AT344174B

AT344174B - Verfahren zur herstellung neuer pyridinderivate und ihrer salze

Info

Publication number: AT344174B
Application number: AT189777A
Authority: AT
Original assignee: Christiaens Sa A
Priority date: 1974-04-17
Filing date: 1977-03-18
Publication date: 1978-07-10
Also published as: ATA189777A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridinderivate. 



  Die neuen Pyridinabkömmlinge entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 In welcher X eine Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Oxy- oder Thio-Gruppe bedeutet, R1 eine Gruppe der Formel   R co (in)    darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z einen   Cl -C 4 -Alkylrest   oder einen gegebenenfalls durch eine oder mehrere   Cl-C4 -Alkyl-,   Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitro-Gruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest darstellt, wobei des weiteren zu beachten ist, dass, wenn X eine Aminogruppe darstellt, R4 nur einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten kann. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X eine Aminogruppe bedeutet, bilden   durch Ringschliessung   Verbindungen der Formel 
 EMI1.2 
 in welcher R2   und R4 die oben   angeführten Bedeutungen haben können ; diese Ringschliessung erfolgt spontan unter den Umsetzungsbedingungen der erfindungsgemässen Herstellungsverfahren, und die Doppelringverbindungen der Formel (V) werden neben den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten. 



   Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der   N-OxydederVerbindungender   Formel (I), in welchen das Sauerstoffatom an den Pyridinstickstoff gebunden ist, sowie der Basen- und Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln (I) und (V). 



   Die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder einer Verbindung der Formel (V) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
 mit einem Anhydrid einer   Alkyl-oder Arylcarbonsäure   
 EMI1.4 
 oder mit einem Alkyl-oder Arylsäurechlorid der Formel   RCOCl, (XV).    



   Die Herstellung eines Additionssalzes einer Verbindung der Formel (1) oder (V) erfolgt durch die Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (1) oder (V) mit einer Base oder einer Säure. 



   Die N-Oxydeder Verbindungen der Formel (I) erhält man, wenn als Ausgangsprodukt das entsprechende N-Oxyd des angeführten Pyridinabkömmlings verwendet wird. 

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   Die Herstellung   eines-oxydes   einer Verbindung der Formel (I) kann auch durch die Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (1) mit m-Chlorperoxybenzoesäure erfolgen. Die in dem Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel (VI) können durch Umsetzung eines aliphatischen Amins oder eines Phenolats oder Thiophenolats miteinem 4-Halogenpyridino-sulfonamid hergestellt werden, Die neuen Verbindungen der Formeln (I) und (V) besitzen Interessante entzündungshemmende und diuresefördernde Eigenschaften. Diese Eigenschaften wurden durch folgende Versuche festgestellt und verglichen. 



   1, Entzündungshemmende Eigenschaften
Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Versuchstieren (Ratten) in der Form von frisch zubereiteten Lösungen oder Suspensionen oral eingegeben. 



     1h nach dieser   Verabreichung wird Carragheenextrakt, ein bekanntes Entzündungen hervorrufendes Mittel, in Form einer Lösung oder Suspension in das Fusssohlengewebe der rechten Hinterpfote der Versuchs- 
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 salz enthaltenden wässerigen   Lösung,  
4 h nach der Injektion wird plethysmographisch das Ausmass der Schwellung festgestellt und in Funktion des Volumens der unbehandelten linken Hinterpfote in Prozent ausgedrückt,
Der entzündungshemmende Effekt der Verbindungen wird als   Inhibitionsrate   (in Prozent) im Vergleich mit einer Gruppe unbehandelter Tiere ausgedrückt,
2, Diuresefördernde Eigenschaften
Jede der gleichen Behandlung unterworfene Versuchsgruppe, deren Zusammensetzung dem Zufall überlassen bleibt, besteht aus 3 Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 300 g,

   Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Versuchstieren in Form einer wässerigen, 0,45% Methylzellulose enthaltenden Lösung oder Suspension stomachal   eingeflösst,   Die Vergleichstiere erhalten die gleiche Menge destilliertes Wasser, und sämtlichen Versuchstieren werden gleichzeitig durch subkutane Injektion 25 ml/kg physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Die jeweils aus 3 identisch behandelten Ratten bestehenden Versuchsgruppen werden in getrennten Käfigen gehalten und ihr Urin während 4 h gesammelt. 



   Die diuresefördernde Wirkung ergibt sich aus der Volumenzunahme des Urins gegenüber desselben der Kontrolltiere ; in der folgenden Tabelle wird die Diurese in ml/kg Körpergewicht ausgedrückt. 



   Diese Tabelle gibt des weiteren die   Inhibitionsrate   für akute Oedeme (in Prozent) einiger erfindungsgemässer Verbindungen an. 



