DE2947775A1

DE2947775A1 - Farnesylessigsaeureesterderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung

Info

Publication number: DE2947775A1
Application number: DE19792947775
Authority: DE
Inventors: Yoshiji Fujita; Okayama Kurashiki; Yoichi Ninagawa; Susumu Prof Okabe; Yoshiaki Omura
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1978-11-28
Filing date: 1979-11-27
Publication date: 1980-05-29
Also published as: IT1126405B; IT7927613A0; JPS6123178B2; GB2039476B; US4289786A; GB2039476A; JPS5573642A; FR2442829A1; FR2442829B1; DE2947775C2; CH646411A5

Description

Die Erfindung betrifft neue Farnesylessigsäureesterderivate, die einen Aminstickstoff in dem Alkoholrest enthalten, sowie ihre Verwendung als Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren.

Farnesylessigsäureester sind in breitem Umfange aufgrund ihrer Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren, untersucht worden. Eine Anzahl von Methoden für ihre Herstellung ist bekannt geworden, beispielsweise aus den US-PS 3 154 570, 3 928 403 und 4 025 539 sowie der GB-PS 1 420 802. Typisch für die Farnesylessigsäureester ist der Geraniolester (3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoat), der eine ausgeprägte antiulcerogene Aktivität besitzt und in der klinischen Medizin in breitem Umfange eingesetzt wird.

Bei den meisten der bekannten Farnesylessigsäureester ist der Alkoholrest beispielsweise ein Alkanolrest oder ein Terpenalkoholrest. Die bekannten Farnesylessigsäureester, die ein Stickstoffatom in ihrem Alkoholrest enthalten, bestehen nur aus den folgenden fünf Verbindungen, die in "Il Farmaco", Ed. Sc, Band XIX, 9 auf den Seiten 757 764 (1964) beschrieben werden;

F-CH₂CO₂CH₂CH₂N₂(CH₃)₂

F-CH-CO₀CH₀CH₀ F-CH₀CO₀CH₀CH

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In den vorstehenden Formeln steht F für eine Farnesylgruppe. Diese Verbindungen sind jedoch zur Bekämpfung von Geschwüren nur von mäßiger Aktivität oder inaktiv.

Es wurde nunmehr in überraschender Weise gefunden, daß bestimmte Farnesylessigsäureester, welche ein Aminstickstoffatom in dem Alkoholrest enthalten, wobei die Anzahl dar Kohlenstoff atome in dem Rest erhöht ist, eine sehr hohe antiulcerogene Aktivität besitzen. Durch die Erfindung werden daher neue Farnesylessigsäurcesterderivate zur Verfügung gestellt, welche ein Aminstickstoffatom in dem Alkoholrest enthalten, ferner Zubereitungen zur Bekämpfung von Geschwüren, welche diese Derivate als Wirkstoffe enthalten.

Die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureecterderivate entsprechen der folgenden Formel (I):

worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenyl-

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gruppe bedeutet, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe oder Alkenylgruppe stehen, wobei einer dieser Substituenten eine derartige Gruppe sein kann, die zusammen mit A einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Tetrahydropyrimidin- oder Piperazinring bildet, der als Bestandteil

2 das dazwischenliegende Stickstoffatom enthält, oder R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperazinring bildet, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff-

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atome in A, R , R und R wenigstens 5 beträgt. Unter die Farnesylessigsäureesterderivate fallen nicht nur Verbindun-

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gen der Formel (I), sondern auch pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Daher sind unter dem Begriff "Farnesylessigsäureesterderivate" auch Verbindungen der Formel (I) zu verstehen, die in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen vorliegen können. Derartige Salze bestehen aus den Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen und werden im allgemeinen von derartigen Aminstickstoff-enthaltenden Verbindungen gebildet und eignen sich für therapeutische Zwecke. Beispiele für Säuren, die zur Herstellung der Säureadditionssalze eingesetzt werden können, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure sowie andere anorganische Säuren, ferner Zitronensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure sowie andere organische Säuren. Besonders bevorzugt ist das Chlorwasserstoffsäuresalz .

In den Farnesylessigsäureesterderivaten der Formel (I) stellt die Alkylengruppe A eine geradkettige oder verzweigte divalente Kohlenwasserstoffgruppe dar, die zwei oder mehr, jedoch vorzugsweise nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome in ihrer Hauptkette enthält. Bildet A zusammen mit R oder R einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der wenigstens ein Stickstoffatom enthält, dann stellt die vorstehend erwähnte Alkylengruppe eine Gruppe dar, in welcher eines ihrer Wasser-

2 3

stoffatome durch R oder R substituiert worden ist. Diejenigen Farnesylessigsäureesterderivate, in denen A für eine Alkylengruppe steht, die nur ein Kohlenstoffatom in ihrer Hauptkette enthält, wie -CH-- oder -CH(CH₃)- zeigen keine antiulcerogene Aktivität. Insbesondere kann A in der Formel (I) durch die folgende Formel wiedergegeben werden:

R⁴ R⁶

- c -er -

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worin R , R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl stehen, wobei einer

2 3

dieser Substituenten zusammen mit R oder R einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Tetrahydropyrimidin- oder Piperazin-

ring bilden kann, der als Bestandteil das Stickstoffatom

2 3

enthält, mit welchem R und R ve:

eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist.

2 3

enthält, mit welchem R und R verknüpft sind, während η

Der Substituent R , der in der (X-Position des Farnesylessigsäureesterderivats der Formel (I) vorliegt, steht für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl oder Octyl, eine Cycloalkylgruppe, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, eine Arylgruppe, wie Phenyl, ToIy1 oder Naphthyl, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenäthyl oder Cinnamyl, oder eine Alkenylgruppe, wie Vinyl, Propenyl, Butenyl, Octenyl, Prenyl, Geranyl oder Farnesyl. Von diesen Gruppen werden niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclohexylgruppen, Phenyl und Benzyl bevorzugt. Nicht durch derartig substituierte Farnesylessigsäureesterderivate, sondern auch nichtsubstituierte Farnesylessigsaureesterderivate, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, bilden eine Gruppe wertvoller Verbindungen im Rahmen der Erfindung.

