DE2533396A1

DE2533396A1 - Substituierte brenztraubensaeureverbindung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2533396A1
Application number: DE19752533396
Authority: DE
Inventors: Sizuo Himoto; Katsura Kogure; Kunio Nakagawa; Noriyoshi Sueda; Youziro Yoshino
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1974-07-27
Filing date: 1975-07-25
Publication date: 1976-02-05
Also published as: DE2533396C2; US4042617A; GB1521904A

Description

Substituierte Brenztraubensäureverbindung und Verfahren zu

ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue substituierte Brenztraubensäureverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung, sie betrifft
insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 2-(substituierten Aryl)brenztraubensäureverbindungen über neue Zwischenprodukte, bei dem man von bestimmten Glycidsäureestern ausgeht. Bei den dabei erhaltenen Produkten handelt es sich um neue Verbindungen, die für die Herstellung von antiinflammatorisch wirksamen 2-(substituierten Aryl)propionsäuren verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Glycidsäureesterderivat der
allgemeinen Formel

1 ' P

R - C - CH - COOIT

worin bedeuten:

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R eine 4-Bipnenylyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, ^'-Fluor-^-biphenylyl-, 2-Fluor-4~biphenylyl- oder 3-Benzoylphenyl-Gruppe und

2
R eine niedere Alkylgruppe,

mit einer Lewis-Säure behandelt unter Bildung eines 2-Hydroxy-3-(substituierten aryl)-3-butensäureesters der allgemeinen Forme1

CH₀

I ² ρ

OH

1 2

worm R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

den dabei erhaltenen Ester der Formel II.in einem Alkohol mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt unter Bildung einer 3-Methyl-3-(substituierten aryl)-brenztraubensäureesterverbindung der allgemeinen Formel

Ill R¹ - CHCOCO₀R"

,2.

1 2
worm R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

dann den gebildeten Ester hydrolysiert unter Bildung einer 3-Methyl-3-(substituierten aryl)brenztraubensäure der allgemeinen Formel

CH₅

R¹ _ CHCOCO₂H jy

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat.

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Durch Oxydieren der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte ist es möglich, in großtechnischem Maßstab und in guten Ausbeuten eine 2-(substituierte Phenyl)-propionsäure der allgemeinen Formel herzustellen

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, die ein wertvolles antiinflammatorisches Mittel (entzündungshemmendes Mittel) darstellt.

In der ersten Stufe des erfindungsgemaßen Verfahrens wird eine neuartige Elektronenabzugsreaktion herbeigeführt durch Behandeln einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I mit einer Lewis-Säure in einer größeren Menge als einer etwa äquimolaren Menge, wobei ein Produkt der oben angegebenen allgemeinen Formel II in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten wird. Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine neue Reaktion, die in der Literatur bisher nicht beschrieben worden ist. Dafür geeignete Lewis-Säuren sind Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder dgl. Die Reaktion dieser Stufe wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt und vorzugsweise kann ein nicht-protonisches polares Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, verwendet werden. Als Lösungsmittel können auch verhältnismäßig hochsiedende Äther, wie Isopropyläther, verwendet werden. Eine praktikable Reaktionstemperatur, die für die Herstellung von Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel II angewendet werden kann, liegt bei 0 bis 100⁰C, Dabei ist normalerweise eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis zu 1 Stunde ausreichend. Nach Beendigung der Reaktion können die Isolierung und Reinigung des dabei erhaltenen Reaktionsproduktes sehr einfach nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden.

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Die Verbindungen der Formel I, die in dem erfindungsgeinäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendet werden, können "beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Acetophenonderivats der Formel R -GOCH, (worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) mit einem entsprechenden a-Halogen-

2 2
acetat der Formel XCHpCOOR (worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat) hergestellt werden. Diese Reaktion wird unter den Bedingungen der Darzen-Kondensation durchgeführt und zu dabei verwendbaren Kondensationsmitteln gehören Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat, Natriumamid und dgl. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II in Alkohol behandelt durch Erhitzen derselben mit einem Alkalimetallalkoholat unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel III. Die Verbindungen, die in dieser Stufe erhalten werden können, stellen neue Verbindungen dar, die in der Literatur bisher nicht beschrieben worden sind. Nachfolgend sind die physikalischen Eigenschaften und die spektral-optischen Daten dieser neuen Verbindungen,beispielsweise derjenigen mit einer Methylgruppe

ρ als Substituent R , angegeben.

