DE2912052C2

DE2912052C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(2- Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure

Info

Publication number: DE2912052C2
Application number: DE19792912052
Authority: DE
Inventors: Mikio Gifu Hori; Shigenori Matsumura; Kazuo Ohira; Hajimi Takayama Gifu Yoshida
Original assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Current assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Priority date: 1978-09-12
Filing date: 1979-03-27
Publication date: 1982-07-15
Also published as: GB2030131A; FR2436146B1; GB2030131B; DE2912052A1; FR2436146A1

Description

in der R eine Cyan- oder Aldehydgruppe bedeutet, mit einem Grignardreagens des 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-acetals der allgemeinen Formel (III) bedeutet, zu 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaJdehydacetalen der allgemeinen Formel (V)

OR¹

(V)

CH₃ OR²

oxidiert, diese Acetale hydrolysiert und die gebildeten Aldehyde oxidiert

BrMg

V-CHCH

i \

CH,

OR Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur

Herstellung von 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyI]-pro-(IH) 20 pionsäure.

2-[4-(2-Thienyicarbonyi)-phenyij-propionsäure hat O R² die folgende allgemeine Formel (I)

in der R¹ und R² eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder gemeinsam eine Äthylen- oder Propylengruppe bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

Y¹

OR¹ 3n

CHCH (IV)

CH₃ OR²

in der entweder Y¹ ein Wasserstoffatom und Y² eine Hydroxygruppe oder Y¹ und Y² gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten und wobei R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben, umsetzt, dann die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der Y¹ ein Wasserstoffatom und Y² eine Hydroxygruppe

CHCOOH (0

CH₃

Diese Verbindung ist als Arzneimittelwirkstoff verwendbar, da sie ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung zeigt (DE-OS 23 53 357). In dieser Druckschrift ist eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben. Diese Verfahren lassen jedoch in verschiedener Hinsicht zu wünschen übrig.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) zu schaffen, welches bei einfacher Arbeitsweise zu hohen Ausbeuten und einem reinen Produkt führt

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gelöst, welches durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden kann:

Erfindungsgemäßes Verfahren Bekanntes Verfahren (Verfahren B)

Er-C O ^V-CHOH CH₃

Br-C O >—CHCHO Br-C O V- CH-O

>-C--< O V-CHCOOH

a: H -p—CN
'S

Stufe C

CHO

CH,

c — Il	W
ll O
c — Μ
Il O
-CHCN I
I CH₃
—CHCOOH
CH,

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure der Formel (I) wird ein 2-subst-Thiophenderivat der allgemeinen Formel (II) mit einem Grignardreagens des 2-(4-Brompheny!)-propionaldehyd-acetals der Formel 5 [III) umgesetzt, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel (I V) gebildet werden:

(IV)

10

in der entweder Y¹ ein Wasserstoffatom und Y² eine Hydroxygruppe oder Y¹ und Y² gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten und in der R¹ und R² die angegebene Bedeutung haben. Sodann werden die Verbindungen, "bei denen Y¹ ein Wasserstoffatom und Y² eine Hydroxygruppe bedeuten, oxydiert, wobei 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyI]-propionaldehyd-acetale der allgemeinen Formel (V) gebildet werden. Die erhaltenen Acetale werden sodann zum 2-U-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd der Formel (VII) hydrolysiert und dieser Aldehyd schließlich oxydiert

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) kommen Methylacetal, Äthylacetal, Propylacetal, Äthylenacetal und Propylenacetal in Frage. Man kann diese Acetale durch Umsetzung von 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd mit ortho-Alkylcarbonat, Äthylenglykol oder 13-Propandiol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) Uiid (III) werden vorzugsweise in einem Lösungsmittel umgesetzt. Tetrahydrofuran (THF) ist besonders bevorzugt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können in einem gesonderten Reaktionssystem hergestellt werden. Vorzugsweise wird jedoch 2-(4-Bromphenyl)-Propionaldehyd-acetal mit metallischem Magnesium zu Verbindungen der aligemeinen Formel (III) umgesetr-, worauf man zu dem Reaktionsgemisch eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) zugibt Die Umsetzung wird vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt Besonders geeignet sind die typischerweise für Grignardreaktionen verwendeten Lösungsmittel.

