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Verfahren zur Herstellung von Pyrimidiniumverbindungen Es ist bekannt,
daß man durch Umsetzung von 2 - Amino - 4 - chlor - 1,6 - dimethylpyrimidiniumsalzen
mit 1,2 - Dimethyl - 4,6 - diaminochinoliniumsalzen Reaktionsprodukte mit guter
Wirkung gegen Trypanosomen und andere Blutparasiten erhält (F. H. S.
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C u r d , »Journal of the Chemical Society« [London], 1953, S. 59
bis 70).
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Es wurde nun gefunden, daß Pyrimidiniumverbindungen der allgemeinen
Formel
worin R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten oder beide Reste zusammen für eine gegebenenfalls
durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Mercaptoalkyl- oder Alkylmercaptoalkylgruppen
substituierte, 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette stehen, Y ein Wasserstoff-
oder Halogenatom, eine Methyl-, Hydroxy- oder niedermolekulare Alkoxygruppe und
X ein Anion bedeutet, bei sehr guter Verträglichkeit eine starke Wirkung gegen Trypanosomen
und andere Blutparasiten zeigen.
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Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten, wenn
man ein Salz einer Pyrimidiniumverbindung der allgemeinen Formel
in der B besonders das Chloratom oder ein Fluor-oder Bromatom, eine niedermolekulare
Alkylmercaptogruppe, z. B. die Äthylmercaptogruppe, oder den Pyridiniumrest bedeutet,
mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in der Z die Gruppe der allgemeinen Formel
oder die Cyangruppe und A die Amino- oder Nitrogruppe oder eine niedermolekulare
Acylaminogruppe bedeutet, unter gleichzeitiger Reduktion einer allenfalls vorhandenen
Nitrogruppe oder saurer Verseifung einer vorhandenen Acylaminogruppe zur Aminogruppe
bei einem pH-Wert von höchstens 5 umsetzt und, falls Z eine Cyangruppe bedeutet,
diese zur Herstellung der
in üblicher Weise in die Iminoäthergruppe überführt und diese darauf mit Ammoniak
oder einem gegebenenfalls an den Kohlenstoffatomen durch Alkyl-, Hydroxyalkyl-,
Dihydroxyalkyl-, Mercaptoalkyl- oder Alkylmercaptoalkylgruppen substituierten Diamin
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zwischen den Aminogruppen umsetzt und anschließend
gegebenenfalls ein erhalten es halogenwasserstoffsaures Salz mit basischen Mitteln
in die freie Base und eine erhaltene Base mit einer organischen oder anorganischen
Säure in ein Salz überführt.
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Als ringgeschlossene Amidingruppe kommt der Imidazolinyl--(2)-, Tetrahydropyrimidinyl-(2)-
oder 1,3-Diazacyclohepten-22-yl-(2)-Ring in Frage.
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Als Substituenten für die ringgeschlossenen Amidingruppen kommen
beispielsweise in Frage die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, ß-Hydroxyäthyl-,
A-Methoxyäthyl-, fl,y-Dihydroxypropyl-, Mercaptomethyl-, ,B-Mercaptoäthyl-oder Methylmercaptoäthylgruppe.
Als Halogenatom für den Rest Y seien das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, insbesondere
das Chloratom, und als Alkoxygruppe die Athoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-,
vorzugsweise die Methoxygruppe, genannt.
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Die Kondensation der Reaktionspartner erfolgt in an sich bekannter
Weise in Gegenwart alkalisch reagierender Agenzien, wie wasserfreiem Kaliumcarbonat,
unter Verwendung organischer Lösungsmittel, die ein gutes Lösungsvermögen für Phenolate
besitzen, beispielsweise dialkylierten Amiden niederer aliphatischer Carbonsäuren,
wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid sowie Dimethylsulfoxyd.
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Eine Reduktion einer allenfalls vorhandenen Nitrogruppe erfolgt während
der Kondensationsreaktion im Reaktionsgemisch, beispielsweise durch gleichzeitige
Zugabe von Eisenpulver, Zinkstaub, Stannochlorid oder Aluminiumgrieß in saurer Lösung
oder katalytisch mit vorzugsweise an Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen
Systems, wie Platin, Palladium, Ruthenium oder Nickel, erregtem Wasserstoff. Als
verseifbare Acylaminogruppe dient beispielsweise die Acetaminogruppe.
