DE19520111A1

DE19520111A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-4-oxo-5-phenyloxazolidin

Info

Publication number: DE19520111A1
Application number: DE19520111A
Authority: DE
Inventors: Stefan Dr Weiss; Martina Lobensommer
Original assignee: SKW Trostberg AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 1996-12-05
Also published as: US5708182A

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-4-oxo-5-phenyloxazolidin der Formel

bzw. dessen tautomerer Formen wie bspw. 2-Amino-5- phenyl-4(5H)-oxazolon.

Diese Verbindung und deren Tautomere, besser bekannt unter ihren INN-Namen Pemolin, finden als Arzneimittel technische Anwendung.

Die Herstellung von Pemolin durch Reaktion von Mandelsäureethylester mit freier Guanidinbase ist bspw. aus der US-Patentschrift 2 892 753 bekannt. Ein ähnliches Verfahren wird auch in A. Kleemann und J. Engel: "Pharmazeutische Wirkstoffe", S. 363, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978, beschrieben.

Ein Nachteil dieser Verfahren besteht jedoch darin, daß die freie Guanidinbase nicht sehr stabil ist und bei der Reaktion von Mandelsäureester mit Guanidin gasförmiges Ammoniak in äquimolaren Mengen als Nebenprodukt freigesetzt wird. Beim Erhitzen der freien Guanidinbase werden außerdem zahlreiche stickstoffhaltige offenkettige oder heterocyclische Nebenprodukte gebildet.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Herstellungsverfahren bereitzustellen, das diese Nachteile nicht aufweist und in relativ einfacher Weise die Zugänglichkeit von Pemolin ohne Isolierung eventueller Intermediate gewährleistet.

Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-4-oxo-5-phenyloxazolidin der Formel

und/oder dessen tautomerer Formen, indem ein Mandelsäureester mit einem Alkali- oder Erdalkalihydrogencyanamid im Molverhältnis 1 : 2 bis 1 : 0,5, bevorzugt 1 : 1,25 bis 1 : 1 bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C umgesetzt wird und das erhaltene Reaktionsgemisch oder das daraus isolierte Metallsalz anschließend bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, bevorzugt zwischen 10 und 80°C, durch Ansäuern auf einen pH-Wert zwischen 2 und 10, bevorzugt zwischen 3 und 6, gebracht wird.

Obwohl gemäß dem Stand der Technik bekannt ist, daß Alkohole mit Cyanamid nur im sehr stark sauren pH-Bereich < 0 reagieren, ist es mit dem vorliegenden Verfahren gelungen, die Addition der Hydroxy-Gruppe des Mandelsäureesters an die Nitrilgruppe des Hydrogencyanamids auch bei pH-Werten im nur leicht saurem oder gar basischen pH-Bereich durchzuführen, was völlig überraschend und nicht vorhersehbar war.

Die Umsetzung erfolgt erfindungsgemäß in Wasser und/oder einem organischen Lösemittel; bevorzugt wird ein Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen.

Die Reaktion des Mandelsäureesters mit dem Hydrogencyanamid-Salz erfolgt im Temperaturbereich von 10 bis 150°C, wobei sich die Siedetemperaturen des jeweiligen C_1-4-Alkohols als besonders vorteilhaft erwiesen haben.

In Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur beträgt die Reaktionsdauer 1 bis 20 Stunden. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reaktionsgemisch 6 bis 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Der Mandelsäureester und das Alkali- oder Erdalkalihydrogencyanamid werden im Molverhältnis 0,5 bis 2,0 eingesetzt, wobei Molverhältnisse zwischen 0,8 und 1,0 bevorzugt gewählt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens kann die Umsetzung unter Zugabe eines basischen Katalysators erfolgen, eine Variante, die sich besonders empfiehlt, wenn der Mandelsäureester und das Hydrogencyanamid-Salz in äquimolaren Mengen oder aber der Mandelsäureester im Überschuß eingesetzt werden.

Als basische Katalysatoren sind Alkoholate oder Hydroxide von Alkali- oder Erdalkalimetallen geeignet; aber auch deren Phenolate können gemäß vorliegender Erfindung als basische Katalysatoren verwendet werden. Als zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens kann gewertet werden, daß überschüssiges Hydrogencyanamid-Salz selbst als basischer Katalysator wirkt.

Die genannten Katalysatoren werden im Molverhältnis 1 0,25 bis 1 : 0,5 eingesetzt.

Generell werden als Mandelsäureester aliphatische C_1-10 Ester, vorzugsweise Methyl- oder Ethylester, oder Phenyl- oder Benzylester der DL-, D(-)- oder L(+)-Mandelsäure verwendet. Unter Hydrogencyanamid-Salz werden erfindungsgemäß Alkali- oder Erdalkalihydrogencyanamide verstanden, wobei Natriumhydrogencyanamid (Mononatriumcyanamid) vorzugsweise Verwendung findet.

