DE2802387C2 - Verfahren zur Herstellung von Thiazo-üdin-4-on-essigsäure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiazo-üdin-4-on-essigsäure-Derivaten

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DE2802387C2 DE2802387A DE2802387A DE2802387C2 DE 2802387 C2 DE2802387 C2 DE 2802387C2 DE 2802387 A DE2802387 A DE 2802387A DE 2802387 A DE2802387 A DE 2802387A DE 2802387 C2 DE2802387 C2 DE 2802387C2
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms

Description

R.
3. Verfahren gemäß Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung bei einer Temperatur zwischen -25°Cund Raumtemperatur durchführt.
4. Verfahren gemäß Ansprach 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterspaltung durch Temperaturerhöhung bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels beschleunigt.
5. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Piperidin bei etwa -15" C durchführt.
in welcher Rj einen Alkylrest mit bis zu 3 _ r
Kohlenstoffatomen bedeutet, Zusammenfassung
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Die Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenarti-
Verbindung der allgemeinen Formel Il ges Eintopfver ahren zur Herstellung von ThiazoIidin-4-
on essigsaure Derivaten der allgemeinen Forme!!
S CH2
n' -'5
S
I
R2OOC CH J-
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat und so R? einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
bei niederer Temperatur in einem inerten und wenig polaren Lösungsmittel mit einer mindestens äquimolaren Menge Brom umsetzt und die so erhaltenen H Verbindungen der allgemeinen Formel III
R2OOC CII
CU Ur
Uli)
4(1
in welcher die Reste Ri und Rj die obengenannte Bedeutung haben,
durch Einwirkung des im Reaktionsgemisch vorhandenen Bromwassersloffs in situ einer Esterspaltung -><r unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HOOC (Il
ClI Hr C O
(IV)
R.
in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hai, ohne Isolierung mit einer äquivalenten Menge Piperidin umsetzt.
2, Verfahren gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte Lösungsmittel Dichloride-Ihan oder Chloroform aufgesetzt werden.
HOOC CH-C C O
R1
in welcher Ri eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Bei dem Verfahren werden zunächst durch Umsetzung mit elementarem Brom in wenig polaren Lösungsmitteln die 5-Brom-deriv;ite entsprechender Carbonsäurealkylester hergestellt. Der dabei entstehende Bromwasserstoff spalte! bei höherer Temperatur die Esterbindung, worauf die 5-Brom-dcrivaic der freien Säure in situ direkt mit Piperidin umgesetzt werden können.
2. Beschreibung
Aus DK-PS Il 60 441 sind 2-Carbalkoxy nielhylcn-3-alkyl-S-bromthia/oliüm^-on-dcrivatc bekannt, die durch Umsetzung von 2-Carbalkoxy-mcthylen-3-alkylthiazolidin-4 on derivaten mil elementarem Brom in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Diese Verbindungen dienen als Zwischenprodukte fiir die Herstellung der bekannten diureiisch b/w. diniere lisch wirkenden Arzneimittel, Klo/olin und Pipro/.olin (VVtIO Namen) sowie für die Herstellung von diurctisch und cholcrclisch wirksamen Verbindungen gemäß D I--OS 24 14 345.
Bei der Oberführung in Verbindungen gemäß DIvOS 24 14 345 bestand die Schwierigkeit, die C'arboxymclhylengruppe ohne Zerstörung des bekanntermaßen labilen Ringsystems zu hydrolysieren. In der DIvOS 24 14 345 wurde vorgeschlagen, die Esterspaltung mil 40°/nigcr Bromwassersioffsäurc durchzurühren, die sich .nerfür «ils besonders geeignet erwiesen lutltc. Die Reaktion konnte nach dem bekannten Verfahren mit einer Ausbeute um 55% durchgeführt werden.
