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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten hydrierter Pyridone
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer hydrierter Pyridone der allgemeinen Formel I :
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worin R einen Kohlenwasserstoffrest, R einen Kohlenwasserstoffrest, welcher auch mit R zu einem Alkylenrest von 4-7 Kohlenstoffatomen verbunden sein kann, R3 einen niederen Alkyl-, einen Aryl- oder Aralkylrest und R4 einen niederen Alkyl- oder einen Arylrest bedeuten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel 1 werden erhalten, wenn man ein 5-substituiertes Isoxazol der allgemeinen Formel II
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mit einer in ein Carboniumion der allgemeinen Formel III
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überführbaren Verbindung mittels einer Mineralsäure kondensiert.
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R und R2 unabhängig voneinander beispielsweiseMethyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl-, Cyclopropyl-, Cyclo- pentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, p-Methyl-phenyl-, Benzyl-, p-Isopropyl-benzyl-, ss-Phenyl-äthyl oder
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Als in einCarboniumion der allgemeinen Formel III uberführbare Verbindungen kommen insbesondere a, -ungesättigte Ketone der allgemeinen Formel IV :
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0-Hydroxy-ketone der allgemeinen Formel V :
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und ss-Halogen-ketone der allgemeinen Formel VI :
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R,Die Kondensationen werden beispielsweise in konzentrierten Mineralsäuren, wie konz. Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unterhalb oder um OIC, durchgeführt. Man
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diesem Fall wird die Kondensation z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt.
Unter milden Reaktionsbedingungen ist es in manchen Fällen möglich, als Zwischenprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel VII :
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zolen der allgemeinen Formel II sind eine grössere Zahl bekannt und weitere in analoger Weiseherstellbar.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind z. B. Mesityloxyd und seine Homologen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher erläutern, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Teile bedeuten darin Gew.-Teile, diese verhalten sich zu Vol. -Teilen wie g zu cm. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Mischung von 83 Teilen 5-Methyl-isoxazol und 98 Teilen Mesityloxyd wird auf
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setzt und hierauf zwei Tage bei-5 C stehen gelassen. Nach etwa 24 h ist die erst tiefbraune Lösung erstarrt. Zur Aufarbeitung wird die Masse zuerst mit Eiswasser verrührt und dann in die zur Neutralisation nötige Menge eiskalter 5n-Kalilauge gegossen. Die sofort sich ölig abscheidende Substanz erstarrt alsbald.
Sie wird abgenutscht, mit etwas Wasser gewaschen und auf der Nutsche lufttrocken gesaugt. Zur Isolierung des Reaktionsproduktes kocht man das Nutschengut mit Aceton aus, wobei es in Lösung geht und anorganische Anteile zurückbleiben. Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt das 3-Acetyl-4, 6, 6-trime- thyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2) bei 144-145 C. Es kann z. B. auch aus siedendem Wasser umkristallisiert oder bei 0, 01 Torr/140 0C sublimiert werden.
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stehen gelassen. Dann wird sie mit Eiswasser angerührt, auf die zur Neutralisation nötige Menge eiskalter 5n-Kalilauge gegossen und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert.
Das 3-Acetyl-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-di- hydropyridon- (Z) geht unter 0,01 mm Druck bei 110-120 C über. Das Destillat kristallisiert aus Aceton oder Äther. Schmelzpunkt 144-145 C. Mischschmelzpunkt mit Substanz von Beispiel 1 143-1450C.
Beispiel 3 : l, 96 Teile Mesityloxyd und 1, 66 Teile 5-Methyl-isoxazol werden unter Kühlung mit 10 Vol.-Teilen Eisessig und wenigen Tropfen konz. Schwefelsäure vermischt. Hierauf lässt man die Mischung bei Raumtemperatur 2 Tage stehen und arbeitet sie wie unter Beispiel 2 beschrieben auf. Nach Abdestillation eines Vorlaufes im Hochvakuum kristallisiert das 3-Acetyl-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydropyridon- (2). Smp. 144-145 C.
