DE2420427C3

DE2420427C3 - alpha-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-dihydroxy-benzylalkohole und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka (Japan)

Info

Publication number: DE2420427C3
Application number: DE19742420427
Authority: DE
Inventors: Muneyoshi Ageo Saitama; Okazaki Yasushi; Ito Nobuo; Tokio; Nagao Taku Ageo Saitama; Hoshiyama Masao Tokio; Nakajima Hiromichi Yono Saitama; Ikezaki (Japan)
Priority date: 1973-04-28
Filing date: 1974-04-26
Publication date: 1976-10-28

Description

und

OCH,

CHOH — CH, — NH — CH₂ — CH₂

OCH,

OH

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

OR

OCH₃

RO

oder

OCH,

— CH₂ — NH — CH₂ — CH₂

Y — CH₂ — NH — CH₂ — CH₂ —ζ >- OCH₃

in denen R den Benzylrest und Y eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, katalytisch hydriert Und das Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Gegenstand der Erfindung sind a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl)-dihydroxybenzylälkohole der Formeln

HO

OH

OCH,

CHOH — CH, — NH — CH, — CH,

OCH,

und

OCH₃

CH OH — CH₂ — NH — CH₂ — CH₂ —<f >— OCH₃

OH

und deren pharmazeutisch verträgliche Säüreadditionssalze.

Es ist bekannt, daß die den adrenergischen /J-Re-'-zcptor stimulierende Wirkung in zwei Wirkungsgruppen aufgespalten werden kann, d. h. eine den adrenergischen ft-Rezeptor stimulierende Wirkung [z B. eine herzkontrahierende Wirkung (= eine Herzreizung), eine positive chronotrope Wirkung (= eine Pulsl'requenzsteigerung)] und eine den adrenergischen /^-Rezeptor stimulierende Wirkung (z. B. eine bronchodilatorische, hypotensive, die glatte Muskulatur der Gebärmutter relaxierende Wirkung) (vgl. »Nature«, 214 [1967], S. 597 bis 598). Zum Beispiel sind die adrenergischen /J₁-Rezeptorstimulanzien als kardiotonische Mittel und die adrenergischen /J₂-Rezeptorslimulanzien als Bronchodilatatoren oder Vasodilatoren geeignet. In diesem Zusammenhang geben John H. Biel et al. an, daß «-(Phenäthylaminome-

thyl) - 3,4 - dihydroxybenzylalkohol, « - (« - Methylphenäthylaminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol und «-(fi-Methyl-4-methoxyphenäthylaminomethyl)-3,4 - dihydroxybenzylalkohol adrenergische fl - Rezeptorstimulanzien darstellen, die als Bronchodilatatoren und Krampflösungsmittel verwendet werden können (US-PS 2900 415 und 31 35 797). Die klinische Verwendung dieser Verbindungen als kardiotonische Mittel ist jedoch dadurch von Nachteil, daß ihre herzkontrahierende Wirkung häufig von der un- '° günstigen, den adrenergischen /^-Rezeptor stimulierenden Wirkung (z.B. eine Hypotension) begleitet und gestört wird. Auf Grund dieser Tatsachen ist es ohne weiteres ersichtlich, daß es von außerordentlicher Bedeutung ist, kardiotonische Mittel zu entwickeln, die eine möglichst geringe, den adrenergischen /i,-Rezeptor stimulierende Wirkung entfalten.

Es hat sich nunmehr gezeigt, daß die oben definierten erfindungsgemäßen a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - dihydroxybenzylalkohole nützliehe kardiotonische Mittel bzw. Herzstärkungsmittel darstellen. Genauer besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke herzkontrahierende Wirkung und zeichnen sich besonders aus durch ein sehr großes Verhältnis von den adrenergischen ft -Rezeptor stimulierender Wirkung zu den adretiergischen /^-Rezeptor stimulierender Wirkung. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit ihrer herzkontrahierenden Wirkung, durch eine geringere positive chronotrope Wirkung (d.h. eine geringere Steigerung der Herzfrequenz) gekennzeichnet.

