DE3233380A1

DE3233380A1 - Substituierte pyridyl-cyanoguanidinverbindungen

Info

Publication number: DE3233380A1
Application number: DE19823233380
Authority: DE
Inventors: Hans Joergen 2500 Valby Petersen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1981-09-10
Filing date: 1982-09-08
Publication date: 1983-03-17
Also published as: IE821918L; FR2512447A1; GR77009B; SE8205107D0; DK398882A; GB2105331A; BE894350A; JPS5857363A; CA1177080A; PH18596A; SE441357B; LU84375A1; NL8203214A; DK157923C; SE8205107L; GB2105331B; CH655500B; IT8268075A0; FR2512447B1; IT1156515B

Description

Beschreibung

Substituierte Pyridyl-cyanoguanidinverbindungen

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen blutdrucksenkenden Verbindungen, auf Verfahren zu deren Herstellung, «uf Mitte] die uie enthalten, auf Dosierungs· einheiten dieser Mittel, die in der Praxis der Human- und Veterinär-Medizin nützlich sind sowie auf die Anwendung dieser Verbindungen und Mittel bei der Behandlung von Patienten.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

N-CN

-IT ^Y-NH-C-NH-R

in der R für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine mono- oder

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bicyclische, carbocyclische Aryl- oder Aralkylgruppe steht, wobei Aryl eine unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet und der Alkylteil der Aralkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, einschließlich der tautomeren Formen hiervon und der Salze dieser Verbindungen mit ungiftigen pharmazeutisch verträglichen starken anorganischen und organischen Säuren.

Insbesondere kann R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe oder eine der isomeren Pentylgruppen wie die Penty]-, Isopentyl-, tert.-Penty1- und Neopentylgruppe, oder eine der isomeren Hexylgruppen wie die Neohexyl-, 1,2,2-TrimethyIpropyl- und 1-Ethyl-l-methylpropylgruppe, oder eine der isomeren Heptylgruppen, wie die 1,1-DiethyIpropyl- und 1,1,3-Trimethylbutylgruppe, oder eine der entsprechenden Alkenylgruppen, oder die Phenyl-, p-Chlorphenyl-, Naphtyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe sein.

Besonders wertvoll für die nachstehend beschriebenen Zwecke sind Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ in denen R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.

In den Fällen, in denen die neuen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, kommen diese Verbindungen in mehreren stereoisomeren Formen vor. Die Erfindung umfaßt alle diese Stereoisomeren und Gemische davon.

Die neuen Verbindungen sind schwache Basen, bilden jedoch Salze mit starken organischen oder anorganischen Säuren, unter denen die ungiftigen pharmazeutisch verträg-

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lichen Säuren geeignet sind, beispielsweise die Halogenwasserstoff säuren , Schwefel- oder Salpetersäure oder
die Methansulfonsäure. In einer früheren Veröffentlichung, der DE-OS 25 57 438 bzw. der US-PS 4 057 636 wird der antihypertensive Effekt bzw. die blutdrucksenkende

Wirkung von bestimmten 2-, 3- oder 4-Pyridyl-cyanoguanidinverbindungen beschrieben. Weitere Untersuchungen von
Verbindungen, die in den Rahmen dieser Druckschriften fallen, wurden in J.Med.Chem. 21, 773 (l')78) veröffentlicht.

Obwohl die bekannten Verbindungen allgemein bemerkenswert stark wirksam sind, weisen die Verbindungen'nach der
Erfindung bestimmte Vorteile ihnen gegenüber auf. Sie sind in gleicher Weise stark blutdrucksenkend, jedoch in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften überlegen. Beispielsweise läßt sich die blutdrucksenkende Wirkung leichter steuern, weil im Falle der erfindungsgemäß
vorgesehenen Verbindungen der Blutdruckabfall allmählicher einsetzt als im Falle der bekannten Verbindungen, und die Wirkung hält länger an.

Der Grund hierfür kann zumindest in einigen Fällen
darin liegen, daß die Verbindungen nach der Erfindung unter dem Einfluß von Oxidoreduktasen partiell in die entsprechenden, stärker wirksamen Pyridyl verbindungen der allgemeinen Formel II

O₀ ■ N T-NH-C-NH-R II

^άυ \ / II

N-CN

überführt werden und dementsprechend als Vorlauferverbindüngen für diese letzteren angesehen werden können.

