br，嘧啶5H），5.8-6.0（1H，m，CH＝CH2），7.3-7.6（5H，复杂峰，芳香性），8.0-8.4（2H，br，NH2）。
〔注：起始物氨基氯代嘧啶在J.Chem.Soc.，1953，59-70中被Ainley等描述〕
用类似步骤，得到下列式Ⅰ化合物：
（实施例48）：用N-乙基苯胺代替N-烯丙基苯胺，得到碘化2-氨基-4-N-乙基苯胺基-1，6-二甲基嘧啶（鎓），是一固体，收率25%，m.p.231-232℃（用2-丙醇重结晶）;
（实施例49）：
用对甲硫基苯胺代替N-烯丙基苯胺，制得碘化2-氨基-4-（对-甲硫基苯胺基）-1，6-二甲基嘧啶（鎓），是一固体，收率51%，m.p.260-262℃（用水重结晶）
实施例50
用实施例20所述的类似步骤，将4-（1-吲哚基）-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶与甲基碘反应，得到碘化1，6-二甲基-4-（1-吲哚基）-2-甲基氨基嘧啶（鎓），是一固体，收率33%，m.p.304-305℃。
起始原料制备如下：
在氩气中将4-（1-二氢吲哚基）-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶（2.4g，0.01M），30%钯/碳（0.24g）和
二苯醚（10ml）的混合物加热回流1小时。然后过滤除去催化剂，用大量己烷（100ml）稀释滤液。得到浅黄色固体，用2-丙醇重结晶，得到4-（1-吲哚基）-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶（1.47g，62%），m.p.160-162℃;
微量元素分析：C14H14N4
C H N%
实验值：70.5 5.9 23.6
理论值：70.6 5.9 23.5
用实施例20中描述的制备相似中间体的类似方法，但用4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶与二氢吲哚反应，得到4-（1-二氢吲哚基）-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶，收率45%，是盐酸盐，m.p.＞300℃。
实施例51
将2-甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（0.7g，2.9mM），甲基碘（0.54ml，8.7mM）和二恶烷（20ml）的混合物加热回流15小时。冷却混合物。真空下除去溶剂，剩余浆状物用丙酮结晶。过滤收集固体，用丙酮洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得到碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（鎓）（0.55g，收率50%），m.p.175-177℃;
微量元素分析：C15H21N5I
C H N%
实验值：46.8 5.6 14.3
理论值：46.88 5.5 14.58
NMR：1.1-1.2（3H，t，CH2CH3），2.6（3H，s，CH3）2.6-2.7（3H，d，NHCH3），3.5（3H，s，N-CH3），3.9-4.1（2H，q，CH2CH3），5.15（1H，s，嘧啶5-H），7.3-7.65（5H，复杂峰，芳香性），7.8-7.95（1H，br NH）。
〔注：用常规核极化研究方法证明季铵化作用的位置〕。
嘧啶起始原料制备如下：
将4-氯-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶（2.0g，12.7mM）和N-乙基苯胺（3.06g，25.4mM）的混合物于160℃熔融状态下加热3小时。冷却剩余物并加入丙酮（10ml），过滤收集所得固体，用丙酮洗涤，得到2-甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（2.25g），是盐酸盐形式。将该盐（2.25g，7.9mM）溶于2-丙醇（50ml）中，并加入氢氧化钾（0.44g，7.9mM）溶于少量体积水的溶液。混合物于90℃下加热5分钟。真空下除去溶剂。所得固体用水（25ml）搅拌，然后过滤收集固体，用水洗涤，在100℃下干燥，得到2-甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（1.4g，收率46%），m.p.144-145℃;
微量元素分析：C14H18N4
C H N%
实验值：69.1 7.5 22.8
理论值：69.4 7.5 23.1
实施例52-54：
用适当的式Ⅲ取代嘧啶和式R1·Y烷基化剂，重复实施例51所述步骤。得到下列式Ⅰ化合物（A＝键，R1＝R2＝CH3，R5＝H;Y-＝碘化物）：
（实施例52）：碘化1，2-二甲基-6-氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（鎓），是一固体，m.p.195-196℃（用乙酸乙酯重结晶），收率65%。
（实施例53）：碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶（鎓），是一固体，m.p.198-200℃（用2-丙醇重结晶）收率50%;和
（实施例54）：碘化1，2-二甲基-6-乙基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶（鎓），是一固体，m.p.212-213℃（用丙酮重结晶），收率49%。
所需起始物料用实施例51中描述的制备起始物料的相似方法制备，并具有下列性质：
（a）6-氨基-2-甲基-4-N-乙基苯胺基嘧啶，是一固体，m.p.126-127℃（用乙醚研制），收率71%;
b）.2-甲基-6-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶，是一固体，m.p.123-124℃（用乙醚研制），收率60%;和
c）.6-乙基氨基-2-甲基-4-N-甲基苯胺基嘧啶，是一固体，m.p.87-89℃（用二氯甲烷研制），收率80%。
实施例55