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Die als Ausgangsstoffe dienenden Pyrimidiniumsalze sind beispielsweise
die Sulfate oder Halogenide, vorzugsweise das Jodid.
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Die Umsetzung der Reaktionspartner erfolgt gegebenenfalls unter Zugabe
von Mineralsäuren oder Eisessig in wäßrigem Medium, dessen Wasserstoffionenkonzentration
einen Wert von höchstens pH 5 besitzt. Die Reaktionsdauer läßt sich durch Erhöhung
der Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erheblich abkürzen. Die Reaktionsprodukte
werden aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz eines größeren Uberschusses an Halogenidionen,
vorzugsweise in Form konzentrierter Salzsäure, ausgefällt. Soweit sie in öliger
Form anfallen, werden sie durch Zusatz organischer, mit Wasser mischbarer Flüssigkeiten,
wie beispielsweise Aceton, filtrierbar. Man kann aber auch die verhältnismäßig schwerlöslichen
Jodide auskristallisieren lassen, die man mit Hilfe von Silberchlorid oder von Ionenaustauschern
zweckmäßig in die leichter löslichen Chloride überführt.
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Die Verfahrensprodukte sind Salze zweiwertiger Basen mit anorganischen
und organischen Säuren, wie beispielsweise Salz-, Phosphor-, Schwefel-, Essig-,
Milch-, Acetur-, Malein-, Bernstein- oder Zitronensäure, die meist in kristalliner
Form zu erhalten sind. Genannt seien vor allem die Hydrochloridchloride oder Hydrochloridjodide.
Je nach Art der verwendeten Säure und der Substituenten lösen sie sich in Wasser
mehr oder weniger gut. Durch Behandlung mit basischen Mitteln kann man gewünschtenfalls
die ihnen zugrunde liegenden Basen in Freiheit setzen und diese durch Behandlung
mit einer anderen der genannten Säuren in ein anderes Salz überführen.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung herstellbaren Pyrimidiniumverbindungen
können in Form ihrer Salze mit nichttoxischen Säuren als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen hohe Wirksamkeit gegen Trypanosomen, beispielsweise Trypanosoma congolense
und Trypanosoma evansi, gegen Babesien, wie Babesia rodhaini oder Babesia canis,
sowie gegen eine Reihe von grampositiven Bakterien, wie Streptococcus haemolyticus
oder Staphylococcus aureus. Die erheblich bessere Verträglichkeit - ausgedrückt
durch die an der Maus ermittelte LDs - der Verfahrensprodukte gegenüber vergleichbaren
Verbindungen ergibt sich aus der folgenden Tabelle, in der das nach dem Verfahren
gemäß der Erfindung dargestellte 2-Amino-1,6 - dimethyl - 4-(p- [p' imidazolinyl
- (2") - phenoxylphenyl}-amino-pyrimidiniumchlorid-hydrochlorid (I) dem bekannten
4 - Amino - 6 - [2' - amino - 6' - methylpyrimidyl - (4') - amino] - chinaldin -
1,1 '-dimethosulfat (III) (F. H. S. C u r d, D. G. D a v y, »Nature< Bd. 163,
1949, S. 89) gegenübergestellt wird. Die Dosis curativa (D. C.) wurde an mit Trypanosoma
congolense befallenen Mäusen bestimmt.
LDa} D. C. |
Präparat D.C. |
mgje 20 g Maus ~~~ mg |
I 0,8 0,04 |
III 0,4 0,04 |
Bei der Bestimmung der LD5o nach der Methode von R e e d und M u e n c h an mehreren
Tierkollektiven von je zehn Mäusen pro Dosis ergaben sich für die Verfahrenserzeugnisse
I und 2-Amino-1,6 - dimethyl - 4 - [p - (p' - amidin - phenoxy) - m - chlorphenyl]-amino-pyrimidiniumchlorid-hydrochlorid
(II) im Vergleich zum Vergleichspräparat III folgende Werte: LD.;" an der Maus Verbindung
1... . . 62,5 mg/kg Verbindung II ... .. 66,5 mg/kg Verbindung III . . 26,6 mg/kg
Die bessere Verträglichkeit der Verfahrensprodukte erlaubt z. B. eine wirksame Bekämpfung
des Blutparasiten Babesia rodhaini. Mit Dosierungen von 3 20 mg/kg subkutan konnte
mit den Verfahrenserzeugnissen I und II bei Mäusen dauernde Heilung erzielt werden.