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1Λ-56 350

Ditise Umwandlung ißt aus der folgenden Tabelle ersichtlich, in der die Serumkonzentrationen an N"-Cyano-N-1-oxido-4-pyridinio-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin (P 1368) und N"-Cyano-N-4-pyridy1-N■-1,2,2-trimethylpropylguanidin (P 1134) nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg P 1368 an Hunde aufgeführt sind.

Tabelle

	Hund	Nr. 1	p 1368 ng/ml	Hund Nr. 2
Zeit nach Verabreichung h	p 1368 ng/ml	p 1134 ng/ml	52	p 1134 ng/ml
1	65	<5	■ 297	<5
2	330	£5	457	2 38
3	224	13	579	IO7O
k	201	348	512	1000
5	245	851	46o	1015
6	288	8l6	357	748
7	279	747	281	,630
8	271	659	10.4	438
24	126	96

Eine gleichartige in-vivo Umwandlung von P 1368 zu P 1134 ist an freiwilligen Versuchspersonen beobachtet worden.

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■'.■ti ·, <■' .'(·■■■ .","■.

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Die neuen Verbindungen sind wenig toxisch und üben eine starke und lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung in zahlreichen Tierarten aus, wenn sie enteral oder parenteral verabreicht werden, ohne daß sie andere pharmakodynamische Wirkungen veranlassen. Es wird angenommen, daß diese Verbindungen ihre blutdrucksenkende Wirkung über eine Wirkung bzw. einen Effekt auf die peripheren Blutgefäße ausüben, entweder als solche oder nach Bio-Umwandlung zu den entsprechenden Pyridylanalogen der Formel II.

Es wurde somit überraschend gefunden, daiJ die erfindungsgemäßen Verbindungen einen günstigen therapeutischen Index aufweisen, sowohl bei enteraler wie auch bei parenteraler Verabreichung, Erleichterung für Bluthochdruck-Zustände bringen und gut verträgliche Verbindungen sind, die in ersten Vorversuchen keinerlei nachteilige Wirkungen gezeigt haben.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, das darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu. einer Verbindung der allgemeinen Formel I entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema oxidiert.

l/ ^iH-C-NH-R _; ikcN · ^^ N-CN

II I

wobei R wie oben definiert ist.

Die Oxidation kann mit Hilfe allgemein bekannter Verfahren ausgeführt werden. So können anorganische und organische.

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1A-56 350

Persäuren wie Perborsäure,, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-ChlorperbenKöesäure, Perchlorsäure, Peroxymonoschwefelsäure oder Persulfate als Beispiele für Oxidationsmittel genannt werden. Auch Molybdän, Wolfram, Vanadium und Mangan, Chrom und ähnliche Elemente aus diesen Gruppen des Periodensystems in einer hohen oder der höchsten Oxidationsstufe sind als Oxidationsmittel oder katalytische Mittel in Form ihrer entsprechenden Oxide oder Säuren oder Salze derartiger Säuren brauchbar.

Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder Reaktionsmedium ausgeführt, beispielsweise in einem inerten Medium wie Chloroform während ausreichend langer Zeit und bei entsprechender Temperatur im Hinblick auf die gewünschte Umwandlung, allgemein bei einer Temperatur von 0 bis 30 ⁰C. In einer vorteilhaften Ausführunfisform können die Persäuren als Lösungsmittel e lngeuetss t. und dnhor Im Ufoörtichuß angewandt werden. Unter anderen Umständen wird das Oxidationsmittel in äquimolaren Mengen oder im wesentlichen äquimolaren Mengen verwendet und nach und nach zugesetzt.