用实施例51所述的相似方法，将6-氨基-4-（1-吲哚基）-2-甲基嘧啶与甲基碘反应，得到碘化1，2-二甲基-4-（1
-吲哚基）-6-氨基嘧啶（鎓），是一结晶固体，收率27%，m.p.286℃（伴随分解）（用甲醇重结晶后）。
起始原料制备如下：
在氩气中，将6-氨基-4-（1-二氢吲哚基）-2-甲基嘧啶（4.5g，20mM），30%w/w钯/碳（0.45g）和二苯醚（15ml）的混合物加热回流1小时。过滤除去固体，用己烷（100ml）稀释滤液，得到6-氨基-4-（1-吲哚基）-2-甲基嘧啶（4.25g，95%），是一浅黄色固体，m.p.176-177℃;
微量元素分析：C13H12N4
C H N%
实验值：69.5 5.5 24.4
理论值：69.64 5.36 25.0
用实施例51中描述的制备相似中间体的类似方法，使6-氨基-4-氯-2-甲基嘧啶与二氢吲哚反应，得到6-氨基-4-（1-二氢吲哚基）-2-甲基嘧啶，是一固体，m.p.209-210℃。
实施例56
从Amberlite＊IRA400（氯化物形式），通过用氢氧化钠（1M溶液）洗脱树脂，直到洗脱液中无氯离子，然后用去离子水洗涤（直到洗脱物PH＝7），再用10%v/v的乙醇/水（500ml）洗涤，制得氢氧化季铵阴离交换树脂柱。然后将碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（鎓）
（10.0g）和10%v/v的乙醇/水（200ml）的混合物装填到柱中（大约树脂体积100ml）。用10%v/v的乙醇/水（1l）洗脱柱子。过滤收集从洗脱物中结晶出的白色固体，用乙醇/水重结晶，得到1，2-二甲基-6-甲基亚氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（0.93g），m.p.82-83℃;
微量元素分析：C15H20N4
C H N%
实验值：70.1 7.8 21.9
理论值：70.3 7.84 21.86
NMR：（200MHz，DMSOd6）：1.09（3H，t，-CH2CH3）;2.38（3H，s，嘧啶-2-CH3）;2.53（3H，s，＝N-CH3）;3.36（3H，s，嘧啶N（1）-CH3）;3.88（2H，q，-CH2CH3）;4.78（1H，s，嘧啶5-H）;7.22-7.34（3H，复杂峰，芳香性），7.40-7.50（2H，复杂峰，芳香性）。
减压蒸馏滤液，将体积减少到大约400ml。加入M-盐酸，小心地将溶液PH值调至6.65。然后将混合物蒸发至干，用乙酸乙酯研制。白色结晶固体用乙酸乙酯和2-丙醇混合物重结晶，得到氯化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶（鎓）（4.69g），m.p.201.5-202.5℃。
微量元素分析：C15H21N4Cl
C H N%
实验值：61.2 7.3 19.1
理论值：61.5 7.2 19.1
NMR（200MHz，DMSOd6）;1.14（3H，t，-CH2CH3）;2.61（3H，s，嘧啶-2-CH3）;2.63（3H，s，NHCH3）;3.65（3H，s，嘧啶-N（1）CH3）;4.01（2H，q，-CH2-CH3）;5.13（1H，s，嘧啶-5-H）;7.32-7.61（5H，复杂峰，芳香性），8.87（1H，s，NH）。
〔＊Amberlite为商标，Rohm and Hass Co.制备〕。
实施例57-76
用实施例20中所述的相似方法，制得下列式Ⅰ化合物（R1＝R6＝CH3，R5＝H，Y-＝碘化物）：
用相似方法，制得下列式Ⅰ化合物（R6＝CH3，R5＝H，Q.A-苯基;Y-＝碘化物）：
（实施例74）：用类似方法，使2-氨基-4-（3，5-二甲基苯胺基）-6-甲基嘧啶与乙基碘反应，得到碘化2-氨基-1-乙基-4-（3，5-二甲基苯胺基）-6-甲基嘧啶（鎓），是一固体，收率28%，m.p.226-227℃。
（实施例75）：用类似方法，使2-氨基-6-甲基-4-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）嘧啶与甲基碘反应，得到碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）嘧啶（鎓），是一固体，收率32%，m.p.216-218℃;和
（实施例76）：用类似方法，使2-氨基-6-甲基-4-（2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）嘧啶与甲基碘反应，得到碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-（2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）嘧啶（鎓），是一固体，收率8%，m.p.140-142℃。
所需起始物料式Ⅲ嘧啶（R6＝CH3，R5＝H）是用实施例20中描述的制备起始物料的相似方法制备的，并具有下列性质：〔注：实施例60的起始物料是通过用氢化钠作碱，使实施例66的起始物料的DMF溶液与炔丙基溴一起进行烷基化反应制备的。〕
制备实施例65中的化合物Ⅲ所需的起始原料2-丁基氨基-4-氯-6-甲基嘧啶制备如下：
用磷酰氯（5ml）处理2-丁基氨基-6-甲基嘧啶-4-酮（8.4g，0.046M）。发生剧烈反应。当反应减弱时，使所得混合物在90℃下加热30分钟。得到一橙色浆液，将其冷却，并加到水中，分解过量的磷酰氯。用2M氢氧化钠溶液调节该含水溶液至PH＝7.用二氯甲烷萃取所得白色沉淀。萃取液用MgSO4干燥，蒸发溶剂得到2-丁基氨基-4-氯-6-甲基嘧啶（8.1g），是一固体，m.p.35-36℃，收率88%。
制备实施例58中的化合物Ⅲ所需的起始原料4-苯胺-2-丁烯基氨基-6-甲基嘧啶制备如下：
将2-氨基-4-苯胺基-6-甲基嘧啶（1g）（5mM），碳酸钾（0.4g，5.5mM），2-丁烯基溴（0.61ml）（5mM）和丙酮（25ml）的混合物加热回流20小时，然后蒸发溶剂，并用二氯甲烷研磨剩余物。合并二氯甲烷萃取液，蒸发除去溶剂。剩余浆状物用Merck9835硅胶（200g）快速色谱提纯，用5%v/v的甲醇/二氯甲烷作洗脱剂。得到4-苯胺基-2-丁烯基氨基-6-甲基嘧啶，是一粘性油状物（0.36g）无需表征特性即可使用。