Wenn beispielsweise der erfindungsgemäße l-u-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,4 - dihydroxybenzylalkohol in einer Dosis von 0,1 μg/kg in die Oberschenkelvene männlicher Hunde injiziert wird, kann die Kontaktionskraft des Herzens um 100% gesteigert werden, ohne daß der Blutdruck wesentlich beeinflußt wird. Untersucht man den erfindungsgemäßen u-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,5 - dihydroxybenzylalkohol unter den gleichen Bedingungen, so zeigt diese Verbindung bei einer Dosis von 3 μg/kg, die zu einer 100%igen Steigerung der Herzkontraktionskraft erforderlich ist, keinen wesentlichen Einfluß auf den Blutdruck. Entsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen mit der in der deutschen Patentanmeldung P 21 39 516 beschriebenen Verbindung u-(3,4,5-Trimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,4 - dihydroxybenzylalkohol, wesentlich vorteilhafter, da sie eine stärkere Herzkontraktionswirkung entfalten und/oder geringere Nebeneffekte bewirken.

Auf Grund seiner besonders vorteilhaften Wirkung ist der erfindungsgemäße rz-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyi)-3,4-dihydroxybenzylalkohol besonders bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die als Wirkstoffe eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist schließlich ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₃

Y-CH₂-NH-CH₂-CH₂

oder

OR OCH₃

- Y — CH₂ — NH — CH₂ — CH₂ —^ >—OCH₃ OR

in denen R den Benzylrest und Y eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe bedeutet, katalytisch hydriert und das Produkt gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

Diese Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre. Bevorzugte Katalysatoren hierfür schließen Platinoxid, Platin und Palladium auf Kohlenstoff (Aktivkohle) ein. Als Reaklionslösung verwendet man hierzu ein riiedrigmolekulares Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oderlsopropanol) oder eine Mischung aus dem niedrigmolekularen Alkanol und Wasser. Vorteilhaflerweise bewerkstelligt man die Reaktion bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von 10 bis 30° C.

Die 11 - (3,4 - Dimethoxyphenäthylaminomelhyl) ·· dihydroxybenzylalkohole der Erfindung kann man entweder in Form der Razemate oder in optisch aktiver Form der pharmazeutischen Verwendung zuführen. Zur Bildung der optisch aktiven Isomeren kann man entweder eine Aufspaltung der Endprodukte durchführen oder die Ausgangsmaterialien aufspalten und dann zu den erfindungsgemäßen Endprodukten hydrieren. Die Aufspaltung der Verbindungen in ihre optisch aktiven Enantiomeren kann dadurch erreicht werden, daß man die razemischen Verbindungen mit einem Auftrennungsmittel in einem Lösungsmittel in die entsprechenden diastereoisomeren Salze überführt, und die Diastereoisomeren durch selektive Kristallisation voneinander trennt. Bei der selektiven Kristallisation erhält man das unlösliche Diastereoisomerc in Form von Kristallen aus der Reaktionsmischung, während das lösliche Diastereoisomere in der Reaktionsmischung verbleibt. Vorzugsweise führt man die selektive Kristallisation bei Raumtemperatur durch.
Geeignete Beispiele für hierzu eingesetzte Aufspaltungsmittel sind d-Weinsäure oder deren Derivate (z. B. Dibcnzoylweinsäure, Monobenzoylweinsäure oder Diacetylweinsäure), d-Kampfersulfonsäure, d-<i-Bromkampfersulfonsäure, l-( — )-Apfelsäure, 1-Man-

delsäure, Chinasäure, und zweibasische Aminosäuren oder deren Derivate (z. B. Glutaminsäure, Asparaginsäure, oder N-Carbobenzyloxyglutaminsäure). Das bei der Aufspaltung verwendete Lösungsmittel sollte ein Material sein, in dem sich die· Löslichkeiten der beiden Diastereoisomeren ausreichend unterscheiden. Zu diesem Zweck ist es geeignet, Wasser, ein niedrigmolekulares Alkanol (z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol), Äthylacetat, Essigsäure, Dimethylformamid oder eine Mischung aus Wasser und entweder einem niedrigmolekularen Alkanol, Essigsäure oder Dimethylformamid zu verwenden.

