DE2947775C2 - - Google Patents
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Description
Farnesylessigsäureester sind in breitem Umfange aufgrund
ihrer Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Mittel
zur Bekämpfung von Geschwüren, untersucht worden. Eine Anzahl
von Methoden für ihre Herstellung ist bekannt geworden,
beispielsweise aus den US-PS 31 54 570, 39 28 403 und
40 25 539 sowie der GB-PS 14 20 802. Typisch für die Farnesylessigsäureester
ist der Geraniolester (3,7-Dimethyl-2,6-
octadienyl-5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoat),
der eine ausgeprägte antiulcerogene Aktivität besitzt und
in der klinischen Medizin in breitem Umfange eingesetzt
wird.
Ausgehend von diesem Stand der Technik hat sich die Erfindung
die Aufgabe gestellt, Farnesylessigsäureester
zu schaffen, die eine noch ausgeprägtere antiulcerogene
Aktivität besitzen. Diese Aufgabe wird durch die
Farnesylessigsäureester gemäß Patentanspruch 1 gelöst.
In der Literaturstelle "Il Farmaco Ed. Sc.", Band 28, Seiten
539 bis 544 wird die Synthese einer Anzahl von basischen
Estern von Prenyl- und Farnesylessigsäure der in
der Tabelle 1 angegebenen Formeln für eine pharmakologische Untersuchung der Antiulkusaktivität im Vergleich
zu Geranylfarnesylacetat (Gefarnat) beschrieben. Im
letzten Absatz auf Seite 540 wird angegeben, daß die
durchgeführten pharmakologischen Ergebnisse gezeigt haben,
daß keine der in dieser Literaturstelle beschriebenen
Substanzen besser ist als Gefarnat. Ein Vergleich
der antiulcerogenen Aktivität der aus dieser Literaturstelle
bekannten Verbindungen mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen ist nicht möglich, da in dieser Veröffentlichung
nicht die Bedingungen angegeben werden,
unter denen die Untersuchung der Antiulkusaktivität ermittelt
worden ist. Es werden nämlich viele Versuchsgeschwüre
für die Bestimmung der Antiulkusaktivität verwendet,
wobei die Wirkungen einer Testverbindung auf einen
experimentellen Ulkus gewöhnlich in der Abhängigkeit
von der Art des verwendeten Ulkus schwanken. Verschiedene
Theorien wurden darüber aufgestellt, welche Art
von experimentellem Ulkus für die Durchführung eines
Antiulkusaktivitätstests angewendet werden sollte,
so daß die Bestimmungsmethode der Antiulkusaktivität
bis jetzt noch nicht standardisiert worden ist.
Wie die weiter unten folgenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen
zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen
Farnesylessigsäureesterderivate eine bessere antiulcerogene
Aktivität als Geranylfarnesylacetat (Gefarnat).
Beispiele für Säuren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Säureadditionssalze eingesetzt werden können,
sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- sowie andere
anorganische Säuren, ferner Zitronen-, Essig-,
Oxal-, Fumar-, Milch-, Bernstein-,
Wein- oder Methansulfonsäure.
Nachfolgend werden einige Beispiele für erfindungsgemäße
Farnesylessigsäureesterderivate angegeben,
wobei die Verbindungen, die keine quartären Ammoniumsalze
sind, auch die Hydrochloride und Hydrobromide
umfassen. Fa steht für Farnesyl
Die Striche repräsentieren Methylgruppen (nach der
in der Terpenchemie üblichen abgekürzten
Darstellungsweise).
Im Falle von einigen Farnesylessigsäureesterderivaten
gemäß vorliegender Erfindung liegen geometrische Isomere
und/oder optische Isomere vor und die Erfindung
umfaßt auch diese Isomeren, ohne daß diese speziell
definiert werden.
Die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureesterderivate können
nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, wie
sie zur Herstellung von bekannten Farnesylessigsäureestern
angewendet werden, mit der Ausnahme, daß die entsprechenden
Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die herkömmlichste
Methode besteht in der Umsetzung einer Farnesylessigsäure
oder eines funktionellen Derivats davon der Formel (II)
worin R¹ die in der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und
X eine Gruppe ist, die bei der Umsetzung mit
einer alkoholischen Hydroxylgruppe Ester zu bilden vermag,
wie OH, Halogen, OM (wobei M ein Alkalimetall ist)
oder Alkoxy, oder eine Gruppe darstellt, die Ester bei
der Umsetzung mit einem Halogenid zu bilden vermag, wie
OH oder OM (wobei M ein Alkalimetall ist), mit einer Aminstickstoff
enthaltenden Verbindung der Formel (III)
worin A, R² und R³ die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen und Y OH oder ein Halogenatom ist,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Esterbildungskatalysators.
