DE2950608A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionsaeure

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DE2950608A1
DE2950608A1 DE19792950608 DE2950608A DE2950608A1 DE 2950608 A1 DE2950608 A1 DE 2950608A1 DE 19792950608 DE19792950608 DE 19792950608 DE 2950608 A DE2950608 A DE 2950608A DE 2950608 A1 DE2950608 A1 DE 2950608A1
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    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Description

Ghinoin Gyogyszer es Vegyezeti Termekek Gyara RT., H 1045 Budapest, To utca 1-5» Ungarn
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-(3-PHENOXY-PHENYL)-PROPIONSAURE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure und deren Salzen, gekennzeichnet durch die Hydrolyse und partielle Decarboxylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
C — COR
I '*■ .
CN
worin R für Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Amino steht, wonach die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls durch bekannte Methoden in ihr Salz überfuhrt oder aus ihrem Salz freigesetzt wird.
A1788-77 030028/0655
Die antirheumatische Wirkung von 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure (Fenopref«n) ist bekannt.
Die Verbindung kann durch mehrere literaturbekannte verfahren hergestellt werden- Di« Verbindung wurde zum Beispiel durch die Hydrolyse von 2~(Phenoxyphenyl)-3-prppionitril mit NatribMiihydroxyä in 50 %-igsm wässrigen Aethanol 72 Stunden lang hergestellt (Schweizerische Patentschrift Nr. 527 155). Das als Ausgangsstoff verwende* NItril war hergestellt indem man m-Phsnoxyacetophenon »etnyliert«, mit Natriumborohydrid reduzierte und dae erhaltene *-*4ethyl-3-pbenoxybenzylalkohol mit Phosphortribromid zu «-Methyl-3-phenoxy-benzylbromid halogenierte und mit Natrium« cyanid in wasserfreiem Dimethylsulfoxyd umsetzte (Schweizerische Patentschrift Nr. 527 155).
Nach, einem anderen Verfahren wurde <*-Methyl-«-(3-pherioxyphenyl)-malonsäure in einer Schmelze bei 130-160 0C decarboxyliert. Der Ausgangsstoff wurde eo hergestellt, dass man a-(3-Phenoxy-phenyl)-essigsäure-di#thylester wit Diathylcarbonat unisetzte und eo o«-Methyl-ot-(3-phenoxyphonyl-malonaäure)-diäthylester herstellte, welcher durch Kochen mit Natriumhydroxyd in waeerigem Alkohol hydrolysiert wurde. Das Reaktionsgemisch der letzten Stufe wurde durch Waschen mit Aether gereinigt^ um den ■ Auegangeäther zu entfernen, da die Hydrolyse nur teilweise abgelaufen ist (Schweizerische Patentschrift Nr. 527 155).
Forner ist ein Verfahren bekannt^ nach welchem Phenoxyphenyl-magnesiumbromid mit dem Na.triumsalz der 2-Brompropionsäure in Aethermedium umgesetzt wird (Ungarische
Patentschrift Nr. IGB 376).
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ti
1I J
Die Verbindung kann auch durch die Reaktion von l-Propynyl-3-phenoxybenzol mit Thalliumnitrat in Gegenwart von Alkohol hergestellt werden (Ungarische Patentschrift Nr. 173 576). Weiterhin erhält man die gleiche Verbindung durch Oxydierung von 1-Isobutenyl-3-phenoxybenzol (Spanische Patentschrift Nr. 464 352) oder von Phenoxy-phenyl-propionsäure-aldehyd mit Silberoxyd (DOS Nr. 2 533 397), usw.
Ein gemeinsamer Nachteil dieser Verfahren ist
der kostliche Ausgangsstoff Kresol. Nach der vorliegenden Erfindung wird durch eine Synthese - ausgehend von Benzaldehyd, der mit Aether behandelt und reduziert wird und der erhaltene Phenoxybenzylalkohol halogeniert und das Halogen durch Nitril substituiert wird - ein solcher Ausgangsstoff, nämlich m-Phenoxybenzylcyanid, hergestellt, der auch eine ökonomische Baseszur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bietet.
• Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ist nämlich die Notwendigkeit der nachträglichen Reinigung des Produktes.und dieser Umstand verursacht eine Reihe von Problemen unter industriellen Bedingungen, da das Produkt einen ziemlich hohen Siedepunkt hat (168-171 °C/O.ll mmHg). In den bekannten
Verfahren ist die nachträgliche Reinigung der 2-(3-
Phenoxy-phenyl)-propionsäure deswegen nötig, weil die entstehenden Zwischenprodukte wegen ihres hohen Siedepunktns auch schwer zu reinigen sind.
In der Arzneimittelinduetrie ist zu gleicher
Zeit die Reinheit der Grundstoffe eine grundsätzliche Forderung.
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205G608
Eine weitere überraschende Erkenntnis unserer Erfindung ist, dass wenn man 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure aus einer solchen Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, in welcher R für Amino steht, also aus 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-proplonsäureamid, kann die nachträgliche Reinigung vermeidet werden. 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-propionsäure-amid ist nämlich ein fester Stoff, der erwünschtenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden kann, also man kann auch stark verunreinigte Ausgangsstoffe verwenden, so wird das Verfahren ökonomisch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu und bilden auch Gegenstand der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden so hergestellt, indem man m-Phenoxy-benzyl-cyanid in Gegenwart eines basischen Katalysators mit einem Dialkylcarbonat mit 1-6 Kohlenstoffatomen umsetzt, und den Alkylester mit 1T6 Kohlenstoffatomen der 2-Cyano-2-(3-Phenoxy-phenyl)-essigsäure methyliert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die als
gegebenenfalle R Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen enthältfj^fit einer für die Einführung einer Aminogruppe geeigneten Verbindung, vorzugsweise Ammoniak, umsetzt.
Nach einer vorteilhaften Ausführuncsform des Verfahrene wird m-Phenoxy-benzylcyanid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, bevorzugt in niederen
Alkoholen, vorzugsweise im Aethanol,in Gegenwart von
äquimolaren Mengen von Alkalialkoxyd, bevorzugt Natrium-
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äthoxyd,mit Diäthylcarbonat unter Erhitzen umgesetzt.
Es wurde überraschenderweiee gefunden, dass die Kondensation vorteilhafterweise ausgeführt werden kann als durch die literaturbekannte Methode, nach welcher die Synthese durch Eliminierung von Aethanol in einem Oberschuss von Diäthylcarbonat durch Erhitzen und durch die Entfernung des Alkohols durch kontinuierliche Azeotrop-Destillation durchgeführt wurde (Org. Synth. Coll. Vol. IV. S. 461).
Das vorliegende Verfahren wird in einer
homogenen Lösung und dadurch in einer kürzeren Zeit durchgeführt, 2-Cyano-2-(3-phenoxy-phenyl)-essigsäure Alkyleeter mit 1-6 Kohlenstoffatomen entsteht in einer beeeeren Auebeute und grosser Reinheit.
]£ Man verwendet vorzugsweise 1 - 2,5 Mol Diäthylcarbonat auf 1 Mol m-Phenoxy-benzylcyanid gerechnet. Der so hergestellte Alkyleeter mit 1-6 Kohlenstoffatomen der 2-Cyano-(3-phenoxy-phenyl)-e88igeflure kann erwünechtenfalle isoliert oder ohne Isolierung mit einem Methyl^Jierungsmittel behandelt. Als Methyl^^erungemittel wird Dimethylsulphat oder Methyliodid verwendet. Daβ Methylisierungsmittel wird in einem Überschuss von 5-100 % eingesetzt. Falls als Ausgangsstoff der isolierte Ester verwendet wird, geht man eo vor, dass
^g der Eeter vorzugsweise in einer äquimolaren Menge von Natriumäthoxyd in wasserfreiem Aethanol gelöst wird und mit einer entsprechenden Menge von Me thy Ix^e rungemittel erhitzt wird.