Beispiel 4 : 5, 37 Teile2-Methyl-2-brom-pentanon- (4) werdenmit2, 49 Teilen 5-Methylisoxazol
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stanz von Beispiel 1 143-1440C.
Beispiel 5 : 21 Teile 2-Methyl-hepten-2-on-4 werden mit 13, 83 Teilen 5-Methylisoxazol und 15, 4 Vol.-Teilen konz. Schwefelsäure bei-5 C verrührt und anschliessend 3-4 Tage bei-5 C stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis verrührt, mit 5n-Natriumhydroxydlösung unter Kühlung alkalisch gemacht und die wässerige Lösung mit Äther ausgezogen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft, wobei das 3-Acetyl-4-propyl-6, 6-dimethyl-5, 6-dihydropyridon- (2), Smp. 109-110 C auskristallisiert.
In analoger Weise werden z. B. folgende Verbindungen erhalten :
3-Acetyl-4-äthyl-6,6-dimethyl-5,6-dihydro-pyridon- (2),Smp.120-122 C;
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6-dimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2), Smp. 125-1270C ;5-Methyl-isoxazol und 20 Vo1. -Teilen konz. Schwefe1säure bei -50C verrührt und 2 Tage bei dieser Tem- ) peratur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, unter Kühlung mit 5n-Natrium- hydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird getrocknet und ein- gedampft, wobei das 3-Acetyl -4- propyl - 6, 6-dimethyl - 5,6-dihydro - pyridon- (2) kristallisiert, Smp. 109-110oC.
In analoger Weise werden z. B. folgende Verbindungen erhalten :
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6-dimethyl-5, 6-dihydro-pyridon- (2),Beispiel 7 : a) 9,8Teile Mesityloxyd werden mit 11,1 Teilen 5-Propylisoxazol und 11,5 Vol.-Tei- len konz. Schwefelsäure bei -150C verrührt und 20 h bei -50C stehen gelassen. Dann wird das Reaktions- gemisch mit Eis verrührt und anschliessend unter Kühlung mit 5n-Natriumhydroxydlösung schwach alkailisch gestellt. Es wird mit Äther ausgezogen, die Ätherlösung getrocknet und eingedampft, wobei das
3,4, 5, 6-Tetrahydro-3-butyryl-4-hydroxy-4, 6, 6-trimethyl-pyridon- (2) kristallisiert, Smp. 140-1410C. b) 12 Teile des oben erwähnten Produktes werden mit 5, 7 Vol.-Teilen Piperidin und 60 Vol.-Teilen abs. Alkohol15 h am Rückfluss gekocht.
Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus Äther umkristalli-
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tionsgemisch auf Eis gegossen und unter Kühlung mit 5n-Natriumhydroxydlösung auf PH-Wert 7 gestellt. Es fällt ein weisses Produkt aus, das abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird. Das so erhaltene 3-Benzoyl-4, 6, 6-trimethyl-5, 6-dihydropyridon- (2) schmilzt bei 158-159 C.
Beispiel 9 : a) 14,72 Teile Mesityloxyd werden mit 21,8 Teilen 5-Phenylisoxazol und 19,5 Vol,-Teilen konz. Schwefelsäure bei -100C verrührt und 2 Tage bei -50C stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 5n-Natriumhydroxydlösung unter Kühlung alkalisch gemacht, mit Äther ausgezogen, die Ätherlösung getrocknet-und eingedampft, wobei das 3, 4, 5, 6-Tetrahydro-3-ben- zoyl-4-hydroxy-4,6, 6-trimethyl-pyridon- (2) kristallisiert, Smp. 148-1500C. b) 5, 3 Teile des oben erwähnten Produktes werden mit 10, 6 Vol.-Teilen konz. Schwefelsäure 15 h bei 200C stehen gelassen.
Aufarbeitung wie in Beispiel 8 beschrieben. Das 3-Benzoyl-4, 6, 6-trimethyl- - 5, 6-dihydro-pyridon- (2) schmilzt bei 158-1590C.