DE2516554A1 - Thienyl- und thiaethylverbindungen - Google Patents

Thienyl- und thiaethylverbindungen

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DE2516554A1
DE2516554A1 DE19752516554 DE2516554A DE2516554A1 DE 2516554 A1 DE2516554 A1 DE 2516554A1 DE 19752516554 DE19752516554 DE 19752516554 DE 2516554 A DE2516554 A DE 2516554A DE 2516554 A1 DE2516554 A1 DE 2516554A1
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tert
thienyl
carbon atoms
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DE19752516554
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Paul Edward Aldrich
Gilbert Harvey Berezin
Bruce Ivor Dittmar
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EI Du Pont de Nemours and Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

THIENYIA UND THIÄTHYLV-ERBINDUNGIN
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von 1~tert.-Alkyl-3-(substituiert thienyl)harnstoffen und 1-tert.-Alkyl-3-(substituiert thiäthyl)harnstoffen, die antihypertonische Wirksamkeit bei Warmblütern zeigen. Repäsentative Verbindungen sind 1-tert.-Butyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff~S,S~ dioxid und 1-tert.-Butyl-3-(3-thi äthyl)harnstoff-S,S-dioxid.
Es ist gut bekannt, daß gewisse Guanidinderivate von tertiären Carbinaminen antihypertonische (hypotensive) Wirksamkeit besitzen. Spezielle Beispiele sind tertiäre Alkylcyanoguanidine, wie 1-tert.-Amyl-3-cyanoguanidin, beschrieben von S.M. Gadekar, S.Nibi und E. Cohen, J. Med. Chem., 11, 811 (1968) und verschiedene Derivate von tert.-Alkylguanidin, wie tert.-Butylguanidin, beschrieben von J.H. Short, C.W. Ours, W.J. Ranus Jr., J. Med. Chem., 11, 1129 (1968).
Harnstoffderivate sind jedoch bisher nicht in den Sachverständigen-Diskussionen über antihypertensive Mittel erwähnt worden. Diese Diskussionen schließen die Publikation von W.T. Corner und
. 509844/1125
A.W. Gomoll in Medicinal Chemistry, 3. Auflage, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, Seite 1019 bis 1064 und Medicinal Chemistry, Band 7, "Antihypertensive Agents", E, Schüttler, Academic Press, New York, 1967 ein. Die erfindungsgemäßen Harnstoffderivate gestatten eine wirksame Behandlung der Hypertension und unterscheiden sich schon strukturell und chemisch gegenüber den üblicherweise bekannten antihyperten-
siven Mitteln.
Gegenstand der Erfindung sind also a) Verbindungen der Formel
R1 0 I
11 II ^ C \
R0-C-N-C-N-C SO0
2Il I \Y/ 2
R3-H-H λ
vorin R^, R2 und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R-| + R2 + R3 - 5 nicht übersteigt und daß zwei der Gruppen R^ , R2 und R3 miteinander verbunden sein können, um eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe zu bilden; X - -CH2-, -CH2-CH2- oder -CHCH2- ,
CH3
R^-H oder CH3 ist, unter der Voraussetzung, daß wenn R^ CH3 ist, X -CH2- oder -CH2CH2- darstellt und
b) die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze der obengenannten Verbindungen.
Die bevorzugten Verbindungen im Rahmen der obigen Offenbarung Sind solche, in denen R.., Rp und R, Cj- C~-Alkyl darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
509844/1126
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die obengenannten Wirkstoffe in einer antihypertonisch wirksamen Menge in Kombination mit einem geeigneten Träger, Modifikator oder sonstigem üblichem Zusatzstoff enthalten.