In der Formel (I) können R und R unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom sowie für solche Alkyl-, Aryl-

oder Aralkylgruppen stehen, die im Zusammenhang mit R

2 3
definiert worden sind. Vorzugsweise bestehen R und R

aus einem Wasserstoffatom, einer niederen Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einer Alkylengruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. Insbesondere besteht in diesen Fällen A aus folgenden Alkylengruppen: -CH₂CH--, -CH₂CH₂CH₂-, -CH (CH₃)-CH₂~, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-sowie C(CH₃)₂-CH₂CH₂-. Wahl-

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• 2 3

weise stellt einer der Substituenten R und R eine der vorstehend erwähnten Gruppen dar, während der andere Substituent eine Gruppe sein kann, die zusammen mit A einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Tetrahydropyrimidin- oder Piperazinring bildet, der als ein Bestandteil das dazwischenliegende Stickstoffatom enthält. In einem derartigen Falle ist A vorzugsweise eine Alkylengruppe der Formel

- CH_ - CH₀ - (CH.) ^ i 2 η

worin η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, wobei insbeson-

2 3

dere das Kohlenstoffatom (1), (2) oder (3) mit R oder R unter Bildung eines Piperidin- oder Pyrrolidinrings zusam-

2 3

men mit dem Stickstoffatom, mit welchem R und R verknüpft sind, verbunden ist, oder das Kohlenstoffatom (2) im Falle von η = 0 oder das Kohlenstoffatom (3) im Falle

2 3

von η = 1 mit R oder R unter Bildung eines Piperazm- oder Tetrahydropyrimidinrings verknüpft ist. Wahlweise

2 3

können R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperazinring bilden. Erfindungsgemäß besteht die Auflage, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome, die

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in A, R , R und R enthalten sind, wenigstens 5 und vorzugsweise nicht mehr als 30 beträgt, und zwar unabhängig von der Art der genannten Gruppen. Diese Auflage bezüglich der Anzahl der Kohlenstoffatome steht hauptsächlich in Beziehung zu der Einsatzfähigkeit der Farnesylessigsäureesterderivate als Arzneimittel, beispielsweise im Hinblick auf die Aktivität als Mittel zur Geschwürbekämpfung sowie im Hinblick auf die Toxizität.

Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, daß eine bevorzugte Gruppe von Farnesylessigsäureesterderivaten gemäß vorliegender Erfindung durch die folgende Formel wiedergegeben werden kann:

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O-A'-N (1-1)

In dieser Formel (1-1) steht A¹ für eine niedere Alkylengruppe, die durch -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH (CH₃)-CH₃-, -CH₂CH(CH₃)-, -C(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C( CH₃) ₂~ oder -C (CH₃)₂~ CH₂CH-- wiedergegeben wird, R ist ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, während R ^a und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoff atome in A¹, R^1a, R^2a und R^3a 5 bis 30 beträgt. Diese Verbindungen der Formel (1-1) zeigen nicht nur ein hohes Ausmaß an antiulcerogener Aktivität, sondern besitzen auch im allgemeinen eine sehr niedrige Toxizität. Diese Tatsache ist vorteilhaft im Hinblick auf Arzneimittel, die kontinuierlich über lange Zeitspannen hinweg eingenommen werden.

Eine andere bevorzugte Gruppe von Farnesylessigsäuresterderivaten gemäß vorliegender Erfindung läßt sich durch die folgende Formel wiedergeben:

<ί) (2) o) R

-CH₂-CH₂-(CH₂)_n-N ^ _3b (1-2)

In dieser Formel (1-2) bedeutet η eine ganze Zahl von 0 oder 1, R ist ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgi pe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit

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3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl, während R und R zusammen eine Gruppe bilden, die zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem R und R verknüpft sind, einen Piperazinring bildet, wobei R" unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl darstellen kann, und R eine Gruppe versinnbildlicht, die ein Wasserstoffatom an einem der Kohlenstoffatome (1), (2) und (3) substituiert und einen Piperidin- oder Pyrrolidinring zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem R und R verknüpft sind, bildet, oder eine Gruppe darstellt, die eines oder zwei Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom (2) substituiert, wenn η 0 ist oder ein oder zwei Viasserstoff atome an dem Kohlenstoffatom (3) substituiert, wenn η 1 ist, und einen Piperazin- oder Tetrahydropyrimidinring zusammen mit dem Stickstoffatom bildet, mit dem R und R verbunden sind, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R ,R und R 3 bis 28 beträgt, falls η O ist oder 2 bis 27 beträgt, wenn η für 1 steht. Der Piperazinring, den R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom in der Formel (1-2) bilden, läßt sich durch die Formel

- N

8 wiedergeben, worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5

Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl ist.

In der nachfolgenden Aufstellung sind einige Beispiele für erfindungsgemäße Farnesylessigsäureesterderivate zusammengefaßt. Die Verbindungen in der Aufstellung, die keine quaternären Ammoniumsalze sind, umfassen auch die Hydrochloride und Hydrobromide. In den Strukturformeln bedeuten die Symbo-

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le F-, G- und P- Farnesyl (

Geranyl ( /V^^^AvCH,-) bzw. Prenyl (

(2) F-CH₂CO₂CH₂CH₂N ^W(C₂H₅)₃·Br

^CH3

(3) F-CH-CO₀CH₀CH-N

I I I I

(5) F-CH₂CO₂CH₂CH₂CH₂N^(Ch₃)

(7) F-CH₂CO₂C(CH₃J₂CH₂N(CH₃)₂

(C₂H₅J₃-Br

(CH₃)₂N(CH₃)

(11) F-CH₂CO₂CH(CH₃)CH₂N(C₂H₅J₂

(12) F-CH₂CO₂CH₂CH₂

(13) F-CH₂CO₂CH₂CH₂

(15) .F-

(CH₃)

(16) F-CH-CO₂CH₂CH₂N(CH₃)

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(17) F-CHCO₂CH₂CH₂N(C₂H₅)

(18) F-CHCO-CH-CH₀N(CH,)-

ι ZZZ 3 Z

(19) F-CHCO₂CH₂CH₂N(CH₃J₂

(20) F-CHCO₂CH₂CH₂N(CH₃)