In einer günstigen Ausführungsform wird die Oxidation mit Perhydrol (30 %-iges Wasserstoffperoxid) in Isopropanol als Reaktionsmedium unter Verwendung von Natrium* wolframat als Katalysator ausgeführt. In einer anderen Ausführungsform wird m-Chlorperbenzoesäure als Oxidationsmittel verwendet, zusammen mit beispielsweise Chloroform, Ethanol oder Isopropanol als Reaktionsmedium. Weiterhin kann ein Gemisch aus Perhydrol und Eisessig als Oxidationsmittel und ebenso als Reaktionsmedium Verwendung finden. In einer weiteren Ausführungsform wird die Oxidation als elektrolytische Oxidation ausgeführt.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind aus der oben genannten DE-OS 25 57 43B und/oder aus J.Med.Chem. 2!L, 773 (1978) bekannt.

Nach noch einer weiteren AusfUhrungsform werden die Zwischenverbindungen für die Herstellung der in der oben genannten DE-OS 25 57 438 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel II einem Oxidationsverfahren, wie zuvor beschrieben, unterworfen und dann werden die entsprechenden N-0xide in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der Erfindung mit Hilfe der in der DE-OS 25 57 438 beschriebenen Methoden umgewandelt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel T können mit Hilfe üblicher Verfahren in ihr« Säureoalze überführt werden.

Bei den oben beschriebenen Methoden oder Verfahren kann ein gewünschtes Stereoisomeres erhalten werden, indem das entsprechende Isomere der Ausgangsverbindung bei der Herstellung eingesetzt wird.

Andererseits kann ein Racernat als Ausgangs verbindung verwendet werden, worauf das erhaltene Gemisch einer Auftrennung des Racemats in seine optischen Antipoden unterworfen wird, beispielsweise mittels Kristallisation eines geeigneten Salzes mit einer optisch aktiven starken Säure- in an sich bekannter Weise.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung von Bluthochdruck und ähnlichen Leiden nützlich sind.

Diese Arzneimittel können 0,1 bis 99 % an Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, im Gemisch mit

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wv «**

V V If« ν·*·'

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organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägern und/oder Hi Ifsstoffen, die zur Herstellung der verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen für orale oder enterale Verabreichung einschließlich Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe brauchbar sind.

Die Arzneimittel können weiterhin andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die bei der Behandlung von Bluthochdruck und ähnlichen Leiden angewandt werden, beispielsweise Diuretika, Reserpin, ©d-Methyl-dopa und insbesondere ß-adrenergische Blocker.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in unterschiedlicher Darreichungsform bereitgestellt werden, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Suppositori en oder Injektionszubereitungen, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre atoxischen Salze enthalten.

In der Hnmantherapie werden die Verbindungen und ihre Salze zweckmäßigerweise (an Erwachsene) in Dpsierungseinheiten enthaltend nicht weniger als 0,5 mg und bis zu 500 mg, vorzugsweise 5 bis 250 mg, verabreicht.

Als Dosierungseinheit wird eine Einheitsdosis, d. h. eine EinzeJdosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und gepackt werden kann und als physikalisch beständige Einheitsdosis bestehen bleibt und entweder den Wirkstoff als solchen oder ein Gemisch aus Wirkstoff und einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

In der Form der Dosierungseinheiten können die Arzneimittel ein oder mehrere Male täglich in geeigneten

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Zeitintervallen verabreicht werden, die stets von dem Zustand des Patienten abhängen, sowie in Übereinstimmung mit der vom Arzt gegebenen Anweisung.

Ein weiteres Ziel der Erfindung Liegt in der Auswahl einer täglichen Dosis der Verbindungen nach der Erfindung, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitig auftretende Nebenwirkungen erreicht wird.

In der Humantherapie werden die Verbindungen und ihre Salze zweckmäßigerweise (an Erwachsene) in einer täglichen Dosis von 5 mg bis zu 1 000 mg, vorzugsweise von 20 bis 500 mg verabreicht, berechnet als Base der allgemeinen Formel I; in der Veterinär-Praxis betragen die entsprechenden täglichen Dosen 0,07 bis 14 mg/kg Körpergewicht.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
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N"-Cyano-N-l-oxido-4-pyridinio-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin

Eine Suspension aus wasserfreiem N"-Cyano-N-4-pyridyl-N¹-1,2,2-trimethylpropylguanidin (10,0 g; 40 mmol) in Isopropanol (60 ml) wurde bei 0 ⁰C gerührt, während m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 90 %) (31 g, 160 mmol) zugegeben wurde; man erhielt innerhalb von 5 Minuten eine klare Lösung. Nach Stehenlassen bei 0 ⁰C während 3 Tagen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bei 0 ⁰C vorsichtig eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether (200 ml) verrührt, das Gemisch wurde filtriert und der' Rückstand mit Ether gewaschen. Zur weiteren Reinigung wurde dieses

I ίο

1Λ-56 350 -KJ-

rohe Produkt mit Aceton (75 ml) verrührt und das Gemisch filtriert.