使4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶与2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉反应，得到实施例75的起始原料2-氨基-6-甲基-4-（2-甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）嘧啶，是一固体，收率32%，m.p.140-142℃。用相似方法，使4-氯-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶与已知化合物2，4
-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉（化学文摘登记号67525-06-8）反应，得到实施例76的起始原料2-氨基-6-甲基-4-（2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-1-喹啉基氨基）嘧啶，是一固体，收率44%，m.p.144-146℃。
实施例77-102
使用合适的式Ⅲ取代嘧啶和式R1.I烷基化剂重复实施例20中所述的方法。得到下列式Ⅰ化合物：（Q·A＝苯基，R5＝H，Y-＝碘化物）：
用相似方法制得下列式Ⅰ化合物：
（实施例101）：
用甲基碘和2-氨基-（4-N-乙基苯胺基）-5，6，7，8-四氢喹唑啉反应，得到碘化2-氨基-4-（N-乙基苯胺基）-5，6，7，8-四氢-1-甲基喹唑啉（鎓），是部分水合物（0.25H2O），m.p.221-223℃（用甲醇/乙醚重结晶后），收率48%〔后一个化合物2-氨基-（4-N-乙基苯胺基）-5，6，7，8-四氢喹唑啉，是一固体，m.p.132-134℃，它是通过2-氨基-4-氯-5，6，7，8-四氢喹唑啉与N-乙基苯胺反应而制得，收率11%〕。
（实施例102）：
用类似方法，使甲基碘与2-氨基-（4-N-乙基苯胺基）喹唑啉反应，得到碘化2-氨基-4-（N-乙基苯胺基）-1-甲基喹唑啉（鎓），是一固体，m.p.252-254℃（分解）（用甲醇/乙醚重结晶），产率37%;〔后一原料物本身是通过2-氨基-4-氯代喹唑啉与N-乙基苯胺反应得到的，是一固体，m.p.168-170℃，产率11%〕
在实施例77-102中被用作原料的一些式Ⅳ氯代嘧啶（X＝Cl，R5＝H）是已知化合物，在下列文献中进行了描述：
（a）R6＝H，R2＝NH2;Tetrahedron，1968，24，3595;
（b）R6＝Et，R2＝NH2;Belgian Patent No.657，135，Jan15，1965;和
（c）R6＝CH2CH2Ph，R2·NH2;J·org·chem·
27，1717。
制备其它的式Ⅳ氯代嘧啶（X＝Cl，R5＝H）的方法通过下面4-氯-2-乙基氨基-6-丙基嘧啶的制备进行说明：
（a）将3-氧代己酸乙酯（4.74g;30mM）和硫酸N-乙基胍（4.08g;30mM）溶于用钠（1.4g;0.65克原子）溶于乙醇（100ml）所制得的溶液中，该混合物在蒸汽浴中加热回流18小时。将醋酸（5ml）加到搅拌了10分钟的冷混合物中。过滤除去不溶物，并蒸发滤液。使剩余物在水（50ml）和二氯甲烷（50ml）之间分配。水层用二氯甲烷（50ml）萃取两次。干燥合并的萃取液，蒸去溶剂。剩余物用环己烷结晶，得到2-乙基氨基-4-羟基-6-丙基嘧啶，是一固体，（4.6g，收率85%），m.p.108-110℃。
（b）将2-乙基氨基-4-羟基-6-丙基嘧啶（1.81g，10mM）和磷酰氯（15ml）的混合物于100℃下加热18小时。减压除去过量的磷酰氯，剩余物用冰水（50ml）分解。用浓氨水使溶液呈碱性，用乙酸乙酯（3×50ml）萃取。合并萃取液，干燥并蒸去溶剂，得到4-氯-2-乙基氨基-6-丙基嘧啶（1.79g，收率90%），是一油状物，用时不必纯化。
用相似的方法，从相应的式Ⅳ羟基嘧啶（X＝OH，R5＝H）制得另外的式Ⅳ氯代嘧啶（X＝Cl，R5＝H）。式Ⅳ的羟基嘧啶化合物具有下列性质：
大多数式Ⅳ的氯代嘧啶（X＝Cl，R5＝H）不表征特性即可使用，但下列化合物具有特性：
序号 R2R6重结晶溶剂 m.p.（℃） 收率（%）
1 NH2Bu Et2O/己烷 58-59 50
2 NH2BuiEt2O/己烷 104-106 33
3 NH2戊基 Et2O/己烷 58-59 29
用上面制备氯代嘧啶的相似方法，可以制得起始原料2-氨基-4-氯代喹唑啉衍生物（由它制备实施例101和102的2-氨基-4-N-乙基苯胺基起始原料），用时不必纯化。
用文献上方法，可以获得起始原料2-氨基-4-羟基喹唑啉衍生物，是一固体，m.p.＞300℃（例如2-氨基-5，6，7，8-四氢-4-羟基-喹唑啉：Chem.Pharm.Bull.（Japan）1986，34，4150;2-氨基-4-羟基喹唑啉：Rec.trav.chim.pays.Bas.，1960，79，443）。
实施例103-109
用实施例47所述的相似方法，得到下列式Ⅰ化合物（结构式在下文中表示）：
实施例110-112
用实施例20所述的相似方法，但起始原料是合适的式2的4-（吲哚-1-基）-6-甲基-嘧啶（结构见下文）和式R1·I的烷基化试剂，得到下列式3化合物（结构见下文，R6＝CH3）：
实施例110和113的吲哚基起始物料是用实施例20和实施例50的相似方法，通过合适的4-（二氢吲哚-1-基）嘧啶进行脱氢反应，用30%w/w的钯/碳，与二苯醚一起加热回流制备的。所需的起始物料2-氨基-4-（1-二氢吲哚基）-6-甲基嘧啶是用实施例13中描述的制备相似中间体的类似方法，通过2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶与二氢吲哚反应得到的，是一固体，m.p.242-244℃，产率48%。
剩下的式2吲哚基起始物料是通过合适的吲哚与所需的氯代嘧啶在DMF中，用60w/w的氢化钠在矿物油中的分散体系作碱进行烷基化反应得到的。
这样可得到下列式2的4-（吲哚-1-基）-6-甲基嘧啶衍生物（R6＝CH3）：