Das Vergleichspräparat III wirkte dagegen bereits bei einer Dosierung von 3 5 mg/kg,
bei der noch Rezidive auftreten, toxisch.
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Auch hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber grampositiven Bakterien
sind die Verfahrensprodukte der Vergleichssubstanz überlegen. So betragen die bakteriostatischen
Grenzkonzentrationen gegen Staphylococcus aureus bei Verbindung 1... ... 39 y/ml
Verbindung II ... . . 4 y/ml Verbindung III .. .. 78 y/ml Beispiel 1 a) 13,1 g p
- Amino - p' - amidin - diphenylätherhydrochlorid und 14,25 g 2-Amino-4chlor-l,6-dimethyl-pyridiniumjodid
werden in 50 ml n-Salzsäure gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.
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Dann wird die klare, noch heiße Lösung mit 20 ml konzentrierter Salzsäure
versetzt. Das beim Erkalten
abgeschiedene DI wird nach Eingießen
der Mischung in Aceton fest. Nach Absaugen und Waschen mit Aceton erhält man 15
g 2-Amino-1,6-dimethyl-4 - [p - (p' - amidin - phenoxy) - phenyl] - amino - pyrimidiniumchlorid-hydrochlorid
als Rohprodukt. Es ist im Wasser gut löslich. Zur Reinigung wird das Hydrochlorid
aus 50 ml heißem Wasser umkristallisiert.
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Die Ausbeute beträgt 12 g. Der Zersetzungspunkt liegt bei 290"C. b)
Zur Darstellung des als Ausgangsstoff dienenden p-Amino-p'-amidin-diphenyläthers
werden 70g p-Nitrofluorbenzol und 60 g p-Cyanphenol in 150 ml Dimethylformamid in
Gegenwart von 37,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 2 Stunden auf 140"C erhitzt.
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Die Mischung wird nach Erkalten mit 150 ml Methanol verdünnt, der
resultierende p-Nitro-p'-cyandiphenyläther abgesaugt und aus Methylglykol umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 98 g. Ihr Schmelzpunkt liegt bei 1600C. Der p-Nitro-p'-cyandiphenyläther
wird in 1,1 1 einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Lösung von 500 g Stannochlorid
in Eisessig eingetragen. Unter stark exothermer Reaktion scheidet sich das Zinndoppelsalz
des p-Amino-p'-cyandiphenyläthers aus, das nach Stehen über Nacht abgesaugt wird.
Es wird mit verdünnter Natronlauge zerlegt und der abgeschiedene p-Aminop'-cyan-diphenyläther
abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Dimethylformamid erhält man 62 g reinen
p-Amin o-p'-cyan-diphenyläther vom Schmelzpunkt 112"C. Zur Uberführung in das Amidin
werden 30 g der p'-Cyanverbindung in 250 ml Methylglykol gegeben, und es wird ohne
äußere Kühlung Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 5 Tagen wird
die Mischung im Vakuum bei 50"C eingedampft, der Rückstand mit 500 ml absolutem
Äther versetzt und abgesaugt. Das Iminoätherhydrochlorid wird in 11 alkoholische
Ammoniaklösung eingetragen, in die unter Erwärmen auf dem Dampfbad noch 2 Stunden
Ammoniak eingeleitet wird. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand
in verdünnter Salzsäure, klärt mit Kohle und fällt mit Sodalösung das Carbonat des
p-Amino-p'-amidin-diphenyläthers aus. Das Hydrochlorid erhält man durch Lösen des
Carbonats in verdünnter Salzsäure und wiederholtes Eindampfen zur Trockne in Gegenwart
von Athylalkohol in einer Ausbeute von 17 g. Der Schmelzpunkt beträgt 274"C (unter
Zersetzung).