Das Hydrogencyanamid-Salz kann in sehr einfacher Weise auch durch Reaktion von Cyanamid mit einem Alkoholat oder Hydroxid eines Alkali- oder Erdalkalimetalles intermediär erzeugt und ohne Isolierung direkt mit dem jeweils verwendeten Mandelsäureester umgesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird wasserfreies kristallines Cyanamid (SKW Cyanamid F 1000) mit einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung entweder in äquimolaren Mengen oder im Molverhältnis 1 : 1,25 bei 10 bis 30°C umgesetzt.

Wenn Natriumhydrogencyanamid und der Mandelsäureester in äquimolaren Mengen verwendet werden, werden der vorliegenden Erfindung folgend Cyanamid und Alkoholat im Molverhältnis 1 : 1,25 bis 1 : 1,5 eingesetzt. Festes Cyanamid (SKW Cyanamid F 1000) wie auch Natriumhydrogencyanamid sind bekanntermaßen technisch wohlfeile Produkte.

Das durch Umsetzung des Mandelsäureesters mit dem Hydrogencyanamid-Salz erhaltene Reaktionsprodukt wird mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure auf einen pH-Wert von 2 bis 10 angesäuert, wobei der pH-Bereich von 3 bis 6 zu bevorzugen ist. Die Zugabe der Säure erfolgt bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, vorzugsweise bei 10 bis 80°C und über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 5 Stunden.

Nach dem Ansäuern, wofür vorzugsweise Salzsäure oder Essigsäure verwendet werden, wird das Reaktionsgemisch noch zur Vervollständigung der Pemolin-Bildung im Temperaturbereich von 10 bis 150°C, bevorzugt 20 bis 80°C nachgerührt. Die Reaktionszeit nach dem Ansäuern kann in Abhängigkeit von der Temperatur bis zu 15 Stunden betragen; als Minimum haben sich 30 Minuten als ausreichend erwiesen.

Gemäß vorliegender Erfindung kann auch in der Weise verfahren werden, daß das Reaktionsgemisch vor dem Ansäuern filtriert wird und das Natriumsalz des Pemolin isoliert wird. In einem nachfolgenden Schritt wird das Natriumsalz des Pemolin dann in das freie Pemolin übergeführt.

Die weiteren Aufarbeitungsschritte erfolgen nach bekannten Verfahren. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und mit Wasser salzfrei gewaschen. Zur Nachreinigung kann das Produkt in destilliertem Wasser oder einem Alkoholat erhitzt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens verdeutlichen:

Beispiele Beispiel 1

In eine Mischung aus 100 g Methanol und 180 g (1 Mol) einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung wurden unter gutem Rühren 42,1 g (1 Mol) 99,8%iges kristallines Cyanamid (SKW Cyanamid F 1000) bei einer Innentemperatur von 15 bis 20°C eingetragen. Es wurde noch 1 Stunde bei 15°C gerührt. Dann wurden 125 g (0,75 Mol) DL-Mandelsäuremethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde auf 15°C abgekühlt und unter äußerer Kühlung durch langsame Zugabe von konz. Salzsäure ein pH-Wert von 5,5 (20°C) eingestellt. Abschließend wurde das Reaktionsgemisch noch 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf 15°C wurde der Rückstand abgesaugt, mit dest. Wasser chloridfrei gewaschen und dreimal mit je 100 ml Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C/20 mbar wurden 109,4 g (82,8%) Produkt vom Schmelzpunkt 252°C (Zers.) (Kapillare) erhalten. Das Produkt wurde mittels Massenspektrometer als Pemolin identifiziert (M⁺ = 176).

Beispiel 2

In eine Suspension von 64 g (1 Mol) Natriumhydrogencyanamid (Mononatriumcyanamid) in 250 g wasserfreiem Ethanol wurden unter Rühren 180,2 g (1 Mol) DL-Mandelsäureethylester bei 20°C eingetragen. Anschließend wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde auf 15°C abgekühlt, der Rückstand wurde abgesaugt und mit 200 ml Ethanol gewaschen. Der Rückstand des Pemolin-Natriumsalzes wurde anschließend unter Rühren in 500 g dest. Wasser eingetragen. Dann wurde unter Kühlung durch Zugabe von 20%iger Salzsäure ein pH-Wert von 5 eingestellt (20°C). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch 6 Stunden bei 80°C unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 15°C wurde der Rückstand abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 80°C und 15 mbar getrocknet. Die Ausbeute betrug 144 g (81,7%) Pemolin vom Schmelzpunkt 254°C (Zers.) (Kapillare).