实施例123-125
用实施例20所述的相似方法，制得下列式Ⅰ化合物：
（实施例123）：碘化1，6-二甲基-4-（二氢吲哚-1-基）-2-甲基氨基嘧啶（鎓），是一固体，m.p.＞300℃（用DMF重结晶），收率74%，起始原料4-（二氢吲哚-1-基）-6-甲基-2-甲基氨基嘧啶（在上文相关的实施例50中描述）
（实施例124）：碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-（二氢吲哚-1-基）嘧啶（鎓），是一固体，m.p.274-276℃（用乙醇重结晶），产率43%，原料物为2-氨基-4-（二氢吲哚-1-基）-6-甲基嘧啶，该原料本身是用实施例50中描述的制备相似起始物的类似方法，但用2-甲基二氢吲哚代替二氢吲哚制备的，是一固体，产率64%，m.p.157-159℃（用环己烷重结晶），
（实施例125）：碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-（2，3-二甲基二氢吲哚-1-基）嘧啶（鎓），是一固体，m p.279-281℃（用乙醇重结晶），产率55%，起始物是2-氨基-6-甲基-4-（2，3-二甲基二氢吲哚-1-基）嘧啶，该起始物本身是用实施例50中描述的制备相似起始物的类似方法，但用2，3-二甲基二氢吲哚代替二氢吲哚制备的，是一固体，产率50%，m.p.179-181℃（用乙酸乙酯重结晶）。
实施例126-130
用实施例51所述的类似方法，但用合适的式Ⅲ取代嘧啶和甲基碘作起始物，得到下列式Ⅰ化合物：（Q.A＝苯基;R1＝R2＝CH3，R5＝H;Y-＝碘化物）
所需的式Ⅲ起始物是用实施例51中描述的制备起始物的相似方法，从适当的式Ⅳ氯代嘧啶（X＝Cl）制备的，并具有下列性质：
实施例131-135
用适当的式Ⅲ取代嘧啶和甲基碘，重复实施例51所述步骤，得到下列式Ⅰ化合物（Q.A＝苯基，R1＝CH3，R5＝H，R6＝NHCH3;Y-＝碘化物）：
实施例 R4R2重结晶溶剂（s） m.p.（℃） 收率（%）
131 Me Et PriOH/Et2O 173-174 41
132 Me H PriOH/Et2O 172-173 81
133 Et Et EtOAc 146-147 44
134 Et Pr Me2CO/Et2O 127-130 27
135 Et Bu MeOH/Et2O 144-146 19
所需的式Ⅲ起始物（Q.A＝苯基;R2＝CH3，R5＝H）是用实施例51中描述的制备起始物的相似方法，从适当的式Ⅳ氯代嘧啶（X＝Cl）制备的，并具有下列性质：
No. R4R2研磨溶剂（s） m.p.（℃） 收率（%）
131 Me Et CH2Cl298-100 71
132 Et H PriOH/Et2O 113-114 44
133 Et Et CH2Cl297-99 63.5
134 Et Pr CH2Cl269-71 22
135 Et Bu 己烷 75-75.5 31
所需的式（Ⅳ）氯代嘧啶起始物本身是通过将适当的2-取代-4，6-二氯代嘧啶在10℃以下的冷却条件下加入到所需胺的醇溶液中制备的，然后使反应混合物温热至室温，并蒸去溶剂。令剩余物在水和二氯甲烷间分配。将有机相干燥（MgSO4）并在真空下浓缩，得到所需的式Ⅳ化合物（X＝Cl）：
（a）4-氯-2-乙基-6-甲基氨基嘧啶，是一固体，m.p.80-81℃;
（b）4-氯-6-甲基氨基-2-丙基嘧啶，是一固体，m.p.30-40℃;和
（c）2-丁基-4-氯-6-甲基氨基嘧啶，是一油状物。
实施例136-139
用适当的式Ⅲ取代嘧啶和式R1·Y烷基化试剂，重复实施例51所述步骤。得到下列式Ⅰ化合物（R4＝Et，R2＝CH3，R5＝H，R6＝NHCH3）：
A＝键
所需的式Ⅲ起始物是用实施例51中描述的制备起始物的相似方法制备的，但使用适当的N-乙基苯胺：
（a）得到4-（N-乙基-4-甲基苯胺基）-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固体，m.p.140-143℃，收率70%;
（b）得到4-（N-乙基-4-甲氧基苯胺基）-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固体，m.p.116-118℃，收率71%;和
（c）得到4-（N-乙基-4-氯代苯胺基）-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固体，m.p，133-136℃，收率79%。
〔注：实施例139中所需的式Ⅲ起始物已在实施例51中描述〕
实施例140-144
用实施例56所述的相似方法，通过1，2-二甲基-6-甲基亚氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶与合适的酸反应，得到下列1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓盐：
实施例 盐 重结晶溶剂（s） M.P.（℃） 收率（%）
140 富马酸盐 乙腈 152-154 80
141 苯甲酸盐 己烷＊46-47 93
142 硫酸氢盐 PriOH/Et2O 146-147 58
143 乙酸盐 己烷＊43-45 62
144 丁酸盐 Et2O/己烷 52-58 56
＊用溶剂研磨
实施例145-154
用实施例51中描述的相似方法，但用式2的适当取代的4-（吲哚-1-基）嘧啶和碘代甲烷作起始物，最终得到式3的4-（吲哚-1-基）-1，2-二甲基-6-甲基氨基嘧啶鎓盐（R1＝R2＝CH3，R6＝NHCH3，除了规定的）。
实施例145，149和150的起始物料式2的4-（吲哚-1-基）嘧啶，从适当的二氢吲哚和氯代嘧啶，采用相似于实施例55中制备相似的起始物料所使用的方法制得。
实施例146，147和151-154中的起始物式2的4-（吲哚-1-基）嘧啶的制备通过下面实施例148的起始物的制备来说明：
