DE2362535C2

DE2362535C2 - 2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-und 3-Aminochromanol-(4)-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2362535C2
Application number: DE2362535A
Authority: DE
Inventors: Michio Higashinadaku Kobe Motohashi; Masao Nagaokakyo Kyoto Nishikawa; Yasushi Ikeda Osaka Sanno; Hirosada Suita Osaka Sugihara; Masazumi Takatsuki Osaka Watanabe
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1973-12-15
Publication date: 1985-03-07
Also published as: JPS561305B2; FR2210603A1; FR2210603B1; CA1022177A; AU476792B2; US4041079A; GB1429028A; JPS4982653A; DE2362535A1; BE815997A; CH590819A5; NL7317339A; AU6359373A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue a-Amino-l^^-tetrahydronaphthalln- und 3-AminochromanoM4)-Verbindungen der allgemeinen Formel

NHR

worin Y, -O- oder die Methylengruppe, Z Wasserstoff oder einen ÄTkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Diese Verbindungen eignen sich als Arzneimittel für die Behandlung von Asthma und Herzarrythmien.

Als Arzneimittel für die Behandlung von Asthmaleiden werden bisher in großem Ausmaße Isoproterenol und Metaproterenol verwendet, welche auf 0-adrenergIsche Rezeptoren eine stimulierende Wirkung ausüben. Während aber Isoproterenol eine bronchodilatorische Wirkung aufweist, welche rr.lt &-adrenerglschen Rezeptoren in Verbindung zu sein scheint, besitzt es starke herzstimulierende Nebenwirkungen, welche eine Begleiterscheinung der j3i-adrenergischen Rezeptoren sein dürfte. Andererseits besitzt Metaproterenol lediglich maßige Nebenwirkungen der oben erwähnten Art, übt aber eine schlechtere bronchodilatorische Wirkung aus. Deshalb Ist keine der vorgenannten Verbindungen zufriedenstellend.

Es gelang nun, neue Verbindungen der Formel I zu synthetisieren, welche eine stärkere bronchodilatorische Wirkung als Isoproterenol und überdies lediglich eine mäßige oder praktisch keine ß,-adrenerglsche Stimulierungswirkung ausüben.

Ziel der vorliegenden Erfindung Ist daher die Schaffung von Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze, welche sich zur Behandlung von Asthma und Herzarrhythmien bestens eignen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Salze.

Die Verbindungen der Formel I werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Π)

worin Y und Z die obigen Bedeutungen Inben, X
O OH

— C— oder —CH-
und Q eine Amino- oder Alkylaminogruppe der allgemeinen Formel:

-NHR

worin R die obige Bedeutung hat, eine Acylaminogruppe der allgemeinen Formel: -NHCOR₁

worin R, das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber eine Alkylldenamlnogruppe der allgemeinen Formel:

2(1

35

-N = C

R₃ ist,

worin R₂ und R₁, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste mil I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Zahl der In beiden Alkylresten R₂ und R₃ vorhandenen Kohlenstoffatome die Zahl 5 nicht überschreitet, reduziert, wobei jedoch X nicht die Gruppe

OH — CH-

bedeuten darf, wenn Q eine Amino- oder Alkylamlnogruppe darstellt.

Im Zusammenhang mit den obigen allgemeinen Formeln I und II sei darauf hingewiesen, daß die Alkylreste Z oder R geradkettlge oder verzweigte Alkylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sein können. Als solche Alkylreste seien die folgenden Gruppen erwähnt: Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobuiyl. sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, Neopentyl, 1,2-Dlmethylpropyl. ten-Pentyl, 1-Aethylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 3-Methylpentyl, 2 Methylpentyl, 1-Methylpentyl. 3,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,3-Dlmethylbutyl, 2,2-Dlmethylbutyl, 2-Aethylbutyl, 1,2-Dlmethylbutyl, 1-Aethylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, und l-Aethyl-2-methylpropyl.

Als niedere Alkylreste R_t in jenem Falle, In welchem Q in der allgemeinen Formel II den Rest -NHCOR₁ in darsteUr, oder als niedere Alkylreste R₂ und R3 in jenen Fallen, in denen Q in der allgemeinen Formel Il die Gruppe

R₂

-K = C

R3

bedeutet, seien die folgenden Reste gerannt: Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl.

tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, Neopentyl, 1,2-Dimethylpropyl, tert.-Pentyl, 1-Aethylpropyl.

Die Reduktionsreaktionen beim obigen Verfahren erfolgen üblicherweise durch Anwendung von geeigneten, den zu verwendenden Ausgangsmaterialien angepaßten Reduktionsmethoden in an sich üblicher Weise, wie dies beispielsweise nachstehend beschrieben wird. Dies kann beispielsweise (1) durch katalytische Reduktion mit Platin oder Palladium unter Verwendung dieser Materlallen als Katalysatoren geschehen, (2) durch Reduktion mit Hilfe eines Metallhydrids, Lithiumaluminiumhydrid, Llthlumborhydrld, oder Lithiumcyanborhydrid. (3) durch Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion mit Hilfe eines Aluminiumalkoxyds, z. B. AlurrUniumisopropoxyd, (4) durch Reduktion mit Hilfe von metallischem Natrium oder metallischem Magnesium In Gegenwart beispielsweise eines Alkohols, (5) durch Reduktion mit Hilfe von Zinkstaub mit beispielsweise Aetznatron, (6)

J" durch Reduktion mit Hilfe eines Metalles, wie Elsen oder Zink, mit einer Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure, (7) durch elektrolytische Reduktion oder (8) durch Reduktion mit Hilfe eines reduzierend wirkenden Enzyms. Dabei Ist darauf hinzuweisen, daß außer den oben erwähnten Methoden irgendeine andere Methode zur Anwendung gelangen kann, welche eine Carbonylgruppe zu einem Alkohol reduzieren oder eine Doppelblndung einer Alkylidenamlnogruppe zu sättigen vermag. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach den verschiedenen Reduktionsmethoden, liegt aber im allgemeinen vorzugsweise in einem Bereich von -20" C und 100° C. Diese Umsetzung erfolgt Im allgemeinen bei Atmosphärendruck, doch kann man unter gewissen Umständen bei vermindertem oder erhöhtem Druck arbeiten. Die Reduktionsreaktionen werden im allgemeinen In Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Man kann ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, wobei es allerdings erforderlich ist, daß es das Ausgangsmaterial mehr oder weniger zu lösen vermag und <lle Umsetzung nicht nachteilig beeinträchtigt. Als Beispiele selen Wasser, Alkohole, z. B. Methanol, Aethanol oder Propanol. Aether ζ. B. Dlmethylather, Dläthyläther, Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, oder Dioxan, Ester, z. B. Aethylacetat oder Butylacetat, Ketone, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, organische Säuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, oder Mischungen von zwei oder mehreren solcher Verbindungen genannt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren umfassen die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II verschiedenartige Verbindungen, welche jeweils zu den entsprechenden Endprodukten führen sollen. Aus diesem Grunde werden die geeigneten Reduktionsmaßnahmen und -bedingungen jeweils den entsprechenden Ausgangsmaterialien und den gewünschten Endprodukten angepaßt.
So kann man beispielsweise in jenen Fällen, in denen man eine Verbindung der Formel II als Ausgangsmate-