■ Die rj-(3,4-DimethoxyphenäthyIaminomethyl)-dihydroxybenzylalkohole der Erfindung können entweder in Form der freien Base oder in Form ihrer Salze bei der pharmazeutischen Verwendung eingesetzt werden. Die Basen und Salze können leicht durch übliche Verfahrensweisen ineinander umgewandeli werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromidc. Perchloride, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Formiate. Acetate, Propionate, Glykolate, Lactatc, Pyruvatc, Oxalate. Ascorbate, Hydroxymaleate. Phenylacetic, Aminobenzoate, Methansulfonate, Malonate, Succinate. Maleate, Fumarate. Malate, Citrate, Tartrate, Äthansuifonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate. Sulfanilate. Aspartate oder Glutamate.

Die erfindungsgemäßen u-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - dihydroxybenzylalkohole können in Form enteral oder parenteral zu verabreichender pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Die Dosierung, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen ihrer pharmazeutischen Verwendung zugeführt werden, kann sich von 0.05 |ig/kg bis 1 mg/kg, bevorzugter von 10 μg/kg bis 1 mg/kg (bei enteraler Verabreichung) oder von 0,05 μg/kg bis 30 μg/kg (bei parenteraler Verabreichung) erstrecken. Weiterhin können die Verbindungen in Verbindung oder in Form einer Mischung mit einem pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial, das für die enterale oder parenteral Verabreichung geeignet ist, verwendet werden. Als Bindemittel oder Trägermaterial sollte man ein Produkt verwenden, das mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagiert. Geeignete Bindemittel dieser Art sind beispielsweise Gelatine, La:tose, Glucose. Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche öle, Benzylalkohol und Gummen. Andere bekannte medizinische Trägermaterialien können ebenfalls eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Präparate oder Arzneimittel können in fester Dosierungsform, z. B. in Form von Tabeletten, umhüllten Tabletten, Pillen oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/ oder können zusätzliche Materialien enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgatoren.

Die folgenden Beispiele sollen die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1
A. Herstellung des Ausgangsmaterials

1. Zu 60 ml einer 19,9 g 3,4-Dibenzyloxyacctophenon enthaltenden Methylenchloridlösung gibt man tropfenweise eine Lösung von 10 g Sulfurylchlorid in 15 ml Methylenchlorid. Die Zugabe erfolgt unter Rühren bei 0 bis 10⁰C. Nach 15 Minuten neutralisiert man die Mischung mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung. Dann wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 17,0 g a-Chlor-3,4-dibenzyloxyacetophenon erhält. Ausbeute 78%, F.: 89°C.

Analyse für C₂₂H₁₉O₃Cl:

Berechnet ... C 72,03, H 5,22, Cl 9,67%;
gefunden.... C 72,27, H 5,14, Cl 9,81%.

2. Zu 4,5 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3 g d-Chlor-3,4-dibenzyloxyacetophenon in 4 ml Methylenchlorid. Man rührt die Mischung während 20 Minuten, dampft sie dann zur Entfernung des Methylenchlorids ein. Zu dem in dieser Weise gebildeten Rückstand gibt man eine Mischung aus 20 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure und 10 ml Äthanol und filtriert den erhaltenen kristallinen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 3,5 g u-(3,4-Dimethoxyphenäthy!amino)-3,4-dibenzyloxyacetophenonhydrochlorid erhält. Ausbeute 67%, F.: 197 bis 200⁰C (Zersetzung) (nach der Umkristallisation aus 10% Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Äthanol).

Analyse Tür C₃₂H₃₄O₅NCl:

Berechnet ... C 70,01, H 6,25, N 2,56. A 6,47%; gefunden .... C 69,87, H 6,19. N 2,85, A 6,68%.

3. Zu 40 ml einer methanolischen Lösung, die 2,73 g (i - (3,4 - Dimethoxyphenäthylamino) - 3,4 - dibenzyloxyacetophenonhydrochlorid enthält, gibt man unter Rühren eine Mischung aus 0,2 g Natriumhydroxid, 0,5 ml Wasser und 40 ml Methanol. Dann trägt

man 0,19 g Natriumborhydrid in die Mischung ein und rührt diese während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und die wäßrige

Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der in dieser Weise erhaltene Rückstand wird aus einer Äthylacetat-n-Hexan-Mischung umkristallisiert, wobei man 2,11 g a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,4 - dibenzyloxybenzylalkohol in Form von Kristallen erhält. Ausbeute: 82%, F.: 79 bis 81 "C.