在氩气氛下，将3-乙基吲哚（1.45g，10mM），氢化钠（60%w/w的油状分散体系）（0.44g，11mM）和无水DMF（10ml）的混合物搅拌。当泡腾停止时，加入4-氯代-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶（1.575g，10mM）和DMF（15ml）的混合物。混合物在110℃下搅拌20小时，冷却，加入水（10ml），并蒸去溶剂。将剩余物溶于二氯甲烷中，并用硅胶（Merck 9385）快速柱色谱提纯，用乙醚作洗脱剂，得到4-（3-乙基-1-吲哚基）-2-甲基-6-甲基氨基嘧啶，是一固体（0.64g，25%），m.p.161-162℃，（用乙酸乙酯重结晶）;微量元素分析，C16H18N4：实验值：C，72.4;H，6.9;N，21.1%;理论值：C，72.18;H，6.77;N，21.05%。
实施例145-154的各种式2起始物料的性质总结如下：
实施例145，149和150中的式2起始物所需要的式4的4-（二氢吲哚-1-基）-6-氨基嘧啶（在下文中表示），分别用类似于实施例51中描述的制备相似中间体的方法，通过适当取代的二氢吲哚与所需的氯代嘧啶进行反应制得，并且具有下列性质：
No. B R2R6重结晶溶剂 m.p.（℃） 收率（%）
（s）
1 H Me NHMe 醚/己烷 174-177 93
2 3-Et Et NHMe EtOAc 168-170 32
3 Et Me NHEt MeCN 146-148 17
实施例155-158
用类似于实施例51中所描述的方法，通过式4的适当二氢吲哚（R6＝NHCH3）与碘代甲烷反应得到下面式5的1-二氢吲哚基化合物（在下文中表示）：
实施例 B R2重结晶溶剂 m.p.（℃） 产率（%）
（s）
155 H Me EtOH 281-283+ 50
156 3-Me Me EtOH 261-262 51
157 3-Et Et 醚＊240-241+ 36
158 3-Et Me EtOH 262-263 51
＊用溶剂研磨，+伴随分解
起始物式4的二氢吲哚已在上文中描述过（即关于实施例145和149），或者可以用相似的方法，通过适当取代的二氢吲哚与所需的氯代嘧啶衍生物进行反应而制得。这样可以得到下列其它的式4（R6＝NHCH3）起始物料：
化合物号 B R2重结晶溶剂 m.p.（℃） 产率（%）
（s）
4 3-Me Me EtOAc 164-165 59
5 3-Et Me EtOH 178-180 25
实施例159
将4-N-乙基苯胺基-2-甲基-1-苯基嘧啶-6-酮（0.6g，1.76mM）和磷酰氯（6ml）的混合物回流下加热2小时。蒸发除去过量的磷酰氯。将剩余物溶于甲苯中，并蒸去溶剂，重复这一过程，将油状剩余物（含有相应的起始物嘧啶酮的二氯膦基衍生物的氯盐）慢慢加到搅拌着的甲胺的乙醇溶液（10ml，33%w/w）中。16小时后，蒸去溶剂，向剩余物中加入1M的氢氧化钠溶液（10ml），并用乙醚萃取混合物（2×10ml）。萃取物通过析相纸过滤干燥，并用醚化的氯化氢处理。过滤收集沉淀物，并用乙醇/乙醚重结晶，得到氯化4-N-乙基苯胺基-2-甲基-6-甲基氨基-1-苯基嘧啶鎓盐（0.364g），m.p.＞330℃;微量元素分析，C20H23N4Cl0.75H2O：实验值：C，64.8;H，6.6;N，15.2;理论值：C，65.2;H，6.7;N，15.2%;NMR（200MH2）：1.1（3H，
t，CH3），2.7（3H，s，CH3），3.8（3H，s，CH3），4.0（2H，q，CH2），5.24（1H，s，CH），7.1-7.3（10H，复杂峰，芳香H）。
起始物料制备如下：
（ⅰ）将2-甲基-1-苯基-1，4，5，6-四氢嘧啶-4，6-二酮（用L B.Dashkevich，Dokl，Akad.Nauk.SSSR，1962，145，823的方法制得）（2.02g，10mM）和磷酰氯（10ml）的混合物在100℃下加热1小时。蒸发除去过量的磷酰氯，并将剩余物搅拌着加入到冰水中。向搅拌着的混合物中加入碳酸钠直到不再冒泡。用二氯甲烷（2×20ml）萃取混合物，并使萃取物通过相析纸过滤干燥。用二氯甲烷将滤液稀释到体积为250ml，并经硅胶色谱（Merck7736）过滤。这样便得到了4-氯代-2-甲基-1-苯基嘧啶-6-酮（1.1g），m.p.109-110℃，NMR：（200MHz）：2.28（3H，s，CH3），6.5（1H，s，CH），7.15-7.6（复杂峰，5个芳香H）。
（ⅱ）在氩气氛下，将上步得到的氯代嘧啶酮（1.1g，50mM）和N-乙基苯胺（1.81g，15mM）的混合物在180℃下（外界温度）加热18小时。将混合物冷却，然后加入乙醚（15ml）。过滤除去N-乙基苯胺盐酸盐沉淀物。将滤液蒸发，并使剩余物在10%的碳酸钠溶液和二氯甲烷之间分配。使有机层通过相析纸过滤干燥，并蒸发。剩余物用硅胶（Merck 9385）快速色谱提纯，用3∶1v/v的乙酸乙酯和己烷洗脱，用乙酸乙酯/己烷重结晶后，得到4-N-乙基苯胺基-2-甲基-1-苯基嘧啶
-6-酮（0.68g），m.p.131-132℃;NMR（200MHz）：1.21（3H，t，CH3），2.1（3H，s，CH3），3.9（2H，q，CH2），5.1（1H，s，CH），7.14-7.55（复杂峰，10个芳香H）。
实施例160
将1，2-二甲基-4-N-乙基苯胺基嘧啶-6-酮（1.13g，4.65mM）和磷酰氯（10ml）的混合物在100℃下加热4小时。蒸发除去过量的磷酰氯。将剩余的胶状物（含有起始物嘧啶酮的二氯膦基衍生物的相应氯盐）溶于乙醇（10ml）中。向这个溶液中滴加32%w/w的甲胺的乙醇（10ml）溶液，伴随搅拌和冰冷却，以使温度不超过30℃。加完后使溶液在室温下保持2小时，蒸发除去溶剂，并使剩余物在10%w/V的碳酸钠溶液（20ml）和乙醚（20ml）之间分配。分离出水层，并用二氯甲烷萃取（4×10ml）。将合并的有机萃取物干燥（MgSO4）并蒸发，得到一胶状物（1.3g），用丙酮和乙醚混合物结晶，得到氯化1，2-二甲基-4-N-乙基苯胺基-6-甲基氨基嘧啶鎓盐，是一固体（0.81g），m.p.202-203℃。
起始物料制备如下：
（ⅰ）氩气氛下，将4-氯代-6-羟基-2-甲基嘧啶（1.3g，10mM）和N-乙基苯胺（5ml）在200℃下加热4小时。将混合物冷至室温并用乙醇（10ml）处理。过滤分离出这样得到的晶状固体，用乙醇洗涤，干燥后得到4-N-乙基苯胺基-6-羟基-2-甲基嘧啶（1.28g），m.p.265-266℃;NMR（200MHz）：1.0-1.1（3H，t，CH3），