5'J rial verwendet, worin X die Gruppe

il —c—,

■ · ·-

Z einen Alkylrest und Q eine Amino- oder Alkylamlnogruppe bedeuten, entsprechend der Gleichung

-NHR'

II I

η ημ

R'=H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Reduktionsmaßnahmen und -bedingungen vorzugsweise den oben erwähnten Angaben entnehmen, während man in jenen Fällen, In denen man als

AusRangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin X die Gruppe
O

Il —c—,

Wasserstoff und Q eine Amino- oder Alkylamlnogruppe bedeuten, mit Vorteil die katalytlschc Reduktion anwendet.

In den Fällen, In denen man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin Q die Gruppe -NHCORi bedeutet, muß man entsprechend der Gleichung

NHCOR,

OZ

oder

NHCH₂R₁

OH

NHCOR₁

OH

zu relativ starken Reduktionsbedingungen greifen. In diesen Fällen wird die Reduktion unter Verwendung der oben erwähnten Methode (2) unter Erhitzen auf ungefähr 40° C bis ungefähr 100° C durchgeführt.
In dem soeben genannten Fall, nämlich bei Verwendung einer Veibindung der Formel II, worin X die Gruppe /-> '_

bedeutet, darf angenommen werden, daß eine Verbindung der Formel II, worin X die Gruppe
— CH-

OH

darstellt, als Zwischenprodukt anfällt, entsprechend der Gleichung

OZ ZO

NHCOR₁

OH

^NHCH₂R

OH

In jenen Fällen, In denen als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II, worin Q die Gruppe

-N=R

bedeutet, verwendet wird, wendet jnan entsprechend der Gleichung

OZ

R₂

R₃

vorzugsweise die oben erwähnten Reduktionsmethoden (1) und (2) an. Die Verbindungen der Formel II, In welchen Q die Gruppe

-N = C

R₃

darstellt, werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der Formel H, worin Q eine Aminogruppe darstellt, mit einem Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel:

C = O

R₃

worin R₂ und R₃ die obigen Bedeutungen haben, umsetzt. Stellt In diesen Verbindungen der Formel II Q eine Amlnogruppe dar, so werden diese Verbindungen in der oben erwähnten Welse mit Hilfe der Methoden (1) oder (2) in Gegenwart eines Ketons oder Aldehyds der allgemeinen Formel III reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, in welcher R die entsprechende Alkylgruppe darstellt. In diesen Fallen darf angenommen werden, daß die Verbindungen der Formel II, worin Q eine Amlnogruppe darstellt, zuerst mit der V'erbindung der Formel III reagieren, wobei eine Verbindung der Formel II anfällt, In welcher Q die Gruppe

R,

-N = C

R₃

darstellt, worauf diese Verbindung zu einer Verbindung der Formel I, worin R die entsprechende Alkylgruppe darstellt, reduziert wird, vgl. das nachstehende Reaktionsschema:

OZ

ZO

C = O

OZ

ZO

N=C

(Reduktion)

NHCH

OH

I \

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen, einige asymmetrische Kohlenstoffatome: und liegen daher in Form von Isomeren vor. Die racemischen Gemische können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise aufgespalten werden, beispielsweise indem man olle Isomeren Verbindungen mit Hilfe von optisch aktiven Säuren oder Basen in Salze überführt. Man kann absr auch eine physikalische Absorption auf porösen Harzabsorptionsmitteln durchführen. Durch katalytlsche Reduktion von T^-DihydroxyO-aminochroma-

non-(4) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter sauren Bedingungen, durch Zugabe von Aceton zum erhaltenen Reduktionsprodukt, durch Behandlung des Reaktionsgemisches derart, daß es schwach basisch wird und durch anschließende katalytlsche Reduktion mit Platin wird beispielsweise eine Isopropylgruppe in die Aminogruppe eingeführt, wobei man das cis-7,8-Dlyhdroxy-3-isopropylaminochromanol-(4) erhält.

Andererseits erhält man In jenen Fällen, in denen man das gleiche Ausgangsmaterial durchwegs unter schwach basischen Bedingungen, welche man durch Zugabe von Natriumacetat erzielt, umsetzt, nach erfolgter Reduktion mit Palladium In praktisch stereospezifischer Welse das trans-T^-Dlhydroxy-S-isopropylanilnochromanol-(4).

Die Verbindungen der Formel I lassen sich als Salze mit anorganischen-Säuren, ζ. B. In Form von Hydrochlorlden, Hydrobromlden oder Sulfaten, oder als Salze mit organischen Säuren, z. B. als Acetate, Maleate, Tartrate oder Citrate herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y eine Methylengruppe, Z einen Alkylrest und Q eine Aminogruppe bedeuten, können nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

R₄O

^COOH

COOH

R₄O

CH = CHCOOH

in Dioxan

R₄O

in Pyridin

CH₂CH₂COOH

R₄O R₄O

SO₂Cl R₄O_x 1 /CH₂CH₂COCl R₄O_x J_x /CH₂CH₂COCHN₂

CH₂N₂

in Äther

-COOAg

in Methanol

R₄O R₄O

J CH₂Ch₂CH₂COOCH₃ R₄O

80% H₂SO₄

H₂NOH

R₄O

in Methanol

R₄O

N-O-SO₂-V^V-CH,

in Äthanol
und Benzol

R₄O

C₂H₅OK R₄O

NH₂

worin R₄ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen Y Sauerstoff, Z einen Alkylrest und Ri das Wasserstoffatom darstellen, lassen sich in der folgenden Weise herstellen:

R₄O

NaH

in Dimethylformamid

R₄O

OCH₂CH₂COOH

Polyphosphorsäure

-* R₄O

R₄O

CH₃-

OR₄

H₂NOH

in Äthanol

in Pyridin

NOH

-SO₂Cl

R₄O

OR₄

NOSO₂-

OR₄

C₂HsOK R₄O

in Äthanol

NH₂

35 worin R₄ die obige Bedeutung hat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können für die Prophylaxe und die Behandlung von Asthma und Herzarrhythmien verwendet werden. Sie lassen sich in verschiedenen Dosierungsformen, beispielsweise als orale Präparate, als Injektionslösungen oder als Sprays, verabreichen. Die Dosierung schwankt je nach der Art der Verabreichung, Hegt aber im allgemeinen zwischen 0,0004 und 0,4 mg/kg Körpergewicht bei täglicher Verabreichung bei Mensch und Tier. Gewöhnlich wird man dem Menschen täglich ungefähr 0.02 bis 20 mg verabreichen.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei es sich bei den Teilen jeweils um Gewichtsteile handelt, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen »Teilen« und »Volumeniellen« entspricht jenem zwischen g und ml.