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IV, (cm"¹) KMR ( δ ppm)

physikalische Eigenschaften

oo-

1723 1278 1120 1044

1728 1275 1115 104-3 755

1730 1502 1278 104-5 821 CH,

! ³

1.47 (3H₁ d -C- ) 3.73 (3H, s, -CO₂Me) P.. 71-1 - 72.2°σ 4.50 (111, q -C-)

1.48 (3H, d -C- ) 3.72 (3H, s, -CO₂Me) P. 84.5 - 86.5°C

4.54 (1H, q -C-)

1.49 (3H, d -C- ) 3-7^ (3H, s, -CO₂Me) F. 100.0 - 101.6

4.55 (1H, q -C-)

II

1731 1580 1489 1254 1.42 (3H, d -C- ) 3-72 (3H, s, -CO₂Me) blaßgelbes Öl

1042 4.44 (1H, q -6-)

0 Pl H

cn co co co

Als Alkalimetallkomponente des in dieser Stufe verwendeten Alkalimetallalkoholate sei beispielsweise Natrium oder Kalium erwähnt. Als Alkohol kann beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßig 60 bis 90⁰C und die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig 30 Minuten bis 1 Stunde. Die Verbindung der allgemeinen Formel III, die in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten wird, weist eine hohe Reinheit auf und kann daher so wie sie ist in der nachfolgenden Umsetzung in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Die Reaktion, nach der die Verbindung der allgemeinen Formel III aus der Verbindung der allgemeinen Formel. II gebildet wird, ist eine völlig neue Reaktion, die in der Literatur bisher nicht beschrieben worden ist.

In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel III hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV. Diese Hydrolysereaktion wird vorzugsweise in einem alkalischen Milieu durchgeführt, wobei die Reaktion sowohl in einem alkalischen als auch in einem sauren Milieu ablaufen kann. Als Lösungsmittel wird bei der Hydrolysereaktion vorzugsweise Methanol oder Äthanol verwendet und als Alkali, das verwendet wird, um die Reaktion in alkalischem Milieu ablaufen zu lassen, wird vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßig 20' bis 30°C, obgleich die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 100°C durchgeführt werden kann, und die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig 40 Minuten bis 1 Stunde, wobei die Reaktionszeit innerhalb eines Bereiches von 30 Minuten bis 5 Stunden liegen kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die in der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhalten werden, stellen ebenfalls neue Verbindungen dar, die beispielsweise die nachfolgend angegebenen physikalischen Eigenschaften ind spektral-optischen Daten aufweisen.

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IR (cm

1702 1290 1151

1732 1701 1260 762

1732 I7OO 1499 1240 1168

Eliilij δ ppm)

CH, ι ^? 1.43 (3H, d -G- )

4.53 (IH, q -C-)

GH,

1.50 (3H, d -9- )

4.56 (1H, q -C-) H '

CH₃

1.48 (3H, d -9- ) 4.58 (1H, q -9-)

Physikalische Eigen-

sch a ft Pn _:

P. 100-5 - 1O2.1°G,

p. 141.0 - 143.2^GC.

P. 144.7 - 145.9

GH

^y ^N>-o -<( y 1723 1580 1489 1250

1.4i'- (3II, d -G- )