Analyse Tür C₃₂H₃₅O₅N:

Berechnet ... C 74,81, H 6,87, N 2,73%;
gefunden .... C 75,02, H 6,81, N 2,69%.

Hydrochlorid: F.: 183°C (nach der Umkristallisation aus 95%igem Isopropanol).

B. Herstellung von <i-(3,4-Dimethoxyphenäthyl-

aminomethyl)-3,4-dihydroxybenzyialkohol-hydro-

chlorid

In einer Mischung aus 80 ml Isopropanol und 20 ml Wasser suspendiert man 3 g «-(3,4-Dimethoxypenälhylaminomelhyl) - 3,4 - dibenzyloxybenzylalkoholhydrochlorid. Zu der Suspension gibt man 1 g 10%

Palladium-auf-Kohlenstoff. Dann hydriert man die Mischung katalylisch unter Atmospha'rendruck während einer Stunde bei Raumtemperatur in einer Wassersloffatmosphüre. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man die Mischung zur Beseitigung des Katalysators. Das Filiral wird unter vermindertem Druck eingeengt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristaltisiert, wobei man 2,1 g « - (3,4 - Dimethoxyphenäthylaminomelhyl) - 3,4 - dihydroxybenzylalkohol-hydrochlorid erhält. Ausbeute 90%. 1·'.: 9X bis 109 T (Zersetzung).

Analyse für C₁₈H₂₁OsN HCI -(CHj)₂CHOH:

Berechnet . .. C 58.64. H 7.50. N 3.26. Cl 8,25%; gefunden . . C 58.53. H 7,47. N 3.21. Cl 8,19%.

Beispiel 2

1. Man stellt zunächst u-(3,4-Dimethoxyphcnäthylaminomelhyl)-3,4-dibenzyloxybenzylalkohol in gleicher Weise wie dies in Stufe A, 3 des Beispiels 1 beschrieben ist. her. Dann löst man 22,8 g a-(3,4-Dimethoxyphenälhylaminomelhyl) - 3,4 - dibenzyloxyben/ylalkohol und 11,1g d-10-Kampfersulfonsäure unter Erwärmen in 170 ml Methanol. Dann läßt man die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen, filtriert dann den kristallinen Niederschlag ab und kristallisiert ihn zweimal aus Methanol um, wobei man 14,1 g 1 - <i - (3,4- Dimcthoxyphenäthylaminomcthyl)-3,4 - diben/yloxybenzylalkohol - d - 10 - kampfersu!- fonaterhalt.F.: 151 bis 153 CM = +6,65 (c=l,ll. Methanol).

Freie Base (nach der zweimaligen Umkristallisation aus Äthylacetat): F.. 104 bis 105 C, O] = -14.0 (c· = 0,93. Chloroform).

Hydrochlorid (nach der Umkrislallisation aus Methanol): F.: 188 bis 189 C, [«]; = -19,C^r (r = 1,08, Methanol).

Die nach der Abtrennunc des l-a-(3,4-Dimethoxyphenälhylaminomeihyl) -3,4 - dibenzyloxybenzylalkohol - d -10 - kampfersulfonate erhaltene Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 12.8 g d - π - (3,4 - Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3.4 - dibenzyloxybenzylalkohol - d -10 - kampfersulfonat erhält. F.: 139 bis 140^cC [α] ' = +18,2° (r = 1.1. Methanol).

Freie Base (nach der dreimaligen Umkristallisation aus Äthylacetai): F.: 104 bis 105°C, [«]? = + 14,5" (c = 1,06, Chloroform).

Hydrochlorid (nach der Umkristallisation aus Methanol): F.: 188 bis 189'C. [«]> = + 19,2" (c = 1,01. Methanol).