Beispiel A

OCH₃

CH₃O

NOH

8 Teile Hydroxylaminhydrochlorid, 8 Teile wasserfreies Natriumacetat und 50 Vol.-Teile Aethanol werden zusammen mit 5,6 Teilen 7,8-Dimethoxychromanon-(4) unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 200 Vol.-Teilen Eiswasser gegossen und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 7,8-Dimethoxychromanon-(4)-oxim vom Schmelzpunkt 115° C.

OCH₃

CH₃O

OCH₃

CH₃O

N-OH

N-O-SO₂^f \

-CH₃

In 60 Vol.-Teilen Pyridin löst man 14,8 Teile 7,8-Dimethoxychromanon-{4)-oxim und versetzt hierauf bei einer Temperatur von 0° C bis 10° C mit 14 Teilen p-Toluolsulfonylchlorid. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei de oben erwähnten Temperatur gerührt und hierauf über Nacht stehengelassen. Hierauf gibt man das Reaktiv gemisch in 500 Vol.-Teile Eiswasser und gewinnt den erhaltenen Niederschlag durch Filtrieren, worauf er mit k&ltem Methanol gewaschen und getrocknet wird. Auf diese Weise erhalt man 7,8-Dimethoxychromanon-<4)-0-(p-toluolsulfonyl)-oxim vom Schmelzpunkt 128 bis 129° C.

Elementaranalyse für Ci₁H₁₉NOtS: Berechnet: C 57,28; H 5,07; N 3,71. Gefunden: C 57,08; H 5,00; N 3,68». Infrarotabsorptionsspektrum, λ JJjJJ crrr¹:

1623,1598. Magnetisches Kernresonanzspektrum, δ (CDCb):

2,47 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,27 (2H, t, J = 6 Hz), 6,57 (IH, d, = 8 Hz), 7,2 bis 8,1 (5H)

OCH₃

CH₃O

OCH

CH₃O

N-OSO₂-

-CH₃

NH₂HCl

Ein aus 20 Vol.-Teilen trockenem Aethanol und 1 Vol.-Tell metallischem Kalium hergestellte Lösung wird auf 0" C bis -5° C eingestellt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 7,5 Teilen 7,8-Dimethoxychromanon-(4)-CMp-toluolsulfonyl)-oxim in 25 Vol.-Tellen Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur und hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abflltriert und das Filtrat unter Rühren tropfenweise mit kalter Salzsäure versetzt. Die Zugabe verdünnter Salzsäure wird unterbrochen, sobald das Reaktionsgemisch keine rote Färbung mehr annimmt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 5 bis 10° C gerührt wird. Die wäßrige Schicht wird von der organischen Schicht abgetrennt und die erstere dreimal mit jeweils 50 Vol.-Teilen Benzol gewaschen. Die wäßrige Schicht wird eingeengt und der Rückstand aus Aethanol umkristalllsiert. Auf diese Weise erhält man farblose Plättchen aus 7,8-Dlmethoxy-3-amlnochromanon-(4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 204 bis 206° C.

Elementaranlyse für C₁₁HkNO₄CI · V₃H₂O: Berechnet: C 49,72; H 5,56; N 5,27. Gefunden: C 49,76; H 5,37; N 5,20%. Infrarotabsorptionsspektrum, λ j* cm-':

3400, 2900 bis 2400, 1690, 1600. Magnetisches Kernresonanzspektrum (d₆-DMSO), <5:

3,72 (3H, s), 3,8S (3H, s), 4,30 bis 4,7 (2H), 4,90 (IH, d, J = 5 Hz), 6,88 (IH, d, J = 9 Hz), 7,56 (IH, d, J = 9 Hz), 9,0 (2H).

Beispiel B

OCH₃

CH₃O

Ch₃O

NH₂HCl

CH₃

NHCH HCl

^{0 X}CH₃

In einer Mischung aus 8 Vol.-Tellen Methanol und 20 Vol.-Teilen Aceton löst man 0,26 Teile 7,8-Dimethoxy-3-aminochromanon-(4)-hydrochlorld. Während man die Lösung unter Kühlen mit Eis rührt, versetzt man mit 0,20 Teilen der molekularen Verbindung (LlBH₃CN ■ 2C₄H₁O₂), bestehend aus 1 Mol Lithiumcyanborhydrid und 2 Mol Dioxan, und dies Innerhalb von ungefähr 1 Stunde, wobei die Zugabe tropfenweise erfolgt. Das Gemisch wird hierauf unter Eiskühlung 1 Stunde welter gerührt, worauf man bei einer 2O⁰C nicht übersteigenden Temperatur einengt. Der Rückstand wird durch Zugabe von 100 Vol.-Teilen Aethylacetat extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Aethylacetatschlcht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.

Das Filtrat wird mit mittels Chlorwasserstoff gesättigtem Aethyläther versetzt und die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aethanol und Aceton erhall man farblose Prismen von 7,8-Dirnethoxy-3-lsopropylarninochromanon-(4)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 187 bis 189° C.

Elementaranalyse für Ci₄H₁₉NO₄ ■ HCl: Berechnet: C 55,72; H 6,68; N 4,64.

Gefunden: C 55,51; H 6,68; N 4,75%. Infrarotabsorptionsspektrum, λ Jj^ cm"¹:

3400, 2900 bis 2400, 1690,1600. Magnetisches Kernrescianzspektrum Cd₆-DMSO) &

1 29 132 (6H, dd, J = 6 Hz), 3,70 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,2 bis 3,8 (2H, m),

4,5 bis 4,8 (2H, m), 4,96 (IH, d, J = 6 Hz), 6,85 (IH, d, J = 9 Hz), 7,55 (IH, d. J = 9 Hz).

Beispiel C

OCH₃

OH

CH₃O

CH₃. NHCH HCl

-> HO

CH;

■₃

CH₃

NHCH HBr

CH₃

ZU 0 21 Teilen 7,8-Dlmethoxy-3-isopropylamlnochromanon-(4)-hydrochlorid gibt man 2 Vol.-Telle einer 48%igen wäßrigen Brömwasserstofflösung hinzu, worauf man das Gemisch unter Rückfluß l'/₂ Stunden erhitzt. Während dieses Arbeitsganges wird die Temperatur des Ölbades auf 150° C oder weniger gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat in 30 Vol.-Teilen Aethanol gelöst Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und das Aethanol hierauf abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zugabe von Aceton zum Auskristallisieren gebracht und die Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Aethyläther und Aethanol erhält man farblose Prismen von 7,8-Dihydroxy-3-isopropylaminochromanon-(4)-hydrobromld vom Schmelzpunkt 226 bis 228° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₁₂Hi₅NO₄ · HBr: Berechnet: C 45,29; H 5,07; N 4,40. Gefunden: C 44,87; H 5,85; N 3,97%. Infrarotabsorptionsspektrum, λ ** c,-':

3520, 3300 bis 3100, 2900 bis 2450, 1690, 1620. Magnetisches Kemresonanzspektrum (di-DMSO) <5:

130, 134 (6H, d, J = 7 Hz), 3,4 bis 3,8 (2H), 4,3 bis 5,0 (3H),

6,60 (IH, d, J = 8 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 9,0 bis 9,2 (IH).