Die Farnesylessigsäure oder ihr funktionelles Derivat
der Formel (II) lassen sich leicht herstellen, beispielsweise
durch Umsetzung von Nerolidol der Formel (IV)
mit einem Orthoessigsäureester der Formel (V) in Gegenwart
eines sauren Katalysators, wie einer organischen,
anorganischen oder Lewis-Säure, oder in der Weise, daß
man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt (VI) einem Esteraustausch
oder einer alkalischen Hydrolyse oder einer
Hydrolyse und nachfolgenden Halogenierung unter Einsatz
eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, unterzieht.
Die in Frage kommenden Reaktionen lassen sich durch
das folgende Schema wiedergeben:
In der Formel (V) besitzt R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel (I), während
R für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
steht. In der Formel (VII) hat X′ die gleiche
Bedeutung wie X in der Formel (II), mit der Ausnahme, daß
X′ nicht OR umfaßt.
Die Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren, die als aktiven
Wirkstoff ein Farnesylessigsäureesterderivat der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß vorliegender
Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten,
Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen,
wie sterilisierten Lösungen oder Suspensionen
für eine orale oder parenterale Verabreichung formuliert
werden. Tabletten, Granulate und Pulver sind geeignete Dosierungsformen
für eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe. Granulate oder Pulver können gegebenenfalls
in Form von Kapseln als Einheitsdosierungsform vorliegen.
Feste Zubereitungen für eine orale Verabreichung
können herkömmliche Verdünnungsmittel, beispielsweise Kieselsäureanhydrid,
synthetisches Aluminosilikat, Lactose,
Zucker, Maisstärke oder mikrokristalline Cellulose, Bindemittel,
beispielsweise Gummiarabicum, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon,
Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat,
Talk oder Siliciumdioxid, Desintegratoren, beispielsweise
Kartoffelstärke oder Carboxymethylcellulosecalcium,
sowie Benetzungsmittel, beispielsweise Polyäthylenglykol,
Sorbitmonooleat oder Natriumlaurylsulfat, enthalten.
Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen
sein. Flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung
können in Form wäßriger oder ölhaltiger Suspensionen, Lösungen,
Sirups vorliegen; es kann sich auch um
getrocknete Zubereitungen handeln, die in Verdünnungsmitteln
vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert
werden. Derartige flüssige Zubereitungen können Emulgiermittel
enthalten, beispielsweise Lecithin oder Sorbitmonooleat,
Hilfsmittel für die Emulgiermittel, beispielsweise
Sorbitsirup, Methylcellulose oder Gelatine, nichtwäßrige
Verdünnungsmittel, beispielsweise Kokusnußöl oder
Erdnußöl, Antioxidationsmittel, Färbemittel, geschmacksbildende
Substanzen. Flüssige Zubereitungen für eine parenterale
Verabreichung können durch Auflösen oder Suspendieren
eines Farnesylessigsäureesterderivats der Formel (I) in einem
sterilen Verdünnungsmittel hergestellt werden. Lösungen
werden durch Auflösen des Wirkstoffs in einem Verdünnungsmittel
für die Injektion, Filtrieren und Sterilisieren
der Lösung und Abfüllen in Ampullen der sterilen Lösung
und anschließendes hermetisches Abdichten hergestellt.
In diesem Falle ist es vorzuziehen, Hilfsstoffe
dem Verdünnungsmittel zuzusetzen, wie lokal anzuwendende
Anästhetika, Schutzstoffe und Puffer. Suspensionen können
im wesentlichen in der gleichen Weise wie Lösungen hergestellt
werden, mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff nicht
in einem Verdünnungsmittel aufgelöst, sondern darin suspendiert
wird, wobei irgendeine andere Stabilisationsmethode
als die Filtration angewendet wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, welche
Farnesylessigsäureesterderivate der Formel (I) enthalten,
eignen sich für die Therapie und/oder Prophylaxe von
Geschwüren im menschlichen Verdauungstrakt, insbesondere
zur Behandlung von Magengeschwüren. Die wirksame Menge oder
Dosis der jeweiligen Verbindung hängt von der Stärke des
Geschwürs, der Physis des Patienten,
der Art der Verbindung der Formel (I) sowie von anderen
Faktoren ab. Im allgemeinen schwankt die tägliche Dosis
für erwachsene Menschen zwischen ungefähr 100 und ungefähr
2500 mg.