Die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R für Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht, kann erwünschtenfalls isoliert oder vorzugsweise ohne Ieolierung
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2-Cyanozur Herstellung von72-(3-Ph,enoxy-phenyl) -propionsäure amid verwendet werden, indem man! die Verbindung bevorzugt mit Ammonia in einer Lösurijg umsetzt. Als Lösungsmittel können in diesem Fall organische Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohole, bevorzujgtj Methanol oder Aethariol in Frage kommen. Das Verfahjrein kann einfach durchgeführt werden, wenn man 2-CyJ3no-(3-phenoxy-phenyl)-propionsäure Allylester in dem Ammonia-haltigen Löeungemittel löst· Die Reaktion kann unter Erhitzen oder ohne Erhitzen durchgeführt werden. Man kann bei einer Reaktionstemperatur von 0 -..' 150 0C, bevorzugt von 20 - .100 0C, arbeiten. Die Verbindungen der Formel I, die anstelle R Amino enthalten, können praktisch in theoretischer Ausbeute erhalten werden, welche erwünschtenfalls einfach isolierbar sind, da sich auf
Kühlen, farbefilose Kristalle aus der Lösung ausscheiden·
Falls das Produkt verunreinigt ist, kann es zum Beispiel durch Umkristallisieren aus wässrigeralkoholiechen Lösung leicht gereinigt werden· °ie Verbindung der allgemeinen Formel I1, die erwünschtenfalls isoliert und gereinigt wird oder in Lösung ist, kann vorzugsweise im Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und organischem Lösungsmittel in Gegenwart von einer Base oder Säure hydrolysiert werden·' Man kann Mineralsäuren, zum Beispiel Schwefelsäure oder Salzsäure, anorganische Basen, zum Beispiel Alkali-,' Alkalierdmetall-hydroxydejOder organische Basen und Säuren verwenden. Die Reaktion kann bevorzugt durch Erhitzen beschleunigt werden. Das Produkt wird beinahe in theoretischer Ausbeute hergestellt. Die Hydrolyse und die partielle Decarboxylierung der Verbindung der
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ORIGINAL INSPECTED
allgemeinen Formel I werden vorteilhaft in einer wässrigencl-4 alkoholischen Lösung unter Erwärmen in Gegenwart von Alkali-hydroxyd durchgeführt. Nach Abdestillieren des Alkoholüberschusses und nach Ansäuern erhält man die 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure.
Das Salz der entstehenden 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure kann in an sich bekannter Weiser hergestellt werden. Bevorzugt werden Alkali-, Alkalierdmetall- und Aminsalze erhalten. Am vorteilhaftesten stellt man das
Calziumsalz her. Falls während der Reaktion ein Salz
der 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure entsteht, kann die freie Säure aus ihrem Salz freigesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Alkylester mit 1-6 Kohlenstoffatomen der 2-Cyano-
Ig 2-(3-phenoxy-phenyl)-essigsäure zeigen eine antiphlogistische Wirkung.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 189 g m-Phenoxy-benzaldehyd und 1 Liter 1 molarer Aluminium-Isopropoxydlösung in Ieopropylalkohol wird unter Rühren durch eine Kolonne so lange destilliert, bis in dem Oberlauf mit 2,4-Dinir.rcphenyl-hydrazin Aceton nachzuweisen ist. Es dauert ungefähr 2-3 Stunden. Die Geschwindigkeit der Destillation wird so geregelt, dass während dieser Zeit cca. 200 ml Destillat entsteht. Der Oberschuss des Isopropylalkohols wird im Vacuum destilliert. Zu dem Rückstand gibt man 500 g Eis und 550 ml 20%-ige wässrige Salzsäure. Das getrennte öl wird mit 2 χ 1 Liter Benzol ausgeschüttet
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■Λ,
und die Benzollösung wird über Natriumsulphat getrocknet· Nach der Destillierung des Benzols erhält man 195 g (97.4 %) m-Phenoxy-benzylalkohol. dessen Reinheit 95 % übertrifft (durch GaschromatogFaphte bestimmt).