Beispiel D

OCH

CH₃O

OCH₃

CH₃O

NH₂-HCl

In einer Mischung aus 3 Vol.-Teilen trockenem Aceton und 5 Vol.-Teilen trockenem Aethanol löst man 0,075 Teile 3,4-Dlhydro-2-amino-5,6-dlmethoxy-l(2H)-naphthalinon-hydrochlorld. Während man die Lösung unter Rühren'auf O⁰C hält, gibt man 0,08 Teile der molekularen Verbindung, bestehend aus 1 Mol Lithlumcyanborhydrid und 2 Mol Dloxan, in kleinen Mengen hinzu. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei 0° C 3 Stunden gerührt, worauf man I η-Salzsäure In ausreichenden Mengen hinzugibt, um den pH-Wert auf 2 oder weniger zu stellen. Hierauf wird das Aceton und das Aethanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe einer 596lgen wäßrigen Natrlumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, worauf man das alkalische Material mittels Aethyläther extrahiert. Die Aethylätherschlcht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird trockenes Chlorwasserstoffgas In die Lösung eingeblasen. Der Aethyläther wird abdestilliert und der Rückstand aus einer Mischung aus Aethanol und Aethyläther umkrlstallislert. Auf diese Welse erhält man 3,4-Dihydro-2-isopropylamlno-5,6-dlmethoxy-l(2H)-naphthalinonhydrochlorld vom Schmelzpunkt 141 bis 157° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C₁₅H₂₁NOjHCI: Berechnet: C 60,09; H 7,40; N 4,67. Gefunden: C 59,70; H 7,48; N 4,62%. Infrarotabsorptlonsspektrum, A *cni"':

3000 bis 2400, 1695, 1600, 1500, 1285, 1075, 810. Magnetisches Kemresonanzspektrum (D₂O, äußerer Standard) <5:

1,47 (6H), 3,85 (3H), 4,00 (3H), 7,13 (IH), 7,85 (IH).

10

Beispiel E

CH₃O

HO

CH₃O

HO

In einer Mischung aus 2 Vol.-Teilen einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung und 0,75 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid werden 0,20 Teile 3,4-Dihydro-2-isopropylamino-5,6-dimethoxy-l(2H)-naphthalinonhydrochlorid gelöst und die Lösung in einem verschlossenen Rohr 2 Stunden auf 140 bis 150⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und das Filtrat in üblicher Weise eingeengt, worauf man Kristalle von 3,4-Dihydro-2-isopropylamino-5,6-dihydro-l(2H)-naphthalinon-hydrobromid erhält. Schmelzpunkt 220 bis 225° C (Zersetzung).

Elemeutaranlyse für C₁₃H₁₇NO₃ · HBn Berechnet: C 49,38; H 5,74; N 4,43. Gefunden: C 49,24; H 5,67; N 4,19*. Infrarotabsorptionsspektrum, A^cnr¹:

3500 bis 2400, 1680,1610, 1300, 900, 820. Magnetisches Kernresonanzspektrum (D₂O, äußerer Standard) <5:

1,46 bis 1,58 (6H), 2,00 bis 4,60 (6H), 6,92 (IH), 7,54 (IH).

Beispiel F

OCH₃

HO

CH₃O

NH₂ HBr

In 10 Vol.-Teilen einer 48%lgen wäßrigen "Lösung von Bromwasserstoff (Siedepunkt 126 bis 127⁰C) werden 1,8 Teile 7,8-Dlmethoxy-3-amlnochromanon-(4)-hydrochlorid innerhalb von 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gekühlt, worauf sich Kristalle ausscheiden. Diese Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen und aus einer Mischung von Aethanol und Wasser umkristallisiert. Auf diese Welse erhält man farblose Nadeln von 7,8-Dihydroxy-3-aminochromanon-(4)-hydrobromld vom Schmelzpunkt 255° C.

Elementaranalyse für C₉Hi₀BrNO₄ · H₂O:

Berechnet: C 36,75; H 4,11; N 4,76.

Gefunden: C 36,75; H 4,02; N 4,59%.

Infrarotabsorptionsspektrum, A ^cm-':

3330 bis 3000, 1680, 1620, 1595. Magnetisches Kernresonanzspektrum (d_t-DMSO) <5:

4,2 bis 4,6 (2H, m), 4,76 (IH, d, J = 7,3 Hz), 6,56 (IH, d, J = 9 Hz), 7,16 (IH, d, J = 9 Hz), 9,3 bis 8,7 (3H).

Beispiel G

OCH₃

OCH

CH₃O

NH₂-HCl

NHCOCH₃

In einer Mischung aus 10 Vol.-Teilen Pyridin und 10 Vol.-Teilen Essigsäureanhydrid löst man 2,0 Teile 3.4-Dihyilro-2-amlno-5,6-dlmethoxy-l(2H)-naphthallnonhydrochlorid, worauf man die Lösung 15 Stunden bei Zimmertemperatur rührt. Hierauf wird diese Lösung in ungefähr 50 Vol.-Teile Eiswasser gegossen, worauf man 3 η-Salzsäure hinzugibt, um die Lösung ausreichend sauer zu machen. Hierauf wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 3 η-Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert,

worauf man 3,4-Dihydro-2-acetarnido-5,6-dlmethoxy-l(2H)-naphthallnon als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 155 bis 158° C erhält.

N 5,32.
N 5.18%.

Elementaranalyse für Ci₄HnNO₄:

Berechnet: C 63,86; H 6,51;

Gefunden: C 63,68; H 6,37;

Infrarotabsorptionsspektrum (In CHCl₃):

3400, 3000, 1590, 1490, 1280, 1080.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCU) δ:

2,2 (3H), 2,8 bis 3,6 (4H), 3,85 (3H), 3,97 (3H), 4,30 bis 4,90 (IH), 6,47 bis 6,98 (IH), 6,98 (IH), 7,90 (IH).

CH₃O

NH₂-HBr

In 2 Vol.-Tellen einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung löst man 0,10 Teile S 5,6-dlmethoxy-l(2H)-naphthallnon, worauf man diese Lösung In einem verschlossenen Rohr 4 Stunden auf 15O⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle behandelt und das Filtrat eingeengt, worauf man 3,4-Dlhydro-2-amino-5,6-dihydroxy-l(2H)-naphthallnonhydrobromid in Form von farblosen Kristallen erhält. Dieses Produkt zeigt keinen genau definierten Schmelzpunkt (Schmelzpunkt 250 bis 290^c C unter Zersetzung).