Der feste Rückstand wurde einer selektiven Ausfällung !., unterworfen durch Auflünon in Überschüssiger In Salzsäure und Einstellen des pH-Wertes auf 1,3 mittels Zugabe von festem Natriumacetat.

Das reine kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Fp. 242-243 ⁰C (Zers.) IR(KBr): starke Banden bei

-1 -1

2 180 cm und bei 1 560-1 620 cm

Das NMR Spektrum ((CD ) SO) zeigte Signale bei 6 = 0,93 (ε, 9H), 1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 3,93 (q, J=7 Hz, IH), 7,28 (bd, 2H), 7,40 (bs, IH), 8,15 (bd, 2H), 9,50 (bs, IH) ppm, mit Tetramethylsilan als interner Standard.

Die Verbindung wurde oral in Dosierungen von 3,0 und 10,0 mg/kg an bei Bewußtsein gehaltene Hunde verabreicht, deren Blutdruck zuvor entsprechend der Methode von Goldblatt et al. (J. Exp. Med. 59, 347 (1934) erhöht worden war. Es wurde eine Abnahme des Blutdrucks von 42 - 12 mmHg bzw.79 - 16 mmHg (- Standardabweichung - SEM - 3 Tiere je Dosis) beobachtet. Die Wirkungsspitze wurde 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung der Dosis beobachtet und eine blutdrucksenkende Wirkung war noch 8 Stunden nach Verabreichung der Dosis zu beobachten.

Bei Hunden mit normalem Blutdruck führte die intravenöse Verabreichung von 1,0 und 3,0 mg/kg der obigen Verbindung zu einer Abnahme des Blutdruckes von 15-7 mmHg bzw. 28-9 mmHg (- Standardabweichung SEM, 3 Tiere je Dosis).

Der Spitzenwert des Blutdruckabfalls trat etwa 10 Minuten nach Verabreichung der Dosis ein. Die blutdrucksenkende Wirkung verschwand 2 Stunden später.

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	350	e 1	• · · * ·· ·■>	/to - Vi -	3233380
lA-56	S £ i		2
Bei

N"-Cyano-N-l-oxido-4-pyridinio-N'-tert.-pentylguanidin

Eine Suspension aus N"-Cyano-N-tert.-pentyI-N■-4-pyridylguanidin ( 2 , 31 g , 10 mmol) in Ethanol (13 ml) wurde bei 0 ⁰C gerührt, während Natriumbicarbonat (1,70 g, 20 mmol) und dann m-Chlorperbenzoesäure (90 % rein) (3,85 g, 20 mmol) zugesetzt wurden. Die allmählich dünner werdende Suspension wurde unter Rühren bei 0 ⁰C gehalten und über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol (10 ml) und mit Ether gewaschen. Schließlich wurde er mit Wasser (10 ml) verrührt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, worauf man die rohe Verbindung erhielt.

Selektive Ausfällung durch Auflösen in überschüssiger In Salzsäure und Einstellen des pH-Wertes mit Natriumacetat auf 1,3 ergab die reine kristalline Verbindung. Fp. 247 ⁰C (Zers.), IR (KBr): Absorptionsbanden bei 2 170, 1 620-1 600 und 1 550-60 cm" .

B_e__i_!3_p__i__e_JL 3

N-Benzyl-N"-cyano-N ' -l-oxido-4-pyridinioguaridin

N-Benzyl-N"-cyano-N'-4-pyridylguanidin (1,04 g, 4 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) suspendiert. Unter Rühren bei 0 ⁰C wurden Natriumbicarbonat (675 mg, 8 mmol) und 90 % reine m—Chlorperbenzoesaure (1,54 g, 8 mmol) zugegeben. Darauf wurde weitere 10 Stunden bei 0 ⁰C gerührt, Nach Stehenlassen im Eisschrank während 3 Tagen wurde das Gemisch auf etwa -20 ⁰C gekühlt und filtriert.