Beispiel 2
Zu einer Lös8ng von 200 g m-Phenoxy-benzylalkohol in 1 Liter absolutem Chloroform werden 2 ml Pyridin gegeben^ und unter Rühren und Kühlen mit Eis-Wasser tropft man eine Lösung von 142,8 g Thionylchlorid in 150 ml Chloroform zu· Nach der Zugabe wird das Gemisch nicht mehr gekühlt, und man lässt die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärme-und man rührt das Gemisch bei dieser Temperatur solange bis die intensive Gasentwicklung aufhört· Das Gemisch wird dann unter Rühren solange gekocht, bis die Gasentwicklung ganz aufhört· Die Lösung wird dann in 2 Liter Wasser gegossen, die Chloroformphase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 400 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden einmal mit Wasser gewaschen und auf Natriumsulphat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird filtriert und das Chloroform abgetrieben. Man erhält 210 g (96 %) m-Phenoxy-benzylchlorid, welches bei 0,3 mmHg bei 128-130 0C destilliert. Praktisch gibt es keinen Vorlauf und Rückstand.
Beispiel 3
Zur Lösung von 218 g m-Phenoxy-benzylchlorid in 350 ml 96%-igem Aethanol gibt man auf einmal eine Lösung von 57,8 g Natriumcyanid in 100 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren solange gekocht, bis durch Dünnschichichromatographie kein Ausgangsstoff mehr nachzuweisen ist. Nach Beendigung der Reaktion
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wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Dl wird mit 3 χ 500 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit 1 Liter Wasser gewaschen, auf Nätriumsulphat getrocknet.
Nach Abfiltrieren des Trocknungemittels und Ab-
deetillierung des Benzols erhält man 190 g (91 %) m-Phenoxy-benzylcyanid. Die Reinheit des Produktes beträgt mehr als 90 % (bestimmt durch Gaschromatographie). Siedepunkt: 138 0C bei 0,2 mrnHg.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 23 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Alkohol gibt man 209 g m-Phenoxy-benzylcyanid und 260 g Diäthylcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2,5 Stunden gekocht, worauf das Gemisch in 3,5 Liter Wasser gegossen und mit 58 ml Essigsäure angesäuert wird. Das abgetrennte Dl wird mit 2 χ 500 ml Chloroform ausgeschüttet. Die vereinigten Chloroformlösungen werden nach Trocknen über Nätriumsulphat eingeengt. Der als Dl rückbleibende 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-essigsäure-äthylester wird im Vacuum destilliert. Siedepunkt: 187-192 0C/ 0,2 mrnHg; n^7 = 1,5568.
Man geht vor, wie oben beschrieben, aber statt Diäthylcarbonat verwendet man 183 g Dimethylcarbonat, man erhält (3-Phenoxy-phenyl)-cyan-essigeäure-methylester. Ausbeute: 74 %; Siedepunkt: 178-182 0C bei 0,2 mmHgj n^5= 1,5015.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 23 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Alkohol gibt man m-Phenoxy-benzylcyanid und 260 g Diäthylcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird
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unter Rühren 3 Stunden gekocht, nach Kühlen tropft man 126 g Dimethylsulphat in keinen Portionen zu dem Gemisch und kocht unter Rühren noch 5 Stunden· Der grösste Teil dee Alkohols wird abdestilliert und der Rückstand wird mit 3 Liter Wasser vermischt. Der als öl ausgeschiedene 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäureäthyleeter wird mit 3 χ 500 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Natriumsulphat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Auf den Rückstand giesst man 250 ml 15% Ammonia enthaltendes Methanol und das Gemisch wird 3 Stunden in einer Bombenrohr bei 90-100 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 6 angegeben, weiter verarbeitet und man erhält 220 g (92,5 %) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäureamid« Schmelzpunkt: 128-130 0C.
Beispiel 6
Eine Lösung von 90 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäure-äthylester in 90 ml 15% Ammonia enthaltendem Methanol wird in einem Bombenrohr bei
2Q 90-100 0C 3 Stunden gerührt. Zu diesem Zeitpunkt kann der Ausgangsstoff durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 69 g (85 %) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäureamid, welches bei 128-130 0C schmilzt. Nach Einengen der Mutterlauge erhält man noch 11 g des Produktes, welches bei 123-125 0C schmilzt. Totale Ausbeute: 98,5 %.
Nach Unk-istallisieren aus 50%-igem wässrigen Aethanol schmilzt das Produkt bei 134-135 0C.