2.0（3H，s，CH3），3.9（2H，q，CH2），4.5（1H，s，CH），7.2-7.5（复杂峰，5个芳香H），11.5-11.64（1H，br，NH）。
（ⅱ）将上步得到的苯胺基嘧啶（1.15g，50mM），碘代甲烷（1.9ml，0.03mmol）和氢氧化钾薄片（0.56g，10mM）在乙醇（50ml）中的混合物加热回流4小时。然后加入另一份氢氧化钾（0.56g）和碘化甲烷（1.9ml）并继续加热3小时。蒸掉溶剂，使剩余物在2M氢氧化钠（25ml）和乙醚（25ml）之间分配。将醚层分离出来，干燥（MgSO4），并蒸去乙醚，得到1，2-二甲基-4-N-乙基苯胺基嘧啶-6-酮，是一油状物（1.13g）;NMR（200MHz）1.17（3H，t，CH3），2.45（3H，s，6H3），3.4（3H，s，CH3），3.92（2H，q，CH2），5.05（1H，s，CH），7.1-7.47（复杂峰，5个芳香H）。
实施例161-186
重复实施例1中描述的一般方法，但从适当的式6的1，2-二取代-6-甲基嘧啶-1-酮（在下文中表示）开始就地生成起始物嘧啶酮的二氯膦基衍生物的氯盐，然后，后者再与N-乙基苯胺或N-甲基苯胺反应，得到下列式Ⅰ化合物（Q.A＝苯基;R6＝CH3;R5＝H;Y-＝Cl-）：
起始物式6的1，2-二取代-6-甲基嘧啶-4-酮是用相似于实施例2的（ⅰ）-（ⅲ）部分中描述的方法得到的，即通过适当的式7的1-取代-6-甲基-2-甲基硫代嘧啶-4-酮（在下文中表示）与乙酸甲基铵，乙酸铵或乙酸乙基铵进行反应，式7化合物是通过式8（在下文中表示）的相应硫酮经烷基化得到的。后面的硫酮是用相似于实施例3的（ⅰ）和（ⅱ）部分中描述的方法制备的。
式6的嘧啶-4-酮具有下列性质：
实施例178和186的起始物式8的硫酮是按照Agai et alia，Period.Polytech.Chem.Eng.，1974，18，47和West German OLS No 252729（1976.1.8公开）描述的方法制得的。
实施例187-188
重复实施例1中描述的一般方法，但由已知的化合物1，6-二甲基-2-甲基氨基嘧啶-4-酮（Agai et alia，Period.Polytech.Chem.Eng.，1974，18，47）和磷酰氯作起始物制备相应的活性衍生物，然后该衍生物与适当的式Q.A.NHR4胺反应。这样可得到下列式Ⅰ化合物（R1＝R6＝CH3）：
（实施例187）：氯化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-（N-乙基-2-（2-甲氧基-苯氧基乙基氨基）嘧啶鎓盐，是一固体，m.p.170-171℃（用丙酮重结晶），产率40%（部分水合物：0.5H2O）;和
（实施例188）：溴化1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-（N-甲基-2-苯基乙基氨基）嘧啶鎓盐（与33%的氯化物混合），是一固体，m.p.219-221℃（用2-丙醇/乙醚重结晶），产率44%。
（实施例189-191）
用实施例47中描述的相似方法，但使用适当的式Q.A.NHR4胺，得到下列式Ⅰ化合物（R1＝R6＝CH3）：
（实施例189）：碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-（N-甲基-2-苯基乙基氨基）嘧啶鎓盐，是一固体，m.p.168-
169℃（用2-丙醇/乙醚重结晶），产率45%;
（实施例190）：碘化2-氨基-1，6-二甲基-4-（N-乙基-2-（2-甲氧基-苯氧基乙基氨基）嘧啶鎓盐，是一固体，m.p.138-140℃（用丙酮/水重结晶），产率23%;
（实施例191）：溴化2-氨基-4-（1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基）-1，6-二甲基嘧啶鎓盐，是一固体，m.p.275-276℃（用乙醇重结晶），产率12%（部分水合物：0.25H2O）
实施例192
用实施例160中描述的相似方法，但用二甲基胺代替甲胺，得到氯化1，2-二甲基-6-二甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓盐，是一玻璃状固体，产率76%;NMR（200MHz;d6-DMSO）：1.16（3H，t，CH2CH3），2.64（3H，s，嘧啶-2-CH3），2.8〔6H，s，N（CH3）2〕，3.65（3H，s，嘧啶-1-CH3），4.06（2H，q，CH2CH3），5.54（1H，br，s，嘧啶-5H），7.3-7.65（5H，复杂峰，苯基）。
实施例193
下面说明了含有式Ⅰ化合物或其相应的无毒盐的典型的药物制剂形式，它们可用于人体的治疗或预防目的：
（a）片剂 mg/片
化合物× 50
乳糖 Ph.Eur 223.75
Croscarmellose Na 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮（5%w/v糊状物） 2.25
硬脂酸镁 3.0
（b）胶囊 mg/胶囊
化合物X 10
乳糖Ph.Eur 488.5
硬脂酸镁 1.5
“化合物X”表示一典型的式Ⅰ化合物或其相应的无毒盐，例如是本文前面的任何实施例中描述的化合物。
上述制剂可采用制药领域中熟知的常规方法得到。片剂可以用常规手段包衣，以改变溶解/崩解特性，或改善口味性或稳定性。例如，对片剂可以使用乙酸-邻苯二甲酸纤维素外衣制成制剂，该制剂主要是在消化道中或接近消化道的下部处释放大部分的活性组分。
Claims (9)
1、制备如下所示的式Ⅰ化合物的方法，