4.53 (111, q -C-) I

farbloses Öl

Ca) CO CO

Anschließend an das erfindungsgemäße Verfahren kann die Verbindung der allgemeinen Formel IV in einer wäßrigen Alkalilösung mit Wasserstoffperoxid oxydiert werden unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V. In dieser Oxydationsstufe betragt die Reaktionstemperatur 10 bis 25 C und die Reaktionszeit beträgt zweckmäßig 10 bis 20 Stunden. Wenn ein Verfahren, welches die erste Stufe bis zu der Oxydationsendstufe umfaßt, in einem großtechnischen Maßstabe durchgeführt werden soll, brauchen die Verbindung der allgemeinen Formel II und die Verbindung der allgemeinen Formel III, die in der oben genannten ersten bzw. zweiten Stufe gebildet worden sind, nicht immer nach Beendigung der jeweiligen Stufen einzeln isoliert zu werden. Das heißt, unmittelbar nach Beendigung der Wärmebehandlung der Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Alkohol mit einem Alkalimetallalkoholat wird die Hydrolyse der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt und nach dem Abdestillieren des Alkohols wird die Oxydationsreaktion der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV mit V/asserstoffperoxid unter Zugabe von Wasser durchgeführt, woran sich eine Säurebehandlung anschließt, wobei eine 2-(substituierte Arylpropionsäure der allgemeinen Formel V erhalten wird. Dadurch ist das vorstehend erläuterte Verfahren als Verfahren zur Herstellung der 2-(substituierten Arylpropionsäure in einem großtechnischen Maßstabe außerordentlich vorteilhaft insofern, als alle Reaktionen in einem einzigen Reaktor durchgeführt werden können, die Durchführbarkeit des Verfahrens sehr einfach ist und das gewünschte Produkt in hohen Ausbeuten erhalten wird. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V kann gewünschtenfalls in ihre Salze, vorzugsweise in ihre nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuresalze,überführt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 40 g 4-Cyclohexylacetophenon und 43,2 g Methylchloracetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml n-Hexan und 50 ml Benzol wurde stark gerührt und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C 27,8 g Natriummethylat langsam zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 5°C und einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter Rühren 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Mach dem Abkühlen wurde Hexan zu der Mischung zugegeben, wobei sich eine organische Schicht bildete. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 50 g (91 % der Theorie , bezogen auf 4-Cyclohexylacetophenon) Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidat in Form eines Öls erhalten wurden. Elementaranalyse für ^G^7^Hp2°3 (2?4):

ber.: C 74,42 H 8,08 gef.: 74,61 8,30 %

IR-Spektrum: 1755, 1735, 1210, 836 cm"¹

NMR-Spektrum (J ppm): 1,73 (3H, s, -G-O- ), 3,80, 3,42

(3H, s, s, -GO₂GH₃), 3,45, 3,63

(1H, s, s, -G- ) H

Zu einer Lösung von 11 g Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidat in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 6 ml einer 47%igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und 2 Stunden lang gerührt, dann wurde sie in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten

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wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über' wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck: entfernt, wobei man 10 g (Ausbeute 91 %) Methyl-2-hydroxy-^-(4—cyclohexylphenyl)-3-butenoat erhielt.
Elementaranalyse für C₁₇H₂₂O₅ (274):

ber.: C 74,42 H 8,08 gef.: 74,59 8,29%

IR-Spektrum: 3470, 1730, 1214, 1110, 1078 cm"¹ _H

NMR-Spektrum (<$ppm): 3,70 (3H, s, -CO^Me), 5,03 (1H,S, -C-CO-),

0-

5,35, 5,46 (2H, s, s, ^H"C=c" )

Beispiel 2

Eine Lösung von 19,4 g 3-Phenoxyacetophenon und 21,6 g Methylchloracetat in 40 ml Benzol wurde stark: gerührt und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem stickstoffstrom bei 5
bis 6 C 13,9 S Natriummethylat langsam zugegeben. Wach einstündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht und dann 1 weitere Stunde lang gerührt. Danach wurde die Mischung unter Rühren 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Zu der Mischung
wurden Benzol und Wasser zugegeben, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht' wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann
wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck
entfernt, wobei man 21,0 g (Ausbeute 81 %) Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)glycidat in Form eines üls erhielt.
Elementaranalyse für C₁₇H₁₆O^ (284):

ber.: C 71,82 H 5,67 gef.: 71,69 5,51 %

IR-Spektrum: 1754, 1730, 1580, 1228 cm"¹

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CH_x

I 3

NMR-Spektrum (Λ ppm): 1,68, 1,72 (3H₁ s,'s, -C- ), 3 Λ7",

3,79 (3H, s, s, -CO₂CH₃), 3,42, 3,63 (1H, s, s, -C-)

Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-glycidat in 100 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 30 ml einer Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand (8,0 g) wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 4,7 g (Ausbeute 59 % der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat in Form eines Öls erhielt.
Elementaranalyse für C^H^O^ (284):

ber.: C 71,82 H 5,67
gef.: 71,68 5,50 #

IR-Spektrum: 3480, 1733, 1584, 1570, 1486, 1222 cm"¹

NMR-Spektrum (J ppm): 3,68 (3H, s, -CO₉Me), 5,00 (1H,s, -C-CO-),

5,43, 5,48 (2H, s, s, ^NC=C )