(21) F-CHCO₂CH₂CH₂N

(22) F-CH₂CO

(23) F-CH₂CO₂CH₂CH₂N N-

y \

(24) F-CH₂CO

(25) F-CH-CO

(26) F-CH₂CO₂CH₂

CH₃

(28) F-CH₂CO₂CH₂ f

C₂H₅

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Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureesterderivate der Formel (I) hängen von der

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Art der Gruppen A, R , R und R ab. Einige Verbindungen besitzen eine höhere Antigeschwüraktivität als andere Verbindungen und umgekehrt. Einige Verbindungen können eine verhindernde oder heilende Wirkung gegenüber bestimmten Geschwürarten ausüben. Im allgemeinen ist jedoch darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in jedem Falle eine höhere Wirkung gegenüber Geschwüren ausüben als Geranylester von Farnesylessigsäure, die bisher als sehr wirksame Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren angesehen worden sind. Im Falle von einigen Farnesylessigsäureesterderivaten gemäß vorliegender Erfindung liegen geometrische Isomere und/oder optische Isomere vor. Die Erfindung umfaßt auch diese Isomeren, ohne daß diese speziell definiert werden.

Die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureesterderivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, wie sie zur Herstellung von bekannten Farnesylessigsäureestern angewendet werden, mit der Ausnahme, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die herkömmlichste Methode besteht in der Umsetzung einer Farnesylessigsäure oder eines funktioneilen Derivats davon der Formel (II)

(II) R"

worin R die in der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X eine Gruppe ist, die bei der Umsetzung mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe Ester zu bilden vermag, wie OH, Halogen OM (wobei M ein Alkalimetall ist) oder Alkoxy, oder eine Gruppe darstellt, die Ester bei der Umsetzung mit einem Halogenid zu bilden vermag, wie OH oder OM (wobei M ein Alkalimetall ist) mit einer Aminstickstoff-enthaltenden Verbindung der Formel (III)

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N-A-Y

(III)

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worin A, R und R die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y OH oder ein Halogenatom ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Esterbildungskatalysators. Die Farnesylessigsäure oder ihr funktionelles Derivat der Formel (II) lassen sich leicht herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von Nerolidol der Formel (IV) mit einem Orthoessigsäureester der Formel (V) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer organischen, anorganischen oder Lewis-Säure, oder in der Weise, daß man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt (VI) einem Esteraustausch oder einer alkalischen Hydrolyse oder einer Hydrolyse und nachfolgenden Halogenierung unter Einsatz eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, unterzieht. Die in Frage kommenden Reaktionen lassen sich durch das folgende Schema wiedergeben:

+ R¹CH₂C(OR)₃

(IV)

IH⁺J

(V)

COOR -

(VI)

(VII)

COX¹

In der Formel (V) besitzt . R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) , während R für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht. In der Formel (VII) hat X¹ die gleiche Bedeutung wie X in der Formel (II) , mit der Ausnahme, daß

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X¹ nicht OR umfaßt.

Die Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren, die als aktiven Wirkstoff ein Farnesylessigsäureesterderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz davon gemäß vorliegender Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie sterilisierten Lösungen oder Suspensionen für eine orale oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Tabletten, Granulate und Pulver sind geeignete Dosierungsformen für eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe. Granulate oder Pulver können gegebenenfalls in Form von Kapseln als Einheitsdosierungsform vorliegen. Feste Zubereitungen für eine orale Verabreichung können herkömmliche Verdünnungsmittel, beispielsweise Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminosilikat, Lactose, Zucker, Maisstärke oder mikrokristalline Cellulose, Bindemittel, beispielsweise Gummicumarabicum, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid, Disintegratoren, beispielsweise Kartoffelstärke oder Carboxymethylcellulosecalcium, sowie Benetzungsmittel, beispielsweise Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat oder Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen sein. Flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung können in Form wäßriger oder ölhaltiger Suspensionen, Lösungen, Sirups oder dgl. vorliegen, es kann sich auch um getrocknete Zubereitungen handeln, die in geeigneten Verdünnungsmitteln vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können Emulgiermittel enthalten, beispielsweise Lecithin oder Sorbitanmonooleat, Hilfsmittel für die Emulgiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder Gelatine, nichtwäßrige Verdünnungsmittel, beispielsweise Kokusnußöl oder Erdnußöl, Antioxidationsmittel, Färbemittel, geschmacksbildende Substanzen etc. Flüssige Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung können durch Auflösen oder Suspendieren

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eines Farnesylessigsäureesterderivats der Formel (I) in einem sterilen Verdünnungsmittel hergestellt werden. Lösungen werden durch Auflösen des Wirkstoffs in einem Verdünnungsmittel für die Injektion, Filtrieren und Sterilisieren der Lösung und Abfüllen in Ampullen der sterilen Lösung und anschließendes hermetisches Abdichten hergestellt. In diesem Falle ist es vorzuziehen, Hilfsstoffe dem Verdünnungsmittel zuzusetzen, wie lokal anzuwendende Anästhetika, Schutzstoffe und Puffer. Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise wie Lösungen hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff nicht in einem Verdünnungsmittel aufgelöst, sondern darin suspendiert wird, wobei irgendeine andere Stabilisationsmethode als die Filtration angewendet wird.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, welche Farnesylessigsäureesterderivate der Formel (I) enthalten, eignen sich für die Therapie und/oder Prophylaxe von Geschwüren im menschlichen Verdauungstrakt, insbesondere zur Behandlung von Magengeschwüren. Die wirksame Menge oder Dosis der jeweiligen Verbindung hängt von der Stärke des Geschwürs, der physikalischen Konstitution des Patienten, der Art der Verbindung der Formel (I) sowie von anderen Faktoren ab. Im allgemeinen schwankt die tägliche Dosis für erwachsene Menschen zwischen ungefähr 100 und ungefähr 2500 mg.

Die Synthese sowie pharmakologische Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer spezifischer Farnesylessigsäureesterderivate werden in den folgenden Beispielen beschrieben.