Wie oben schon ausgeführt, entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
R0-C-N-C-N-C
L A J
worin R^, Rp» R^i R^ und X die obige Bedeutung besitzen. Es ist klar, daß Metallsalze der obigen Verbindungen in den Schutzumfang der Erfindung fallen. Beispiele solcher Metalle sind Natrium, Kalium und Calcium. Diese Salze hydrolysieren sehr leicht zu den entsprechenden freien Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden nach folgender Reaktionsgleichung
R1 O OH R1 O
r ι H ι TosOHv r W ^
R0-C-NH-C-NH0 + C-C-R/, *««„,.-/ R0-C-NH-C-NH-C SO0
2 1 2 ι 1 *l· Benzol 2 ι \ y 2
ι Il ι \y^
R3 X-SO2 R3 Ä
Die Verbindungen werden hergestellt, indem man äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer in Benzol erhitzt, unter der Vorausisetzung, daß das Wasser entfernt wird, beispielsweise mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider. In vielen Fällen ist die Wasserentfernung nicht notwendig. Eine katalytische Menge einer starken Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, wird üblicherweise zugegeben,um die Reaktion zu beschleunigen. Obwohl Benzol das bevorzugte Lösungsmittel ist, können auch andere Lösungsmittel
verwendet werden, beispielsweise Toluol. Das Rückfließen wird fortgeführt, bis in der Dean-Stark-Pälle kein Wasser mehr kondensiert. Das Reaktionsprodukt fällt oft im Laufe der Reaktion aus und kann dann anschließend durch Filtration entfernt werden. Sonst wird es durch Chromatographie und/oder Kristallisation abgetrennt.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man die Verbindung in einer alkoholischen oder wässerigen Lösung einer äquimolaren Menge des entsprechenden Alkalihydroxides behandelt und zur Trockne eindampft. Da die Salze dieser Verbindung leicht hydrolysieren, sind im allgemeinen diese Salze weniger erwünscht bei der Formulierung von pharmazeutischen Präparaten als die Verbindungen per se.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht beschränkt.
Beispiel 1
1-tert.-Butyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid
Zu einer Lösung von 6,7 g 3-Oxo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid /(J. Chem. Soc, (C), 2171 (1967)/ in 100 ml Benzol werden 5,6 g tert.-Butylharnstoff und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre unter Wasserentfernung 3 Stunden erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt 6,8 g 1-tert.-Butyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid mit einem Schmelzpunkt von 195-197°C.
Die Infrarot- und Kernresonanzspektren entsprechen der angenommenen Struktur.
509844/1125
jteispiele 2 bis 12
Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden die Reaktionspartner der Kolonne 1 zu den entsprechenden erfindungsgemäßen Endprodukten in der Kolonne 2 umgesetzt. In einigen Fällen ist es bevorzugt, das Produkt chromatographisch zu reinigen.
Beispiel
Reaktionspartner
CHs-CH9-C-NHCONH,, +.
CH,
Cf
/V
0 0
CH,
3
C-NHCONH2 +
H CH,
CH
=C-C-:
NHCONH
ο1- ο
CH.
ϊ CH,
CH9-C-NHC-NH9 + ι π 2
O O Endprodukte
CH, ι 3 Il CH5-CH2-C-NH-C-NH
CH,
Schmelzpunkt 184-1860C
CH, O
I5H
-NH-C-NH
Schmelzpunkt 210 C (Zers.)
H CH,0
I 3H
CH2=C-C-NQ-NH Schmelzpunkt 172-174°C
I H
C-NQ-NH -τ=Λ ^ ο
ch| Nz8^o
CH0
H CH,
I 3 \
\/ ^a
50984^/1125
-NH2 +
CH3 0
CH3-CH=CH-C-NHC-NH2 + . ι
CH3 ·
CH30
It
NHC-NH2 +
CH3
-NH2
CH3
0 "4O
CH3CH2-C-NHC-NH2 + /C
CHs |>Sv
O O
CH3
CH3
CH3
CH3
NHC-M
Il
CH3
CH3
NHCNH-T=
,0
CH3 ι
CH2 0 ? »
KsCH2-C-NHCNH-J ν
CH3 \/s
ffckt.-- 197°C (ZersC/
5 0984Λ/1125
NHCNH-T=
HHC-KH7==
Beispiel 13
1-tert.-Butyl-3-(4-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid
Zu einer Lösiong von 6,4 g 4-Methyl-3-oxo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid (E.Eigenberger, J. Prakt. Chem. 127, 307 (193O)) in 100 ml Benzol werden 6,0 g tert.-Buty!harnstoff und 100 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird dann unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre unter Wasserentfernung mittels ein Dean-Stark-Falle 18 Stunden erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird chromatographiert auf 400 g Kieselsäure unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat-Methanol (6:3:1). Das kristalline Produkt wird nach der Chromatographie aus Acetonitril umkristallisiert, wonach man 4,5 g 1-tert.-Butyl-3-(4-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl)-harnstoff-S,S-dioxid mit einem Fließpunkt von 195°C (Zers.) erhält. Die Struktur wird durch Infrarot- und Kernresonanzspektren sowie Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 14 bis 17
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 13 werden aus den in Kolonne 1 gezeigten Reaktionsteilnehmern die ent-
9 844/1125
sprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen in Kolonne 2 aufgezeigt, erhalten.