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4b
Analyse: C,. CSK ^2O2 16; HSK- 5,26; NSK - 10 .52;
berechnet: CSK - 72, 88; HSK » 5.40; NSK - 10 .43.
gefunden: - 71, ppm Methylgruppe 3 H
NMR 1.9 ppm NH9 2 H
in (CHCl3) 6,15
6,7-7,5 ppm aromatische Protone 9 H
Man geht wie oben beschrieben vor, aber man verwendet als Ausgangsstoff 86 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäure-methylester und man erhält 2-(3-PhenoxyphenyU^-cyano-propionsäureamid. Schmelzpunkt: 123-125 0C.
Beispiel 7
Man geht vor, wie im Beispiel 6, aber statt Erhitzen wird das Reaktionsgemisch in einem geschlossenen Kessel 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen· Man erhält 78 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propioneäureamid von 90 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäure- *thylester.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 106,4 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäureamid, 200 ml 40%-iges wässriges Natriumhydroxyd und 400 ml Alkohol wird unter Rühren 20 Stunden gekocht. Aus dem Reaktionsgemiech entfernt man den Alkohol durch Destillierung,und der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung' wird mit konz. Salzsäure angesäuert und der pH auf 1 eingestellt· Das ausgeschiedene 01 wird mit 3 χ 500 ml Benzol extrahiert· Die Benzollösung wird nach Trocknen über Natriumsulphat eingeengt·
Man erhält 96 g (98,5 %) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure, welche ohne weitere Reinigung geeignet ist um Salze herzustellen.
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Beispiel 9
90 g, die nach dem vorigen Beispiel hergestellte rohe 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure wird in 740 ml 0,5 η Natriumhydroxydlösung gelöst. Der pH der Lösung beträgt 8-9. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt. Man gibt 370 ml Alkohol zu und die Lösung wird auf 70 C erhitzt. Bei dieser Temperatur tropft man unter intensivem Rühren binnen 30 Minuten 100 ml 2 molare wässrige Calciumchloridlösung zu. Die den kristallinen Niederschlag enthaltende Lösung lässt man 2 Stunden unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Danach lässt man die Lösung noch einige Stunden im Eiswasser stehen, die weissen Kristalle werden abgesaugt und mit 2 χ 100 ml 30% wässrigem Alkohol gewaschen und bei Luft getrocknet. Man erhält 90 g (86,5 %) 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure Calciumsalz. Schmelzpunkt: 115-120 0C. Beispiel 10
Zu einer Lösung von 8,85 g Natrium in 175 ml wasserfreiem Alkohol gibt man 108,5 g 2-(3-Phenoxy-pheny!) ^-cyano-essigsäure-äthylester und in Portionen 48,7 q Oimethylsulphat. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Ablaufen der exothermen Reaktion bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Wasser gegossen und
«κ das ausgeschiedene öl wird mit 3 χ 250 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulphat getrocknet. Nach Eindampfen der Chloroformlösung bleibt 2-(3-Phenoxyphenyl) ^-cyano-propionsäure— äthylester zurück, der im
Vacuum destilliert wird. Schmelzpunkt: 155-157 °C/O,O5 mmHg; n*5» 1.5490.
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Man geht vor, wie oben beechrieben, aber ale Auagangaetoff verwendet man 103 g (m-Phenoxy-phenyl)-cyano-eeaigeÄure-methyleeter und man erhält 2-(3-Phenoxyphenyl)r2-cyano-propioneäure-methyle8ter. Schmelzpunkt: 174 °C/O,1 mmHg; Auebeute: 82,5 %; rip6 « 1,5520.
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Beispiel 11
Zu einer Lösung von 118 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäure-äthylester in 226 ml Aethanol gibt man eine Lösung von 226 ml IO η Natrium-hydroxyd und das Reaktiongemisch wird unter Rühren bis zum Aufhören' der Gasentwicklung gekocht. Der Alkohol wird dann abdeetilliert. Der Rückstand wird im Wasser gelöst. Oer pH der Lösung wird durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das ausgeschiedene Dl wird zweimal mit 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollöeungen werden nach Trocknen über Natriumsulphat eingeengt und die rückbleibende 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionaäure wird im Vacuum destilliert. Schmelzpunkt: 168-171 °C/O,1 mmHg.