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Beispiel 2 a) 9,8 g p-Amino-p'- [imidazolinyl-(2")1-diphenyläther
und 8,55 g 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethyl-pyrimidiniumjodid werden in 100 ml n-Salzsäure
gelöst und 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man läßt die Mischung über Nacht stehen
und saugt dann die ausgeschiedenen Kristalle von 2-Amino-1,6-dimethyl-4-5p- [p'-imidazolinyl-(2")-phenoxy]-phenyl}-amino-pyrimidiniumjodid-hydrochlorid
ab. Zur Uberführung in das leichter lösliche Chlorid wird das Pyrimidiniumjodid-hydrochlorid
in 250 ml Wasser mit Silberchlorid (hergestellt aus 10g Silbernitrat) 3 Stunden
auf dem Dampfbad verrührt. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand
mit Aceton versetzt, abgesaugt und auf dem Dampfbad getrocknet. Die Ausbeute beträgt
7,2 g. Das in Wasser gut lösliche 2 - Amino - 1,6 - dimethyl-4-'p- [p'- imidazolinyl
- (2") -phenoxy]-phenyl}-aminopyrimidiniumchlorid-hydrochlorid schmilzt bei 240
C.
b) Zur Darstellung des als Ausgangsstoff verwendeten p-Amino-p'- [imidazolinyl-(2")]-diphenyläthers
werden 50 g p - Nitro - p' - cyan - diphenyläther (vgl.
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Beispiel 1) in 750 ml Methylglykol auf 50"C erwärmt und ohne Kühlung
Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 2tägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch
im Vakuum bei 50"C eingedampft.
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Zum Rückstand wird absoluter Äther gegeben und das ausgeschiedene
Hydrochlorid des Iminoäthers abgesaugt. Es wird in 100 ml absolutem Alkohol mit
20 ml Athylendiamin auf dem Dampfbad erwärmt, die Lösung zur Trockne verdampft und
der Rückstand mit Wasser versetzt. Der p-Nitrop'-(imidazolinyl-2")-diphenyläther
scheidet sich als bald erstarrendes U1 ab. Zur Uberführung in das Hydrochlorid wird
die Base in verdünnter Salzsäure unter Erwärmen gelöst und das Hydrochlorid durch
Zugabe von konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Nach Abfiltrieren und Trocknen auf
dem Dampfbad werden 29 g Hydrochlorid erhalten. Eine methanolische Lösung des Hydrochlorids
wird mit Raney-Nickel bei 110 at hydriert, vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat
mit alkoholischer Salzsäure angesäuert. Durch Eindampfen zur Trockne und Versetzen
mit Alkohol und Ather scheidet sich das Dihydrochlorid des p-Amino-p'-[imidazolinyl-(2")]-diphenyläthers
ab. Nach Absaugen und Trocknen auf dem Dampfbad werden 24 g des Dihydrochlorids
erhalten. Der durch Zugabe von Natronlauge aus der wäßrigen Lösung in Freiheit gesetzte
p-Aminop' - [imidazolinyl - (2")] - diphenyläther schmilzt bei 1500C. Beispiel 3
a) 17,7 g p - Amino - m' - amidin - diphenylätherhydrochlorid und 20 g 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethylpyrimidiniumjodid
werden in 100 ml Wasser 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu der sauer reagierenden
Lösung werden noch in der Hitze 50 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und nach dem
Erkalten das Hydrochlorid des2-Amino- 1 ,6-dimethyl-4 [p-(m'-amidin - phenoxy) -
phenyl] - amino - pyrimidiniumchlorids abgesengt. Zur Reinigung wird es in 600 ml
kochendem Wasser gelöst und durch Zugabe von 100 mol konzentrierter Salzsäure wieder
ausgefällt. Die Ausbeute beträgt 22 g. Der Zersetzungspunkt liegt oberhalb 300"C.
b) Zur Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten p-Amino-m'-amidin-diphenyläther-hydrochlorids
werden zunächst 16,3 g p-Nitro-fluor-benzol, 14,1 g 3-Hydroxy-benzaldehyd in Gegenwart
von 16 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 1 Stunde auf 140"C erhitzt, das Gemisch wird
mit 150 ml Wasser verdünnt, der ausgefallene 3-(p-Nitro-phenoxy)-benzaldehyd abfiltriert
und aus Ligroin umkristallisiert.
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Die Ausbeute beträgt 20 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 84"C.