Beispiel 3

Eine Lösung von 14,0 g 4-Acetylbiphenyl und 15,4 g Methylchloracetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 60 ml Benzol und 30 ml Äther wurde stark gerührt und über einen Zeitraum von Minuten wurden in einem Stickstoffstrom bei 8⁰C langsam 8,5 g Natriummethylat zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang

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bei 1O⁰C, 1 Stunde lang bei 25°C und 1 Stunde lang' bei" der Rückflußtemperatur gerührt und dann gekühlt. Die Mischung wurde mit Äther versetzt,- wobei sich eine organische Schicht bildete, die dann mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 15,0 g (Ausbeute 71 %) Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidat in Form eines Pulvers erhielt, F. 74-,7 bis 77,O⁰C.
IR-Spektrum: 1748, 1208, 1081, 770 cm"¹

NMR-Spektrum (Jppm) : 1,77, 1,79 (3H, s, s, -C- ), 3,4-6,

3,82 (3H, s, s, -CO₂CH₃), 3,50, 3,70 (1H, s, s, -C-)

Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)-glycidat in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Benzol wurden unter Eiskühlung 7 ml einer 47%-igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugetropft. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht und nach 3stündigem Rühren wurde sie in Wasser gegossen und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 6,8 g (Ausbeute 85 % der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenylyl)butenoat in Form eines Halbkristalls. Elementaranalyse für C^nH^gO, (286):

ber.: C 76,10 H 6,01
gef.: 75,91 6,31 %

IR-Spektrum: 34-60, 1731, 1596, 1242, 1208, 1112, 1078, 843 cm"¹

NME-Spektrum (4 ppm): 3,72 (3H, s, -CO₂Me), 5,10 (1H, s,

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CO_{1 H}

-C-O), 5,44-, 5,56 (2H, s, s, · ^VC=C^) H ⁿ

Beispiel 4

Eine Lösung von 19,0 g 4—Acetyl-2-fluorbiphenyl und 19,2 g Methylchloracetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 4-0 ml Benzol und 20 ml Dimethylformamid wurde stark gerührt und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8⁰C 10,6 g Natriummethylat langsam zugegeben. Nach Istündigem Rühren bei 10⁰C, 1-stündigem Eühren bei 25°C und Istündigem Rühren bei 60⁰C wurde die Mischung abgekühlt und mit Benzol und Wasser versetzt, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 20,2 g (Ausbeute 79 %) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)glycidat erhalten wurden.

Zu einer Lösung von 9,0 g Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4— biphenylyl)glycidat in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 ml Dime thylsulfoxid und 20 ml Benzol wurden unter Eiskühlung 5 ml einer Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 8,4- g (Ausbeute 92 %) Methyl-2-hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in Form eines Öls. Elementaranalyse für C₁₇H₁₁-FO₅ (286):

ber.: C 71,32 H 5,28 gef.: 71,11 5,40 %.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 9,5 S 4-Acetyl-4'-fluorbiphenyl und 9,6 g Methylchloracetat in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Benzol und 10 ml Dimethylformamid wurde stark gerührt und über einen Zeitraum von 30 Minuten wurden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8 C 5»3 g Natriummethylat langsam zugegeben. Nach Istündigem Rühren bei 10⁰C, Istündigem Rühren bei 25°G und Istündigem Rühren bei 60⁰G wurde die Mischung abgekühlt und mit Wasser und Benzol versetzt, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nach der Entfernung des Benzols durch Destillation unter vermindertem Druck erhielt man 10,1 g (Ausbeute 79 % der Theorie) Methyl-3-methyl-3-(4'-f luor-4--biphenylyl)glycidat in Form eines Pulvers, F. 68,6 bis 70,2⁰G.

IR-Spektrum: 1740, 1597, 1498, 1208, 823 cm"¹

CH₃

NMR-Spektrum (d'ppm): 1,70, 1,73 (3H, s, s, -G- ), 3,42,

3,77 (3H₁ s, s, -CO₂CH₃), 3,42,

3,65 (1H, s, s, -C-)

Zu einer Lösung von 9,0 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidat in einer Lösungsmittelmischung aus 30 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Benzol wurden unter Eiskühlung 5 ml einer Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtemperatur gebracht, 2 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 8,5 g (Ausbeute ⁰A %) Methyl-2-hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat erhalten wurden.