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1Λ-66 350 - *2 -

Nach Waschen mit kleinen Mengen kaltem Ethanol und Ether hinterblieb die rohe Verbindung. Die reine kristalline Substanz wurde nach Auflösen in überschüssiger In Salzsäure, Entfärben mit Kohle und selektiver Ausfällung des N-Oxids durch Einstellen des pH-Wertes mit Natriumacetat auf etwa 1,3 erhalten.

IR (KBr): Starke Absorptionsbanden bei 2 180, 1 640-30, und 1 580 cm

Das NMR Spektrum ((CD ) SO) zeigte Signale bei cf = 4,46 (bd, 2H), 7,29 (bd, 2H), 7,32 (s, 5H), 8,10 (bd, 2H), 8,18 (bt, IH), 9,48 (bs, IH) ppm. Tetramethylsilan wurde als interner Standard verwendet.

N"-Cyano-N-l-ethyl-l-methylpropyl-N'-l-oxido-4-pyridinioguanidin

N"-Cyano-N-l-ethyl-l-methylpropyl-N'-4-pyridylguanidin (2,45 g, 10 mmol) wurde in Isopropanol (20 ml) suspendiert. Unter RUhron bei 0 ⁰C wurden Natriumbicarbonat (840 mg, ld mmol) und 90 % reine m-Chlorperbenzoesäure (3,85 g, 20 mmol) zugegeben. Die allmählich dicker werdende Suspension wurde bei 0 ⁰C während insgesamt 14 Stunden gerührt und 2 Nächte im Eisschrank stehen gelassen. Die rohe Verbindung wurde abfiltriert und mit kleinen Mengen kaltem Isopropanol und mit Ether gewaschen. Die weitere Aufarbeitung des Rückstandes erfolgte durch Verrühren mit 15 ml Wasser, Abfiltrieren, Verrühren mit 20 ml Aceton und schließlich Waschen mit Aceton und Ether.

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1Α-56 350 -Yi-

Die reine kristalline Verbindung wurde durch Auflösen in überschüssiger In Salzsäure (25 ml) und selektiver Ausfällung durch Einstellen des pH-Wertes auf etwa 1,5 mit festem Natriumacetat erhalten.

Fp: 229-30 ⁰C (Zers. ) .

IR (KBr): Starke Absorptionsbanden bei 2 165, 1 610-

1 600 und 1 565-1 550 cm"¹.

l_e_i_s_£_i_e_]L_e -L]^i. s_2 4

Es wurde entsprechend Beispiel 1 oder 2 gearbeitet, jedoch unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R die in der nachstehenden Tabelle angegebene Bedeutung hatte; erhalten wurden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R die nachstehend angegebene Bedeutung hat.

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Tabelle

O¹

ν' ⁿ V-nh-c-nh-i

Beispiele

5	H-C₃H₇	15	C(Me₂)CHMe₂
6	X-C₃H₇,	16	CH(Me)CH₂CHMe₂
7	U-C₄H₉	17	CH(Et)CHMe₂
8	i-C4^H9	18	CEt₃
9	tert.-C₄H₉	19	C(Me₉)CH₉CHMe₂
10	H-C₅H₁₁	20	C(Me₂)CH₃CMe₃
11	X-C₅H₁₁	21	CH(Me)(CH₂) 'CHMe₂
12	neo-C H	22	C₆H₅
13	CHEt₀	23	P-Cl-C₆H₄-
14	C(Me₂)(CH₂J₂CH₃	Zh	C₆H₅CH₂-CH₂-

Me =

, Et = C₂H₅

Beispiel 25

N"-Cyano-N-~l-oxido-4-Pyridinio-N'--l , 2 , 2-trimethylpropylguanidin

Wasserfreies N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-l,2,2-trimethy 1-propylguanidin (2,45 g, 10 mmol) wurde in Chloroform
(25 ml) suspendiert. Unter Rühren bei 0 ⁰C wurden 6