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Zur Uberführung ins Oxim wird der 3-(p-Nitrophenoxy)-benzaldehyd
mit 7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Methanol unter Zusatz von kristallisiertem
Natriumacetat 3 Stunden erhitzt. Das Oxim vom Schmelzpunkt 115"C (aus Benzol), fällt
in einer Ausbeute von 16 g an. Der durch Kochen mit 100 ml Acetanhydrid entstandene
p-Nitro-m'-cyan-diphenyläther wird durch Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum
und Erhitzen des Rückstandes mit Methanol isoliert. Die Ausbeute beträgt 9 g. Der
p-Nitro-m'-cyan-diphenyläther schmilzt bei 107"C (aus Ligroin).
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Zur Uberführung in das Amidin werden 50 g p-Nitro-m'-cyan-diphenyläther
in 500 ml Benzol und 125 ml absolutem Alkohol mit Chlorwasserstoff gesättigt und
nach 5 Tagen der Iminoäther durch Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum isoliert.
Durch Kochen in 500 ml einer alkoholischen Ammoniaklösung unter gleichzeitigem Durchleiten
von Ammoniak werden nach dem Eindampfen zur Trockne 35 g des Hydrochlorids des p-Nitro-m'-amidin-diphenyläthers
vom Schmelzpunkt 215"C (aus Wasser) erhalten. Anschließend wird mit Raney-Nickel
in methanolischer Lösung bei 100 at hydriert und das vom Katalysator abgesaugte
Filtrat eingedampft. Die Ausbeute beträgt 17,7 g p-Aminom'-amidin-diphenyläther-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 204"C (unter Zersetzung).
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Beispiel 4 a) Eine Lösung von 9,8 g m-Amino-p'-[imidazolinyl-(2")]-diphenyläther-dihydrochlorid
und 8,7 g 2 - Amino - 4 - chlor 1,6 - dimethyl - pyrimidiniumjodid in 50ml Wasser
wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt, noch heiß mit 25 ml konzentrierter Salzsäure
versetzt und das nach Erkalten kristallin ausfallende 2-Amino - 1,6-dimethyl-4-(m-
[p'-imidazolinyl- (2")-phenoxy]-phenyl}-amino-pyrimidiniumchlorid-hydrochlorid abgesaugt.
Zur Reinigung wird es in 100 ml heißem Wasser gelöst und durch Zugabe von 200 ml
verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Nach dem Trocknen auf dem Dampfbad beträgt
die Ausbeute 10 g. Der Zersetzungspunkt liegt bei 290"C. Die Verbindung ist in Wasser
leicht löslich. b) Zur Darstellung des als Ausgangsstoff benötigten m -Amino-p'-
[imidazolinyl - (2")]-diphenyläther-dihydrochlorids werden 30,2 g 3-Acetaminophenol
mit 24,2 g p-Fluor-benzonitril in Gegenwart von 28,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
in Dimethylformamid 2 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach Aufarbeitung über Ather werden
40 g m-Acetaminop'-cyan-diphenyläther vom Schmelzpunkt 109"C erhalten. Durch Sättigung
der alkoholischen Lösung des so erhaltenen Nitrils mit Chlorwasserstoff unter Kühlung
wird im Laufe von 4 Tagen das entsprechende Iminoäther-hydrochlorid erhalten, das
beim Kochen in einer alkoholischen Lösung von 20 mol Äthylendiamin in den m-Acetamino-p'-[imidazolinyl-(2")]-diphenyläther
übergeht, der ohne weitere Reinigung durch Kochen mit halbkonzentrierter Salzsäure
30 g des m-Amino-p'-[imidazolinyl-(2")]-diphenyläther-dihydrochlorids vom Schmelzpunkt
240 C (unter Zersetzung) liefert.
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Beispiel 5 a) 9,8 g p-Amino-m'-[imidazolinyl-(2")]-diphenyläther-dihydrochlorid
werden mit 8,7 g 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethyl-pyrimidiniumjodid nach der im Beispiel
4 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Nach Umfällen aus Wasser-Salzsäure erhält man
10 g 2-Amino- 1,6-dimethyl-4-(p- [m'-imidazolinyl-(2")-phenoxy]-phenyl}-amino-pyrimidin
iumchlorid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 250"C. b) Zur Darstellung des als Ausgangsstoff
benötigten p -Amino - m'- [imidazolinyl- (2")]- diphenylätherdihydrochlorids werden
30 g p-Nitro-m'-cyan-diphenyläther analog Beispiel 3 in den entsprechenden Iminoäther
übergeführt, aus dem gemäß Beispiel 4 27,5 g p- Nitro-m'- (imidazolinyl-2") -diphenylätherhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 143"C erhalten
werden, dessen Hydrierung schließlich in methanolischer
Lösung mit Raney-Nickel 18 g des p-Aminom'- [imidazolinyl-(2")]-diphenyläther-dihydrochlorids
vom Schmelzpunkt 245"C ergibt.
