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Verfahren zur Darstellung von Papaverin Gegenstand vorliegender Erfindung
bildet ein Verfahren zur Darstellung von Papaverin. Zur Gewinnung dieses für therapeutische
Zwecke wichtigen Naturproduktes auf synthetischem Wege sind bereits mehrere Vorschlüge
gemacht worden. Ein solcher von P i c t e t (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft
[19o9], 42, S. 2943 ff.) geht dahin,, als Ausgangsstoff das Homoveratroyloxyhomoveratrylamin
zu verwenden und dieses in. Xylollösung mittels Phosphorpentoxyd zu kondensieren.
Die dabei erzielbare Ausbeute beträgt aber nur 30 °/o der Theorie und wird noch
viel geringer, wenn man den Pictetschen Versuch in betriebsmäßig-technischem Maßstab
durchzuführen sucht. Aus diesem Grunde ist dieses Verfahren für eine wirtschaftliche,
technische Auswertung nicht geeignet.
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Weiter ist von M a n n i c h und Falb e r (Archiv der Pharmazie 265
[1927], S.10) vorgeschlagen worden, das Homoveratroylmethoxyhomoveratrylarnin
als Ausgangsstoff zu verwenden und dasselbe in Xylollösung mittels Phosphoroxychlorid
zu kondensieren. Auch nach diesem Verfahren erhält man nur geringere Ausbeuten,
und
zwar solche bis zu etwa 4o °/o der Theorie an Papaverin, weshalb, auch diese Arbeitsweise
nur sehr bedingten 'Wert besitzt.
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S p ä t h und B u r g e r schließlich (Berichte der deutschen chemischen
Gesellschaft 6o [z927], S. 704 bis 7o6) versuchten, die Ausbeute an Papaverin durch
einen Umweg zu erhöhen. Sie stellten zu diesem Zweck zunächst aus Homoveratroylhomoveratrylamin
durch Kondensation mittels Phosphorpentoxyd Dihydropapaverin dar, welches von ihnen
auf diese Weise in einer Ausbeute von 56 bis 65 % der Theorie gewonnen werden
konnte. Letzteres dehydrierten sie dann mittels Palladiumasbest und erhielten dabei
eine Papaverinausbeute -von 73 °1a der Theorie. Auch nach diesem zweistufigen-
Verfahren läßt sich also (unter Berücksichtigung der Verluste beider Reaktionen)
nur eine Ausbeute von 4o bis 47 % der Theorie, d. h. kaum mehr als nach,dem
obenerwähnten Verfahren, vonMannichundFa1ber,erzielen. Wennman weiter berücksichtigt,
daß dabei für die Dehydrierung verhältnismäßig große Mengen von -Palladium, (S p
ä t h und B u r -g e r verwendeten 31 'to an 4o@°loigem Palladiumasbest,
bezogen auf denangewandten Ausgangsstoff) erforderlich sind, und daß auch die sonstigen,
Reaktionsbedingungen zur Durchführung es Verfahrens in technischem Maßstab ungeeignet
sind, so ist es klar, daß diese Darstellungsweise den vorgenannten gegenüber trotz
etwas höherer Ausbeuten keinen Vorteil bietet und ebenso wie diese für eine wirtschaftliche,
technische Auswertung nicht in Betracht kommen kann.
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Es wurde nun gefunden, daß man unter Verwendung des von P i c t e
t vorgeschlagenen > Ausgangsstoffes, nämlich des Homoveratroyloxyhomoveratrylamins,
gute bis vorzügliche Ausbeuten an Papaverin, z. B. solche von etwa 35 bis 75 °ta
der Theorie und mehr, in technisch leicht durchführbarer Weise erzielen kann, wenn
man die Kondensation des Ausgangsstoffes in Gegenwart von niedrigsiedenden Lösungsmitteln,
wie z. B. Chloroform! Benzol o. dgl., durch mehrstündiges Erwärmen mit Phosphoroxychlorid
durchführt. Durch eine solche Wahl von Kondensationsmittel, Lösungsmittel und Einwirkungsdäuer
ist .es möglich, den Pictetschen mit einem anderen Kondensationsmittel und einem
anderen Lösungsmittel sowie kürzeren Einwirkungszeiten arbeitenden Versuch derart
umzugestalten, daß ein einfaches und zu vorzüglichen Ausbeuten führendes und damit
technisch und wirtschaftlich brauchbares Verfahren vorliegt.
