DE739866C - Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-3, 4-dihydroisochinolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-3, 4-dihydroisochinolinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-3, 4-dihydroisochinolinen Die Angaben im Schrifttum (vgl. Ber. d. Deutsch. Chem: Ges. 63 119301, 134f) über dic zweckmäßigste Methode; der Ringschließung der aromatischen Säureamide von ß-Phenyläthylaminen sind sehr verschieden. Einmal wird angegeben, daß es zweckmäßig ist, bei niederen TeMperaturen zu arbeiten, dann wieder sind Angaben. darüber zu finden, daß gerade hohe Temperaturen vorzuziehen .sind.
- Als Kondensationsmittel wurden hierbei im alIgetreinen Feste, wasserentiiehende Substanzen verwendet, wie Phosphorpentoxyd, Zinkchlorid oder auch Phosphorpentachlorid, wobei in. letzterem Fall zunächst eine Zwischenverbind14ng gebildet wird, aus der dann durch Anwendung von Aluminiumchlorid das Isochinolinderivat entsteht.
- Um bei niedriger und beliebig konstant zu haltender Temperatur den Ringschluß durchzuführen, hat man die Verwendung von aromatischen. Kohlenwasserstofen, wie Benzol, Xylol, Toluol usw., vorgeschlagen, während bei hoher Temperatur entweder gar kein oder sehr hoch siedende Lösungsmittel, -wie Tetralin, verwendet worden sind.
- Alle diese Methoden haben für die praktische Darstellung dieser therapeutisch wertvollen Stoffklasse in technischem Maßstabe sehr große Nachteile. Der Verzicht auf die Verwendung eines Lösungsmittels hat zur Folge, daß die Ausbeuten an Isochinolinderivat nur äußerst gering sind. Die Anwendung eines Lösungsmittels führt zwar bei Laboratoriumsversuchen in Mengen von einigen Gramm unter der Anwendung von Phosphorpentoxyd zu befriedigenden Ausbeuten, bei der Darstellung in technischem Maßstabe hat es sich indessen gezeigt, daß die Verwendung eines Kohlenwasserstoffes als eines an der Reaktion unbeteiligten Lösungsmittels in einer zehn- bis zwanzigfachen Menge des Ausgangsmaterials und die Anwendung einer ebenfalls ein Vielfaches des Ausgangsmaterials betragenden Menge Phosphorpentoxyds oder eines anderen festen Kondensationsmittels erhebliche Nachteile aufweist. So wurde festgestellt, daß bereits beim Arbeiten mit einigen hundert Gramm Ausgangsamid und mehr die Ausbeuten an Isochinolinderivaten sinken.. Dies dürfte auf die am Boden des Reaktionsgefäßes sich ,absetzenden, mit fortlaufender Reaktion immer klebriger und schleimiger werdenden, festen Kondensationsmittel zurückzuführen sein, die eine geregelte Wärmeübertragung erschweren. ,Außerdem wird hierdurch die Einwirkung auf das in dem Kohlenwasserstoff gelöste Amid stark beeinträchtigt.
- Es wurde nun gefunden, daß die Anwendung eines flüssigen Kondensationsmittels, nämlich eines Phosphoroxyhatogenids, im überschuß ohne Verdünnung-s- oder Lösungsmittel ohne Schwierigkeiten glatt zum Ringschluß führt.
- Da die zur Anwendung kommende Temperarur infolge der Verwendung des verhältnismäßig niedrig siedenden Phosphoroxyhalogenids begrenzt ist, ist es beim Arbeiten unter gewöhnlichem Druck, was für die technische Darstellung eine Vereinfachung ist, im Interesse einer erhöhten Ausbeute zweckmäßig, zunächst das nicht in Reaktion getretene Fhosphoroicyhalogenid bei möglichst hoher Bordtemperatur abzudestillieren und den Rückstand sodann noch einige Zeit einer erhöhten emperatur auszusetzen. Es kann aber auch unter Druck gearbeitet werden.