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Beispiel 6 a) Aus 9 g m-Amino-p'-amidin-diphenyläther-dihydrochlorid
erhält man gemäß der im Beispiel 4 angegebenen Vorschrift 10 g 2-Amino-1,6-dimethyl-4-
[m-(p'-amidin -phenoxy)-phenyl]-amino-pyrimidiniumchlorid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
225"C (unter Zersetzung). b) Zur Darstellung des als Ausgangsstoff benötigten m-Amino-p'-amidin-diphenyläthers
werden 20g m-Acetamino-p'-cyan-diphenyläther nach der im Beispiel 4 angegebenen
Vorschrift in das entsprechende Iminoätherhydrochlorid übergeführt, aus dem gemäß
Beispiel 3 durch Kochen mit einer alkoholischen Ammoniaklösung unter gleichzeitigem
Durchleiten von Ammoniak 11 g m-Acetaminop'-amidin-diphenyläther-hydrochlorid vom
Schmelzpunkt 241"C (unter Zersetzung) erhalten werden.
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Durch Kochen mit halbkonzentrierter Salzsäure wird schließlich das
m-Amino-p'-amidin-diphenyläther - dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 212"C (unter Zersetzung)
erhalten.
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Beispiel 7 a) 9,2 g o-Chlor-p-amino-p'-amidin-diphenyläther-hydrochlorid
werden mit 9,8 g 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethyl-pyrimidiniumjodid nach der im Beispiel
1 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Zur Reinigung wird das erhaltene Rohprodukt
in wäßrigem Methanol gelöst, von Verunreinigungen abfiltriert, noch heiß mit Aceton
bis zur Trübe versetzt und das beim Abkühlen kristallin ausfallende 2-Amino-1,6-dimethyl-4-
[p - (p' - amidin -phenoxy) - m - chlor- phenyl] -amino pyrimidiniumchlorid-hydrochlorid
abgesaugt. Die Ausbeute beträgt 10,2 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 258"C (unter
Zersetzung). b) Zur Darstellung des als Ausgangsstoff benötigten o - Chlor - p -
amino - p' - amidin - diphenylätherhydrochlorids werden 19,2 g 3,4-Dichlor-nitrobenzol
mit 12 g p-Cyan-phenol in Gegenwart von 14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 50 ml
Dimethylformamid durch 2stündiges Erhitzen in o-Chlorp-nitro-p'-cyan-diphenyläther
übergeführt, der durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser isoliert und
durch Umkristallisation aus Alkohol in einer Ausbeute von 22,5 g vom Schmelzpunkt
1200C gewonnen wird. Eine Lösung von 21,5 g des Nitrils wird in 300 ml Methylglykol
bei 30 bis 50"C mit Chlorwasserstoff gesättigt und nach 3 Tagen das Lösungsmittel
durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Man erhitzt den Rückstand 2 Stunden mit 500
ml einer alkoholischen Ammoniaklösung unter Durchleiten von gasförmigem Ammoniak
unter Rückfluß; dampft zur Trockne ein und versetzt den Trockenrückstand mit verdünnter
Salzsäure. Es wird filtriert, und durch Zugabe von 100 ml konzentrierter Salzsäure
18 g des o-Chlor-p-nitro-p'-amidindiphenyläther - hydrochlorids vom Schmelzpunkt
261 C (unter Zersetzung) ausgeschieden. Die Hydrierung mit Raney-Nickel in Methanol
ergibt 14 g o-Chlor-p-amino-p'-aminidin -diphenyläther-hydrochlorid vom Schmelzpunkt
227"C (unter Zersetzung).