Infrarotabsorptionsspektrum, λ JjJjJ cm"¹:

3500 bis 2800, 1660. 1605, 1580, 1490, 1380, 1310, 1280, 1025, 905, 820. Magnetisches Kernresonanzspektrum (D₂O, äußerer Standard) δ:

2,00 bis 3,30 (4H), 418 bis 4,40 (IH), 6,80 (IH), 7,40 (IH).

Beispiel I

CH₃O

NHCOCH₃

OH

Zu einer Suspension von 0,32 Teilen Llthtumalumlnlumhydrid In trockenem Tetrahydrofuran gibt man 1,6 Teile 3,4-Dlhydro-2-acetamido-5,6-dimethoxy-l(2H)-naphthalinon In kleinen Portionen hinzu. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 20 Minuten welter gerührt, worauf man mit Wasser In solchem Ausmaße versetzt, daß das Lithiumaluminiumhydrid zersetzt wird. Hierauf wird das Gemisch durch Zugabe einer wäßrigen 3 n-Natriumhydroxydlösung in ausreichendem Masse alkalisch gemacht und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschlcht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mit Aethanol behandelt. Auf diese Weise erhält man Kristalle, bestehend aus l-Hydroxy-2-acetamldo-5,6-dImethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthallnon vom Schmelzpunkt 184 bis 186° C.

Elementaranalyse für Ci₄Hi₉NO₄:

Berechnet: C 63,38; H 7,22; N 5,28.

Gefunden: C 63,00; H 7,14; N 5,33%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCI₃+ d₆-DMSO) <5:

2,00, 3,80, 3,87, 6,80 bis 7.40, 6,83, 7,27;
magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl₁ + d₆-DMSO + D2O) δ:

4,43.
Infrarotabsorptionsspektrum, λ Jj^ cm"¹:

3300 bis 2700, 1650, 1570, 1495, 1280, 1090, 1070, 1030, 1015.

Beispiel 1

OH

HO

CH₃

NHCH CH₃COOH

CH₃ ίο

Zu 0,20 Teile 7,8-Dlhydroxy-3-lsopropylamlnochromanon-(4)-hydrobrornld gibt man 25 Vol.-Teile Wasser und 0,10 Teile Palladiumschwarz hinzu, worauf man die katalytische Reduktion in einem Wasserstoffstrom durchführt. Innerhalb von ungefähr 3 Stunden werden 20 Vol.-Telle Wasserstoff (theoretisch 15 Vol.-Teile) absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat schnell einer Gefriertrocknung unterworfen. Der Rückstand wird in 20 Vol.-Tellen Methanol gelöst und hierauf mit 0,082 Teilen wasserfreiem Natriumacetat versetzt und hierauf gelöst. Hierauf wird die Lösung bei einer 20° C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt und mit 50 Voi,-Teilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei dieses Konzentrat gründlich gerührt wird. Das aus Natriumbromid bestehende unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat bei einer 20° C nicht übersteigenden Temperatur eingeengt. Der Rückstand wird hierauf In 20 Vol.-Tellen Tetrahydrofuran gelöst und alsdann mit 20 Vol.-Tellen Aethylacetat versetzt. Dann wird das Gemisch eingeengt, worauf man cis-T^-DlhydroxyO-lsopropylamlnochromanol-(4)-acetat als weißes Pulver erhält. Schmelzpunkt 83 bis 84° C.

Elementaranalyse für C₁₂H₁₇NO₄ · CH₃COOH · H₂O: Berechnet: C 52,99; H 7,31;

Gefunden: C 52,98; H 6,89; Infrarotabsorptionsspektrum, λ JJj cm"¹:

N 4,41. N 4,22%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum Cd₆-DMSO) <5:

1,04, 1,06 (6H, d, J = 8 Hz), 2,8 bis 3,2 (2H, m), 1,91 (3H, s), 3,6 bis 4,1 (3H, m), 4,45 (IH, d, J = 3 Hz), 6,32 (IH, d, J = 8 Hz), 6,53 (IH, d, J = 8 Hz).

Beispiel 2

OH

HO

NHCH

¹X

CH₃

HBr

CH₃

Infraroiabsorptionsspektrum, λ *|jj cm"¹:

3350, 3140, 2900 bis 2400, 1620, 1595.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (d₆-DMSO) <5:

1,28, 1,33 (6H, d, J = 6 Hz), 4,64 (IH, t, J = 7 Hz).

In 10 VoI -Teilen"Wasser löst man 0,18 Teile 3,4-Dihydro-2-isopropylarnino-5,6-dihydroxy-l(2H)-naphthali- so non-hydrobromid, worauf man durch Zugabe von 0,2 Teilen 5%igem Palladium-auf-Kohle die katalytische p-H.,i,tjnn in P^m Wass<*rstoffstrom durchführt. Die Absorption von Wasserstoff hört auf, sobald 5 Vol.-1 eile Wasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Schließlich wird der Rückstand aus einer Mischung aus Aethanol und Aethyläther umkristallisleru Aul diese Weise erhält man farblose Prismen von UA-Trlhydroxy^-isopropylamlno-U^-tetrahydronaphthahnhydrobromid vom Schmelzpunkt 169° C (Zersetzung).

13

Beispiel 3

CH₃O

CH₃

NHCH HCl

CH₃

In 10 Vol.-Teilen destilliertem Wasser löst man 0,20 Teile 7,8-Dlmethoxy-3-isopropylamlnochromanon-(4)-hydrochlorld, worauf man die Lösung zusammen mit 0,30 Teilen 5%igem Palladlum-auf-Kohle in einem Wasserstoffstrom schüttelt. Nach ungefähr 40 Minuten sind 18 Vol.-Teile Wasserstoff absorbiert. Das Reaktlonsgemlsch wird dann filtriert und das Flltrat der Gefriertrocknung unterworfen. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und dann mit Aethyläther versetzt. Die Lösung wird hierauf in schwach trübem Zustande 1 Woche In der Kälte stehengelassen, worauf sich eis 7,8-Dimethoxy-3-isopropylaminochromanol-(4)-hydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 182" C ausscheidet.

Infrarotabsorptionsspektrum, λ JJjJ[J cm"¹:

2900 bis 2300, 1605.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (d₆-DMSO) <5:

1,36 (6H, d, J =6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,4 bis 4,6 (4H, m), 4,84 (IH, d, J = 3 Hz), 6,68 (IH, d, J = 8 Hz), 7,06 (IH, d, J = 8 Hz).