Das Produkt der Formel (IV), erhalten gemäß dem obigen Verfahren, kann entweder eine Verbindung der Formel (V) sein, wenn es sich bei dem Thiophenderivat der Formel (II) um eine cyan-substituierte Verbindung handelt, oder es kanu eine Verbindung der Formel (VI) sein, wenn es sich bei dem Thiophenderivat der Formel (II) um eine Aldehydvorbindung handelt. Die Verbindung der Formel (VI) wird einer Oxydationsreaktion unterzogen, wobei die Verbindung der Formel (V) ^ gebildet wird. Diese Oxydation kann vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan und Aceton, durchgeführt werden. Dabei werden vorzugsweise die bei Verfahren der Oxydation von sekundären Alkoholen zu den entsprechenden Ketonen üblichen t,n Reaktionsbedingungen angewandt. Man kann z. B. als Oxydationsmittel Natriumbichromat oder Chromtrioxid verwenden und in Gegenwart von Schwefelsäure arbeiten oder man kann mit Wasserstoffperoxid oder mit Aluminium-t-butoxid arbeiten. Unter diesen Verfahren ist das Chromoxid-Verfahren besonders bevorzugt, da es unter milden Bedingungen stattfindet

Sodann wird dir Verbindung der Formel nach üblichen Verfahren hydrolysiert, z. B. mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Danach wird die Verbindung der Formel (VII) mit einem Oxydationsmittel, wie Natriumbichromat, Chromoxid, Kaliumpennanganat, in Gegenwart von Schwefelsäure, Wasserstoffperoxid oder Luft oxydiert, wobei die angestiebte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert

Beispiel 1

a) In einen 200 ml fassenden Dreihalskolben, welcher mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet war, gibt man 1,0 g metallisches Magnesium, worauf Stickstoff durchgeleitet wird. Sodann gibt man 26 ml trockenes THF sowie 2 bis 3 Tropfen Äthylbromid unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur zu. Dann wird der Ansatz allmählich auf 30 bis 40⁰C erhitzt Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 7,5 g 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-äthylenaceta! in 75 ml trockenem THF. D.c Lösung wird unter Rückflußbedingungen eine weitere Stunde gerührt Dann gibt man 3,0 g 2-Cyanthiophen in 50 ml THF tropfenweise unter RückflußbedingungeTi zu. Die Reaktionslösung wird während 1 Stunde unter Rückfluß gehalten und clann noch 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 170 ml verdünnte Essigsäure gegossen und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Sodann wird der Äther unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält 7,25 g 2-[4-(2-ThienylcarbonyI)-phenyl]-propionaldehyd-äthylenacetal.

b) 2-[4-(2-ThienyIcarbonyl)-phenyl]-propionaldehydäthylenacetal des Beispiels 1 wird in 30 ml Aceton gelöst Sodann gibt man diese Lösung langsam unter Rühren zu 5,5 ml 10%iger Salzsäure bei Zimmertemperatur. Nachdem eine homogene Lösung gebildet ist, wird diese auf dem Dampfbad 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dreimal mit 25 ml Chloroform ex'.rahiert.

Die Chloroformschicht wird mit 10 ml einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält 5,75 g 2-[4-(2-Thienylcarbony'Q-phenyl]-propionaldehyd in Form eines gelben Öls.

c) 5,75 g 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd des Beispiels 2 werden in 45 ml Aceton aufgelöst und unter Kühlung auf 5 bis 10⁰C mit Jonesreagens tropfenweise versetzt, öis die orange Färbung nicht verschwindet. Sodann wird die Reaktion durch Zusatz von Isopropanol gestoppt, das Reak'ionsgemisch unter vermindertem Druck abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. DeF Rückstand wird dreimal mit 45 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird zweimal mit 27 ml 2n-Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Salzsäure "".ngesäuert und dreimal mit 45 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformschicht über wasserfreiem Natriurnsul-

fat wird das Chloroform bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein blaßgelbes, öliges Produkt erhält. Dieses wird aus η-Hexan umkristallisiert und dann noch einmal aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5,4 g 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure in Form feiner, farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 75,4%, bezogen auf2-Cyanthiophen.

Beispiel 2

Irt einen 500 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einem Rührer ausgerüstet ist. gibt man 2,0 g metallisches Magnesium, worauf Stickstoff durchgeleitet wird. Sodann gibt man hierzu 30 ml trockenes THF und 3 bis 6 Tropfen Äthylbromid bei Zimmertemperatur unter Rühren der Lösung. Die Lösung wird allmählich auf 30 bis 40°C erwärmt. Nun gibt man zu dieser Lösung tropfenweise 15 g 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-äthylenacetal in 150 ml trockenem THF Nach dieser Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten. Dann gibt man eine Lösung von 6,0 g 2-Cyanthiophen in 50 ml THF tropfenweise unter Rückflußbedingungen zu. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und noch 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird sodann in 340 ml verdünnte Essigsäure gegossen und mit 1000 ml Äther extrahiert. Nach dem Waschen der Atherschicht mit 50 ml Wasser und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird der Äther abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen. 10 ml einer IO°/oigen Schwefelsäure zugegeben, worauf die Lösung nochmals während 12 Stunden unter Rückfluß gehalten wird. Nach dem Abkühlen gibt man 50 ml Dioxan zu. worauf man tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 5⁰C Jonesreagens zusetzt, bis die orange Färbung nicht mehr verschwindet. Nach Zugabe von Isopropanol zum Reaktionssystem wird das Reaktionsgemisch mit Kieselgur filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit 80 ml Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht zweimal mit 50 ml einer wäßrigen Lösung von 2n-Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit 80 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Chloroform abgezogen. Man erhält ein öliges Produkt, welches bei Zusatz von n-Hexan kristallisiert. Die Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert: man erhält 10.95 g 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure in Form farbloser, feiner Kristalle in einer Ausbeute von 76%. bezogen auf 2-Cyanthiophen.