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Beispiel 8 a) Man versetzt eine Lösung von 14g p-Aminop' - [4" -
methyl - imidazolinyl - (2")] - diphenyläther - dihydrochlorid mit 11,8 g 2-Amino-4-chlor-1,6-dime
thyl-pyrimidiniumjodid nach der im Beispiel 4 angegebenen Vorschrift um und erhält
15 g 2-Amino-1,6-dimethyl-4-(p-[p'- (4"-methyl-imidazolinyl-(2") ) -phenoxy]-phenyl}-amino-pyrimidiniumchlorid-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 231 C (unter Zersetzung). b) Zur Darstellung des als Ausgangsstoff
verwendeten p-Amino-p'- [4"-methyl-imidazolinyl-(2")]-diphenylätherdihydrochlorids
werden 24g p-aminop'-cyan-diphenyläther (vgl. Beispiel 1) gemäß Beispiel 2 in das
Iminoätherhydrochlorid übergeführt und dieses in 100ml absolutem Athylalkohol mit
20 ml 2-Methyl-äthylendiamin 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Durch Eindampfen
wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Äther
behandelt, der ätherische Auszug mehrmals mit Wasser gewaschen und schließlich mit
alkoholischer Salzsäure angesäuert, wobei das Hydrochlorid des p-Nitro-p'- [4"-methyl-imidazolinyl-(2")1-diphenyiäthers
ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 15 g des Diphenyläthers
vom Schmelzpunkt 275"C (unter Zersetzung).
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Durch Hydrierung mit Raney-Nickel in Methanol bei Normaldruck und
Zimmertemperatur erhält man den p-Amino-p'- [4"-methyl-imidazolinyl-(2")]-diphenyläther,
dessen Dihydrochlorid nach Behandeln des Rückstandes der hydrierten Lösung mit einer
alkoholischen Salzsäurelösung in einer Ausbeute von 14g vom Schmelzpunkt 136"C (unter
Zersetzung) isoliert wird.
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Beispiel 9 a) 11,5 g p-Amino-p'-[tetrahydropyrimidyl-(2")]-diphenylätherhydrochlorid
werden in 100 ml n-Salzsäure mit 12,5 g 2-Amino-4-chlor-1,6-dimethyl-pyrimidiniumjodid
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, anschließend mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge
alkalisch gemacht und mit Eiswasser gekühlt.
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Die ausgefallene Base wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen
und über Ätzkali getrocknet. Zur Uberführung in das Hydrochlorid des 2-Amino-1 ,6-dimethyl-4-}p-
[p'-tetrahydropyrimidyl-(2")-phenoxy] - phenyl} - aminopyrimidiniumchlorids wird
die Base in 100 ml absolutem Äthylalkohol gelöst, mit einer alkoholischen Salzsäurelösung
versetzt und nach Klärung mit Kohle durch Zusatz von 400 ml Aceton das gewünschte
Salz in einer Ausbeute von 13,5 g vom Zersetzungspunkt 225"C ausgefällt. b) Zur
Darstellung des als Ausgangsstoff verwendeten p - Amino - p' - [tetrahydropyrimidyl
- (2")] - diphenyläther - hydrochlorids werden 2 g p-Nitrop'-cyan-diphenyläther
(vgl. Beispiel 1) gemäß Beispiel 2 in das Iminoätherhydrochlorid übergeführt das
anschließend in 75 ml absolutem Äthylalkohol mit 15 ml 1,3-Diaminopropan erwärmt
wird. Unter schnellem Temperaturanstieg entsteht eine klare Lösung, aus der kurz
darauf das Hydrochlorid des p - Nitro - p' - [tetrahydropyrimidyl - (2")] - diphenyläthers
ausfällt. Nach Verdünnen mit Wasser wird abgesaugt und das Hydrochlorid durch Umkristallisieren
aus Methanol gereinigt. Die Ausbeute beträgt 15,5 g. Der Schmelzpunkt liegt über
300"C. Durch Hydrierung mit Raney-Nickel in Methylglykol bei
Normaldruck und 50"C
wird das Hydrochlorid des p - Amino - p' - [tetrahydropyrimidyl - (2")] - diphenyläthers
erhalten, das durch Behandlung des Rückstandes der hydrierten Lösung mit Aceton
in filtrierbarer Form anfällt, in einer Ausbeute von 12 g vom Schmelzpunkt 282"C
(unter Zersetzung).