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Elementaranalyse für C^₇H₁

ber.: C 71,32 H 5,28 .. .

gef. : 71,11 5,01 %

IR-Spektrum: 3463, 1731, 1600, 1499, 1223, 1160, 83I cm"¹

MR-Spektrum (6ppm): 3,71 (3H, s, -GO₂Me), 5,08 (1H, s,

H _H

-C-CO-), 5,44, 5,55 (2H, s, s, ^C=

O- ^H

Beispiel 6

Eine Lösung von 20 g 4-Cyclohexylacetophenon und 26,5 g Isopropylchloracetat in 50 ml Benzol wurde stark gerührt und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C 21 g Natriumisopropylat langsam zugegeben. Nach Istündigem Rühren bei 5°C, Istündigem Rühren bei Raumtemperatur und Istündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Mischung abgekühlt und mit Benzol und Wasser versetzt, wodurch eine Benzolextraktion bewirkt wurde. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach wurde das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt.

Das dabei erhaltene Isopropyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-glycidat wurde in 200 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung wurden I5 ml einer 4Taigen Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht und nach 4stündigem Rühren wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, danach wurde das Äthylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 23 g (Ausbeute 75 %) Isopropyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

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Elementaranalyse für C₁QH₂₆O₅ (502): ber. : C 75,4-6 H 8,67 gef.: 75,10 · 8,50 %.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-3-methyl-3-(4- biphenylyl)-glycidat in 50 ml Dimethylacetamid wurden unter Eiskühlung 7 ml einer 47%igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung wieder auf Raumtemperatur gebracht und nach 4stündigem Rühren wurde sie in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Eatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatschicht wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 6,0 g (Ausbeute 75 f°) Methyl-2-hydroxy-3-(4— biphenylyl)-3-butenoat.
Elementaranalyse für C^^H^gO^ (268):

ber.: C 76,10 H 6,01 gef.: 75,95 6,18 %

IR-Spektrum: 34-60, 1731, 1596, 1242, 1208, 1112, 1078, 84-3 cm"¹

NMR-Spektrum (ippm): 3,72 (3H, s, -CO₂Me), 5,10 (1H, s,

-C-CO-), O- . ■ _H

5,44, 5,56 (2H, s, s, ^C=C").

H ^x

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 11,0 g Methyl-3-methyl-3-(3-benzoyl-

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phenyl)glycidat in 50 ml Dimethylsulfoxid wurden unter' Rühren und unter Eiskühlung 6 ml einer 47#>igen Ätherlösung von Bortrifluorid zugegeben. Die Mischung wurde wieder auf Raumtempe ratur gebracht und nach dem Rühren über Nacht in Wasser gegos sen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbo natlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Mag nesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destilla tion unter vermindertem Druck entfernt. Die dabei erhaltene rohe ölige Substanz wurde durch Silicagel-Säulenchromatorgraphie gereinigt und man erhielt 6,4 g (Ausbeute 58 ^J'°) Methyl-2 hydroxy-3-(3-benzoylphenyl)-3-butenoat. Elementaranalyse für C^gH^O^ (296):

ber.: C 72,96 H 5,44 gef.: 73,08 5,31 %.

Beispiel 9

Zu einer Mischung von 100 ml Isopropylather und 10,0 g Aluminiumchlorid wurde unter Rühren eine Lösung von 8,5 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidat in 40 ml Isopropyläther zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung unter Rühren 5 Stunden lang zum Rückfluü erhitzt, abgekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Nach 20minütigem Rühren wurde die Isopropylätherschicht von der Mischung abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde dann mit der abgetrennten Isopropylätherschicht vereinigt. Die vereinigten Isopropy lätherschicht en wurden nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Isopropyläther wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 5,8 g (Ausbeute 58 %) Methyl-2-hydroxy-3-(4·- fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat erhielt.

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-1a-

Elementaranalyse für C₁₇IL]₁-S¹O₅ (286) ber.: C 71,52 H 5,28 gef. : ^rn,Q3 5,W %.