Die Synthese sowie pharmakologische Eigenschaften einiger
erfindungsgemäßer spezifischer Farnesylessigsäureesterderivate
werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
Ein Dreihalskolben, der mit Thermometer, Tropftrichter
und einer Vigreux-Säule ausgerüstet ist, wird mit 41,7 g
Methylfarnesylacetat, 32,0 g 2-Diäthylaminoäthanol, 1,0 g
Kaliumhydroxid und 200 ml Toluol gefüllt. Der Kolbeninhalt
wird auf eine Temperatur von 110 bis 116°C während 18 Stunden
erhitzt, während das Methanol, das bei der Reaktion anfällt,
mit dem Toluol entfernt wird. Während der Reaktion
wird Toluol durch den Tropftrichter mit einer Geschwindigkeit
zugetropft, die dazu ausreicht, die Menge
an abdestilliertem Toluol auszugleichen. Nach Beendigung
der Reaktion werden 200 ml Wasser und 200 ml Äther zugesetzt.
Nach der Phasentrennung wird die Ätherschicht mit
zwei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther und das
Toluol werden von der Ätherschicht abdestilliert. Die anschließende
Vakuumdestillation ergibt 30,0 g einer Fraktion,
die bei 195°C unter einem Druck von 1,33 mbar siedet. Eine
gaschromatographische Analyse zeigt, daß die Fraktion eine
Reinheit von 29% besitzt. Die Protonen-NMR- und die Massenspektrometrie
(nachfolgend als MS bezeichnet) ergeben,
daß es sich um 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetat handelt.
Die NMR-Werte sind nachfolgend zusammengefaßt:
(breite Peaks, die offensichtlich Singuletts oder Dubletts
sind, werden jeweils als (m) angesehen).
Zu 27,30 g des auf diese Weise hergestellten Diäthylaminoäthylfarnesylacetats
werden 210 g Wasser gegeben, worauf
sich eine tropfenweise Zugabe von 74,85 ml 1n Chlorwasserstoffsäure
anschließt. Auf diese Weise wird eine wäßrige
Lösung des Hydrochlorids hergestellt. Die Lösung ist farblos
und transparent und schäumt beim Rühren.
Unter Verwendung der in der Tabelle I angegebenen niederen
Alkylester von Farnesylessigsäuren
und Aminoalkoholen werden Esteraustauschreaktionen
nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durchgeführt,
um eine Vielzahl von Aminstickstoff enthaltenden Farnesylessigsäureestern
sowie deren Hydrochloride herzustellen.
Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle 1 hervor, wobei
Fa für eine Farnesylgruppe steht.
NMR-Daten der in den Beispielen 2 bis 4
hergestellten Verbindungen:
- Beispiel 2: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz)
1.40-1.80 (m. 14 H), 1.85-2.10 (m. 8 H), 2.14 (S. 6 H), 2.15-2.30 (m. 4 H), 4.08 (t. 2 H), 4.80-5.25 (m. 3 H). - Beispiel 3: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz)
0.98 (s. 6 H), 1.45-1.65 (m. 12 H), 1.85-2.10 (m. 8 H), 2.20 (s. 6 H), 2.15-2.35 (m. 4 H), 3.93 (s. 2 H), 4.80-5.20 (m. 3 H) - Beispiel 4: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz)
1.45-1.70 (m. 12 H), 1.80-2.10 (m. 8 H), 2.12 (s. 6 H), 2.10-2.30 (m. 3 H), 2.35 (t. 2 H), 2.65-2.80 (m. 2 H), 4.02 (t. 2 H), 4.80-5.30 (m. 3 H), 7.16 (s. 5 H)
30 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten 2-Methyl-2-dimethyl-
aminopropylfarnesylacetats
werden in einen 100 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem
Thermometer und Rückflußkühler versehen ist, und in einer
Stickstoffatmosphäre auf 200°C während 3 Stunden erhitzt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung durch
Kieselgelsäurechromatographie getrennt. Dabei erhält man
15 g 1,1-Dimethyl-2-dimethylaminoäthylfarnesylacetat
Protonen-NMR sowie MS dienen zur Identifizierung. Die Protonen-NMR-Werte
sind nachfolgend zusammengestellt:
10,9 g des nach der Methode von Beispiel 1 hergestellten
2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetats, 10 g Äthylbromid und
50 ml Acetonitril werden in einen Dreihalskolben gegeben,
der mit Thermometer und Rückflußkühler versehen ist,
worauf die Reaktion unter Rückfluß während einer Zeitspanne
von 20 Stunden ablaufen gelassen wird. Anschließend
werden Acetonitril und nichtumgesetztes Äthylbromid abdestilliert,
worauf der feste Rückstand mit Petroläther gewaschen
und getrocknet wird. Dabei erhält man 11 g einer
hellgelben pastenartigen Substanz, die auf einem Dünnschichtchromatogramm
einen einzigen Flecken ergibt (Entwicklungslösungsmittel:
Äthanol) und als Farnesylacetoxyäthyltriäthylammoniumbromid
durch Protonen-NMR-
und Elementaranalyse identifiziert wird. Protonen-
NMR-Daten:
9,3 g des nach der Methode von Beispiel 2 hergestellten
3-Dimethylaminopropylfarnesylacetats und 100 ml Acetonitril
werden in einen 200 ml-Dreihalskolben gegeben, der
mit Thermometer, Rückflußkühler und Gaseinlaßrohr
versehen ist. Während Methylchlorid
eingeblasen wird, läßt man die Reaktion
unter Rückfluß 16 Stunden
ablaufen. Danach wird die Hauptmenge des Acetonitrils
abdestilliert, worauf die zurückbleibende viskose Flüssigkeit
einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen wird.