Es wurde nun gefunden^ daß die in der DE-OS 24 14 345 beschriebenen freien Thiazolidin-cssigsäiifcdcrivatc in hoher Ausbeute mittels eines überraschend einfachen und eleganten Einlopfvcffahferts !icrgestellt werden können, wenn man die Schritte der Bromierung, der Esterspaltung und der Einführung der Pipcriditio-
gruppe in bestimmter Reihenfolge und unter besonderen Bedingungen miteinander kombiniert.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R2OOC
CH2
in welcher Rj die obengenannte Bedeutung hat und R2 einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
bei niederer Temperatur in einem inerten und wenig polaren Lösungsmittel mit einer mindestens äquimolaren Menge Brav umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der »!!gemeinen Forme!!!'
RA)I)C CH
S CH-Br
C - O
N
I
R.
(III)
in welcher die Reste Ri und R2 die obengenannte Bedeutung haben, durch Einwirkung Jcs im Reaktionsgemisch vorhandenen Bromw-ussorstoffs in situ einer Esterspaltung unterwirft und die so er. altenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HOOC CH
CH Br
I c ο
(IV)
!
R,
in welcher Ri die obengenannte Bedeutung hat.
ohne Isolierung mit einer äquivalenten Menge Piperidin UlllSCt/t.
Die Umsetzung der Verbindungen IV mit Piperidin wird wegen der frei werdenden Bromwasserstoffsäure tatsächlich mit einem größeren molaren Überschuß, bcvor/ugl mit der fünffachen molaren Menge durchgeführt.
Es isl als äußerst überraschend /ti bezeichnen, daß der bei der Bromicriing der Verbindungen Il frei werdende Bromwasserstoff in einem wenig polaren Lösungsmittel in der Lage isl, die Γ-'stcrgruppc quantiuiiv abzuspalten, obwohl bekannt war. daß in der für solche Reaktionen geeigneteren hoch polaren Essigsäure mit überschuss!- geiilf 40%igcm Bromwasserstoff nur Ausbeuten von etwa 56% erzielt werden konnten. Es isl weiterhin überraschend, daß die Verbindungen gemäß allgemeiner Formel IV so stabil sind« daß sie trotz der vorzugsweise in der Wärme stattfindenden Reaktion praktisch ohne Verluste in einer Einlopfrcaklion mit Piperidin umgesetzt werden können.
Das crfinclungsgemHßc Verfahren besitzt den großen Vorteil, daß die sons« in der letzten Synlhcsestiife vorzunehmende urd mit bisher nicht befriedigenden Ausbeuten verlaufende Esterspaltung auf einer früheren Stufe quasi als Nebenreaktion quantitativ abläuft. Gleichzeitig wird die bisher in einem Waschturm aus der Abluft zu entfernende Bromwasserstoffsäure im Eintopfprozeß »intern« verbraucht unter Bildung von Alkvlbromiden, was einen weiteren wichtigen Vorteil, insbesondere im Hinblick auf eine technische Herstellung darstellt.
ίο Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die gewünschten Thiazolidin-essigsäure-derivate der allgemeinen Formel I in nur zwei hintereinander im selben Gefäß ablaufenden Verlahrensschritten mit einer Ge^amtausbeute von etwa 80% d. Th. gegenüber etwa 20% d.Th. nach dem Verfahren der DE-OS 24 14 345 herzustellen. Dies bedeutet eine Ausbeutesteigerung um 300%. bei wesentlich vereinfachter Verfahrensfühung.
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen
Formel Il eingesetzt, in denen Ri einen Methyl- oder
Äthylrest und R?einen tertiären Butylrest bedeutet.
Als inerte Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform oder Dichlormethan verwendet.
Die Bromierung wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen -25"C und Raumtemperatur durchgeführt. Die Esterspaltung wird zweckmäßig durch Temperaturerhöhung bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels beschleunigt und in relativ kurzer Zeit durchgeführt. Man kann die Reaktion aber auch bei nur schwach erhöhter Temperatur unter Inkaufnahme einer längeren Reaktionszeil durchführen.