Beispiel 10

Eine lösung von 9*7 S 3-Phenoxyacetophenon und 12,2g Äthylchloracetat in JO ml Äthyläther wurde stark gerührt und über einen Zeitraum von 1 Stunde wurden in einem Stickstoffstrom bei 5 bis 6 C 8,8 g Natriumathylat langsam zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei 6⁰C, Istündigem Rühren bei 25°C und Istündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Mischung abgekühlt und mit Äther und Wasser versetzt, wodurch eine Ätherextraktion bewirkt--wurde. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in I50 ml Butyläther gelöst und die Lösung wurde mit 12g Aluminiumchlorid versetzt und 5 Stunden lang unter Rühren bei 80⁰C unter Rückfluß erhitzt. Uach dem Abkühlen wurde die Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt und nach 20minütigem Rühren wurde die Butylätherschicht abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Butyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit der abgetrennten Butylätherschicht vereinigt und die vereinigten Schichten wurden nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung and Wasser gewaschen, und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Butyläther wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 4,5 g (Ausbeute 46 %) Äthyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat erhielt.
Elementaranalyse für C>i8^H18⁰4- (298) :

ber.: C 72,46 H 6,08 gef.: 72,21 6,30 %.

509886/1177

Beispiel 11 ...

(i) Meth^l-3-meth^l-3-£^;-cyclohexylphenyl)pyruvat

5,0 g Methyl-2-hydroxy-3-(4--cyclohexylphenyl)-3-butenoat wurden in 30 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Getrennt davon wurde eine Natriummethylatlösung hergestellt aus 0,5 g metallischem Natrium und 20 ml wasserfreiem Methanol. Die beiden so hergestellten Lösungen wurden miteinander vereinigt und die kombinierte Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 2,5 ml Eisessig versetzt und die Mischung wurde bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol daraus zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben, wodurch eine Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 4,2 g der durch Entfernen des Äthylacetats durch Destillation unter vermindertem Druck erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Hexan umkristallisiert und man erhielt 3,8 g (Ausbeute 76 % der Theorie) Methyl-3-methyl-3-O- eye lohexylphenyl) pyruvat, F. /1,1 bis 72,2⁰C.
Elementaranalyse für C^HopO*:

ber. : C 7^,4-2 H 8,08
gef.: 74,28 9,20 %.

(ii) 3-Methy_l-3-(4-cyclohexy_lpheny,l).brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 2,1 g Methyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl ) pyruvat , das in dem obigen Abschnitt (i) hergestellt worden war, in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde mit 1 ml Wasser versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus

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entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat schicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. 1,9 S der durch Entfernen des Äthylacetats durch Destillation unter vermindertem Druck erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei man 1,7 g (Ausbeute 84- Yo der Theorie) i-Methyl-5-(4--cyclohexylphenyl)brenztraubensäure, F. 100,5 bis 102,1⁰C, erhielt.
Elementaranalyse für C^^-HpQO^:

ber.: C 73,82 H 7,7^ gef.: 73,90 7,81 %.

Beispiel 12
(i) Meth2l-32m

1,5 g Methyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat wurden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Getrennt davon wurde eine Natriummethylatlösung hergestellt aus 0,2 g metallischem Natrium und 20 ml wasserfreiem Methanol. Die so hergestellten beiden Lösungen wurden miteinander vereinigt und die kombinierte Lösung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit 1,5 ml Eisessig versetzt und das Methanol wurde durch Destillation daraus entfernt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben,, wodurch eine Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,2 g (Ausbeute 80 %) Methyl-3-methyl-^-(3-phenoxyphenyl)-pyruvat in Form eines blaßgelben Öls erhielt. Elementaranalyse für C^H^O^:

ber.: C 71,82 H 5,67 gef. : 71,90 5,80 *>,

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(ii) i-

Zu einer Lösung von 0,8 g Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)pyruvat, das in dem obigen Abschnitt (i) hergestellt worden war, in 10 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 5 ml Methanol und 0,5 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Alach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsflüssigkeit entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,6 g (.Ausbeute 75 %) 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)brenztraubensäure in Form eines blaßgelben Öls erhielt.
Elementaranalyse für C^gH^O^:

ber.: C 71,10 H 5,22 gef.: 70,98 5,28 io.