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Im einzelnen kann das vorliegende Verfahren z. B derart durchgeführt
werden, daß der Ausgangsstoff in dem niedrigsiedenden Lösungsmittel gelöst, hierauf,
gegebenenfalls nach vorheriger Erhitzung der hergestellten Lösung, das Phosphoroxychlorid
zugegeben und das Ganze dann mehrere Stunden, also mindestens 2, vorzugsweise etwa
4 bis 8 Stunden, am Rückflußkühler erwärmt wird. Ferner kann man z. B. auch derart
arbeiten, daß man .die Behandlung zunächst bei gewöhnlicher Temperatur einleitet
bzw. das ReaktionIsgeriiisch zunächst bei solcher stehenläßt und die Umsetzung hierauf
bei erhöhter Temperatur bzw. durch mehrstündiges Erhitzen zu Ende führt. Man kann
weiter z. B. auch derart vorgehen, daß man zunächst das Phosphoroxychlorid in einem
niedrigsiedenden Lösungsmittel löst, das Gemisch zum Sieden erhitzt und in dasselbe
dann den Ausgangsstoff oder eine gegebenenfalls ebenfalls bereits erhitzte Lösung
desselben einträgt und hierauf das Ganze bis zur Beendigung der Umsetzung weitererhitzt.
Unter den niedrig, also unter ioo° siedenden Lösungsmitteln sind bei alledem- diejenigen
am geeignetsten, welche, wie z_ B. Chloroform, nicht nur den Ausgangsstoff, sondern
auch das Endprodukt zu lösen vermögen. Es wird so eine Ausscheidung von Endprodukt
während der Umsetzung vermieden und ein glatterer und gleichmäßigerer Verlauf sichergestellt.
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Die Mengenverhältnisse zwischen Ausgangsamid und Lösungsmittel einerseits
und Phosphoroxychlorid andererseits können im Rahmen des vorliegenden Verfahrens
in verhältnismäßig weiten Grenzen schwanken. -Im allgemeinen kommen etwa i bis 5
Teile Lösungsmittel und etwa i bis 3 Teile Phosphoroxychlorid auf i Teil Ausgangsamid
in Betracht.
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Nach Durchführung der Kondensation können die eihaltenen Produkte
leicht nach üblichen Methoden, - z. B. - durch Abdestillieren des Lösungsmittels
und Ausschütteln mit Chloroform nach erfolgtem Alkalizusatz, abgetrennt werden.
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Beispiele i, i Teil Homoveratroyloxyhomoveratrylamin, 2 bis 3 Teile
Chloroform, i-,5 bis
2 Teile Phosphoroxychlorid werden unter Rückfluß
6 Stunden gekocht, nachher auf Eis gegossen und gegen Phenolphthalein alkalisch
gemacht. Aus der getrennten Chloroformlösung wird die Base über das saure Oxalat
gereinigt. Man erhält so 7o bis 75 °/o .der Theorie an Base, welche bei 146 bis
1q.7° schmilzt.
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2. 1 Teil Homoveratroyloxyhomoveratrylamin wird in 5 Teilen Benzol
gelöst und nach Zusatz von 2 Teilen Phosphoroxychlorid nach einigem Stehen q. Stunden
gekocht. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf üblichem Wege erfolgen.
Ausbeute an: Papaverin 6o bis 65 °/o der Theorie.