Die anschließende Umsetzung der Verbindungen IV mit Piperidin erfolgl zweckmäßig wieder in der Kälte, vorzugsweise bei elwa - 15" C, wobei das Piperidin in
Γι dem für die Reaktion gewählten Lösungsmittel gelöst zugegeben wird. Die Isolierung der Verbindungen I erfolgl in an sich bekannler Weise durch Extraktion mit Basen, vorzugsweise verdünnter Alkal;'auge und Frei Setzung der freien Sauren miitels geeigneter Säuren, wie
z. B. Essigsäure.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindtingsgemäßen Verfahrens:
Ii e 1 s ρ i c I 1
(Z)-(J-Methyl 4-oxo-5-piperidino
thia/olidin-2ylidcn)-essigsäure
In einem 2-1 iier-Drcihalskolben mil Rührer. Kühler.
-,ο InneniheriTHimelcr und Tropfirichter mn verlängertem Auslaufrnhr werden 1I4.b g (0.5 Mol) (3-Mcthyl-4 oxo Ihinzolidin 2 ylidcnj-essigs.iure tert.-bulylcster in
1000 ml Chloroform gelöst, linier Kühlung mil einem Källebad von -25 C läßt man dann bei -15 (
-,ι Inncntenipcraiur 80.0 p (0.5 Mol) Brom in 220 ml Chloroform innerhalb i'i Minuten unler die Oberfläche einfließen Das K.illebnd wird cntfcrnl und die Temperatur innerhalb 1 Stunde auf 20 C gebracht. Anschließend wird JO Minuten am RiU kfluß gekocht.
ho Dann wird wieder auf - I5°C abgekühlt und es werden 212,8 g (2,5 Mol) Piperidin in 250 fiiF Chloroform innerhalb 30 Minuten zugclropft. Es wird nochmals 1 Stunde bei Rauiftlcmpcraltir gcrülifl und anschließend 2mal mil je 500 ml I η-Natronlauge und 2mal mit je
br, 250 ml I n-Natronlaugc extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden mit 250 ml Eisessig angösäuerl und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Es wird mit 750 ml Wasser nachgewaschen und bei 50"C
getrocknet. Man erhält llOg (92,6% d.Th.) (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidina-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure;Schmp. 165°C(Zers.).
Der als Ausgangsprodukt verwendete (3-MethyI-4-
oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-bulylester wird wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-DreihalskoIben mit Rührer, Kühler. Tropftrichier und Innenthermometer werden 141,17 g (1,00 MoI) Cyanessigsäure-terL-butylester und 120,17 g (1,00 MoI) Thioglykolsäure-äthylester vorgelegt. Unter in Rühren werden bei Raumtemperatur 145,12 g(l,05 MoI) Kaliumcarbonat eingetragen. Nach kurzer Zeit tritt exotherme Reaktion ein und der Kolbeninhalt verfestigt sich. Der Rührer wird abgestellt und der Ansatz ohne Heizung oder Kühlung stehengelassen. Die Innentemperatur steigt dabei vorübergehend bis auf ca. 6O0C an. Nach 1 Stunde werden 1000 ml Aceton zugegeben und die Substanz unter vorsichtigem Rühren bei 40°C gelöst.
Anschließend wird auf 300C abgekühlt, 132,43 g (1.05 Mo!) Dimethylsulfat in 15 Minuten zugetropft und unter Rühren bei 400C 2 Stunden nachreagierrn gelassen.
Das Aceton wird anschließend am Rotationsverdampfer bei 40° C Wasserbadtemperatur etwa zur Hälfte abdestilliert und der Rückstand mit 1000 ml Wasser versetzt. Es wird weiter destilliert bis kein Aceton mehr übergeht, auf Raumtemperatur abgekühlt und so lange gerührt, bis das zuerst ölige Produkt durchkristallisiert ist. Es wird abgesaugt, mit 500 ml Wasser nachgewaschen und bei 40 bis 500C getrocknet. Man erhält 212.4 g (92,6% d. Th.) (S-Methyl^-oxo-thialolidin-2-yIiden)-essigsäure-tert.-butyIester; Scrimp. 76,6°C in einer dünnschichtchromatografischen Reinheit von 98 bis 99%.