Beispiel
Reaktionspartner Endprodukte
14
16
17
CH3
CH,-CHp-C-NHCONHp +
CH. 0
CH2=CH-C-NHCONH2 + L
CH.CHoCHo C-NHCONHo +
3CH2CH2
CH
CH
CH3 0
CH
CH3
Fließpunkt 178°C (Zers.) CH3
CH2=CH-C-NHCONH-T=V
*3 CH Fließpunkt 174-176°
CH
CH
Fließpunkt 122-124°C
Fließpunkt 167-1690C (Zers.)
5 09844/1125
Beispiel 18
1 -tert. -Amyl-3- (2-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl) harnstoff-S, S-dioxid
Die Titelverbindung wird 3-stufig hergestellt:
(1) Eine Lösung aus 18g 3-0xo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid in 150 ial Benzol wird mit 15g Pyrrolidin und 100 mg p-ToluoIL^sulfonsäure versetzt und unter Rüclcflußt>edingungen in Stickstoffatmosphäre unter Abtrennung des Wassers 4 Stunden lang erwärmt. Dann wird die Lösung abgekühlt und der gummiartige Niederschlag abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 15g 3-Pyrrolidino-4,5--diliydro--3-thien-S,S-dioxid, Sp. H8-I500 (Zers.) erhält. Die Struktur wird durch die IR- und NMR-Spektren und die Elementaranalyse bestätigt.
(2) Eine Lösung aus 12g 3-Pyrrolidin-4,5-dihydro-3-thien-S,S-dioxid in 50 ml Dioxan wird mit 20 ml Methyljodid versetzt und 20 Stunden lang unter Rühren in Stickstoffatmosphäre bei Rückflußtemperetür erwärmt»
Danach wird die Lösung mit 25 al Wasser und 3 ml Essigsäure versetzt und 6 Stunden unter Rückflußtemperatur gehalten. Danach wird die Lösung abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wird mit 3 χ 150 ml kochendes Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird dann-eingeengt und der Rückstand über 100g Kieselsäure chromatographiert. Durch Eluieren mit einer Lösung aus Äthylacetat, ϊοΐυοΐ und Hexan (6:3t 1) erhält man einen kristallinen Stoff, der nach TTrakristallisation aus Äthanol 2-Methyl-3-oxotetrahydrothiophen-S,S-dioxid, Sp. 83-850C ergibt. IR- und NMR-Spektren sowie die Elementaranalyse bestätigen die angenommene Struktur.
(3) Ersetzt man das 4~Methyl-3-oxo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid aus Beispiel 13 durch 2-Methyl-3-oxo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid,erhält man das 1-tert Amyl-3-(2-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl) harnstoff-S,S-dioxid, Sp. 16O-162°C. Die IR- und' KMR-Spektren sowie die Elementaranalyse bestätigen die angenommene Struktur. 609844/1126
Beispiel 19
1 -tert. -Amyl-3-(5-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S, S-dioxid
5-Methyl-3-oxo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid, eines der Ausgangsprodukte für die Synthese von 1-tert.-Amyl-3-(5-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff~S,S--dioxid, wird wie folgt hergestellt:
COOC2H5
OH
(D
CH.
+ .HS-CH2COOC2H5
COOC2H5
CH2COOC2H5
CH-
(2)
COOC2H5
NaH
CH2COOC2H5
CH.
COOC2H5
wässerig
' HCl
609844/1125
CH-
+ CH-OCH3 + CH-OH
OCH.
OCH.
CH-
OCH.
OCH.
OOOH
(6)
OCH,
OCH.
3 O O
CH
OO
Das Verfahren von Beispiel 13 wird angewendet mit der Ausnahme, daß 4-Methyl-3-oxo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid durch 5-Methyl-3-oxo-tetrahydrothiophen-S,S-dioxid ersetzt wird, um so 1-tert,-Amyl-3-(5-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid zu erhalten.
5098AA / 1 125
Beispiele 20 bis
Unter Verwendung der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise werden die Reaktionsteilnehmer der Kolonne 1 umgesetzt, um die entsprechenden Endprodukte wie in der Kolonne 2 gezeigt, zu ergeben. Das 3-Thiäthanon-S,S-dioxid-Ausgangsmaterial wird hergestellt wie von Truce und Campbell, J. Am, Chem. Soc. 88, 3599 (1966) beschrieben.