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lA-56 350 - >5 -

Portionen 90 % reine m-Chlorperbenzoesäure (insgesamt 2,50 g, 13 mmol) im Verlauf 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0 ⁰C gehalten und im Vakuum bei 0 ⁰C eingedampft. Der Rückstand wurde 3 mal mit Ether (25 ml) verrieben und jeweils dazwischen abdekantiert und das rohe Produkt durch Abfiltrieren und mehrere Male waschen mit Ether erhalten. Es wurde durch leichtes Erwärmen in 8 Teilen Eisessig gelöst und durch Zugabe von 32 Teilen Wasser ausgefällt. 10

Die reine Verbindung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Fp: 242-243 ⁰C (Zers.)
15

B_£_i_s_£_i_<3_l 26

N"-Cyano~N-l-ethyl-l-methylpropyl-N'-l-oxido-4-pyridinioguanidin
20

Eine Lösung aus N"-Cyano-N-l-ethyl-l-methylpropyl-N'-4-pyridylguanidin (2,45 g, 10 mmol) in Eisessig (50 ml) wurde bei 10 ⁰C gerührt, während eine 30 %-ige wässrige Wasserstoffperoxidlösung (5 ml) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde während 5 Stunden bei 60 ⁰C gehalten und im Vakuum bei 25 ⁰C eingedampft. Der pH-Wert des Rückstandes wurde durch Zugabe von wässriger Natriumcarbonatlösung neutral gestellt und die rohe Verbindung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Selektive Ausfällung (sh. Beispiel 1) bei pH-Wert 1,3 und Umkristallisation aus wässriger Essigsäure lieferte die reine Verbindung,

Fp: 2-29-230 ⁰C (Zers.)

/16

so

1A-56 350 - 1-Θ -

SZ

N-Benzyl-N"-cyano~N~l~oxido-4-pyridinioguanidin

N-Benzyl-N"-cyano-N'-4-pyridylguanidin (2,51 g, 10 mmol) wurde in In Salzsäure (20 ml, 20 mmol) gelöst, die Natriumwolframat-dihydrat (200 mg) enthielt. Unter RUhren bei 0 ⁰C wurde 30 %-iges wässriges Wasserstoffperoxid (2,0 ml, 20 mmol) allmählich zugegeben und die Temperatur des Gemisches dann auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Nach 6 Stunden wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt und die rohe Verbindung abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus wässriger Essigsäure ergab die reine Verbindung, die sich als identisch mit der Verbindung des Beispiels 3 erwies.

£8

N"-Cyano-N-l-oxido-4-pyridinio~N'-tert.-penty!guanidin

Eine Suspension aus N"~Cyano-N~tert.-pentyl-N■-4-pyridylguanidin (2,31 g, 10 mmol) in Wasser (40 ml.) wurde bei 0 ⁰C gerührt, während Kaliumpersulfat (3,60 g) portionswei r.e zugegeben wurde. Man erhielt eine dlinne Suspension. Nach 5 Stunden bei 0 ⁰C ließ man die Temperatur des Gemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührte über Nacht weiter. Das Gemisch wurde dann auf 0 ⁰C gekühlt und die rohe Verbindung abfiltSFiert und mit Wasser gewaschen. Selektive Ausfällung: bei pH~ Wert 1,3 und Umkristallisation aus wässriger Essigsäure lieferte die reine Verbindung, die sich als identisch mit derjenigen des Beispiels 2 erwies. Fp: 247 ⁰C (Zers.) .

/17

• * * φ ■· · ·*ϊ

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J3eiisRie!29

Kap_seln

P 1368 1,000 kg

Lactose 10,000 kg 10

ί Polyvinylpyrrolidon 0,200 kg

.Wasser", entmineralisiert 1,000 kg

j SiO₂, kolloidal 0,050 kg

\_ Magnesiumstearat 0,100 kg.

I wurde in einem Planetenmischer gemischt, mit II angefeuchtet und granuliert. Das feuchte Gemisch wurde durch ein Sieb mit Maschenöffnung 1,5 mm gegeben und das feuchte Granulat in einer "Wirbelschicht" bei 60 ⁰C getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein Sieb mit Maschenöffnung 0,8 mm gegeben und das gesiebte Granulat mit IU als Gleitmittel gemischt.