B e i s ρ i e I 2 3-,
(Z)-(3-Äthyl-oxo-5-piperidinothiazoIidin-2-yliden)-essigsäure
In inem 2-Liler-Dreihalskolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer. Kühler. Innenthermometer und 4-Tropftrichier mit verlängertem Auslaufrohr werden 121.6 g (0.5 Mol) (3-Älhyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-es- »igsäure-terl.-bulylester in 1000 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung mit einem Kallebad von -25°C läßt man 1ann un:er starkem Rühren bei — 15"C Innentem- 4* peratur 80.0 g (0.5 Mol) Brom in 220 ml Chloroform unter die Oberfläche zulaufen. Das Kältebad wird entfernt und die Temperatur innerhalb I Stunde auf 20° C gebracht. Anschließend wird zum Sieden erhitzt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird wieder auf - 15°C abgekühlt und es werden 212,8 g (2,5 MoI) Piperidin in 250 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugetropft. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur gebracht, 1 Stunde gerührt und anschließend zweimal mit je 500 ml 1 η-Natronlauge und zweimal mit je 250 ml 1 η-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden mit 250 ml Eisessig angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Das Kristallisat wird auf der Nutsche mit 1000 ml Wasser nachgewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 112 g (82,9% d.Th.) (Z)-(3-Äthyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure in einer dünnschichtchromatografischen Reinheit von >99%.
Der als Ausgangsprodukt verwendete (3-Äthyl-4-
oxn-lhiazoiidin-2-yliden)-essigsäure-lert.-bulyIesler
wird wie folgt hergestellt:
in einem 2 Liter-Dreihalskolben, ausgestattet mit mechanischem Rühre-, Kühler. Tropftrichter und Innenthermometer werden 141,17 g (1,00 Mol) Cyanessigsäure-tert.-butylester und 120,17 g (1,00 MoI) Thioglykolsäure-äthylester vorgelegt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 145,12 g (1.05 Mol) Kaliumcarbonat eingetragen. Nach kurzer Zeit tritt exotherme Reaktion ein und der Kolbeninhalt verfestigt sich. Der Rührer wird abgestellt und der Ansatz ohne Heizung oder Kühlung stehengelassen. Die Innentemperatur steigt dabei vorübergehend bis auf ca. 6O0C an. Nach 1 Stunde werden 1000 ml Aceton und 154 ml (2 Mol) Dimethylformamid zugegeben, dann wird die erstarrte Substanz unter vorsichtigem Rühren bei 30"C gelöst. Anschließend werden 161,89 g (1,05 Mol) Diäthylsulfat in 15 Minuten unter Rühren zugetropft, bei 4OT' läßt man 3 Stunden nachreagieren. Das Aceton wird anschließend am Rotationsverdampfer bei 40'C Wasserbadtemperatur etwa zur Hälfte abdestilliert und der Rückstand mit 1000 ml Wasser versetzt. Es wird weiter destilliert bis kein Aceton mehr übergeht, auf Raumtemperatur abgekühlt und so lange gerührt, bis das zuerst ölige Produkt durchkristallisierl ist. Es wird abgesaugt, mit 1000 ml Wasser nachgewaschen und bei 40 bis 50°C getrocknet. Man erhall 218.3 g (89,T% d. Th.)(3-Älhyl-4-
uxo-thiazoIidin-2-yliden)-essigsäure-terl.-butylcster:
Schmp. 72,7"C in einer dünnschiehlchromalografisehen Reinheit von ca. 97%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin-4-on-essigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    S CH N
    HOOC
    CH=C
    \
    C=O
    (I)
    IO
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