Beispiel 3

a) In einem 100 ml fassenden Dreihalskolben, der mit einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gibt man 830 mg metallisches Magnesium, worauf Stickstoff durchgeleitet wird. Nun gibt man 10 ml trockenes THF sowie 2 bis 3 Tropfen Äthylbromid unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur zu, worauf der Ansatz allmählich auf 30 bis 40° C erwärmt wird. Dann gibt man 73 g 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-äthylenacetat in 30 ml trockenem THF zu der Lösung, wobei die Umsetzung unter Schäumen beginnt. Dann wird weiterhin derart eingetropft daß der Ansatz mäßig unter RürkfluB gehalten wird. Nach dm Eintropfen wird die Lösung 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, bis die Reaktion beendet ist. Danach läßt man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen. Schließlich wird sie noch mit einem Eisbad auf 5 bis 10⁰C abgekühlt. Dann gibt man eine Lösung von 3,36 g 2-Thiophenaldehyd in 20 ml THF tropfenweise langsam zu. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt und einen Tag gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure gegossen (50 g Eis und 50 ml 10%ige Salzsäure), wobei gut gerührt wird. Das Reaktionsgemischung wird dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 9,3 g eines öligen 2-[4-(2-Thienylhydroxymethy!)-phenyl]-propionaldehyd-äthylenacetals. b) 9,3 g 2-[4-(2-Thienylhydroxymethyl)-phenyl)-propionaldehyd-äthylenacetal des Beispiels 3 werden in 80 ml Aceton gelöst und im Eisbad auf 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man langsam tropfenweise Jonesreagens. Bei beginnendem Eintropfen beginnt die Umsetzung unter Entwicklung einer beträchtlichen Wärmemenge. Das Eintropfen wird fortgesetzt, während die Reaktionstemperatur auf 5 bis 1O⁰C gehalten wird, bis die orange Färbimg nicht mehr verschwindet. Nach beendeter Umsetzung wird Isopropanol hinzugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, das Reaktionsgemisch wird mit Celite® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei etwa 30^cC eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschichten werden mit verdünnter wäßriger Na'.riumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 8.7 g eines gelben oder braunen Öls. Dieses wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Man erhält 7.9 g 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd-äthylenacetal.

c) 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehydäthylenacetal des Beispiels 3b wird in 30 ml Aceton gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren 6 ml 10% Salzsäure zugegeben, wobei eine homogene Lösung gebildet wird. Die Lösung wird 12 Stunden auf einem Wasserbad mäßig unter Rückfluß gehalten, dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Aceton unter vermindertem Druck bei 30⁼C abdestilliert. Der Rückstand wird dreimal mit 30 TiI Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 6.5 g eines gelben, öligen 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenylj-propionaldehyds.

d) 65 g 2-{4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd des Beispiels 3c werden in 50 ml Aceton gelöst und im Eisbad auf 5° C abgekühlt, worauf man langsam Jonesreagens hinzusetzt. Die tropfenweise Zugabe wird fortgesetzt während die Reaktionstemperatur auf 5 bis 10^c C gehalten wird, bis die orange Färbung nicht mehr verschwindet. Nach beendeter Umsetzung wird !sopropano! zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum mit Hilfe von

Celite® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht zweimal mit 30 ml einer wäßrigen 2 n-Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrigen Schichten werden mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die orange Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein in blaßgelbes öl erhält. Dieses Öl wi.vl mit Hilfe von η-Hexan kristallisiert. Die Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5.4 g einer farblosen 2-[4-(2-Th ieny !carbonyl)- phenyl]- propionsäure in einer Ausbeute von 69,3%, bezogen 1 -, auf 2-Thiophenaldehyd.

Beispiel 4

in pjnpn inn ml fassenden Dreihslskolberi, der mii einem Kühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, _>n gibt man 830 mg metallisches Magnesium. Sodann wird Stickstoffgas durchgeleitet. Dann gibt man 10 ml trockenes THF zu sowie 2 bis 3 Tropfen Äthylbromid unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur. Dann wird das Gemisch allmählich erwärmt. Nun gibt man 7,9 g :-, 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-äthylenacetal in 30 ml trockenem THF zur Lösung, wobei die Umsetzung unter Schäumen beginnt. Nach dem Start der Reaktion wird das Eintropfen unter mäßigem Rückfluß fortgesetzt. Nach dem Eintropfen wird die Lösung 1 ι, St nde zur Vervollständigung der Umsetzung unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird zunächst auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann mit einem Eisbad weiter auf 5 bis 10⁰C abgekühlt und dann langsam tropfenweise mit einer Lösung von 3,36 g 2-Thiophenal- j-, dehyd in 20 ml THF versetzt. Nach dem Eintropfen wird die Lösung allmählich auf Zimmertemperatur erwärmt und dann einen Tag gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salzsäure gegossen (50 g Eis und 50 ml 10% Salzsäure), wobei gut n, gerührt wird.

Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert und die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öliges Produkt, welches 4-, in 80 ml Dioxan aufgenommen wird. Hierzu gibt man tropfenweise bei 5°C im Eisbad Jonesreagens. Das Eintropfen wird fortgesetzt, währen die Reaktionstemperatur auf 5 bis 10°C gehalten wird, bis die orange Färbung verschwindet. Dann gibt man 10 ml Isopropa- y> nol hinzu, und die Umsetzung wird weitere 10 Minuten durchgeführt, worauf man 10 ml einer 10%igen Schwefelsäure zusetzt. Die angesäuerte Lösung wird sodann noch 12 Stunden bei 80 bis 90° C gerührt. Nach dem Abkühlen setzt man 40 ml Dioxan zu, worauf die Reaktionslösung auf 5° C im Eisbad abgekühlt wird. Dann setzt man Jonesreagens tropfenweise hinzu, bis die orange Färbung nicht mehr verschwindet Nach beendeter Reaktion wird Isopropanol zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Das Reakiionsgemisch wird unter -<■> Verwendung von Kieselgur filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht zweimal mit 30 ml einer wäßrigen 2 n-Natriumhydroxidlösung gewaschen. Dann wird die Chloroformschicht über 5 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abgezogen, wobei man ein blaßgelbee, öliges Produkt erhält Dieses wird aus η-Hexan zur Kristallisation gebracht. Die gebildeten Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 5,5 g 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure in Form eines farblosen Pulvers in einer Ausbeute von 71,7%, bezogen auf 2-Thiophenaldehyd.

Vergleichsversuche

Es wird 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure (Suprofen) einmal nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und zum anderen nach dem Verfahren B gemäß Van Daele et al, Arzneimittel-Forschung, 25, 1495-1501 (1975), hergestellt. Die Verfahrensstufen sind in dem vorstehenden Schaubild dargestellt. In diesem Schaubild sind die bei jeder Verfahrensstufe hergestellten Verbindungen sowie, wenn zweckentsprechend, die bei den Umsetzungen eingesetzten Reagentien aufgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Acetalen alc ζι*Γΐιι»7σπΐΓ*ηί> für Af>n AMphucl nämlir>r» a'tnam

nicht-cyclischen Acetal, bei dem R¹ und R² jeweils Methylgruppen sind, und einem cyclischen Acetal, wobei R' und R² zusammen eine Äthylengruppe bilden, durchgeführt.

Für die im Schaubild dargestellten Verfahren sind drei Verfahrensstufen definiert, die mit Stufe A, Stufe B und Stufe C bezeichnet sind. Die Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens ist Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Bei dem Verfahren B von Van Daele et al. sind zur Herstellung von Suprofen die Stufe B und die Stufe C gemeinsam erforderlich.

nie Versuche, bei denen das erfindungsgemäße Verfahren mit dem aus der obengenannten Druckschrift bekannten Verfahren verglichen wird, wurden folgendermaßen durchgeführt.

(I) Stufe A des bekannten Verfahrens

Ein Gemisch aus 50 g (0,59 Mol) 3,4-Dihydropyran und 61.2 g (0,304 Mol) 4-Brom-«-methylbenzylalkohol wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Unter Rühren werden 4 Tropfen konzentrierte HCI zugegeben. D*s Rühren wird unter Eiskühlung etwa 30 min fortgesetzt, sodann wird das Eis-Wasser-Bad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Äther verdünnt und mn einer gesättigten, wäßrigen NaHCOj-Lösung gewaschen. Anschließend wird zweimal mit Wasser gewaschen und nachfolgend mit NajSOi getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 58.9 g (0,207 Mol) 2-[l-(4-Bromphenyl)-äthoxy]-teirahydro-2H-pyran erhält.

Ausbeute: 67.9%

Kp.: 170 bis 172= 012 mm Hg

(II) Stufe B des bekannten Verfahrens (Weg α)

(i) 90 mi einer Tetrahydrofuran-Lösung (THF-Lösung) eines Grignard-Komplexes, der aus 37,5 g (0,13 Mol) 2-[l-(4-BromphenyI)-äthoxyJtetrahydro-2H-pyran und 2.9 g (0.12 Mol) metallischem Magnesium hergestellt wurde, werden tropfenweise mit 30 ml einer THF-Lösung von 13,1 g (0,12 Mol) 2-Thiophencarbonsäurenitril unter Rückfluß versetzt Nach dem Zutropfen wird das Gemisch 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt Anschließend wird über Nacht bei Zimmertemperatur weitergerührt. Nach geringfügigem Abkühlen wird

das Gemisch in eine wäßrige, gesättigte NH₄CI-Losung (6OmI) gegossen und mit Wasser und Äther extrahiert. Die organische Phase wird gründlich mit (iii) Wasser gewaschen und unter Verwendung von Na₂SO₄ getrocknet. Anschließend wird sie unter ί Verwendung einer Isopropanollösung, in die HCI-Gas in ausreichendem Maße eingeleitet wurde, angedauert. Der resultierende Niederschlag wird in 180 ml einer wäßrigen 4n HCI-Lösung aufgelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle versetzt, in gerührt und filtriert. Das Filtrat wird sodann erhitzt und 10 min refluxiert. Nach dem Abkühlen wird das resultierende Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von Na2SO₄ getrocknet und nachfol- r» gend das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 19,5 g (iv) (0,084 Mol) rohes [4-(1-Hydroxyäthyl)-phenyl]-(2-