Beispiel
Reaktionspartner
Endprodukte
CH3 ο
1 I!
CH3-C-IiHC-KH2 ι
CH3
CH3 ö
CH3-CH2-C-NHC-NH2 ι
CH3
CH3
ι ι«
H2C=CH-C-NiIC-NH2 +
CH3
Il
Il
ο^ο
Il
CH3
Il
-NH2
CHs 0 ti
\y— NHC-NH2 +\ /
CH3 0
Il
CH3-C-NKCKK-
CHs
0
Fpkt. 180-181
CHsO
CH3-CH2-C-NHC-KH
- - ' CHs Fpkt.l80°C (Zers.)
CHs ι κ
H9C=CH-C-HIiC-NH- c ι
CH3
CH3 0
11
NHC-NH-
o-
CHs 0
Il
NHC-NH-
(Zers.) 1O
0 0
- .5 09844/1125
26
27
28
CH3
HHC-NH2
CH30
Il
CH3
IiHC-KH2 +
CH3s
KHC-KH2
CH3 O
Il
Fpkt. 182° C (Zers.)
-IiH-
Il
CH3
NHC-IiH-
Ii
HHC-NH
.S
Beispiele 29 bis
Unter Anwendung einer in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise bekommt man aus den Reaktionsteilnehmern der Spalte 1 die erfindungsgemäßen Endprodukte der Spalte 2. Das 2-Methyl-3-thiäthanon-S,S-dioxid-Ausgangsmaterial wird hergestellt wie von M.H. Rosen, Tet.Letters 8, 647-650 (1969) beschrieben.
Beispiel Reaktionspartner
CH-CH3-C-NH-C-KHa +
Endprodukte
CH3
CHs
50984 4/1125
CH3 O
I 11
CH3-C-KHC-NH ι
CH3
CH.
CK3 ο
CH3-CH2-C-MC-NH2 + ι
CHs
A-CH3
0**0
CHoO ■J ti
Il
CH
CH3
Il
HpC=C-C-NHC-NH2 +<^\CH3 ^ ι ι xc:
CHs ι
CH3-CH2-C-NHC-NH π
ι π CH3 0
dimorphisch: Fpkt. 120-122*
und Fpkt.
140-141°C
CH-,
t D H
H CH3 .
ι ι y
H2C=C-C-N-C-NH-
H CH3
er
CK30 NHC-Ni2 + CH?
rO
*0
509844/1125
Die erfindungsgemäßen Produkte können bei der Behandlung von Hypertension verabreicht werden, in jeglicher Weise, die den Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkungsfläche im Körper des Warmblüters in Berührung bringt. Die Verabreichung kann beispielsweise parenteral sein, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal. Andererseits kann auch daneben die Verabreichung oral erfolgen.
Zu Definitionszwecken sei noch ergänzt, daß ein Warmblüter ein Mitglied der Tierwelt ist, das einen homöostatischen. Mechanismus besitzt und Säugetiere und Vögel einschließt.
Die verabreichte Dosierung hängt von dem Alter, dem Gesundheitszustand und dem Gewicht des Empfängers ab, von der Schwere der Krankheit und der Arb der anderen möglicherweise gleichzeitig erfolgenden Behandlungen, von der Häufigkeit der Behandlung und von dem gewünschten Ergebnis ab. Im allgemeinen kann die tägliche Dosis an Wirkstoff von ungefähr 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht betragen. Im allgemeinen beträgt sie 0,5 bis 40 und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht in einer oder mehreren Dosen täglich, um zu den gewünschten Ergebnissen zu kommen. Pur die wirksameren erfindungs-gemäßen Verbindungen, z.B.1-tert.-Amyl-3-(4,5-dihydro-3-tliienyl)harnstoff-S,S-dioxid liegt die tägliche Dosierung zwischen ungefähr 0,1 und 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 und 15 mg/kg und insbesondere zwischen 1,0 und 10 mg/kg.
Die antihypertonische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ersieht man aus Tests, die an hypertonischen Ratten durchgeführt wurden und durch weitere Tests, die einen blutdruck senkenden Effekt bei normotensiven Hunden zeigen.