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Herstellung von Farnesylessigsäureesterderivaten Beispiel 1

Ein Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, Tropftrichter und einer Vigreux-Säule ausgerüstet ist, wird mit 4 1,7 g Methylfarnesylacetat, 32,0 g 2-Diäthylaminoäthanol, 1,0 g Kaliumhydroxid und 200 ml Toluol gefüllt. Der Kolbeninhalt wird auf eine Temperatur von 110 bis 116°C während 18 Stunden erhitzt, während das Methanol, das bei der Reaktion anfällt, mit dem Toluol entfernt wird. Während der Reaktion wird Toluol durch den Tropftrichter mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, die dazu ausreicht, die Menge
an abdestilliertem Toluol auszugleichen. Nach Beendigung
der Reaktion werden 200 ml Wasser und 200 ml Äther zugesetzt. Nach der Phasentrennung wird die Ätherschicht mit
zwei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther und das
Toluol werden von der Ätherschicht abdestilliert. Die anschließende Vakuumdestillation ergibt 30,0 g einer Fraktion, die bei 195°C unter einem Druck von 1,0 mmHg siedet. Eine gaschromatographische Analyse zeigt, daß die Fraktion eine Reinheit von 29 % besitzt. Die Protonen-NMR- und die Massenspektrometrie (nachfolgend als MS bezeichnet) ergeben, daß es sich um 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetat handelt. Die NMR-Werte sind nachfolgend zusammengefaßt:

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N(CH₂CH₃) -CH₃

12H	^CH₂-CH^
8H	-^CH₂-CH₂-
4H	CH₂ -CH₂-N
6H	O ² Π -C-O-CH₂-
2H	=CH
3H

NMR (6 in CDCl₃ 60MHz) 0.95 (t) 6H

1.40 - 1.65 (m) 1.85 - 2.10 (m) 2.15 - 2.30 (m)

2.30 - 2.75 (m)

4.10 (t) 4.80 - 5.25 (m)

(Breite Peaks, die offensichtlich Singletts oder Dubletts sind, werden jeweils als (m) angesehen).

Zu 27,30 g des auf diese Weise hergestellten Diäthylaininoäthylfarnesylacetats werden 210 g Wasser gegeben, worauf sich eine tropfenweise Zugabe von 74,85 ml 1n Chlorwasserstoff säure anschließt. Auf diese Weise wird eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids hergestellt. Die Lösung ist farblos und transparent und schäumt beim Rühren.

Beispiele 2 bis 9

Unter Verwendung der in der Tabelle I angegebenen niederen Alkylester von Farnesylessigsäuren sowie der in der Tabelle I aufgeführten Aminoalkohole werden Esteraustauschreaktionen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durchgeführt, um eine Vielzahl von Aminstickstoff-enthaltenden Farnesylessigsäureestern sowie deren Hydrochloride herzustellen.

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- ²³ - 29A7775

Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle I hervor. In der in der Tabelle auftretenden chemischen Formeln steht' P für eine Prenylgruppe, G für eine Geranylgruppe und F für eine Farnesylgruppe.

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Tabelle I

I : j,	Ausgangsmaterial	Aminoalkohol (g)	Pmrhilrt-	Avissehen , gereinigt durch	Vakuumdestil lation 162-168^eC/ 0.1-0.2 mmHg	identifi ziert durch	I
'Bei spiel i	Ester (g)	HO(CH-J-N(CH-), (25)	Strukturformel (?)	farblose riüssigkeit	Silikagel- :Säulenchroitia- tographie	NMR 6 MS	Aussehen der wäßrigen Hydrochloride
i 2 ■	F-CH CO₂CH₃ (27.8)	HO(CH₂)₂N (29.6)	F-CH₂CO₂(CH₂)₃N(CH₃)₂ (22.0)	gelbliche Flüssigkeit	gelbe Flüs-¹ sigkeit ; i	■	Farblose Flüssig st (10 %)
¹ 3	ti (27.8)	HO(CH J N^/G (43. %	^Np (31.5)		M	-
CJ s ⁴	-· (36.1)	/^G F-CH₂CO₂ (CH₂) ₂N_Xg (40.6)	unlöslich in Wasser ₍ NJ

(56.0)

(44.5)

(50.0)

HO (CH₂) ₂

(33.0)

(CH₂) ₂tTji (38.1)

F-CH₂CO^CH₂) ₂N_W N-Q (35.4)

gelbliche ''■ Flüssigkeit

farblose Flüssigkeit 10 %

ι '

7 i

(55.6)

/^C2^H5 HO (CH.),N.

²² V

F-CH CO-(CH )

^{2 2} ²

(42.0)

(44.5)

unlöslich in Wasser

F-CHCO,C„H 2 2

,C„H_c 2 2 5

CH

•(32.0)

(CH₃)

(25.0)

F-CHCO₂(CH₂)₂N(CH₃J₃

(18.2)

farblose Flüssigkeit (5 %)

INI

CO

cn

9 !

F-CH₂CO₂CH₃

(83.4)

HOCH₂C(CH₃J₂N(CH₃J₂ (70.2)

F-CH₂CO₂CH₂C(CH₃)₂ (61.0)

Die NMR-Daten der in den vorstehenden Beispielen 2 bis hergestellten Verbindungen sind wie folgt:

Beispiel 2: (6 in CDCl₃, ppm. 60 MHz) 1.40 - 1.80 (m. 14H), 1.85 - 2.10 (m. 8H), 2.14 (S. 6H), 2.15 - 2.30 (m. 4H),

4.08 (t. 2H), 4.80 - 5.25 (m. 3H)-Beispiel 3: (δ in CDCl₃, ppm. 90 MHz)

1.48 - 1.70 (m. 24H), 1.85 - 2.05 (m. 8H), - 2.15 - 2.25 (m. 4H), 2.50 (5. 2H), 2.95 (d. 4H),

3.99 (t. 2H), 4.90 - 5.25 (m. 5H) Beispiel 4_: (_fi i_n CDCl₃, ppm. 60 MHz) 1.50 - 1.70 (m. 30H), 1.88 - 2.10 (m. 16H),

2.14 - 2.30 (m. 4H), 2.56 (t. 2H), 3.02 (d. 4H), 4.03 (5. 2H), 4.85 - 5.35 (m. 7H)