其中R1是(1-10C)烷基，(3-6C)链烯基，(4-7C)环烷基，苯基，苯基(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基；R2和R6中的一个是选自氨基，(1-6C)烷基氨基，至多8个碳原子的二烷基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基和吗啉代基的碱基；R2和R6中的另一个是氢，(1-6C)烷基，(3-6C)链烯基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或苯基(1-4C)烷基；或者R2和R6两个都分别选自上述碱基的碱基；和R5是氢；或者R2是上述定义的碱基，R5和R6一起形(3-6C)亚烷基，或者与嘧啶环上的多个碳原子一起形成一个苯环；R4是氢，(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基，(1-6C)烷基，(3-6C)链烯基，或(3-6C)炔基；或R4是连接到Q.A.N-基团的氮原子上的(1-4C)亚烷基或(2-4C)亚烯基，这两个连接基团中的任何一个可任意带有一个(1-4C)烷基，苯基或苯基(1-4C)烷基取代基，并且这两个连接基团中的任何一个就可以形成一个包括了Q的两个邻近碳原子、A的碳原子和-A.N-基团的邻近氮原子的一个环，A是一个直接连接在-N(R4)-基团上的键或是(1-6C)亚烷基，或是氧化(2-6C)亚烷基，其中的氧化基团在远离-N(R4)-基团的至少两个碳原子的位置上；Q是吡啶基，或苯基部分；Y是一个生理学上可接受的阴离子；和其中任何一个或多个所说的苯基或苯环部分可任意是未取代的或带有一个或多个分别选自卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，硝基，羧基，和(1-4C)烷硫基；但是不包括那些化合物，其中：(a)R1是烷基，R2是氨基或烷基氨基，R4是氢或烷基，R5是氢或烷基，R6是氢或任意带有一个烷基或烷氧基取代基的苯基，A是一个键，以及Q是任意带有一个烷基或烷氧基取代基的苯基；(b)R1是甲基或乙基，R2是氨基，R4和R5是氢，R6是甲基，以及Q.A-是未取代的苯基；或者(c)R1，R5和R6是甲基，R2是甲基氨基，R4是氢，Q.A-是3，5-二甲基苯基；在上述任意情况下，Y的定义如上，
此方法的特征在于：
(a)式Ⅲ的氨基化合物
与式R1.Z的烷基化试剂进行反应，式Ⅲ中R2、R4、R5、R6和Q.A.N以及上式R1Z中的R1定义均如前，而Z是一个合适的离去基团；
(b)式Ⅴ的嘧啶鎓盐
与式Q.A.N(R4)H的胺进行反应，式Ⅴ中R1、R2、R5、R6和Y以及式Q.A.N(R4)H中的Q.A.N和R4的定义如前，而X是一合适的离去基团；或
(c)对于那些其中R6是氨基、(1-6C)烷基氨基、至多6个碳原子的二烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基的化合物，式Ⅵ的嘧啶鎓盐：
与选自氨、(1-6C)烷基胺、至多6个碳原子的二烷基胺、吡咯烷、哌啶和吗啉的胺，或此胺与(1-4C)链烷酸成的盐，进行反应，式Ⅵ中R1、R2、R4、R5、Q.A.N和Y的定义同前，而X是一合适的离去基团；
然后，当需要不同的抗衡阴离子Y时，式Ⅰ化合物与一个带有所需抗衡阴离子的适当金属盐进行反应，或者在与一个带有所需抗衡阴离子以盐的形式存在的碱性树脂进行离子交换。
2、根据权利要求1的方法，其中：R1是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，庚基，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-2-丙烯基，戊烯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，苯基，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，环丙基-甲基，环戊基-甲基，环己基-甲基或2-（环己基）乙基，R2和R6中的一个是选自氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基，二丙基氨基，吡咯烷子基，哌啶子基和吗啉代基的碱基;而R2和R6中的另一个是氢，甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，2-甲基-2-丙烯基，戊烯基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基;或者R2和R6两者都是分别选自上文字定义的碱基;R5是氢;或R2是上文定义的碱基，R5和6一起形成1，3-亚丙基1，4-亚丁基，1，5-亚戊基或式-CH2C（CH3）2-CH2-或-CH2C（CH3）2CH2CH2-的基团，R5和R6与嘧啶环的多个碳原子一起形成一个苯环;R4是氢，环丙基-甲基，环戊基-甲基，环己基-甲基或2-（环己基）乙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，戊基，烯丙基，丁-2-烯基，丁-3-烯基，戊烯基，丙-2-炔基，或丁-2-炔基;或R4是亚甲基，亚乙基，1，2-亚乙基，异亚丙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，2-亚乙烯基，或1，3-亚丙烯基，它连到Q.A.N-基团的氮原子上，这些连接基团中的任何一个可任意带有一个甲基，乙基丙基，丁基，苯基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基取代基，并且这些连接基团中的任何一个可以形成包括有Q的两个邻近碳原子，A的碳原子和-A.N-基团的邻近氮原子的环;A是连接-N（R4）-基团的一个键，或是亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，其中任何一个可任意带有1个或2个甲基取代基，或A是氧化1，2-亚乙基，氧化1，3-亚丙基，亚甲基氧化1，2-亚乙基，或1，2-亚乙基氧化1，2-亚乙基，其中任何一个可任意带有1个或2个甲基取代基;Q的定义同权利要求1;Y是一个生理学上可接受的阴离子;和其中任何一个或多个所说的苯基或苯环可任意是未取代的，或带有一个或多个分别选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，氰基，硝基，羧基，甲硫基，和乙硫基。