Das Granulat wurde in Kapseln Größe 4 eingefüllt, Einzelgewicht 113,5 mg Granulat je Kapsel, entsprechend 10 mg P 1368 je Kapsel.
30

B_e_d^_s_p_i_e_l 30

Tablette

/IB

lA-56 350 - Tee -

P 1368 1,000 kg

Maisstärke 2,250 kg

Lactose 10,825 kg

( Polyvinylpyrrolidon 0,300 kg II '

. Wasser, entmineralisiert 1,500 kg

Talkum 0,500 kg

III \ Magner.iumstearat 0,075 kg

0,050 kg

I wurde im l'lanetenmischer gemischt, mit II angefeuchtet und*granuliert. Das feuchte Granulat wurde in einer "Wirbelschicht" bei 60 ⁰C getrocknet, durch ein Sieb

mit Maschenweite 0,8 mm gegeben und das gesiebte Granulat mit III als Gleitmittel vermischt.

Das Granulat wurde zu Tabletten mit Einzelgewicht 0,150 g verpreßt.

Abmessung des Stempels: 7 mm, kreisförmig, flache Tabletten mit abgeschrägtem Rand.

Tablettenhärte: 4-5 kp.

* durch ein Hieb mit 1,5 mm lichte Maschettweite

7249

Claims

(1.J Substituierte Pyridyl-cyanoguanidinverbindungen der allgemeinen Formel I

-C -NH-R

oder deren tautomere Formen, in der R für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für eine mono- oder bicyclische, carbocyclische Aryl- oder Aralkylgruppe steht^ sowie deren Salze mit ungiftigen, pharmazeutisch unbedenkliehen Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent der allgemeinen Formel I eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Substituent R in der allgemeinen Formel I die Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe oder eine der isomeren

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verzweigten Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen ist.
4. N"-(-yano-N-l-oxido-4-pyridinio-N'-l,2,2-tri-

methylpropylguanidin und Salze davon nach Anspruch 1,
5. N"-Cyano-N-l-oxido-4-pyridinio-N'-tert.-pentylguanidin und Salze davon nach Anspruch 1.
6. N-B<!nzyl-N"~cyano-N' -l-oxido-4-pyridinioguanidin und Salze davon nach Anspruch 1.
7 . N"-Cyano-N-(1-e thy 1-1-me thy lpropy 1)-W-l-oxido-4-pyridinioguanidin und Salze davon nach Anspruch 1.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI, entsprechend dem Reaktionsschema ·

N' ^VnH-C-NH-R > O ^r-N' ^NH-C-NH-R,

N-GN V=/ N-CN

II I

wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, in einem geeigneten Medium während ausreichender Zeit und bei angemessener Temperatur oxidiert und die erhaltene Verbindung als solche isoliert oder in Form ihres Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen ungiftigen Säure.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als Oxidationsmittel eine anorganische oder organische Säure verwendet.

/3

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10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man als Oxidationsmittel Perborsäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perchlorsäure, Peroxymonoschwefelsäure oder Persulfate verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet , daß man Molybdän, Wolfram, Vanadium, Mangan oder Chrom in einer hohen oder der höchsten Oxidationsstufe in Form eines Oxids oder einer Säure oder eines Salzes einer solchen Säure als Oxidationsmittel verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man das Oxidationsmittel auch als Reaktionsmedium verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man Perhydrol als Oxidationsmittel, Isopropanol als Reaktionsmedium und Natriumwolframat als Katalysator verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man die Oxidation auf elektro- lytischem Wege durchführt.
15. Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthält.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens 0,1 % Wirkstoff enthält.

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17. Arzneimittel nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet , daß es üUBlitzlich weitere Wirkstoffe für die Behandlung von Bluthochdruck enthält.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß es als weiteren Wirkstoff einen ß-adrenergischen Blocker, ein Diuretikum, Reserpin oder oC-Methyldopa enthält.
19. Arzneimittel nach Anspruch 15 bis 18 in Form von Dosierungseinheiten enthaltend nicht weniger als 0,5 mg und bis zu 500 mg, vorzugsweise 5 bis 250 mg Wirkstoff, gerechnet als Verbindung der allgemeinen Formel I.

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