(ii) Das bei (i) erhaltene [4-(1-Hydroxyäthy!)-phenyl]- _><i (2-thienyl)-methanon wird in 100 ml Benzol aufgelöst. Dazu gibt man 7.3 ml Thionylchlorid, während durch Eiskühlung eine Temperatur von unter 20°C aufrechterhalten wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt, wobei '-, eine Temperatur von unter 2O⁰C eingestellt wird. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 10.2 g jn (0,04 Mol) [4-(l-Chloräthyl)-phenyl]-(2-thienyl)-methanon.

Ausbeute: 31%

Kp.: 182 bis 188°C/0.5bis 0.4 mm Hg

F.: 61,8 bis 62,5°C '"'

(III) Stufe B des bekannten Verfahrens (Weg ß)

(i) Es werden 20 ml einer Lösung von 9.4 g (0.080 Mol) (i) 2-Thiophenaldehyd in THF tropfenweise unter 4<> Eiskühlung und unter Rühren in 60 ml einer THF-Lösung eines G. ignard-Komplexes. hergestellt aus 25 g (0,088 Mol) 2-[1-(4-Bromphenyl)-äthoxyl]-tetrahydro-2H-pyran und 1.93 g (0,080 Mol) metallischem Magnesium, gegeben. Nach dem j'> Zutropfen wird das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur kommen lassen und über Nacht gerührt.

Nach geringfügigem Abkühlen wird das Gemisch in 50 ml einer wäßrigen, gesättigten NH₄C1-Lösung in gegossen und mit Wasser und Äther extrahiert. Die organische Phase wird ausreichend mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von Na₂SO₄ getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels (ii) destilliert Man erhält so 30 g rohes 2-[l-(4-(2-Thie-

nylhydroxymethyl)-phenyl)-äthoxy]-tetrahydro-2H-pyran.

(ii) Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in 150 ml Aceton aufgelöst und anschließend mit 20 g ΚΜΠΟ4 vermischt Anschließend wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird durch Celite® filtriert und das resultierende Ritrat unter vermindertem Druck destilliert Der resultierende Rückstand wird in Äther aufgelöst und ausreichend mit Wasser gewaschen. Anschlie-Bend wird die Ätherphase mit Na₂SOi getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestiUiert, und man erhält 25 g rohes 2-{l-[4-(2-Thienylcarbonyl)phenyl]-äthoxy|-tetrahydro-2H-pyran.

Das bei (ii) erhaltene 2-|l-f4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-äthoxy)-tetrahydro 2H-pyran wird in 125 ml Äthanol aufgelöst. Dazu gibt man 3,6 g Pyridiniumtoluolsulfonat. Anschließend wird zur Umsetzung 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und Äthanol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Äther aufgelöst und ausreichend mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird unter Verwendung von Na2SO< getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aufgelöst, wobei man 18,5g rohes [4-(l-Hydroxyäthyl)-phenyl](2-thicnyl)-methanon erhält.

18,5g des bei (iii) erhaltenen [4-(l-Hydroxyäihyl)-phenyl]-(2-thienyl)-methanons werden in 93 ml

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lung in der Weise mit 6,8 ml Thionylchlorid versetzt, daß die Temperatur nicht über 20~ C steigt. Anschließend wird bei Temperaturen unterhalb 20⁰C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 6,9 g (0.028 Mol) [4-(1-ChIoräthyl)-phenyl]-(.?-thienyl)-methanon.

Ausbeute: 33,2%

Die Werte für den Siedepunkt, den Schmelzpunkt sowie die IR- und NMR-Werte sind die gleichen wie bei der Verbindung, die auf dem Weg « erhalten wurde.

(IV) Stufe C des bekannten Verfahrens

3,92 g (0.08 Mol) NaCN werden in 44 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) unter Rühren und Erhitzen auf 6O⁰C suspendiert. Die Suspension wird rit 6.64 g (0,027 Mol) [4-(1-Chloräthyl)-phenyl]-(2-thienyl)-methanon versetzt und nachfolgend unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 60⁼C 4,5 h gerührt. Diis Reaktionsgemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 6,8 g de.'i Rückstands werden einer Silikagel-Säulenchromatographie (CHCI3) unterworfen, wobei man 4,8 g (0,02 MoI) 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyI]-propicnsäurenitril erhält.