2. Man suspendiert 1 g d-a-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,4 - dibenzyloxybenzylalkohol hydrochlorid in einer Mischung aus 40 ml Wasser. Dann gibt man 0,33 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zu der Suspension. Anschließend hydriert man die Mischung katalytisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten unter Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man die Mischung zur Beseitigung des Katalysators. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der in dieser Weise erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,62 g d - α - (3.4 - Dimethoxyphenäthylaminomcthyl) - 3,4 - dihydroxybenzylalkohol - hydrochlorid F.: 92 bis 95°C, [«]# = +18,2° (c = 0,604, Wasser).

Analyse Für C₁₈H₂₃O₅N -.HCl-(CHj)₂CHOH:-

,. Berechnet .. .* C 58,64, H 7,50, N 3,26, Cl 8,25%; gefunden.... C 58,41, H 7,32, N'3,16, Cl 8,21%.

Man behandelt Ig 1 - « - (3,4, - Dimelhqxypbenäthylaminomethyl) - 3,4 -_l dibenzylöxybenzyialkoholhydrochlorid in gleicher Weise wie oben beschrieben, ίο wodurch man 0,67 g l-a-(3,4-Dimethoxyphenäthyiaminomethyl) -3,4 - dihydroxybenzylalkohol - hydrochlorid erhält. F.: 90 bis 94 C [<i]" = -18,6 (c = 0,45, Wasser).

Analyse für C₁₈H₂jO₅N · HCl (CHj)₂CHOH:

Berechnet ... C 58,64, H 7,50, N 3,26. Cl 8,25%: gefunden .... C 58,40, H 7,41, N 3,30, Cl 8,25%.

Beispiel 3

In gleicher Weise wie in Stufe A, 2 von Beispiel 1 beschrieben stellt man r<-(3,4-Dimethoxyphenäthylamino) - 3,4 - dibenzyloxyacetophenon - hydrochlorid her. Dann suspendiert man 0,3 g <i-(3,4-Dimethoxyphenälhylamino) - 3,4 - dibenzyloxyacetophenonhydrochlorid in einer Mischung aus 24 ml Isopropanol und 6 ml Wasser. Zu der Suspension gibt man 0,05 g Platinoxid. Dann filtriert man die Mischung katalytisch während 7 Stunden unter Atmosphärendruck in einer Wassersioffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man die Mischung zur Entfernung des Katalysators. Das Fillrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der in dieser Weise gebildete Rückstand aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert, wobei man 0,14 g n-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,4 - dihydroxybenzylalkohol - hydrochlorid erhält. Ausbeule: 74%. F.: 98 bis 109 C (Zersetzung).

Beispiel 4

A Herstellung des Ausgangsmaterials

1. Zu 40 ml einer Dioxanlösung, die 20,0 g 3,4-Dibenzyloxyacetophenon enthält, gibt man eine Mischung aus 6,5 g Selendioxid, 2 ml Wasser und 40 ml Dioxan. Dann erhitzt man die Mischung 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, wonach man die Mischung zur Entfernung der unlöslichen Materialien filtriert und das Filtrat zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Benzollösung durch eine mit Kieselgel gelullte Säule geführt. Der in dieser Weise erhaltene Abstrom wird zur Trockne eingedampft, wobei man 16,5 g n,«-Dihydroxy-3.4-dibenzyloxyacetophenon erhält.*A.usbeute: 80%, F.: 97 bis 105 C.

Analyse für C₂₂H₂₀O₅:

Berechnet
gefunden .

C 72,51, H 5,53%;
C 72,38, H 5,31%.

2. Man löst 3,4 g <j.<;-Dihydroxy-3,4-dibenzyloxyacetophenon und 1,8 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin in 20 ml Dioxan. Dann erhitzt man die Lösung und dampft sie zur Beseitigung des Dioxans ein. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol gelöst, mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt. Dann wird 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß gebracht. Nach Beendigung der Reaktion dampft man die Lösung zur Beseitigung des Äthanols ein. Dann setzt man die Lösung zur Beseitigung des Äthanols ein. Dann setzt man zu den in

dieser Weise gebildeten Rückstand Wasser zu und extrahiert die wäßrige Mischung mil Älhylacetat, worauf man den Extrakt-mit Wässer wäscht, trocknet und zur Beseitigung des Lösungsmittels eindampft. Der in dieser Weise gebildete kristalline Rückstand wird aus einer Äthylacetat/n-Hcxan-Mischung umkristallisicrt, wobei 4,2 g u-(3,4-Dimclhoxyphcnälhylaniinomcthyl) - 3,4 - dibenzyloxybenzylalkohol anfallen. Ausbeute: 87%, F.: 79 bis 81"C.