Beispiel 5: (δ in CDCl₃, ppm. 90 MHz) 1.48 - 1.65 (m. 12H), 1.86 - 2.05 (m. 8H), 2.18 - 2.30 (m. 4H), 2.44 (t. 2H), 2.49 (S. 8H), 2.55 (t. 2H), 3.05 (s.lH), 3.54 (t. 2H), 4.13 (t. 2H), 4.90 - 5.16 (m. 3H)

Beispiel 6: (δ in CCl₄, ppm. 60 MHz) 1.50 - 1.70 (m. 12H), 1.85 - 2.10 (m. 8H),

2.15 - 2.30 (m. 4H), 2.40 - 2.65 (m. 6H), 2.95 - 3.18 (m. 4H), 4.10 (t. 2H), 4.80 - 5.30 (m. 3H), 6.60 - 7.25 (m. 5H) Beispiel 7_: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz) 1.10 (t. 3H), 1.47 -1.70 (m. 12H), 1.85 - 2.10 (m. 8H), 2.15 - 2.35 (m. 4H), 3.20 - 3.65 (m. 4H), 4.85 - 5.30 (m. 3H), 6.60 - 7.25 (m. 5H)

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Beispiele: (6 in CDCl₃, ppm. 60 MIIz) 1.45 - 1.70 (m. 12H), 1.80 - 2.10 (m.8H),

2.12 (s. 6H), 2.10 - 2.30 (m. 3H), 2.35 (t. 2H),

2.65 - 2.80 (m. 2H), 4.02 (t. 2H),

4.80 - 5.30 (m. 3H), 7.16 (s. 5H)

Beispiel 9_: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz) 0.98 (s. 6H), 1.45 - 1.65 (m. 12H),

1.85 - 2.10 (m. 8H), 2.20 (s. 6H),

2.15 - 2.35 (m. 4H), 3.93 (s. 2H),

4.80 - 5.20 (m. 3H)

Beispiel 10

g des gemäß Beispiel 9 hergestellten 2-Methyl-2-dimethyl aminopropylfarnesylacetats (F-CH-CO--

3 CH₃

werden in einen 100 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer und Rückflußkühler versehen ist, und in einer Stickstoffatmosphäre auf 200⁰C während 3 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischuhg durch Kieselgelsäulenchromatographie getrennt. Dabei erhält man g 1,i-Dimethyl-2-dimethylaminoäthylfarnesylacetat

CH_{3 /C}H₃

(F-CH₀CO₉-C-CH₀-N ).

' CH CH₃ ^CH3

030022/0843

Protonen-NMR sowie MS dienen zur Identifizierung., Die Protonen-NMR-Werte sind nachfolgend zusammengefaßt:

NMR (δ in CCl₄. 90 MHz) CH

i·³⁷ (s) 6H

² I

1.50 - 1.65 (m) 12H 1.85 - 2.05 (m) 8H 2.05 - 2.20 (m) 4H

^ CH. 2-26 (S) 6H —N^ ³

3 2.48 (S) 2H ^-ch₂-

4.90 - 5.15 (m) 3H = CH^

2 \^

^C02'

CH. ^Δ

Beispiel 11

In einen 200 ml-Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter, Thermometer und Rückflußkühler versehen ist, werden 4,80 g N-Äthyl-4-hydroxypiperidin, 3,23 g Pyridin sowie 50 ml Benzol gegeben, worauf 11,60 g Farnesylacetylchlorid tropfenweise unter Rückfluß zugesetzt werden. Nach Beendigung des Zutropfens wird die Mischung unter Rückfluß während 2 Stunden gekocht und anschließend abgekühlt. Die -Zugabe von 30 ml einer 20 %igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, ein Rühren, eine Phasentrennung sowie eine Silicagelsäulenchromatographie der oberen Schicht ergeben 2,4 g N-Äthyl-4-Farnesylacetoxypiperidin in Form einer hellgelben Flüssigkeit. Das

030022/0843

Produkt wird durch Protonen-NMR und Massenspektrometrie identifiziert. Die Protonen-NMR-Werte sind nachfolgend zusammengefaßt.

NMR (6 in CDCl₃ 90 MHz)

1.02 (t) 3H

1.	50 -	1	.65	(m)	12H	CH₃
1.	65 -	1	.85	(m)	4H	<l
1.	85 -	2	.05	(m)	8H
2.	15 -	2	.35	(m)	6H

2.	40 -	2	.75	(in)	4H

"²Λ-

CH,-CH, ,-^ ²

4.56-4.90 (m) IH
4.90-5.20 (m) 3H

Zu 2,2 g dieser Verbindung werden 6 ml 1n Chlorwasserstoffsäure und Wasser zur Einstellung eines Gesamtgewichts von 24 g zugesetzt. Auf diese Weise erhält man eine 10 %ige wäßrige Lösung von N-Äthyl-4-farnesylacetoxypiperidinhydrochlorid. Die wäßrige Lösung ist gelblich und transparent und schäumt beim Rühren.

Beispiele 12 und 13

Unter Einhaltung der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise werden die in der Tabelle II angegebenen Aminoalkohole und Farnesylacetylchlorid zur Herstellung der entsprechenden

030022/0843

" ²³ ' 29A7775

Aminstickstoff-enthaltenden Farnesylessigsäureester sowie wäßriger Lösungen der Hydrochloride zur Umsetzung gebracht. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle II hervor.

030022/0843

Tabelle II

• spiel.!.

Bei-"!

Ausgangsmaterialien

Produkt

Säure-

Aussehen der wäß-

Aminoalkohol (_g)

Strukturformel

(g)

12 F-CH₂COCl (14.2)

HO

N-CH (5.75)

N-CH

gelbe Vakuunde- Proton-NMR gelblich und
Flüssig- stillag und MS

NMR-Daten

Beispiel 12 : (δ in CDCl₃, ppm. 90 MHz)

1.25 - 1.90 (m. 16H), 1.90 - 2.16 (m. 8H), 2.27 (s. 3H), 2.17 - 2.45 (m. 6H),

2.50 - 2.77 (m. 2H), 4.73 - 4.95 (m. IH), 4.95 - 5.25 (m. 3H)

Beispiel 13 . (j in CDCl₃, ppm. 90 MHz)

1.15 - 1.80 (m. 18H), 1.85 - 2.10 (m. 8H), 2.15 - 2.30 (m. 6H), 2.27 (s.