   Tabelle   1   
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Pharmakologische <SEP> Eigenschaften
<tb> Kode-Nummer <SEP> Beispiel <SEP> Diurese <SEP> Inhibitionsrate <SEP> 
<tb> (mg/kg) <SEP> (%) <SEP> 
<tb> C <SEP> 2129 <SEP> Ib <SEP> 30, <SEP> 3 <SEP> 23, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> JDL <SEP> 346 <SEP> la <SEP> 15, <SEP> 3 <SEP> 53, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 362 <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 1 <SEP> 37, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 358 <SEP> 3 <SEP> 17, <SEP> 9 <SEP> 57, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 681 <SEP> 4-65
<tb> 682 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 59 <SEP> 
<tb> 683 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 60 <SEP> 
<tb> 684 <SEP> 6... <SEP> 40
<tb> 680 <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 57 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI2.3 
   Stuhlzäpfchen   mit täglichen Dosen zwischen 50 und 300 mg Aktivsubstanz verabreicht werden.

   Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (V) wird in den folgenden Beispielen näher   erläutert,   
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 

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    l : Herstellungvon 3-Benzoylsulfonamido-4- (3'-trifluormethyl)-phenylaminopyridinundvonBenzoylchlorid   (0, 030 Mol) und wasserfreiem Pyridin (20 ml) wird die Reaktionsmischung in 10%iges Natriumbyssroxyd gegossen, wobei die zweite, zyklische Titelverbindung (Schmelzpunkt 2900C)   ausfällt.

   Die   nach Abfiltrieren erhaltene Lösung wird mit Essigsäure neutralisiert, wobei die erste Titelverbindung als rohes Produkt ausfällt, in einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung unter Rühren von der überschüssigen Benzoesäure befreit, in einer wässerig-alkoholischen   NaHCO-Lösung   gelöst, gefiltert und das Filtratmit Essigsäure neutralisiert wird. Die erste Titelverbindung besitzt als reine Substanz einen Schmelzpunkt von 2490C und kann durch Behandlung mit einem wasserentziehenden Agenten wie Essigsäureanhydrid in die zweite Titelverbindung umgesetzt werden. 



   Beispiel2 :Herstellungvon3-Acetylsulfonamido-4-(3'-chlor)-thiophenoxypyridin (Formel I : Z =   Chlorphenylj Rl   =   COCHg ; R   = H und X = S)
Nach 3 h Kontakt von   3-Sulfonamido-4-   (3'-chlor)-thiophenoxypyridin (5 g) mit Pyridin (25 ml) und Es-   s1gsäureanhydrid   (25 ml) wird die Reaktionsmischung in einen Überschuss von 10%igem Natriumhydroxyd gegossen, wenn nötig gefiltert und mit Essigsäure angesäuert, Das ausfallende Produkt wird in einer   3 : 1   Mischung Wasser-Alkohol in 200 ml NaHCO2 (5%) gelöst und mit Hilfe von Essigsäure gefällt, Die weisse Verbindung besitzt einen Schmelzpunkt von 229 bis   230OC,     Beispiel 3 :   Herstellung von 3-Propionylsulfonamido-4-(N-methyl-anilino)-pyridin (Formel I : Z =   Phenyl ;

   R1   =   COC2     H5 ; R2   =   H ;   X =   N-CHg)     Eine Mischung von 3-Sulfonamido-4- (N-methylanllino)-pyridin (0, 01 Mol), Propionylchlorid oder-anhy-    drid (10 ml) und Pyridin (10 ml) wird während 12 h umgesetzt,
DieReaktionsmischungwirdalsdannineinenÜberschussvon10%igemNaOHgegossen, gegebenenfallsgefiltert und mit   Essigsäure angesäuert ;   das ausgefällte Produkt wird in einer   3 : 1   Mischung Wasser-Alkohol in 100 ml Natriumbicarbonat (5%) gelöst, die Lösung abgefiltert und das Filtrat angesäuert, worauf die gewünsche Verbindung in Form von gelblich-weissen Kristallen   ausfällt ;

   Schmelzpunkt : 2470C,     Beispiel 4 :   Herstellung von 3-p-Chlorbenzoyl-sulfonamido-4-(3',5'-dichlor)-phenylaminopyridin 
 EMI3.1 
 
5'-dichlor)-phenyl-4H-pyridino- [4, 3-e]-1, 2, 4-thiadiazin-l, 1-dioxyd3-Sulfonamido (3'-äthyl)-phenylaminopyridin wird mit p-Chlorbenzoesäurechlorid umgesetzt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, Man bekommt das gewünschte Produkt   (Ausbeute : 80% ;   Schmelzpunkt : 265 bis 2670C) und ein wenig zyklische Verbindung. (Schmelzpunkt : 227 bis   2290C).   



   Durch Behandlung des Titelproduktes mit   Essigsäureanhydrid   bekommt man das zyklische Produkt,
Beispiel6 :Herstellungvon3-o-Chlorphenyl-4-(3'-methoxy)-phenyl-4H-pyridino-[4,3-e]-1,2,4-   thiadiazin-1, 1-dioxyd    (Formel V : Z = 3-Methoxyphenyl; R4 = o-Chlorphenyl; X = NH)
Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung von 3-Sulfonamido-4- (3'- methoxy)-phenylaminopyridin und o-Chlorbenzoesäurechlorid das gewünschte Titelprodukt bekommen (Ausbeute   65% ; Schmelzpunkt : 227 bis 2290C)   und ein wenig 3-o-Chlorbenzoyl-4-(3'-methoxy)-phenylaminopyridin (Schmelzpunkt : 181 bis 1830C). 