Man geht wie in obigem Beispiel vor, aber man
verwendet 113 g 2-(3-Phenoxy-phenyl)-2-cyano-propionsäure-methylester und man erhält 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure mit den gleichen physikalischen Eigenschaften«
Beispiel 12
Man geht vor, wie im Beispiel 2, aber statt Dimethylsulphat verwendet man 88 g Methyliodid. Das
ΟΘΙΠ
Produkt ist identisch mit/nach Beispiel 10 erhaltenen Produkt.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 23 g Natrium in 500 ml wasserfreiem Alkohol gibt man 209 g m-Phenoxy-benzylcyanid und 145 g Diüthylcarbonat. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 2,5 Stunden gekocht und man gibt nach Kühlen 126 g Dimethylsulphat in kleinen Portionen zu und das Gemisch wird unter Rühren noch 5 Stunden ge-
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kocht· Man gibt noch eine Lösung von 500 ml 10 η Natrium-hydroxyd-zu und man kocht unter Rühren bis zum Aufhören der Gasentwicklung· Nach Beendigung der Reaktion wird der Alkohol abdestilliert und der Rück-' stand im Wasser gelöst. Der pH der Lösung wird mit konz· Salzsäure auf 1 eingestellt· Das ausgeschiedene Dl wird in 500 ml Benzol aufgenommen« Oie Benzollösung wird nach Trocknen über Natriumeulphat eingeengt und die rückbleibende 2-(3-Phenoxy-phenyl)-propionsäure wird destilliert· Schmelzpunkt: 168-171 °C/0fl mmHg· Ausbeute: 206 g (85 %).
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Qy Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure und dererj Salzen, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    C— COR
    worin R für Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Amino steht, hydrolysiert und.teilweise decarboxylisiert und erwünschtenfalls in bekannter Weise das Salz der erhaltenen Verbindung bildet oder die Verbindung aus ihrem Salz freisetzt.
    2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man die Reaktion in Wasser o.der in einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen durchführt·
    3· Verfahren nach Ansprüchen 1-2, dadurch g e ..-kennzeichnet , dass die Reaktion in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzugsweise Alkalihydroxyd oder Schwefelsäure durchführt.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
    COR
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    ORIGINAL INSPECTED
    worin R für Alkoxy mit 1-6 Kohlenetoffatomen oder für Amino eteht, dadurch gekennzeichnet , dass man m-Phenoxy-benzyl-cyanid in Gegenwart einee baeiechen Katalysators mit Oialkylcarbonat mit 1-6 Kohlenstöffatomen umsetzt und den eo erhaltenen neuen 2-Cyano-3-(phenoxy-phenyl)-eeeigeäure-alkyleeter mit 1-6 Kohlenetoffatomen methyliert, und gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin R für Alkyl mit 1-4 Kohlenetoffatomen eteht, mit einer zur Einführung einer
    10. Aminogruppe geeigneten Verbindung, vorzugsweise mit Ammonia umsetzt.
    5· Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Amino steht·
    6. 2-Cyano-2-(3-Phenoxy-phenyl)-propioneäureamid#
    7. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet , dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel I ohne Isolierung der Zwischenprodukte herstellt.
    8· Verfahren nach Ansprüchen 1 und A, dadurch gekennzeichnet, daes man m-Phenoxy-benzylcyanid in Gegenwart eines Natriumalkoholates,-bevorzugt Natrium-Aethylates mit Diäthylcarbonat umsetzt·
    9« Verfahren nach Ansprüchen 1 und 4, dadurch · gekennzeichnet, dass man den Alkyleeter mit 1-6 Kohlenetoffatomen der 2-Cyano-2-(3-Phenoxy-phenyl)« essigsäure mit Methyliodid oder Dimethyleulphet methyliert
    10. Alkyleeter mit 1-6 Kohlenstoffatomen der 2-Cyano-2-(3-Phenoxy-phenyl)-essigsäure.
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DE19792950608 1978-12-29 1979-12-15 Verfahren zur herstellung von 2-(3-phenoxy-phenyl)-propionsaeure Granted DE2950608A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI001894 1978-12-29
HUCI001979 HU181672B (hu) 1979-10-25 1979-10-25 Eljárás 2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav és sói új intermedieren keresztül történő előállítására

Publications (2)

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