Das bei (i) erhaltene Nitrilprodukt wird unter Rückfluß zusammen mit einer gemischten Lösung aus; Schwefelsäure. Essigsäure und Wasser (8 ml + 8 ml + 8 ml) 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit einer verdünnten, wäßrigen NaOH-Lösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit HCl angesäuert mit Äther extrahiert die organische Phase unter Verwendung von Na₂SCh getrocknet nachfolgend mit Aktivkohle Itehandeit und filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert wobei man 1,4 g kriitafflnes Rohprodukt erhält Die Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert, und man erhält

1,5 g (0,004 Mol)(2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure.

Ausbeute: 15,9%

F.: 119,8 bis 120,2⁰C.

(V) Stufe A des erfindungsgemäßen Verfahrens

(cyclisches Acetal)

g (0,3 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd werden in 620 ml Benzol aufgelöst. Dazu gibt man 100 g in Äthylenglykol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure und setzt das Ganze unter Erhitzen und Rückflußbedingungen über Nacht um. wobei eine Dehydratisierung stattfindet. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Benzol zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Dieses wird mit Wasser η gewaschen, anschließend mit einer verdünnten, wäßrigen Na₂CO)-Lösung und schließlich mit Wasser. Nachfolgend wird unter Verwendung von Na2SO₄ petrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der resultierende >n Rückstand »vird unter vermindertem Druck destilliert, wobei m, ;i 69.3 g (0.27 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-äthylenacetal erhält.

Ausbeute: 89,7%

Kp.: 114-II6°C/O,6 mm Hg "

(VI) Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens

(Weg «j (cyclisches Acetal)

(i) 220 ml einer Lösung von 13,35 g (0.122 Mol) _!n 2-Cyanothiophen in TKr werden unter Rückflußbedingungen in 340 ml einer Lösung eines Grignard-Komplexes in THF, hergestellt aus 33.4 g (0.013 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehydäthylenacetal und 4.45 g (0.18 Mol) metallischem j-> Magnesium, getropft. Anschließend wird 1 h unter Rückfluß erhitzt und danach über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.

Die Reaktionslösung wird in 750 ml verdünnte Essigsäure gegossen und mit Äther extrahiert, in Nachfolgend wird in ausreichendem Maße mit Wasser gewaschen, mit Na2SO₄ getrocknet und sodann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 36,2 g rohes 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propional- 4-, dehyd-äthylenacetal.

(ii) 36,2 g 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd-äthylenacetal werden in 130 ml Aceton aufgelöst. Bei Zimmertemperatur werden unter Rühren allmählich 20 ml 10%ige Chlorwasserstoff- 5η säure hinzugegeben, wobei eine einheitliche Lösung gebildet wird. Die Lösung wird 12 h auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Aceton bei unter 30° C unter vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit einer verdünnten, wäßrigen NaOH-Lösung gewaschen und unter Verwendung von Na2SC>4 getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält 33 g rohen 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyi]-propionaldehyd.
(iii) 33 g 2-[4-{2-ThienylcarbonyI)-phenyI]-propionaldehyd werden in 180 ml Aceton aufgelöst Dazu wird unter Kühlen Jones-Reagens bei 5 bis 10⁰C zugetropft, bis die orange Färbung der Lösung verschwindet Nach Beendigung des Zutropfens wird Isopropanol zugesetzt, um die Reaktion abzustoppen. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite® filtriert. Das resultierende Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Chlororoform aufgelöst, mit Wasser gewaschen und mit einer verdünnten, wäßrigen NaOH-Lösung extrahiert. Die wäßiige Phase wird unter Verwendung von HCi angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel * ^:nj unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 26 g kristallines Rohprodukt. Die Kristalle werden aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 24.2 g (0,093 Mol) 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-pn> pionsäure erhält.

Ausbeute: 76,1%
F.: 120 bis 121°C.

(VII) Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens

/11/ n\ 1 1: 1 λ ._i\

\ TT cg p/^cjcttsctics rtLcidi;

(i) 60 ml einer THF-Lösung von 9.52 g (0,085 Mol) 2-Thiophenaldehyd werden unter Eiskühlung zu 85 m! einer THF-Lösung eines Grignard-Komplexes. hergestellt aus 22,4 g (0.087 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-äthylenacetal und 2,9 g (0.12 Mol) metallischem Magnesium, getropft. Nach dem Zutropfen läßt man die Temperatur der Lösung allmählich auf Zimmertemperatur kommen und rührt über Nacht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsgemisch in 300 ml einer verdünnten, wäßrigen HCl-Lösung gegossen, mit Äther extrahiert und sodann mit Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 30 g rohes 2-[4-(2-Thienylhydroxymethyl)-phenyl]-propionaldenydäthylenacetal erhält.