In diesen Tests werden Ratten hypertensiv gemacht durch wiederholte Injektionen von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) und
5 0 9 8 4 L· / 1 1 2 5
durch Verabreichung einer physiologischen Kochsalzlösung, die von diesen Ratten getrunken wird', im wesentlichen nach der von Stanton und White in Arch. Intern. Pharmacodyn., 1J>4, 351 (1965) beschriebenen Weise. Jede Verbindung wird genau dosiert einer Gruppe von acht hypertensiven Ratten oral verabreicht. Die Verbindung wird in einem wässerigen Polyvinylalkohol/Gummi arabicum-Träger hergestellt und mit 5,0 ml/kg Körpergewicht verabreicht. 16 hypertensive Ratten erhalten den flüssigen Träger in der gleiche V/eise und dienen als Kontrolle. In verschiedenen Zeitintervallen nach der Behandlung, im allgemeinen 90 Minuten, wird der systolische Blutdruck jeder Ratte bestimmt nach einer Modifikation der Mikrophon-Manometer-Technik, die beschrieben wird in Friedman, M. und Freed, S.C, Proc. Soc. Exp.Biol. und Med., 70, 670 (1959). Bestimmt wird jene Dosis der Verbindung, ■die eine Senkung des Blutdrucks um 30 mm Hg hervorruft, verglichen mit dem mittleren systolischen Blutdruck der Kontrolltiere (ED50). JBeispielsweise wird ein ED,Q von 6,0 mg/kg oral erhalten mit 1-tert«-Amyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff -S,S-dioxid. Ein ED50 von 12,0 wird erhalten mit 1-tert.-Butyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid. Ein ED_0 von 1,7 wird erhaIten mit 1-tert.-Amyl-(4-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid.
Bei den Hundeversuchen werden diese Verbindungen intravenös (i. v.) 8 anästhesierten normotensiven Hunden nach einem kumulativen Dosierungsplan verabreicht. Der Blutdruck wird direkt durch eine Arterienkanüle und einen Polygraphen festgehalten, wobei man feststellt, daß die Verbindungen eine statistisch bedeutsame blutdrucksenkende Wirkung zeigen im Vergleich zum Kontrollwert vor der Verabreichung und zur Wirkung des Trägers bei den Vergleichstieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten in solchen Dosierungsformen eingesetzt werden, wie Tabletten, Kapseln, Pulverbriefchen, flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren für orale Verabreichung, Flüssigkeiten für
509844/1125
parenterale Verwendung und in bestimmten Fällen für Suspensionen, ebenfalls für parenterale Verwendung mit--Ausnahme intravenöser Injektionen. In derartigen Präparaten liegt der Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von mindestens 0,5 Gew.-?',begogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, und nicht mehr als 95. Gew.-# vor.
Neben dem erfindungsgemäßen Wirkstoff kann das antihypertonische Mittel einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Arzneimittel, wobei der feste Träger eine Kapsel darstellt, die vom üblichen Gelatinetyp sein kann. In den Kapseln werden 5 bis 90 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung und 95 bis 10 Gew.-# Träger eingeführt. Nach einer anderen Ausführungsform kann der Wirkstoff tablettiert werden mit oder ohne Zusätzen. Nach einer weiteren Ausführungsform kann der Wirkstoff in Pulverbriefchen verabreicht werden. Diese Kapseln, Tabletten und Pulver bestehen im allgemeinen aus ungefähr 1,0 bis 95 Gew.-# und vorzugsweise 5 bis 90 Gew.-So Wirkstoff. Diese Dosisformen enthalten vorzugsweise ungefähr 5 bis 500 mg Wirkstoff mit 7 bis 250 als bevorzugten Bereich.
Der pharmazeutische Träger kann eine sterile Flüssigkeit, wie Wasser sein oder ein geeignetes Öl, einschließlich Erdöl, "tierisches oder pflanzliches öl synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Im allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässerige Dextrose (Glucose) und damit verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyäthylenglycole bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für Innektionslösungen. Sterile injizierbare
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Lösungen, wie z.B. physiologische Kochsalzlösung, enthalten im allgemeinen von ungefähr 0,5 bis ungefähr 25 % und vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 10 Gew.-# Wirkstoff.
Die orale Verabreichung kann in einer geeigneten Suspension oder in einem Sirup, in dem der Wirkstoff üblicherweise ungefähr 0,7 bis 10%, vorzugsweise ungefähr 1 bis 5 Gew.-S& ausmachen wird, erfolgen. Der pharmazeutische Träger in diesem Präparat kann ein flüssiger Träger sein, wie ein aromatisiertes V/asser, ein Sirup oder ein pharmazeutischer Schleim«,
50984 4/1125
Bevorzugte pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E.W. Martin, einer auf diesem Gebiet äußerst bekannten Literaturstelle, beschrieben.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung von erfindungsgemäßen Arzneimitteln.
Beispiel A.
Eine große Anzahl an Kapseleinheiten wird hergestellt durch Füllen von Standard-Hartgelatine-Kapseln aus zwei Stücken, jeweils mit 250 mg gepulvertem 1-tert.-Butyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid, 110 mg Lactose, 32 mg Talkum und 8 mg Magnesiumstearat.