2.70 - 2.96 (m. IH), 4.09 (d. 2H), 4.90 - 5.20 (m. 3H)

-^3|" 29A7775

Beispiel T4

10,9 g des nach der Methode von Beispiel 1 hergestellten 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetats, 10 g Ä'thylbromid und 50 ml Acetonitril werden in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer und RückfluSkühler versehen ist, worauf die Reaktion unter Rückfluß während einer Zeitspanne von 20 Stunden ablaufen gelassen wird. Anschließend werden Acetonitril und nichtumgesetztes Äthylbromid abdestilliert, worauf der feste Rückstand mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 11 g einer hellgelben pastenartigen Substanz, die auf einem Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Flecken ergibt (Entwicklungslösungsmittel :Äthanol) und als Farnesylacetoxyäthyltriäthylarjnoniuip.bropid durch Protonen-NMR-

und Elementaranalyse identifiziert wird. Die Protonen-NMR-Daten sind wie folgt:

_/^^^\^A^^-s_Sw^J^^^_Vn/ CO₂CH₂CH₂IP(C₂H₅) ₃-Br^y

(δ in CDCl₃ 90 MHz)

1.38 t 9H N^^CH₃ 1.50 - 1.65 m 12H CH

1.90 - 2.10 m 8H
2.20 - 2.35 m 4H

3.58 q 6H -N-CH₂-

3.82 t 2H -CH^-N-

4.54 ■ ". t 2H -CO₂-CH₂-

4.90 - 5.15 m 3H =CH-

030022/08A3

29A7775

Beispiel 15

9,3 g des nach der Methode von Beispiel 2 hergestellten 3-Dimethylaiiiinopropylfarnesylacetats und 100 ml Acetonitril werden in einen 200 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer, Rückflußkühler und Gaseinlaßrohr versehen ist. Während Methylchlorid in den Kolbeninhalt eingeblasen wird, läßt man die Reaktion unter Rückfluß während einer Zeitspanne von 16 Stunden ablaufen. Danach wird die Hauptmenge des Acetonitrils abdestilliert, worauf die zurückbleibende viskose Flüssigkeit einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen wird. Dabei erhält man 7,2 g einer hellgelben pastenähnlichen Substanz. Die Protonen-NMR-Untersuchung sowie die Elementaranalyse identifizieren diese Substanz als 3-Farnesylacetoxytrimethylammoniumchlorid. Eine Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Äthanol als Entwicklungslösungsmittel ergibt nur einen Flecken. Die Protonen-NMR-Werte sind nachfolgend zusammengefaßt:

NMR (δ in CDCl₃, ppm. 90 MHz)

1.50 - 1.65 m 12H

1.85 - 2.10 m 8H

/V 2.15 m 2H -CO

2.20 - 2.30 m 4H

3.40 s 9H -N(CH₃)₃

r\J 3.80 m 2H -CH₃-N-

4.14 t 2H -CO₂-CH₂

4.90 - 5.20 m 3H =CH-

030022/0843

Pharmakologische Wirkungen Antiulcerogene Aktivität

Beispiel 16 Mit Indomethacin induziertes Geschwür

Nach einem Fasten während einer Zeitspanne von 24 Stunden wird an männliche Dunryu-Ratten, die 210 bis 230 g wiegen, subkutan Indomethacin, das in einer 1 %igen wäßrigen Lösung von Carboxymethylcellulose suspendiert ist, in einer Dosis von 15 mg/kg verabreicht. Sieben Stunden später werden die Tiere durch Ätherinhalation getötet. Der Rattenmagen wird aufgeschnitten und die mit Indomethacin induzierten Geschwüre, die auf der Magenschleimhaut auftreten, auf ihre Länge in mm gemessen. Die Gesamtlänge der Geschwüre pro Tier wird als Geschwürindex bezeichnet. Die nach einer der vorstehend beschriebenen Synthesemethoden hergestellten Farnesylessigsäureesterderivate (Testverbindungen) sowie Geranylfarnesylacetat als Vergleichssubstanz werden oral 10 Minuten vor der Indomethacinverabreichung verabreicht. Die antiulcerogene Aktivität wird im Hinblick auf das Ausmaß der Verhinderung, d. h. den Quotienten aus dem Unterschied des Geschwürindex zwischen der Testverbindung und der Vergleichsverbindung, geteilt durch den Geschwürindex der Vergleichsverbindung, ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle III hervor. Die Zahlen in der die Testverbindung betreffenden Spalte entsprechen den weiter oben den jeweils durch eine Strukturformel gekennzeichneten Nummern der erfindungsgemäßen Verbindungen, während die Beispielnummern die Nummern der Beispiele wiedergeben, in denen die Herstellung der entsprechenden Verbindungen beschrieben wird. Die Testverbindungen sind jeweils Hydrochloride, mit Ausnahme eines quaternären Ammoniumsalzes.

030022/0843

Tabelle III

Testverbindung	Beispiel Nr.	7	Dosis	Anzahl der	Ausmaß der Ver·
Nr.	Vergleich	2	(mg/kg)	Tiere	hinderung (%)
(14)	1	0	20	-
(4)	8	300	η	70.2
(D	13	η	N	65.8
(16)	11	•I	M	64.1
(26)	5	ti	«I	84.5
(24)	10	η	10	47.9
(23)	14	Il	Il	76.6
(7)	4	Il	ti	93.2
(2)	Geranylfarnesyl- acetat	η	η	91.7
(13)	Il	Il	68.8
η	Il	81.3
η	20	6.1

Beispiel 17
Streßgeschwür

Männliche Donryu-Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g werden in Drahtkäfigen (Japanese Journal of Pharmacology, 18, 9-18 (1968)) immobilisiert und durch Eintauchen in Wasser mit einer Temperatur von 23°C bis zur Brusthöhe unter Streß gesetzt. 7 Stunden später werden die Tiere aus dem Wassertank entnommen und sofort durch Erschlagen getötet, worauf der Magen herausgeschnitten wird. Der Magen wird mit 1 %igem Formalin