3、根据权利要求1的方法，其中R4是（1-6C）烷基，A是一个键，Q是选自苯基，4-氯代苯基，4-甲基苯基，2-硝基苯基，2-甲基苯基，2-羧基苯基，2-甲氧基苯基，4-甲硫基苯基，2，5-二硝基苯基，2，5-二甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氯代苯基，3，5-二溴代苯基和3，5-二甲氧基苯基;或者式Q.A.N（R4）-基团选自1-吲哚基，3-甲基-1-吲哚基，3-乙基-1-吲哚基，3-丙基-1-吲哚基，5-溴代-1-吲哚基，5-氯代-1-吲哚基，5-氟代-1-吲哚基，5-甲基-1-吲哚基，5-甲氧基-1-吲哚基，1-二氢吲哚基，3-甲基-1-二氢吲哚基，3-乙基-1-二氢吲哚基，3-异丙基-1-二氢吲哚基。
4、根据权利要求1的方法，其中Q是苯基;A是连到-N（R4）-基团上的键;R1是（1-7C）烷基或（3-6C）链烯基;R2是（1-4C）烷基;R4是氢，（1-6C）烷基，（3-6C）环烷基甲基或（3-6C）或链烯基;或R4是（2-4C）亚烷基或（2-4C）亚烯基，形成一个包括Q苯环的两个邻近碳原子和-N（R4）-基团的氮原子的环;R5是氢;R6是-N（Re）Rf，其中Re和Rf分别选自氢和（1-4C）烷基;Y是一个生理学上可接受的阴离子;其中的苯环Q可任意是未取代的或带有一个或两个分别选自囟素，（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基。
5、根据权利要求4的方法，其中Q是苯基;A是一个连接-N（R4）-基团的键;R1是甲基或乙基;R2是甲基，乙基或丙基;R4是乙基;或R4是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基，分别形成一个二氢吲哚环或吲哚环，包括苯环Q的两个邻近碳原子和基团-N（R4）-的氮原子;R5是氢或甲基;Re是氢，Rf是甲基或乙基;Y是一个生理学上可接受的阴离子;其中的苯环Q可任意是未取代的或带有一个或两个分别选自氟、氯，溴，甲基和甲氧基的取代基。
6、根据权利要求1的方法，其中Y是卤素离子，而嘧啶鎓抗衡阳离子它选自：1，6-二甲基-2-甲基氨基-4-N-甲基苯胺基嘧啶鎓;1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-（1-吲哚基）-6-甲基氨基嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-（3-甲基-1-吲哚基）-6-甲基氨基嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-（3-乙基-1-吲哚基）-6-甲基氨基嘧啶鎓;2-乙基-4-（3-乙基-1-吲哚基）-1-甲基-6-甲基氨基嘧啶鎓;1，2-二甲-6-甲基氨基-4-（3-丙基-1-吲哚基）嘧啶鎓;1，2-二甲基-4-（3-甲基-1-二氢吲哚基）-6-甲基氨基嘧啶鎓;以及1，2-二甲基-4-（3-乙基-1-二氢吲哚基）-6-甲基氨基嘧啶鎓。
7、根据权利要求1的方法，其中式Ⅰ化合物是氯化或碘化1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶鎓盐。
8、制备式Ⅰ化合物的非离子形式的方法，此非离子形式具有结构Ⅰa或Ⅰb（或者当R4是氢时，或当R2和R6中的另一个是氨基或烷基氨基时，它的一个互变异构体结构），
其中“alk”表示（1-6C）烷基，R1，R2，R4，R5和R6定义如权利要求1-5所限定的，此方法特征在于：式Ⅰ中R2或R6中的一个是氨基或（1-6C）烷基氨基，R2和R6中的另一个，及R1，R4，R5，Q.A和Y定义分别同权利要求1的化合物通过用一强碱处理进行反应。
9、根据权利要求8的方法，其中此化合物是1，2-二甲基-6-甲基氨基-4-N-乙基苯胺基嘧啶。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
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Applicant after: Zeneca Limited Applicant before: Imperial Chemical Industries PLC |
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Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: IMPERIAL CHEMICAL CORPORATION TO: ZENECA CO., LTD. |
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| CI01 | Publication of corrected invention patent application |
Correction item: Patentee Correct: Zeneca Limited False: Zeneca Limited Number: 35 Page: 130 Volume: 10 |
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| ERR | Gazette correction |
Free format text: CORRECT: PATENTEE; FROM: ZENECA CO., LTD. TO: ZENECA LTD |
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| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
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| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
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