Beispiel B
Eine Mischung von 1-tert.-Amyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid in Sojabohnenöl wird hergestellt und durch eine positive Verdrängungspumpe in Gelatine indiziert, um Weichgelatine-Kapsein mit 35 mg Wirkstoff zu erhalten. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.
Eine große Anzahl von Tabletten wird in bekannter Weise so hergestellt, daß die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff, 7 mg A'thylcellulose, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 7 mg Magnesiumstearat, 11 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Maisstärke und 98,8 mg Lactose ausmacht. Die entsprechenden Überzüge können aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit oder den Absorptionszeitraum zu erhöhen.
Beispiel D
Ein parenterales Präparat, geeignet für die Verabreichung durch Injektionen wird hergestellt durch Rühren von 1,5 Gew.-56
SD98JU/1125
1 -(1 -Methylcyclopentyl)-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstof f-S,S-dioxid in 10 Vol.-% Propylenglycol und Wasser. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Beispiel E
Eine wässerige Suspension wird hergestellt zur oralen Verabreichung, so daß jeweils 5 ml 50 mg feinverteiltes 1-tert,-
Butyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid, 500 mg Gummi arabicum, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitollösung, U.S.P., 5 mg Natriumsaccharin und 0,025 ml Vanilletinktur enthalten.
Beispiel F
Ein parenterales Präparat, geeignet zur Verabreichung mittels Injektion, wird hergestellt durch Lösen vom 1 Gew.-^ von 1-tert.-Amyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid in Natriumchlorid, U.S.P. XV und'aer pH-Wert der Lösung auf zwischen 6 und 7 eingestellt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert.
Es kann eine Vielzahl an Präparaten im Schutzumfang der Erfindung hergestellt werden durch Ersetzen mittels anderer Verbindungen statt der spezifisch in den Beispielen A bis F genannten, oder durch Ersetzen der in diesen Beispielen aufgezählten Träger durch andere in "Remington's Pharmaceutical Sciences" aufgezählte.
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Claims (14)

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
R-HO '
'1Il _^C\
R2-C-N-C-N-CT ^
R3 H X
worin R1, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstel len, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome von R1 + R2 + R, - 5 nicht übersteigt und zwei der Substituenten R1, R2 und R3 miteinander zu einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe verbunden sein können,
X CH2-, -CH2-CH2- oder -CH-CH2- ist, und
R^-H oder CH3 darstellt, unter der Voraussetzung, daß wenn R^ - CH^ ist, dann X =-CH2- oder -CH2CH2- darstellt, sowie
die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze dieser Verbindungen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei in der oben angegebenen Formel R1, R2 und R3 - Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
3 * 1-tert.-Butyl-3-(4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-S,S-dioxid.
5098A4/1125
4. 1 -tert. -Aiayl-3- (4,5-dihydro-3-thienyl)harnstof f -S, S-dioxid.
5. 1-tert.-Amyl-3-(4-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl)harnstoff-
5, S-dioxid.4
6. 1-tert.-Amyl-3-(4-methyl-2H-thiäth-3-yl)-S, S-dioxid.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
ι1 ι i ^c\
R0-C-N-C-N-C /SO0
1 I ' ^X
% H
worin R1, R2 und R, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome von R^ + R2 + R* - 5 nicht übersteigt und zwei der Substituenten R^, R2 und R, miteinander zu einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe verbunden sein können, X CH2-, -CH2-CH2- oder -CH-CH2- ist und
R^ - H oder CH^ darstellt, unter der Voraussetzung, daß, wenn R^ - CH^ ist, dann X = -CH2- oder -CH2CH2- darstellt, sowie die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
R. 0
I1 Il
R2-C-NH-C-NH2
R3 509844/1125
S3
worin R-J, R^ und R-, die oben gegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
O H
Il I
C C - R4
-SO2
worin R4 und X die obige Bedeutung besitzen, in bekannter Weise umsetzt.
8. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff nach Anspruch.
9. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff nach Anspruch 2.
10. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff nach Anspruch 3.
11. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff nach Anspruch 4,
12. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff nach Anspruch 5.
5098ΑΛ/1125
13. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff nach Anspruch 6.
14. Arzneimittel mit antihypertonischer Wirkung, enthaltend einen Wirkstoff nach Anspruch 1 sowie einen entsprechenden Träger.
5098ΛΑ/1125
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