Beispiel 4

CH₃O

NHCOCH₃

NHC₂H₅

Einem Gemisch aus 0,733 Teilen 3,4-Dihydro-2-acetamldo-5,6-dlmethoxy-l(2H)-naphthallnon und 0,132 Teile Lithiumaluminiumhydrid gibt man 15 Vol.-Telle trockenes Tetrahydrofuran hinzu, worauf man das Gemisch 3'/₂ Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Das Gemisch wird dann durch Zugabe von 3 η-Salzsäure In ausreichender Weise angesäuert und hierauf mit Chloroform extrahiert, um das nicht basische Material zu beseitigen. Hierauf wird die wäßrige Schicht durch Zugabe einer wäßrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das basische Material mit Aethyläther extrahiert. Der Aethyläther wird abdestilliert und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man Kristalle aus l-Hydroxy^-äthylamlno-S^-dlmethoxy-l^^-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 125 bis 128° C.

Elementaranalyse für Ci₄H₂INO₃:

Berechnet: C 66,90; H 8,42; N 5,57.

Gefunden: C 66,62; H 8,50; N 5,41%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl₃) δ:

1,17 (3H), 2,00 bis 3,20 (8H), 3,82 (3H), 3,87 (3H), 4,40 (IH), 6,82 (IH), 7,27 (IH). Infrarotabsorptionsspektrum, λ JjJj cm"¹:

3400 bis 2800, 1610, 1490, Ϊ280, 1090, iOiO, 770, 760, 705.

CH₃O

NHCH₂CH₃

OH

In 2 Vol.-Teilen trockenem Hydrofuran suspendiert man 0,016 Teil Lithiumaluminiumhydrid, worauf man 0,053 Teil l-Hydroxy^-acetamido-S^-dimethoxy-l^S^-tetrahydronaphthalin in kleinen Portionen hinzugibt. Dieses Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.

Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 3 η-Salzsäure in genügender Welse angesäu-

ort. hierauf Aeihylüther zugesetzt und schließlich das Gemisch gerührt. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe einer wäßrigen 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und hierauf das basische Material mittels Aethyläther extrahiert. Die Aethylätherschicht wird in an sich bekannter Weise getrocknet und der Aethyläther abdesiilliert. Schließlich wird der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man l-Hydroxy-2-äthylamino-5,6-dimethoxy-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin erhält.

Die Infrarotabsorptlons- und magnetische Kernresonanzspektren dieser Verbindung sind in Übereinstimmung mit den entsprechenden Spektren für eine l-Hydroxy^-äthylamlno-S.o-dimethoxy-l^^^-tetrahydronaphthalinprobe. erhalten nach der Methode gemäß Beispiel 4.

OH

Beispiel 6

In einer Mischung aus 1 Vol.-Teil Aceton und 10 Vol.-Teilen Aethanol löst man 0,100 Teile 3.4-Dihydro-2-amlno-5,6-dihydroxy-l(2H)-naphlhalinon-hydrobromld, worauf man durch Zugabe von 0,0115 Teilen Platindioxyd und 0,038 Teilen wasserfreiem Natriumacetat eine katalytische Reduktion in einem Wasserstofl'gas durchführt. Nachdem eine praktisch stöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, versetzt man mit 0.4 Vol.-Teilen einer 48%igen wäßrigen Bromwasserstoiflösung.

Das Gemisch wird dann filtriert und das Flltrat eingeengt. Dann wird der Rückstand mit einer kleinen Menge Aethanol versetzt und, nachdem man die unlöslichen Bestandteile entfernt hat, wird das Filtrat ein zweites Mal eingeengt. Schließlich wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,5,6-Trlhydroxy-2-lsopropylamino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 167 bis 169° C (Zersetzung).

OH

CH,

NHCH

CH₃COOH

CH₃

In 40 Vol.-Teilen Methanol löst man 0,800 Teile 7,8-Dihydroxy-3-aminochromanon-(4)-hydrobromid. worauf man unter Verwendung von 1 Teil 5%igem Palladium-auf-Kohle als Katalysator eine katalytische Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom solange durchführt, bis eine im wesentlichen stöchiometrische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 1 Vol.-Teil Aceton und 0.450 Teilen Natriumacetat versetzt.

Hierauf erfolgt die reduktive Alkylierung unter Verwendung von Platindioxyd als Hydrierungskatalysator. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50 Vol.-Teilen trockenem Tetrahydrofuran gelöst und, nachdem man das unlösliche Material abfiltriert hat, wird das Filtrat eingeengt. Auf diese Weise erhält man ein weißes Pulver, bestehend aus cis-7,8-Dihydroxy-3-isopropylaminochromano!-(4)-acetat.

OH

Beispiel	8	/ ^NHCH \	CH₃
OH			CH₃COOH CH₃
^ΗΟχΛ	,0
κ/	I OH

NH₂-HBr

In einem aus Wasserstoffgas bestehenden Strom werden 0,800 Teile 7,8-Dihydroxy-3-aminochromanon-(4)-hydrobromid innerhalb von ungefähr 24 Stunden katalytisch reduziert, wobei man 40 Vol.-Teile Methanol, 0.450 Teile Natriumacetat und 1 Teil 5%iges Palladium-auf-Kohle verwendet. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, um das Palladium-auf-Kohle zu entfernen, worauf man die methanolische Lösung mittels Platindioxyd

15

und 1 Vol.-Teil Aceton in einem Wasserstoffstrom einer weiteren reduktiven Alkylierung unterwirft. Nach ungefähr 5 Stunden sind 59 Vol.-Teile Wasserstoff absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und das I-ilirai unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird hierauf mit 80 Vol.-Teilen trockenem Tetrahydrofuran versetzt und nach gründlichem Rühren wird das anorganische Material abfiltriert. Das Flltrat wird eingeengt und das Konzentrat aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Aethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man ein weißes Pulver, bestehend aus trans-7,8-Dihydroxy-3-isopropylamlnochromanol-(4)-acetat vom Schmelzpunkt 115 bis 117° C.

!nfrarotabsorptionsspektrum, λ Jjjjjjcrrr¹:

3400 bis 3200.
Magnetisches Kernresonanzspektrum Id₆-DMSO) <5:

0,99 (6H, d, J =6 Hz), 1,88 (sH, s), 2,7 bis 3,1 (2H, m), 3,7 bis 4,15 (2H. m).

4,18 (IH, d, J = 6 Hz), 6,0 bis 6,4 (4H, breit), 6,29 (IH, d, J = 8 Hz), 6,55 (IH, d. J = 8 Hz). Elementaranalyse für C₁₂H₁₇NO₄ ■ CH₃COOH:

Berechnet: C 56,17; H 7,07; N 4,68.

Gefunden: C 56,10; H 7,17; N 4,37%.

