AT254875B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   1, 2, 3, 6-Tetrahydro-pyridins   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3, 6Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des   1, 2, 3, 6- Tetrahydropyridins   entsprechend der allgemeinen Formel I : 
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 einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit   R2   einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu andern Analgetica besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasympathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z.

   B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Ri z. B. durch Alkylreste, wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-oder n-Dodecyl-rest ; durch Alkenylreste wie den Allyl-,   Crotyl-oder y, Y'Dthylalkylrest,   durch den Cyclopropylmethylrest oder durch Phenylalkylreste, wie den Benzyl-,   ,3-Phenyl-äthyl-,   oder y-Phenyl-propyl-rest verkörpert. R3 ist für sich 
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 oderPentamethylen- oder Hexamethylenrest. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in einem mehrstufigen Verfahren erfolgen, das in der Literatur als Ersatz für die nicht durchführbare direkte Aldolkondensation zwischen einem Keton und einem Aldehyd zum entsprechenden ungesättigten Aldehyd vorgeschlagen wurde. 

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 Gemäss diesem Verfahren führt man ein Ketimin   (Schiff'sche   Base) der allgemeinen Formel II : 
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   in welcher Rg   einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere den Cyclohexylrest, bedeutet und R2 und R3   die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, in seine Alkalimetallverbindung, insbesondere die Lithiumverbindung, über, setzt letztere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :

      
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 in welcher   R   und R4 die dort angegebene Bedeutung haben, unter wasserfreien Bedingungen um und hydrolysiert das erhaltene Addukt der allgemeinen Formel IV : 
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 in welcher M ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Lithiumatom, bedeutet und   R Rg, Rg, R   und   R5   die unter der allgemeinen Formel III bzw. I angegebene Bedeutung haben, in saurem Medium. Beispielsweise wird ein Ketimin der allgemeinen Formel II in abs. Äther mittels Lithium-diisopropylamin, das seinerseits aus Phenyllithium und Diisopropylamin in Äther bereitet wurde, in der Kälte in seine Lithiumverbindung übergeführt und letztere ebenfalls in der Kälte im gleichen Medium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.

   Aus dem erhaltenen Addukt der allgemeinen Formel IV wird zunächst mittels Wasser die entsprechende Hydroxyverbindung freigesetzt und letztere beispiels- 
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 siert. Bei niedrigeren Temperaturen, z. B. 60   C und darunter, tritt bei der genannten Säurekonzentration keine oder nur unvollständige Wasserabspaltung ein. Man kann gewünschtenfalls auch verdünnte Salzsäure oder, gegebenenfalls unter Senkung der Reaktionstemperatur und/oder Dauer, höher konzentrierte Schwefelsäure, z. B. konz. Schwefelsäure bei   600 C,   zur Hydrolyse verwenden.

   Die als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II benötigten Ketimine lassen sich beispielsweise durch Erhitzen des entsprechenden Ketons mit einem primären Amin, insbesondere Cyclohexylamin, in einem mit Wasser azeotrop destillierenden, inerten Lösungsmittel wie Toluol unter Abscheidung des freigesetzten Wassers gewinnen. Ein Teil der Ketime lässt sich durch Destillation im Hochvakuum reinigen, andere sind nicht unzersetzt destillierbar und werden deshalb als Rohprodukte weiterverwendet. 



   Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemäss erhältlichen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise 
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    : Salzsäure,Beispiel :    a) 120 g Acetophenon werden mit 99 g Cyclohexylamin in 300 ml abs. Toluol 20 h am Wasserabscheider erhitzt. Die gelbe Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wobei die Schiff'sche Base das Acetophenon-N-cyclohexyl-imin vom   Kpo, ooi 90-91  ,   erhalten wird. b) In einem Dreihalskolben werden unter Stickstoff 0, 6 g Lithium in 100 ml abs. Äther vorgelegt und unter Rühren zirka ein Drittel der Lösung von 6, 75 g Brombenzol in 50 ml abs. Äther zugetropft. Durch Erwärmen mittels eines Wasserbades wird die Reaktion in Gang gebracht und anschliessend der Rest des Brombenzols zugetropft. Anschliessend wird die dunkelbraune Lösung 30 min unter Rückfluss gekocht. 



  Die erhaltene Phenyllithiumlösung wird in einen zweiten Vierhalskolben umgegossen und   auf-10    gekühlt. Unter Rühren werden 4, 35 g Diisopropylamin in 5 ml abs. Äther innerhalb 15 min zugetropft, wobei sich eine grünliche Suspension bildet. Nach weiteren 10 min werden 8, 5 g der nach a) erhaltenen Schiff'schen Base in 10 ml abs. Äther bei 0   zugetropft und das Ganze 15 min weitergerührt Dann werden 4, 8 g 1-Methyl-4-piperidon in 5 ml abs. Äther zugetropft und die Mischung weitere 15 h gerührt. 



  Dann wird sie mit Wasser zersetzt, die Phasen getrennt und die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Kristallbrei wird mit Äther angerührt und filtriert. Das erhaltene    < x- (l-Methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-acetophenon-N-cyclohexylimin scbmilzt   bei   110-111 .   c) 0, 5 g des Produktes von b) werden mit 5 ml konz. Schwefelsäure während 30 min auf 60   erhitzt. 



  Dann wird das Reaktionsgemisch alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation im Hochvakuum erhält man das    < ('-Methyl-l', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-     pyridyl)-acetophenon,   dessen Citrat bei   143-1450 schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3, 6-Tetrahydro-pyridins der allgemeinen Formel I : EMI3.1 in welcher Ri einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, Rg einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest oder zusammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen-bis Hexamethylenrest und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeu- ten und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketimin der allgemeinen Formel II :

   EMI3.2 in welcher Rg einen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere den Cyclohexylrest, bedeutet und R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in seine Alkalimetallverbindung, insbesondere die Lithiumverbindung, mittels Lithiumdiisopropylamin überführt, letztere mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> in welcher Ri und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, das erhaltene Addukt der allgemeinen Formel IV : EMI4.1 EMI4.2