Beispiel 13

(i ) Methyl^^^methy 1-3-(_^-bi

Zu einer Lösung von 0,3 g metallischem Natrium in 30 ml wasserfreiem Methanol wurde eine Lösung von 3,1 g Methyl-2-hydroxy-3-(4— biphenylyl)-3-butenoat in 10 ml wasserfreiem Methanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und dann wurden 3 ml Eisessig zugegeben. Die Mischung wurde bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol daraus zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und v.asser zugegeben, wodurch eine Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander

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rait Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und" Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohe Kristalle erhielt. 3,0 g der rohen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 1,9 g (Ausbeute 61 % der Theorie) Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)pyruvat, F. 84,5 bis 86,5⁰C Elementaranalyse für C, ,^FL^O, :

ber.: C 76,10 H 6,01 gef.: 76,01 6,13 #.

(ii) 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 1,1g Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)pyruvat, das in dem obigen Abschnitt (i) hergestellt worden war, in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 0,8 g Kaliumhydroxid in 5 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt rohe Kristalle. 0,9 g der rohen Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert und man erhielt 0,75 S (Ausbeute 72 % der Theorie) 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)brenztraubensäure, F. 141,0 bis 143,2°C.
Elementaranalyse für C^gH^O, :

ber.: _c 75,57 H 5,55 gef.: 7538 5,61 7°.

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Beispiel 14

Zu einer Lösung von 0,55 g metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol wurde eine Lösung von 6,1 g Methyl-2-hydroxy-3-(V--fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in 20 ml wasserfreiem Methanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 5 ml Eisessig versetzt. Die Mischung wurde bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck destilliert, um das Methanol daraus zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben, wodurch eine Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt rohe Kristalle, 5,^g der rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 4-,6 g (.Ausbeute 75 ^J/°) Methyl-3-methyl-5-(4'-fluor-4—biphenylyl)pyruvat, F. 100,0 bis 101,6⁰C.
Elementaranalyse für C₁^EL₁-FO., :

ber.: C 71,32 H 5,28 gef.: 71,13 5,14%.

(ii) i-Methy^-J-^^-fluor^-bip^^

Zu einer Lösung von 1,2 g Methyl-3-methyl-5-(4'-fluor-4-biphenylyl)pyruvat, das in dem obigen Abschnitt (i) hergestellt worden war, in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,0 g Kaiiumhydroxid in 10 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsflüssigkeit entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und

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einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei rohe Kristalle erhalten wurden. 1,0 g der rohen Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert und man erhielt 0,9 g (Ausbeute 79%) 3-Methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-brenztraubensäure, P. 144,7 bis 145,9°C. Elementaranalyse für 0.,H^zFOz:

ber.: G 70,58 H 4,81 gef.: 70,46 4,72 %.

Beispiel 15

^brenz traube nsäure

1,5 g Äthyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat wurden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Getrennt davon wurde eine Kaliumäthylatlösung hergestellt aus 0,35 g metallischem Kalium und 20 ml wasserfreiem Äthanol. Die so hergestellten beiden Lösungen wurden miteinander vereinigt und die kombinierte Lösung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt und mit 2 ml Wasser versetzt und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das'Äthanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser,und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,1 g (Ausbeute 79 °/o) 3-Methyl-3-(3-phenoxyphenyl)brenztraubensäure in Form eines blaßgelben Öls erhielt.

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Beispiel 16

3,0 g Isopropyl-2-iiydroxy-3-(^z'—cyclohexylphenyl^>)-3--butenoat wurden in 50 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. Getrennt davon wurden 1,1 g metallisches Kalium in 100 ml wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. Die so hergestellten, beiden Lösungen wurden miteinander vereinigt und die kombinierte Lösung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Lösung wurden dann 2 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde weitere 5 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Isopropylalkohol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohe Kristalle erhielt. Die rohen Kristalle wurden aus Benzol/Hexan umkristallisiert und man erhielt 2,15 g (Ausbeute 83 7o) 3-Methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)brenztraubensäure, F. 100,6 bis 102,5⁰C.