030022/0843

aufgebläht und dann aufgeschnitten und die Länge des Geschwürs in Millimeter auf der Magendrüse gemessen. Die gesamte Geschwürlänge pro Tier wird als Geschwürindex bezeichnet. Bei dem vorstehenden Test werden die Verbindungen (Hydrochloride) (Testverbindungen (1) und (4)), hergestellt durch die Methode der Beispiele 1 bzw. 2 und Geranylfarnesylacetat oral den Ratten 10 Minuten vor dem Eintauchen verabreicht. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle IV hervor. In der Tabelle hat der Prozentsatz der Verhinderung die gleiche Bedeutung, wie sie vorstehend für das mit Indomethacin induzierte Geschwür gemäß Beispiel 16 dargelegt worden ist.

Tabelle IV

Testverbindung	Dosis	Anzahl der	Ausmaß der Ver
	(mg/kg)	Tiere	hinderung (%)
Vergleich	0	30	-
(D	300	20	42.1
(4)	300	20	40.1
Geranylfarnesyl	300	15	32.0
acetat

Akute Toxizität - 1

Wistar-Ratten mit einem Alter von 5 Wochen werden 1 Woche vorgefüttert und dann dem Test unterzogen. Alle Testverbindungen werden oral verabreicht. Der Beobachtungszeitraum beträgt 2 Wochen. Die Testverbindungen (4), (1) und (16) sind die Produkte, die nach den vorstehenden Beispielen 2, 1 bzw. 8 hergestellt worden sind. Sie liegen jeweils in Form von Hydrochloriden vor. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle V hervor.

Akute Toxizität - 2

5 Wochen alte ddY-Mäuse werden während 1 Woche gefüttert und dann dem Test unterzogen. Alle Testverbindungen werden oral verabreicht. Die Beobachtungsperiode beträgt 1 Woche. Die Test-

030022/0843

verbindungen (23), (7) und (13) sind die Produkte der vorstehenden Beispiele 5, 10 bzw. 4. Alle Verbindungen liegen in Form der Hydrochloride vor (das Produkt von Beispiel 10 wird in das Hydrochlorid nach einer herkömmlichen Methode umgewandelt). Die Testergebnisse gehen aus der Tabelle VI hervor.

Tabelle V

Test verbin dung	Dosis (g/Kg)	Anzahl der toten Tie re/Anzahl der verwen deten Tiere	^LD50 (g/kg)
(4)	3 4	0/5 0/5	> 4.0
(D	4.1 5.4	0/5 0/5	> 5.4
(16)	5 10 15	0/5 1/5 1/5	>15.0

Tabelle VI

Test verbin dung	Dosis IgAg)	Anzahl der toten Tie re/Anzahl der verwen deten Tiere	^LD50 (g/kg)
(23)	1.3 4.0 6.6	0/3 2/4 3/3	4.0
(7)	6 8 10	0/4 1/3 3/3	8.4
(13)	1 2 6 10 20	0/3 1/3 2/3 2/3 3/3	7.0

03.0022/0843.

29A7775

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureesterderivate eine signifikant niedrige Toxizität besitzen. Dies wird um so deutlicher, wenn man die Tatsache berücksichtigt, daß bestimmte Aminoalkoholester, die als anticholinergetische Mittel eingesetzt werden, LD₅_-Werte besitzen, die bis zu einigen 100 mg/kg Körpergewicht betragen. Die LD---Werte in Ratten und Mäusen im Falle von Geranylfarnesylacetat betragen mehr als 8 g/kg.

Beispiel 18

Dosierungsform, die für eine orale Verabreichung geeignet ist

Die nachfolgend angegebenen Bestandteile werden vermischt, worauf die erhaltene Mischung zu Tabletten unter Verwendung einer Tablettierungsmaschine verformt wird.

Bestandteil Gewicht (mg) pro Tablette F-CH₂CO₂(CH₂J₂N(C₂H₅J₂-HCl 100

Maisstärke 50

Kristalline Cellulose 100

Carboxymethylcellulose 50

Insgesamt 300

Beispiel 19 Kapseln für eine orale Verabreichung

Die folgenden Bestandteile werden nach einer herkömmlichen Methode vermischt, worauf die erhaltene Mischung in harte Gelatinekapseln eingefüllt wird.

030022/0843

- Jö	Bestandteil	Gewicht (mg) pro	2947775
F-CH₂CO₂(CH₂)₂N(C₃H₅) ₂·HCl	50	Kapsel
Magnesiununetasilikataluminat	150
Maisstärke	100
Insgesamt	300

Beispiel 20
Injizierbare Lösung

5 g 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetathydrochlorid und 10 g Glukose werden in destilliertem Wasser, das für eine Injektion geeignet ist, aufgelöst, wobei eine Gesamtmenge von 500 ml hergestellt wird.

Claims

Cj M.Kit-

ΐί · DKU ι ιοί. · s(U(")\ · 11: ir. κ τ.

PAT K N TA N W Λ I- T K

DR. WOLFGANG MÜLLER-RORfe (PATKNTANWALT VON 1927-1975) DR. PAUL [JtUrFL. DiPL--CHKM. HR AI.FHKÜ SCHÖN. DIPL-CHFM. WLIiNLR HERTtL, DIPL.-PHYS.