B. Herstellung von u-(3,4-Dimcthoxyphcnäthyl
aminomclhyl)-3,4-dihydroxy benzylalkohol

Den κ - (3,4 - Dimeiruiyxyphenäihylaminomelhyl)-3,4-dibenzyloxybenzylalkohol behandelt man in gleicher Weise wie im Beispiel 1. Stufe B beschrieben, wodurch man H-(3,4-Dimelhoxyphenäthylaminomeihyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohoI erhall.

Beispiel 5
A. Herstellung des Ausgangsmalerials

1. Zu 100 ml einer 20 g K.n-Dihydroxy-3,4-dibcnzyloxyacetophenon enthallenden Benzollösung gibt man eine Lösung von 31 g Natriumbisulfit in 60 ml Wasser. Dann schüttelt man die Mischung heftig während 30 Minuten, läßt sie dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert den gebildeten kristallinen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird nacheinander mit Wasser und Isopropyläthcr gewaschen und dann getrocknet, wobei 27 g Natrium-(i - hydroxy « - sulfo - 3.4 - dibenzylacetophenol anfallen. Ausbeute: 77%. F.: >300 C.

Analyse für C₂₂HmO₉Na:

Berechnet ... C'58.66. H 4,25%; gefunden

C 58.66. H 4,25%;
C" 58.32. H 4,13%.

2. Man suspendiert 17,8 g Natrium-K-hydroxy-nsulfo-3,4-dibenzyloxyacetophenon in 170 ml Dioxan und gibt 7,2 g 3,4-Dimcthoxyphcnäthylamin zu. Dann rührt man die Suspension während 3 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man im Verlauf von 1,5 Stunden unter Kühlen mit Eis zu der Suspension 170 ml einer äthanolischen Lösung zusetzt, die 2,5 g Kaliumhydroxid enthält. Eine Stunde später setzt man nach und nach 2,72 g Natriumborhydrid zu der Suspension zu und erhitzt dann die Suspension 1 Stunde auf 78' C. Nach Beendigung der Reaktion engt man die Suspension unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Zu dem Rückstand gibt man Wasser und extrahiert die wäßrige Mischung mit Äthylacetat, wonach man den Extrakt mit Wasser wäscht, trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Den in dieser Weise erhaltenen Rückstand läßt man bei Raumtemperatur stehen, wobei 11.6g Kristalle von 1/ - (3.4 - Dimethoxyphenäthylaminomcthyl) - 3.4-dibcnzyloxybenzylalkohol anfallen. Ausbeute: 56%. F.: 79 bis 81 C.

B. Herstellung von n-(3,4-Dimethoxyphenäthyl-

aminomethyl)-3,4-dihydroxybenzylalkohol-

hydrochlorid

Man suspendiert 3,0 g «-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,4- dibenzyloxybenzylalkohol - hydrochlorid in einer Mischung aus 80 ml Isopropanol und 20 ml Wasser. Dann gibt man zu der Lösung 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff. Anschließend hydriert man die Mischung bei Raumtemperatur während

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60 einer Stunde und bei Atmosphärendruck katalytisch in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man die Mischung zur Beseitigung des Katalysators. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingecngU und der in dieser Weise gebildete Rückstand aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert, wobei 2,1 g «-(3,4-DimethöXyphenäthylaminomethyl) - 3,4- dihydroxybenzylalkohol - hydrochlorid anfallen. Ausbeute: 90%, F.: 98 bis 109 C (Zersetzung).