- Dieses äußerst einfach zu herdhabende Verfahren ist in beliebigem Umfänge für die technische Herstellung der i-Aryl-3, 4-dihydroisochinoline ausgezeichnet geeignet.
- Die Ausbeuten an den erhaltenen Isochino-Iinverbindungen sind um nahezu 50% höher als in den bekannten Verfahren, die in Ab-%,v,esenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart von KohIenwasserstoffen arbeiten.
- Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Beispiele i. 8 g N-(ß-Phenylisopropyl)-benzamid werden mit 40 ccin Phosphoroxybromid im Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Sodann wird das nicht in Reaktion getretene Phosphoroxybromid im Ölbad abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird zwecks Beseitigung ungelöst gebliebener -harziger Substanzen filtriert. Aus der Lösung wird mit Alkali eine Base abgeschieden, die mit Äther extrahiert wird. Nach Trocknen und Abdestillieren des Äthers wird die zurückbleibende Base im Vakuum destilliert. Das i-Phenyl-3-methyl-3, 4-dihydroisochinolin geht bei i o mm von 193 bis 196' über und wird bald fest. Aus der ätherischen Lösung wird mit salzsaurem Alkohol das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2o6° gefällt.
- 2. log N-Benzoyl-p-phenyläthylamin werden mit 28o ccm Phosphoroxychlorid auf dem Dampfbad 4sStunden erhitzt. Nach Abdestil. fieren des ' Phosphoroxychlorids wird noch kurze Zeit auf Zoo' erwärmt. - Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und nach Filtration alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene Base wird nach Aufnahme in Äther, Trocknen der ätherischen Lösung und Abdampfen des Äthers im Vakuum destilliert und geht bei 2o mm und Zoo' über Die ätherische Lösung des i-Phenyl-3, 4-dihydroisoehinolins gibt nach Neutralisation mit salzsaurem Alkohol das Hydrochlorid vom F. 230' in einer Menge von 6o g.
- 3. i S g o-Oxybenzoyl-ß-phenyläthylamin werden mit 6o ccm Phosphoroxychlorid 3 Stunäen erhitzt. Nach Ahdestillieren des Phosphoroxychlorids, zuletzt bei einer Bordtemperatur von 200', wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, vom ungelöst gebliebenen Harz abfiltriert und das Filtrat durch vorsichtigen Zusatz von Alkali neutralisiert. Die ausgeschiedene Base wird in Äther aufgenommen und die getrocknete ätherische Lösung mit alkoholischer Salzsäure versetzt. Nach Umkristallisieren aus Alkoholäther oder Aceton schmilzt aas Hydrochlorid des i-(o-Oxyphenyl-)-3, 4-dihydroisochinolins bei 240' unter Zersetzung.
- 4. 9g N-(p-Anisoyl-)-ß-phenylisopropylamin werden mit 30 ccm Phosphoroxychlorid auf dem Dampfbad 3 Stünden erhitzt. Sodann wird zunächst das überschüssige Phosphoroxychlorid abdestilliert und der Rückstand kurze Zeit auf 200' erwärmt, dann wird in Wasser aufgenommen und vom Ungelösten abfiltriert. Aus dem Filtrat wird mit Alkali das s (p-Methoxyphenyl-)-3-methyl-3, 4-dihydroisochinolin gewannen, das. unter 2o mrn Druck bei 222° siedet. Die alkoholische Lösung der Base liefert mit Schwefelsäure ein gut kristallisierendes Sulfat vom Schmelzpunkt 183 bis i85° .
PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von i-Aryl- 3, q.-dihydroisochinolinen, dadurch ge'kenn- zeichnei, .daß, man Säureamide der all- gemeinen Formel - z. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man die Behandlung der Amide mit überschüssigem Phosphoroxyhalogenid unter Druck vornimmt.
- Zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik sind im Erteilungsverfahren in Betracht gezogen worden deutsche Patentschrift ....... Nr. 245 o95:. Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 63 «1930), 134 f.
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| DE245095C (de) * |
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1939
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