HO HO

In einer Mischung aus 10 Vol.-Teilen trockenem Aethanol und 10 Vol.-Teilen trockenem Aceton löst man

JO 0,500 Teile l,5,6-Trihydroxy-2-amlno-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid, worauf man die Lösung unter Zugabe von 2 Vol.-Teilen Triäthylamin 2 Stunden bei Zimmertemperatur in einem Stickstoffstrom rührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 1,5 Vol.-Teilen 1 n-Bromwasserstoffsäure versetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 10 Vol.-Teilen Aethanol gelöst und nach Zugabe von 0,500 Teilen 5^,lgem Palladium-auf-Kohle die katalytische Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom solange

J* durchgeführt, bis praktisch eine stöchiometrische Menge Wasserstoffgas absorbiert worden ist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei niedriger Temperatur eingeengt. Schließlich wird das Konzentrat aus einer Mischung aus Alkohol und Aethyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1.5.6-Trihydroxy-2-isopropylamino-1.2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobrornid vom Schmelzpunkt 168° C (Zersetzung).

J" Beispiel 10

OH HO

In 5 Vol.-Teilen Wasser löst man 0,200 Teile 3,4-Dihydro-2-amino-5,6-dihydroxy-l(2H)-naphthalinon-hydrobromid, worauf man unter Verwendung von 0,050 Teilen Platindioxyd die katalytische Reduktion in einem Wasserstoff gasstrom solange durchführt, bis praktisch eine stöertfornetrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Der im Reaktionsgemisch vorhandene Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit einer Mischung von Aethyläther. Methanol und Wasser versetzt. Auf diese Weise erhält man weiße Prismen aus 2-Amino-l^o-trihydroxy-l^^-tetrahydronaphthalin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 190 bis 200°C (Zersetzung).

Elementaranalyse für CioHnOjN ■ HBr · H₂O:

Berechnet: C 40,84; H 5,48; N 4,76.

Gefunden: C 40,49; H 5,37; N 4,61%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D₆-DMSO) <5:

1,8 (411), 3.16 bis 3,40 (2H). 4,30 (IH), 5,4 bis 5,6 (IH), 6,4 bis 7,4 (511). 7.6 bis 8,3 (211).

16

Beispie! 11

OCH

CH₃O

OCH₃

CH₅

CH₃O

NHCH

HCl

NHCH

CH₃

HCl

CH₃

OH

CH₃

In 10 Vol.-Teilen Wasser löst man 0,200 Teile 7,8-Dimethoxy-3-isopropylaminochromanon-(4)-hydrochlorid, worauf man durch Zugabe von 0,300 Teilen Palladiumschwarz eine katalytische Reduktion in einem Wasserstoffgasstrom durchfahrt. Die Wasserstoffabsorption hört auf, wenn ungefähr die stöchiometrische Menge an Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird hierauf abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Schließlich wird der Rückstand aus einer Mischung aus Aethanol und Aethyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man farblose Prismen von 7,8-Dimethoxy-3-isopropylamino-chromanoH4)-hydrochIorid vom Schmelzpunkt 182° C.

Elemcmaranalyse für	C₁₄H₂₂ClNO₄ ·',	H	);	N	4,54.
Berechnet:	C 54,5;	H	7,37;	N	4,56%.
Gefunden:	C 54,7;	7,37;

n-l·

Infraroiabsorptionsspektrum, λ JJ;" cm 2900 bis 2300, 1605.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (d»-DMSO) <5: 1.36 (6H, d, J =6 Hz), 3,67 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,4 bis 4,6 (4H, m), 4,84 (IH. d, J = 3 Hz), 6,68 (IH, d, J = 8 Hz), 7,06 (IH, d, J = 8 Hz).

OH

HO

In einer Mischung aus 10 Vol.-Teilen Methanol und 2 Vol.-Teilen Methyl-n-butylketon löst man 0,100 Teil 3,4-Dihydro-2-amino-5,6-dlhydroxy-l(2H)-naphthalinon-hydrobromid, worauf man durch Zugabe von 0,0115 Teilen Platin dioxyd und wasserfreiem Natriumacetat eine katalytische Reduktion in einem Wasserstoffstrom durchführt. Nach der Absorption bei einer praktisch stöchiometrlschen Menge Wasserstoff gibt man eine kleine Menge einer 48°nigen Bromwasserstofflösung hinzu. Hierauf wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Dann versetzt man das Konzentrat mit einer kleinen Menge Aethanol, worauf man nach dem Entfernen der unlöslichen Bestandteile das Filtrat einengt. Auf diese Weise erhält man l,5,6-Trihydroxy-2-(2-hexyl)-amino-1,2,3.4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid.

Magnetisches Kernresonanzspektrum (D₂O) δ:

0.64 bis 2,00 (12H), 2,86 bis 3,16 (4H), 3,80 bis 4,48 (IH), 6,46 bis 7,04 (2H).

Beispiel 13

OH

CH₃ NH CH HBr

(CHi)₃CH₃

-> HO

OH

In IO Vol.-Teilen Wasser löst man 0,200 Teile 3,4-Dihydro-2-(2-hexy^li)-amiiio-5,6-dihydroxy-l(2H)-naphthalinon-hydrobromid, worauf man unter Zugabe von 0,200 Teilen Palladiumschwarz die katalytische Reduktion solange durchführt, bis praktisch die slöchiometrische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Hierauf uird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Der Rückstand wird In Aethanol gelöst und dann mit Aethyläther versetzt. Auf diese Weise erhält l,5,6-Trihydroxy-2-(2-hexyl)-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphihalin. Die magnetischen Kernresonanzspektren dieser Verbindung sind In Übereinstimmung mit jenen der Verbindung, wie sie in Beispiel 12 erhalten wird.

Beispiel 14

OH HOv X. /ν HO

-NHCH₃-HBr ^ Y ^NHCH₃-HBr

OH

In 5 VoI -Teilen Wasser löst man 0,200 Teil 3,4-Dihydro-2-methylamino-5,6-dihydroxy-l(2H)-naphthallnonhydrobromid und reduziert hierauf unter Verwendung von 0,050 Teil Platindioxyd in einem Wasserstoffgasstrom so lange, bis praktisch eine stöchiometrische Wasserstoffmenge absorbiert worden ist. Der im Reakttonsgemisch vorhandene Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit einer Mischung aus Aethyläther. Methanol

!> und Wasser versetzt. Auf diese Weise erhält man weiße Prismen, bestehend aus 2-Methylamlno-1.5.6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromid vom Smp. 165 bis 169° C (Zers.).

Elementaranalyse für CnH₁₅O₃N · HB,- V₂H₂O

Berechnet: C 44,16; H 5,73; N 4,68.

Gefunden: C 44,11; H 5,40; N 4,45%.

Magnetisches Kernresonanzspektrum W₆-DMSO) δ:

2,7 (3H), 4,6 (IH), 6,6 bis 6,8 (2H).

Nach dem in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren läßt sich auch l,5,6-Trihydroxy-2-(1.3- -^f dimethylbutyl)-amino-l,2,3,4-tetrahydronaphthalln-hydrobrorn!d vom Schmelzpunkt 181 bis 182° C i/ers.) herstellen.