(ii) 30 g des bei (i) erhaltenen 2-[4-(2-Thienylhydroxy-

methyl)-phenyl]-propionaldehyd-äthylenacetals v-erden in 120 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wird bei 5 bis 10³C unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit Jones-Reagens versetzt, bis die orange Färbung der Lösung verschwindet. Nach Beendigung des Zutropfens wird Isopropanol zugesetzt, um die Reaktion abzustoppen. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite* nitriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C destilliert, der resultierende Rückstand in Chloroform aufgelöst, mit Wasser, einer gesättigten NaHCO3-Lösung und wiederum mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Phase wird unter Verwendung von Na2SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 27 g rohes 2-[4-{2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd-äthylenacetal erhält

(iii) 27 g des in (ii) erhaltenen 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenylj-propionaldehyd-äthylenacetals werden in 110 ml Aceton aufgelöst Bei Zimmertemperatur werden unter Rühren allmählich 22 ml 10%ige Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben, wobei eine einheitliche Lösung gebildet wird. Anschließend wird die Lösung 12 h gelinde refluxiert Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei Temperaturen unterhalb 30° C unter vermindertem ΓΛΐ-iii-tV jrlüoi-ίΙΙΐοΓ* ttm AfOt/MI -nt antCan%an λ « L^l UVIV UVJVilllVI tj Ul«l ι IVVlX/tl ^(J VlI It ^.1 HVU. T^-VII" schließend wird mit Chloroform extrahiert Die

Chloroformphase wird mit einer verdünnten, wäßrigen NaOH-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen und unter Verwendung von NaiSO* getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert wobei man 25,3 g rohen 2-[4-(2-Thienylcaronyl)-phenyl]-propionaldehyd erhält

(iv) 25,3 g 2-[4-(2 Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd werden in 150 ml Aceton aufgelöst Unter Kühlen wird bei 5 bis 10⁰C das Jones-Reagens tropfenweise zugegeben, bis die orange Färbung der Lösung verschwindet Nach Beendigung des Zutropfens wird Isopropanol zugesetzt, um die Reaktion abzustoppen. Nun wird das Reaktionsgemisch durch Celite* filtriert. Anschließend wird das resultierende Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst und nach Waschen mit Wasser mit einer verdünnten, wäßrigen NaOH-Lösung extrahiert. Die wäßrige Phase wird unter Verwendung von HCI angesäuert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird unter Verwendung von Na?SOi getrocknet und das Lösungsmittel wird nachfolgend unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 17,5 g Rohprodukt erhält Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 14.7 g (0.056 Mol) 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure.

Ausbeute: 66.5%
F.: 120.2 bis 121°C.

(VIII) Stufe A des erfindungsgemäßen Verfahrens (nicht-cyclisches Acetal)

Unter Verwendung von 25 g (0.12 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd, 350 ml Methanol und 1.0 g p-Toluolsulfonsäure wird die Reaktion auf die gleiche Weise wie bei (V) durchgeführt. Man erhält 26,0 g (0,103 Mol)2-(4-Bromphenyi)-propionaldehyd-dimethyIacetal.

Ausbeute: 85.5%

Kp.: 96 bis 98° C/0,7 bis 0.8 mm Hg

(IX) Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens (Weg α) (nicht-cyclisches Acetal)

(i) Zu 35 ml einer THF-Lösung eines Grignard-Komplexes, hergestellt aus 10 g (0,039 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-propionaldehyd-dimethylacetal und 0.9 g (0,036 Mol) metallischem Magnesium) gibt man tropfenweise unter Erhitzen und Rückflußbedingungen 25 ml einer THF-Lösiing aus 3.9 g 2-Cyanothiophen (0.036 Mol). Nach Beendigung des Zutropfens wird das Gemisch 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann allmählich auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Nacht zur Reaktion gebracht Nach Beendigung der Reaktion wird die gemischte Lösung in 40 ml einer gesättigten, wäßrigen NH4C1-Lösung eingeleitet und mit Wasser-Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, unter Verwendung von Na2SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 12,1 g des resultierenden Rückstands werden in 100 ml Aceton, zu dem man 20 ml 3N HCl zugesetzt hatte, gelöst. Anschließend setzt man I h unter Erhitzen und Rückflußbedingungen um. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wird mit Wasser-Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser, gesättigter, wäßriger NaHCO₃-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen und mit NajSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhält 8,6 g rohen 2-[4-(2-ThienyIcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd.
(ii) 8,6 g des in (i) erhaltenen 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenylj-propionaldehyd werden in 90 ml Aceton aufgelöst Dazu gibt man tropfenweise unter Kühlen mit Eis das Jones-Reagens, bis die rote Färbung der Lösung verschwindet Nach Beendigung des Zutropfens wird Isopropanol zugegeben, um die Reaktion abzustoppen. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert Der resultierende Rückstand wird in Äther aufgelöst und mit Wasser gewaschen, wonach er mit einer verdünnten, wäßrigen NaOH-Lösung extrahiert wird. Die wäßrige Phase wird unter Verwendung von HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Na^SO₄ getrocknet Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 7,2 g rohe 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure erhält Das Säureprodukt wird aus Aceton umkristallisiert, und man erhält 5,4 g (0,02 Mol) eines gereinigten Produktes.