Beispiel 17 (i)

Zu einer Lösung von 1,1 g metallischem Natrium in 100 ml wasserfreiem Methanol wurde eine Lösung von 12,2 g Methyl-2-hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in 40 ml wasserfreiem Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 10 ml Eisessig versetzt und das Methanol wurde durch Destillation bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck daraus entfernt. Der

S 0 Β 3 3 - 11 1 7 1

Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser versetzt, wodurch eine Äthylacetat extrakt ion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 9,0 g (Ausbeute 73 %) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenyIyl)pyruvat erhielt.
Elementaranalyse für C-„H.rPO.:

ber.: C 71,32 H 5,28 gef. : 71,21 5,40 ^J/c

(ii) izM5^2iläil2-fluor-4-bi|jheny 1^12brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 2,4 g Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)pyruvat in 40 ml Methanol wurde eine Lösung von 2,0 g Kaiiumhydroxid in 20 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat' wurde durch Destillationunter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,8 g (Ausbeute 79 %) 3-Methyl-3-(2-fluor-4--biphenylyl)brenztraubensäure erhielt.
Elementaranalyse für Ο^^Η^

ber.: C 70,58 H 4,81 gef.: 70,39 5,01 %.

509886/1177

Beispiel 18

(i) Äthyl~3-methy_l-3;;iZz

Zu einer Lösung von 0,5 S metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Äthanol wurde eine Lösung von 3,0 g Athyl-2-hydroxy-3-(3-benzoylphenyl)-3-butenoat in 20 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 5 ml Eisessig versetzt und das Äthanol wurde durch Destillation bei tiefer Temperatur und unter vermindertem Druck daraus entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat und Wasser versetzt, wodurch eine Äthylacetatextraktion bewirkt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde nach-, einander mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 2,2 g (Ausbeute 73 °/o) Äthyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)pyruvat erhielt.
Elementaranalyse für C^nH^gO^:

ber.: C 75,53 H 5,85 gef.: 75,32 5,71 *.

(ii) 3-Methy_l-3_:;O-benzoy_lp_heny_l2brenztraubensäure

Zu einer Lösung von 2,2 g Äthyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)pyruvat in 20 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol zugegeben und die dabei erhaltene mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Mischung entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und das unlösliche Material wurde durch Extraktion mit Äthylacetat daraus entfernt. Die Extraktionsmutterlauge wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesium-

509886/1177

sulfat getrocknet. Das Athylacetat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt 1,6 g (Ausbeute 79 %) 3-Methyl-3-(3-benzoylphenyl)brenztraub.ensäure. Elementaranalyse für C-oEL^O^, : ber.: G 72,35 H 5,00 gef. : 72,60 5,18 *>.

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Claims

Jnachgereicht Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer 3-Methyl-3-(substituierten aryl)brenztraubensäureverbindung der allgemeinen Formel

CH₇

J2.

R¹ - CH -COCO₂Fi (III)

worin bedeuten:

R eine 4-Biphenylyl-, 4-Cyclohexy!phenyl-, 3-Pfcenoxyphenyl-, 4^l-Fluor-4-biphenylyl-, 2-Fluor-4-biphenylyl- oder J-Benzoyl-

pheny1-Gruppe und

ρ
R eine niedere Alkylgruppe,

oder ihrer entsprechenden freien Säure, dadurch gekennzeichnet, daß nan

eine Glycidsäureesterverbindung der allgemeinen Formel

R¹ - C - CH - COOR²

v/orin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Lewis-Säure behandelt unter Bildung einer Verbin dung der allgemeinen Formel

CH₂

R¹ - C - CHCOpR I OH

1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

die dabei erhaltene Verbindung in einem Alkohol mit einem Alkalimetallalkoholat behandelt unter Bildung eines 3-Methyl-3-

- 50 - [ NACHQEREICHT

(substituierten aryl)brenztraubensäureesters der allgemeinen Forme1

R¹ - CIICOCO^H²

(III)

12
v/orin R und R " die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

gewünschtenfalls den Ester verseift unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

1 I (IV)

R- CII - COCOpH

1 '

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lowis-Säure Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Glycidsäureesters mit der Lewis-Säure in einem nicht-protonischen (aprotischen) polaren Lösungsmittel dxirchführt.

4. 2-(substituierte Aryl)brenztraubensäureverbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

CH,

R¹ _ CH -₂

v/orin bedeuten:

1
R eine 4-Biphenylyl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 3-Phenoxyphenyl-, 4-'-Fluor-4-biphenylyl-, 2-Fluor~4-biphenylyl- oder 3-Bensoylphenyl-GrupiDe und

2 R eine niedere Alkylgruppe.

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