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Beispiel 10 Aus 12,2 g p-Amino-p'-cyan-diphenyläther und 14,2 g 2-Amino-chlor-1
,6-dimethyl-pyrimidiniumjodid werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift
12 g 2-Amino-1,6-dimethyl-4-[p-(p'-cyanophenoxy) phenyl]- -amino-pyrimidiniumchlorid
vom Zersetzungspunkt 280"C erhalten, in dessen Suspension in 750 ml Methylglykol
ohne äußere Kühlung Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet wird.
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Nach einiger Zeit entsteht hierbei eine klare Lösung.
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Nach 6tägigem Stehen wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum
bei 45"C Badtemperatur entfernt. Der ölige (in Wasser klar lösliche) Rückstand wird
in 800 ml einer alkoholischen Ammoniaklösung 4 Tage lang stehen gelassen. Nach Eindampfen
zur Trockne im Vakuum werden 200ml 2 n-Salzsäure hinzugefügt, und es wird von ausgeschiedenen
Schmieren dekantiert. Aus der Salzsäurelösung fallen im Laufe einiger Tage 5 g 2-Amino-1,6-dimethyl-4-p-(p'-amidin
-phenoxy) -phenyl] -amino-pyrimidiniumchlorid - hydrochlorid vom Zersetzungspunkt
291"C aus, das mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen Produkt identisch ist.
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Beispiel 11 a) 21 g p - Nitro - p' - [1"- butyl - tetrahydropyrimidyl-(2")]-diphenyläther
werden in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 100 ml Eisessig mit 17 g 2-Amino-4-chlor-
1 ,6-dimethyl-pyrimidiniumio id auf dem Dampfbad erwärmt, und innerhalb von 2 Stunden
werden unter Rühren 45 g Eisenspäne eingetragen. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt
und noch heiß vom Eisenschlamm abfiltriert. Dann wird das Filtrat mit einer Lösung
von 50 g Natriumjodid in 300 ml Wasser versetzt, worauf sich das Hydrojodid des
2-Amino-1,6-dimethyl-4-Cp- [p'- (1 "-butyl-tetrahydropyrimidyl - (2")> - phenoxy]
- phenyl) - aminopyrimidiniumjodids als pastöse, allmählich erstarrende Masse abscheidet.
Es wird aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Um das Präparat
filtrierbar zu machen, muß etwas Äther hinzugefügt werden. Nach Waschen mit Eiswasser
und Aceton werden 11,7 g vom Schmelzpunkt 276"C (unter Zersetzung) erhalten. b)
Zur Darstellung des als Ausgangsstoff verwendeten p - Nitro - p' - [1" - butyl -
tetrahydro - pyrimidyl-(2")]-diphenyläthers werden 24 g p-Nitrop'-cyan-diphenyläther
(vgl. Beispiel 1) nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift in das Iminoätherhydrochlorid
übergeführt, das anschließend in 50 ml absolutem Alkohol mit 15 ml N-Butyl-propylendiamin
5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird.
-
Nach Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird verdünnte Natronlauge hinzugegeben
und über Äther aufgearbeitet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben
21 g p-Nitro-p'-[1"-butyl-tetrahydropyrimidyl-(2")]-diphenyläther in öliger Form,
der für die vorstehend beschriebene Reaktion eingesetzt werden kann.
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Beispiel 12 Es werden 11,5 g p-Nitro-p'-amidin-diphenylätherhydrochlorid
in einem Gemisch aus 60 ml Wasser und 60 ml Eisessig mit 13 g 2-Amino-4-chlor-t,6-dimethyl-pyrimidiniumjodid
auf dem Dampfbad erhitzt und innerhalb von 2 Stunden 20 g Eisen späne eingetragen.
Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, heiß vom Eisenschlamm filtriert, mit 300 ml
Wasser verdünnt und mit 100ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach Stehen über
Nacht wird das ausgefallene 2-Amino-1,6-dimethyl-4-[p-(p'-amidin-phenoxy) - phenyl]
- amino - pyrimidiniumchlorid - hydrochlorid abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure
und
Aceton gewaschen. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 250 mlvheißem Wasser gelöst,
mit Aktivkohle geklärt und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure wieder ausgefällt.
Nach dem Absaugen werden 12,5 g 2-Amino - 1,6 -dimethyl - 4- [p- (p'-amidin -phenoxyY
phenyl] - amino - pyrimidiniumchlorid - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 290"C (unter
Zersetzung) erhalten. Es ist identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.