Beispiel 6
A. Herstellung des Ausgangsmalerials

1. Zu 30 ml einer Dioxanlösung. die 7 μ 3.5-Diben/yloxyacetophenon enthält, gibt man eine Mischung aus 2,2 g Selcndioxid und 1 ml Wasser. Dann erhil/t man die Mischung während 6 Stunden /um Sieden am Rückfluß, wonach man die Mischung zur Beseitigung der unlöslichen Materien abfiltrierl. das Filtrat zur Trockne einengt und den Rückstand in Benzol löst. Sodann behandelt man die Benzollösung mit Aktivkohle und dampft die Lösung zur Beseitigung des Lösungsmittels ein. Die hierbei gebildete Rückstand wird in Äther gelöst, wonach man die Ätherlösung heftig mit 20 ml einer wäßrigen Lösung schüttelt, die 11g Natriumbisulfil enthält. Der sich ergebende kristalline Niederschlag wird abfiltriert, nacheinander mit Wasser. Äthanol und Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei 7.0 g Natriumn-hydroxy- <«-sulfo-3.5-dibenzyloxyacelophenon anfallen. Ausbeute: 74%.

2. Man suspendiert 7,83 g Natrium-n-hydroxy-nsulfo-3.5-dibenzyloxyacetophenon in einer Mischung aus 40 ml Dioxan und 40 ml Äthanol und gibt bei Raumtemperatur 3,15 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin zu. Die Suspension wird dann während 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, wonach man unter Eiskühlungtropfenweise 20 ml einer 1,14 g Kaliumhydroxid enthaltenden Äthanollösung zu der Suspension zugibt. Dann rührt man die Suspension während 30 Minuten, gibt nach und nach 1,32 g Natriumborhydrid zu, wonach man die Suspension weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Dann engt man die Suspension zur Trockne ein, löst den gebildeten Rückstand in Äthylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie und dampft sie unter Beseitigung des Lösungsmittels zur Trockne ein, wobei ein viskoser, rödichbrauner Sirup anfällt. Dieses Rohprodukt wird über eine mit Aluminiumoxid gefüllte Säule chromatographiert, wobei man mit einer Äther'Methanol-Mischung (19/1) eluiert. Das Ehiat wird dann zur Trockne eingedampft, worauf man die in dieser Weise erhaltenen 2,5 g des viskosen Sirups aus Äther und Äthylacetat kristallisiert. Hierbei ergeben sich 2 g «-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomethyl) - 3,5 - dibenzyloxybenzylalkohol. Ausbeute: 22,5%, F.: 85 bis 86⁰C.

Analyse für C₃₃H₃₅O₅N:

Berechnet ... C 74.81, H 6,87, N 2,73%;
gefunden .... C 75,27, H 7,02, N 2,88%.

B. Herstellung von «-(3,4-Dimethoxyphenäthyl-

aminomethyl)-3,5-dihydroxybenzylalkohol-

hydrochlorid

Man suspendiert 1.4 g n-(3,4-Dimethoxyphenäthylaminomcthyl) - 3.5 - dibenzyloxybenzylalkohol - hydro-

I ■ ' ^u '' 12 , Λ

chlorid in einer Mischung aus 32 ml Isopropanol dieser Weise gebildete Rückstand aus einer Me- I₁ * \

V^s, und 8ml Wasser. Dann gibt man 0,42 g 10% Pal- thanol/Äther-Mischung umkristallisiert. Man erhält ^ \

' ladium-auf-Kohlenstoff zu der Lösung. Anschließend 0,6 g (£-(3,4-Dimethoxyphcnälhylamin.pmc'thyi)^ 3^5- , ^,>'

-" «hydriert man die Mischung katalytisch während clihydroxybcnzylalkoholhydrochlorid. Ausbeute: '^ f

f, einer Stunde bei Raumlemperatur und Atmosphären- 5 63,5%, F.: 193 bis 194⁰C. _r^

i diuck in einer Wasscrsloffalmosphäre. Nach Be- . . r· r η π μ μγί >■ "

h endigung der Reaktion filtriert man die Mischung Analyse lur U₁₈H₂SU₅N · m-i: ' ^Ί%

f ' mr Beseitigung des Katalysators. Das Filtrat wird Berechnet ... C 58,45, H 6,54, N 3,79%;

j' . unter vermindertem Druck eingeengt und der in gefunden.... C 58,16, H 6,71, N 4,08%. - ^v^-

Claims

, I

Patentansprüche:
1. a-(3,4-Dimeftoxyphenäthylaminomethyl)-dihydroxybenzylalkohole der Formeln

OH

OCH,

HO

^y,

OCH₃