Ausbeute: 53,2%

F. 120,2 bis 12 U⁰C.

(X) Stufe B des erfindungsgemäßen Verfahrens
(Weg ß) (nicht-cyclisches Acetal)

(i) Zu 35 ml einer THF-Lösung eines Grignard-Reagens. hergestellt aus 10 g 2-(4-BromphenyI)-propionaldehyd-d'methylacetal (0,039 Mol) und 1,3 g (0,053 Mo!) metallischem Magnesium, gibt man μ tropfenweise unter Eiskühlung 25 ml einer Lösung von 4,14 g (0,037 Mol) 2-Thiophenaldehyd in THF Nach Beendigung des Zutropfens läßt man das Gemisch allmählich wieder auf Zimmertemperatur kommen und rührt über Nacht. Nach Beendigung j-, der Reaktion wird die gemischte Lösung in 40 m einer gesättigten, wäßrigen NH4C1-Lösung eingeleitet und mit Wasser-Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen unc unter Verwendung von Na2SO4 getrocknet. Das vi Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck

abdestilliert, und man erhält 12.5 g rohres 2-[4-(2 Thienylhydroxymethyl)-phenyl]-propionaldehyddimethylacetal.

(ii) 12.5 g 2-[4-(2-Thienylhydroxymethyl)-phenyl]-pro pionaldehyd-dimethylacetal werden in 80 ml Ace ton aufgelöst und mit 10 g KMnO* unter Rührer vermischt. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertem peratur gerührt, dann wird seine Temperatui allmählich erhöht und es wird 2 h gelinde untei Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Rcaktioi wird die Reaktionslösung auf Zimmertemperatu abgekühlt, unter vermindertem Druck durcl Celite® filtriert und anschließend Aceton urne vermindertem Druck abdestilliert. Der resultieren de Rückstand wird in Äther aufgelöst und mi Wasser gewaschen. Anschließend wird die organi sehe Phase unter Verwendung von NaiSO getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermin

230 228/28;

dertem Druck abdestilliert, und man erhält 8,8 g rohes 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyI]-propionaldehyd-dimethylacetal.

(iii) 8,8 g 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd-dimethylacetal werden in 80 ml Aceton aufgelöst Dazu gibt man 15 ml 3n HCl-Lösung und erhitzt anschließend 1 h unter Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser ufid Äther extrahiert und die organische Phase zuerst mit Wasser, dann mit gesättigter, wäßriger NaHCCVLösung und schließlich erneut mit Wasser gewaschen und mit Na2SO* getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 6,2 g rohen 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionaldehyd erhält.

(iv) 6.2 g 2-[4-(2-Thienylcarbo:iyl)-phenyl]-propionaldehyd werden in 65 mi Aceton aufgelöst. Dazu gibt man tropfenweise unter Eiskühlen das Jones-Reagens, bis die rote Färbung der Lösung verschwindet. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite®

filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert Der resultierende Rückstand wird in Äther aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Anschließend erfolgt eine Extraktion mit verdünnter, wäßriger NaOH-Lösung. Die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und unter Verwendung von NajSCU getrocknet Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert wobei man 4,8 g rohe 2-[4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl]-propionsäure erhält Dieses Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert und liefert 3,4 g (0,013 Mol) eines gereinigten Produktes.

Ausbeute: 33,5%
F.120bisl21°C.

In Tabelle 1 sind die bei jeder Stufe der jeweiligen Verfahren erhaltenen Ausbeuten zusammen mit der Gesamtausbeute für die Gesamtzahl der zur Herstellung von Suprofen miueis der beiden verglichenen Verfahren erforderlichen Reaktionsstufen zusammengestellt.

Tabelle 1

Erfindungsgema'ßes

la)
76,1

-

la)
68.3

Acetal

'■ß)
66.5

Verfahren

la)
53,2

-

la)
45,5

s Acetal

Bekanntes

la)
31,0

15,9

la)
3,3

Verfahren

Ui)
33.2

cyclisches

la)
76,1

Co)

nicht-cyclische

la)
53.2

(Verfahren

la)
4,9

B)

89.7

Ui)
59.7

85.5 (%)

Iß)
33,5

67,9

(%)

Iß)
3,6

Ausbeute der Stufe A

Ui)
66,5

Ο»)
5,3

Ausbeute der Stufe B

Ui)
28,6

Ausbeute der Stufe C

Ui)
33,5

Gesamtausbeute

Ausbeute
der Stufen B und C

Aus einem Vergleich der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Ausbeuten einerseits mit der Ausbeute des Verfahrens B von Van Daele et al. andererseits zeigt, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, unabhängig davon, ob ein nicht-cyclisches oder ein cyclisches Acetal als Schutzgruppe verwendet wird, Ausbeuten erhalten werden, die um ein Mehrfaches größer sind als bei dem Verfahren B von Van Daele et al.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(2-ThienyI-carbonyl)-phenyl]-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-subst-Thiophenderivat der allgemeinen Formel (II)

(II) ίο