   Beispiel7 :Herstellungvon3-m-Nitrobenzoyl-sulfonamido-4-(3'-chlor)-phenylaminopyridin (Formel I : Z = 3-Chlorphenyl; R4 = m-Nitrophenyl; X = NH)
Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren bekommt man das gewünschte Titelprodukt (Schmelzpunkt   2800C).   



     Beispiel   8 bis 27 : Die nachfolgend aufgezählten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach den beschriebenen Verfahren hergestellt. Es handelt sich um Produkte, die in Form von weissen Kristallen anfallen. Die genannten Verbindungen sind beschränkt wasserlöslich, besitzen eine grössere Löslichkeit in Alkohol und Aceton, und sind gut löslich in konzentrierten Mineralsäuren und 
 EMI3.2 
 (Formel I : Z = m-Trifluormethylphenyl, R4 = p-Chlorphenyl, X = S)   Fp.   203 bis 2050C ;
9 3-Propionylsulfonamido-4-m-trifluormethylthiophenoxypyridin (Formel   I :

   Z   = m-Trifluormethylphenyl, R4   = Äthyl,   X = S) Fp. 169 bis 1710C ; 10 3-Propionylsulfonamido-4-m-chlorthiophenoxypyridin (Formel   I :   Z = m-Chlorphenyl, R4 = Äthyl, X = S)   Fp.   229 bis 2300C ; 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
    I :(Formel I :   Z = 3, 4-Dichlorphenyl, R4 = Methyl, X= S) Fp. 2540C ; 15 3-p-Chlorbenzoylsulfonamido-4-(3',4'-dichlor)-thiophenoxypyridin   (Formel I :   Z = 3, 4-Dichlorphenyl, R4   =   p-Chlorphenyl, X = S) Fp. 275 bis 2760C ; 16   3-Propionylsulfonamido-4-   (3', 5'-dichlor)-thiophenoxypyridin (Formel I:

   Z = 3,5-Dichlorphenyl, R4 = Äthyl,   X = S) Fp. 2100C ;   17   3-Acetylsulfonamido-4-   (3',5'-dichlor)-thiophenoxypyridin   (Formel I :   Z = 3, 5-Dichlorphenyl, R4 = Methyl, X = S) Fp. 225 bis 227 C; 
 EMI4.2 
 
5'-dichlor) -thiophenoxypyridin(Formel I : Z = 2, 6-Dichlorphenyl, R4   =   p-Chlorphenyl, X = S)   Fp.   250 bis 2520C ; 20   3-Propionylsulfonamido-4-   (2', 6'-dichlor)-thlophenoxypyridin   (Formel I :   Z = 2, 6-Dichlorphenyl, R4 = Äthyl, X = S)   Fp.   224 bis 2260C ; 21 3-Acetylsulfonamido-4-(2',6'-Dichlor-3'-methyl)-thiophenoxypyridin (Formel I: Z = 2,6-Dichlor-3-methylphenyl, R4 = Methyl, X = S) Fp. 238 bis   240 C ;   
 EMI4.3 
 



   (2', 6'-dichlor-3'-methyl)-thiophenoxypyridinPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI4.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

In welcherXeine Amino-, C1-C4-Alkylamino-, Oxy- oder Thiogruppe darstellt, Ra eine Gruppe der Formel R, co (m) bedeutet, in welcher R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Zein C1-C4-Alkylrest oder ein gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-C4-Alkyl-, Alkoxy-, Trifluoromethyl- oder Nitrogruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierter Phenylrest ist, wobei des weiteren zu beachten ist, dass, wenn X eine Amino-Gruppe darstellt, R.

nur einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten kann, und ihrer N-Oxyde, oder eines Ringschliessungsproduktes von Verbindungen der Formel (I), in welchen X eine Aminogruppe darstellt, mit der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in welcher R2 und R4 die oben angeführten Bedeutungen haben können, und der Säure- oder Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) oder (V), dadurch gekennzeichnet, dass maneine Verbindung der Formel EMI5.2 In welcher X, Z und R2 die angegebene Bedeutung haben, oder gegebenenfalls ein N-Oxyd einer solchen Verbindung, mit einem Alkyl- oder Arylcarbonsäureanhydrid der Formel (R4 -CO) 20 oder mit einem Alkyl- oder Arylcarbonsäurechlorid der Formel RCOCl, In welchen Formeln R4 die angegebene Bedeutung hat,

umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) durch Behandlung mit Metachlorperoxybenzoesäure zum N-Oxyd und die erhaltenen Verbin- dungen der Formel (I) oder (V) mit einer Säure oder einer Base zum Additionssalz umsetzt,