Bericht Ober Vergleichsversuche

*> I. Die Tabelle 1 zeigt die Relaxationswirkung von !,S^-Trihydroxy^-lsopropylamlno-l^^-tetrahydronaphthalin auf isolierte tracheale Muskeln von Kälbern, die mittels der konventionellen Methode von E. J. Ariens (vgl. Ciba Foundation Symposium, 264 bis 274 11960]) bestimmt wurde, im Vergleich zu den entsprechenden Wirkungen von Isoproterenol und Metaproterenol, auf die beide In der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen wird. Die Werte sind angegeben relativ zu dem Wert 100 für Isoproterenol.

Tabelle 1

Verbindung Relaxationswirkung

auf isolierte

⁴" tracheale Muskeln

von Kälbern

!,S^-Trihydroxy-Z-isopropylamin.o-l^S^-tetrahydro- 200, annähernd

naphthalin

d,l-Isoproterenol 100

d,l-Metaproterenol 60

1. Geprüfte Verbindungen

la. 2-Amlno-1.5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrobromld ISchmp. 190 bis 200° C (Zers.)]; >5 Ib. 2-Methylamino-l,5,6-tΓlhydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalln-hydrobΓomid ISchmp. 165 bis 169⁰C (Zers.)]; Ic. l.S^-Trthydroxy^-isopropylamlno-l^^-tetrahydronaphthalin-hydrobrornid [Schmp. 167 bis 169⁰C

(Zers.)];
Id. 1-Isoproterenol-hydrochlorid IProterenol®) (Nlkken Chemical Co., Ltd., Japan)].

2. Methode

wi Isolierte atrlale Präparate von Meerschweinchen, die nach der Methode von Kanno lArch. Int. Pharma-

codyn. 157, 280 (1965)] erhalten worden waren, wurden in einem mit einem Wassermantel ausgerüsteten Gewebebad (32° C) mit Rlnger-Locke-Lösung suspendiert. Die spontane Schlagrate der Atria wurde mittels eines Cardlotachographen, der von einem mit dem Präparat verbundenen Kraft-Verschiebungs-Umsetzer gespeist wurde, auf einem Polygraph registriert. Die Ruhespannung wurde auf 0,5 g eingestellt.

f.·· Isolierte Tracheaistreifen wurden von Meerschweinchen durch Anwendung der Arbeitswelsen von Vane

IBrIt. J. Pharmacol. 12, 344 (1957)] präpariert, um fundale Streifen von Ratten-Magen zur Trachea /u machen. Die Präparate wurden In einem Gewebebad (37° C) mit Tyrode-Lösunj; suspendiert. MH einer Ruhespannung von 0,7 bis 1,0 g wurde belastet. Die mechanischen Reaktionen wurden isoionisch au!

18

berußtem' Papier registriert. Die durch die geprüften Verbindungen hervorgerufene Relaxationswirkung wurde nach partieller Kontraktion mit 13 mM Kalium beobachtet. Diese Kalium-Konzentration erzeugte Kontraktionen, die eiwa 80% der durch Histamin in einer Konzentration von 5,4 χ 10~⁵ M induzierten Kontraktionen äquivalent waren.

Nach einer anfänglichen Periode der Gieichgewichtseinstellung wurden die geprüften Verbindungen in kumulierender Weise dem Gewebebad zugesetzt. Die Medikament-Konzentrationen nahmen in den Atria- und Trachea-Versuchen um einen Faktor von etwa 3 zu. Als abschließende maximale Antworten wurden die Wirkungen gewertet, die auftraten, wenn weitere Konzentrationserhöhungen keine weiteren Antwortreaktionen mehr hervorriefen. Die Potenzen der geprüften Verbindungen wurden ausgedrückt als die negativen Logarithmen der molaren EDso-Werte (pD₂).
Ergebnisse

Die 0-Adrenoceptor-stimuHerenden Aktivitäten der Verbindungen la, Ib und Ic zusammen mit derjenigen des 1-Isoproterenols sind in der Tabelle 2 p.ufgeführt.

Tabelle 2

Wirkungen der vorliegenden Verbindungen mit 1-Isoproterenol als Bezugssubstaaz auf Meerschweinchen-Atria und Tracheaistreifen.

Verbindung	/ff-Adrenoceptor-Aktivität	Tracheaistreifen	pD₂ ^c)	Isolierte	Atria	PD₂ ^C)
	Isolierte'	i.a.^b)	7,49 ± 0,05	n»)	i.a.^b)	6,74 ±0,21
	«»)	1,0	8,09 ± 0,09	3	1,0	7,00 ±0,10
la	11	1,0	8,41 ± 0,09	3	1,0	7,56 ± 0,08
Ib	8	1,0	8,20 ± 0,06	4	1,0	8,62 ±0,18
lc	10	1,0		8	1,0
1-Isoproterenol	16

^J) Zahl der Beobachtungen;

¹M Eigenaktivität (Intrinsic Activity);

') pDj-Werte angegeben ate Mittelwert ± Standard-Fehler.

Claims

Patentansprache:

1. 2·Απι1ηο-1,2,3..4-ΐ6ΐΓ!ΐηναΓοη8ρΓΐΐη3Ηη- und 3-Aminochromanol-(4)-VerbIndungen der allgemeinen Formel _. ..

^{1(1 v v N}NHR

OH

worin Y Sauerstoff oder die Methylengruppe, Z Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlensioffatomen und R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.

2. 2-Amino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

3. 1 ,S^-Trihydroxy^-lsopropylamlno-l ,2,3,4-tetrahydronaphthaliti.

4. I ,5,6-Trihydroxy-2-(2-hexyi)-amlno-l ,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

5. I-Hydroxy^-ethylamlno-^o-dlmethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

6. ?,8-Dihydroxy-3-isopropylamlnochromanol-(4).

7. 7,8-Dimethoxy-3-isopropylaminochromanol-(4).

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindutigen gemäß Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen F'ormel

worin Y und Z die obigen Bedeutungen haben, X

O OH

Il I

— C— oder —CH- ,.

und Q eine Amino- oder Alkylamlnogruppe der allgemeinen Formel -NHR, worin R die obige Bedeutung hat, eine Acylaminogruppe der Formel -NHCORi, worin Ri das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis S Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber eine Alkylidenamlnogruppe der allgemeinen Formel

-N=C

R₃

Ist, worin R₂ und R_s, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoffatome oder niedere so Alkylreste mit 1 bis S Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Zahl der Kohlenstoffatome In diesen beiden niederen Alkylresten R₂ und R₃ die Zahl 5 nicht überschreitet, reduziert, wobei jedoch X nicht den Rest

ÜH

—CH-

bedeuten darf, wenn Q eine Amino- oder Alkylaminogruppe darstellt.