Beispiel 3

In eine Mischung aus 100 g Methanol und 236 g (1,31 Mol) einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung wurden unter gutem Rühren 42,1 g (1 Mol) 99,8%iges kristallines Cyanamid (SKW Cyanamid F 1000) bei einer Innentemperatur von 15 bis 20°C eingetragen. Es wurde noch 1 Stunde bei 15°C gerührt. Dann wurden 166,2 g (1 Mol) DL-Mandelsäuremethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde auf 15°C abgekühlt und unter äußerer Kühlung durch langsame Zugabe von konz. Salzsäure ein pH-Wert von 4,5 (20°C) eingestellt. Abschließend wurde das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Der Rückstand wurde abgesaugt, mit dest. Wasser chloridfrei gewaschen und anschließend dreimal mit je 100 ml Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C/20 mbar wurden 145 g (82,3%) Produkt vom Schmelzpunkt 254°C (Zers.)(Kapillare) erhalten.

Beispiel 4

In eine Mischung aus 150 g Methanol und 180 g (1 Mol) einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung wurden unter gutem Rühren 42,1 g (1 Mol) 99,8%iges kristallines Cyanamid (SKW Cyanamid F 1000) bei einer Innentemperatur von 15 bis 20°C eingetragen. Es wurde noch 1 Stunde bei 15°C gerührt. Dann wurden 166,2 g (1 Mol) DL-Mandelsäuremethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde auf 15°C abgekühlt und unter äußerer Kühlung durch langsame Zugabe von konz. Salzsäure ein pH-Wert von 4,2 (20°C) eingestellt. Nach Zugabe von 250 ml Methanol wurde das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 20°C gerührt. Der Rückstand wurde abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und anschließend dreimal mit je 100 ml Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 80°C/20 mbar wurden 156 g (88,5%) Produkt vom Schmelzpunkt 256°C (Zers.)(Kapillare) erhalten.

Beispiel 5

In eine Mischung aus 150 g Methanol und 180 g (1 Mol) einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung wurde unter gutem Rühren 42,1 g (1 Mol) 99,8%iges kristallines Cyanamid (SKW Cyanamid F 1000) bei einer Innentemperatur von 15 bis 20°C eingetragen. Es wurde noch 1 Stunde bei 15°C gerührt. Dann wurden 166,2 g (1 Mol) DL-Mandelsäuremethylester zugegeben und das Reaktionsgemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde auf 15°C abgekühlt und unter äußerer Kühlung durch langsame Zugabe von konz. Salzsäure ein pH-Wert von 4,2 (20°C) eingestellt. Nach Zugabe von 400 ml Methanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 250 ml Wasser zugesetzt und noch weitere 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 20°C wurde das Reaktionsgemisch entsprechend Beispiel 4 aufgearbeitet. Ausbeute: 138 g (78,3%) reinweißes Pemolin vom Schmp. 247°C.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-4-oxo-5- phenyloxazolidin der Formel und/oder dessen tautomerer Formen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Mandelsäureester mit einem Alkali- oder Erdalkalihydrogencyanamid im Molverhältnis 1 : 2 bis 1 : 0,5 bevorzugt 1 : 1,25 bis 1 : 1 bei Temperaturen zwischen 10 und 150°C umgesetzt wird und das erhaltene Reaktionsgemisch oder das daraus isolierte Metallsalz anschließend bei Temperaturen zwischen -30 und 150°C, bevorzugt zwischen 10 und 80°C, durch Ansäuern auf einen pH-Wert zwischen 2 und 10, bevorzugt zwischen 3 und 6, gebracht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Mandelsäureester aliphatische C₁- bis C₁₀-Ester, bevorzugt Methyl- oder Ethylester, oder Phenyl- oder Benzylester der DL-, D(-) oder L(+)- Mandelsäure verwendet werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrogencyanamid-Salz Natriumhydrogencyanamid verwendet wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Wasser und/oder einem organischen Lösemittel, bevorzugt ein Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogencyanamid-Salz intermediär durch Umsetzung von Cyanamid mit einem Alkoholat oder Hydroxid eines Alkali- oder Erdalkalimetalles erzeugt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogencyanamid-Salz aus einer 30%igen methanolischen Lösung von Natriummethylat und in einem Molverhältnis Cyanamid zu Natriummethylat = 1 : 1 bis 1 : 1,25, hergestellt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein basischer Katalysator im Molverhältnis 1 : 0,1 bis 1 : 1, bevorzugt 1 : 0,25 bis 1 : 0,5 bezogen auf den Mandelsäureester zugesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als basischer Katalysator ein Alkoholat, Hydroxid oder Phenolat eines Alkali- oder Erdalkalimetalles verwendet wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zum Ansäuern Salzsäure oder Essigsäure verwendet werden.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert wird, das gebildete Metallsatz des Pemolin isoliert und anschließend durch Ansäuren in das freie Pemolin übergeführt wird.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das angesäuerte Reaktionsgemisch bis 15 Stunden lang im Temperaturbereich von 10 bis 150°C, bevorzugt 20 bis 80°C nachgerührt wird.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt mit Wasser salzfrei gewaschen wird.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt mit Wasser und/oder einem Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen am Rückfluß gereinigt wird.