"fj At.in'\'^c> PHLi. L¹Of F ICL EIJKGh/i.N l,ri Ut-LVtTS

S/K 19-101

KURARAY CO., LTD. 1621, Sakazu, Kurashiki-City, Japan

Farnesylessigsäureesterderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung

Patentansprüche

(1. IFarnesylessigsäureesterderivat der allgemeinen Formel

(D

worin A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen steht,

030022/0843

&. llCKCM EN 8β · SIKBEHXSTR. 4 · POSTFACH kB0720 · KABEL: MCHlOMT · TEL. (Ot^e) 47 40 03 · TELEX 3-24

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-,

2 Aryl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe stehen, oder wobei einer der Substituenten R² und R³ eine derartige Grupre ist, die zusammen mit A-einen piperidin-, Pyrrolidin-, Tetrahydropyrimidin- oder Piperazinring bildet, der als Bestandteil das dazwischen

2 3

liegende Stickstoffatom enthält, oder wobei R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Piperazinring bildet, unter der Voraussetzung, daß die gesamte Anzahl der

12 3

Kohlenstoffatome in a, R , R und R wenigstens 5 beträgt,

sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Hydrochlorids vorliegt.
3. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines quaternären Ammoniumsalzes vorliegt.
4. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (I) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A, R , R² und R³ 5 bis 30 beträgt.
5. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A in der Formel (I) eine Alkylengruppe der Formel

R⁴ R⁶

I ι

-C-C-(CH,) -

II ^{2 n}

R R

ist, worin R , R , R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen oder einer

2 3

dieser Substituenten zusammen mit R oder R einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Tetrahydropyrimidin- oder Piperazinring bildet, der als Bestandteil das Stickstoffatom enthält,

030022/0843-

2 3

mit welchem R und R verknüpft sind, wahrend η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist.
6. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es dann, wenn es in der freien Form vorliegt, der Formel (1-1)

entspricht, worin A' eine niedere Alkylenaruppe der Formeln -CH₂CH₂-, -CH₂CH^₁CH₂-, -CH (CH₃)-CH₃-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃J₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂- oder -C(CH₃)₂-CH₂CH₂- ist, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe bedeutet, und R ^a und R ^a gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen sind, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A¹, R^1a, R ^a und R^3a 5 bis 30 beträgt.
7. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß inder Formel (1-1) R ein Wasserstoffatom ist.
8. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1-1) R ^a ein Wasserstoffatom ist und R ^a und R ^a jeweils Methyl bedeuten.
9. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1-1) R ^a für ein Wasserstoffatom steht und R ^a und R ^a jeweils Ä'thyl sind.
10. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1-1) R ein Wasserstoffatom ist und R und

030022/0843

R ^a jeweils Geranyl darstellen.
11. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1-1) R ^a ein niederes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexylgruppe, Phenylgruppe oder Benzy!gruppe bedeutet.
12. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1-1) R ^a und R ^a gleich sind und jewe für Methyl, Äthyl oder Geranyl stehen.
13. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es beim Vorliegen in der freien Form der Formel (1-2)

(D (2) (3) _2b

iK-n^ ^k (1-2)

entspricht, worin η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, und R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem R und R verknüpft sind, einen Piperazinring bildet, oder R unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl versinnbildlicht, R eine Gruppe darstellt, die ein Wasserstoffatom an einem der Kohlenstoffatome (1), (2) und (3) substituiert und einen Piperidin- oder Pyrrolidinring zusammen mit dem Stickstoffatom bildet, mit welchem R und R verknüpft sind, oder eine Gruppe darstellt, die 1 oder 2 Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom (2) substituiert, wenn η 0 ist, oder eines oder zwei Wasser-

030022/0843

stoffatomG an dem Kohlenstoffatom (3) substituiert, wenn η für 1 steht und einen Piperazin- oder Tetrahydropyrimidinring zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem R und R verknüpft sind bildet, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatom in R ,R und R 3 bis 28 beträgt, wenn η 0 ist, oder 2 bis 27 beträgt, wenn η für 1 steht.
14. Derivat nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1-2) R für ein Wasserstoffatom steht.
15. Derivat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (1-2) der Piperazinring, den R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom bilden, der Formel

v—-—¹X

-N N-R

entspricht, worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder 3,4-Methylendioxybenzyl bedeutet.
16. Zubereitung zur Behandlung von Geschwüren, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Farnesvlessigsäureesterderivat der Formel (I)

0-A-N , (I)

worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen ist, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenyl-

2 3
gruppe bedeutet, und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe oder Alkenylgruppe stehen, oder

2 3
einer der Substituenten R und R eine derartige Gruppe be-

030022/0843

deutet, die zusammen mit A einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Tetrahydropyrimidin- oder Piperazinring bildet, der als Bestandteil das dazwischenliegende Stickstoffatom enthält,

2 3

oder R und R zusammen eine Gruppe darstellt, die zusammen mit den benachbarten Stickstoffatomen einen Piperazinring bildet, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A, R , R und R wenigstens fünf beträgt, oder pharmazeutisch vertragliche Salze davon enthält.
17. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Farnesylessigsäureesterderivat beim Vorliegen in der freien Form der Formel (1-1)

(1-1)

entspricht, worin A¹ eine niedere Alkylengruppe der Formeln -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃J-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃J₂- oder -C(CH₃)₂-CH₂CH₂- ist, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellt, und R ^a und R ^a gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen versinnbildlicht, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A¹, R ,R und R^3a 5 bis 30 beträgt.
18. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Farnesylessigsäureesterderivat beim Vorliegen in der freien Form der Formel (1-2)

030022/0843

" ⁷ " 29A7775

(1) (2) (3) _R2b

0-CH₀-CH₀- (CH_) -"

entspricht, wobei η eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet und R und R zusammen eine Gruppe darstellen, die zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem R und R verknüpft sind, einen Piperazinring bildet oder R unabhängig ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl darstellt, und R eine Gruppe wiedergibt, die ein Wasserstoffatom an einem der Kohlenstoffatome 1, 2 und 3 substituiert und einen Piperidin- oder Pyrrolidinring zusammen mit dem

*} Vn "5 V*

Stickstoffatom bildet, mit welchem R und R verknüpft sind, oder eine Gruppe darstellt, welche eines oder zwei Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom (2) substituiert, wenn η 0 ist, oder ein oder zwei Wasserstoffatome an dem Kohlenstoffatom 3 substituiert, wenn η 1 ist, und einen Piperazin- oder Tetrahydropyrimidinring zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem R und R verknüpft sind, bildet, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Koh-

1 V\ OV"* "51™*

lenstoffatome, die in R ,R und R enthalten sind, 3 bis 28 beträgt, wenn η 0 ist, oder 2 bis 27 beträgt, wenn η 1 ist.

030022/0843