Dabei erhält man 7,2 g einer hellgelben pastenähnlichen
Substanz. NMR- sowie Elementaranalyse
identifizieren diese Substanz als 3-Farnesylacetoxyäthyltrimethylammoniumchlorid.
Eine Dünnschichtchromatographie
(Äthanol)
ergibt nur einen Flecken.
Nach einem Fasten während einer Zeitspanne von 24 Stunden
wird an männliche Dunryu-Ratten, die 210 bis 230 g wiegen,
subkutan Indomethacin, das in einer 1%igen wäßrigen Lösung
von Carboxymethylcellulose suspendiert ist, in einer Dosis
von 15 mg/kg verabreicht. Sieben Stunden später werden die
Tiere durch Ätherinhalation getötet. Der Rattenmagen wird
aufgeschnitten und die mit Indomethacin induzierten Geschwüre,
die auf der Magenschleimhaut auftreten, auf ihre
Länge in mm gemessen. Die Gesamtlänge der Geschwüre pro
Tier wird als Geschwürindex bezeichnet. Die
Farnesylessigsäureesterderivate (Testverbindungen) sowie Geranylfarnesylacetat
als Vergleichssubstanz werden oral 10 Minuten
vor der Indomethacinverabreichung verabreicht. Die
antiulcerogene Aktivität wird im Hinblick auf das Ausmaß
der Verhinderung, d. h. den Quotienten aus dem Unterschied
des Geschwürindex zwischen der Testverbindung und der Vergleichsverbindung,
geteilt durch den Geschwürindex der Vergleichsverbindung,
ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der
Tabelle 2 hervor.
Die Testverbindungen sind jeweils Hydrochloride,
mit Ausnahme eines quaternären Ammoniumsalzes.
Männliche Donryu-Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g
werden in Drahtkäfigen (Japanese Journal of Pharmacology,
18, 9-18 (1968)) immobilisiert und durch Eintauchen in
Wasser mit einer Temperatur von 23°C bis zur Brusthöhe unter
Streß gesetzt. 7 Stunden später werden die Tiere aus dem Wassertank
entnommen und sofort durch Erschlagen getötet, worauf der Magen
herausgeschnitten wird. Der Magen wird mit 1%igem Formalin
aufgebläht und dann aufgeschnitten und die Länge des Geschwürs
in Millimeter auf der Magendrüse gemessen. Die gesamte Geschwürlänge
pro Tier wird als Geschwürindex bezeichnet. Bei
dem vorstehenden Test werden die Verbindungen (Hydrochloride)
hergestellt durch die Methode
der Beispiele 1 bzw. 2 und Geranylfarnesylacetat oral den
Ratten 10 Minuten vor dem Eintauchen verabreicht. Die Ergebnisse
gehen aus Tabelle 3 hervor. In der Tabelle hat der
Prozentsatz der Verhinderung die gleiche Bedeutung, wie sie
vorstehend für das mit Indomethacin induzierte Geschwür gemäß
Beispiel 8 dargestellt worden ist.
Wistar-Ratten mit einem Alter von 5 Wochen werden 1 Woche vorgefüttert
und dann dem Test unterzogen. Alle Testverbindungen
werden oral verabreicht. Der Beobachtungszeitraum beträgt
2 Wochen. Die Testverbindungen (3), (1) und (12) sind die Produkte,
die nach den vorstehenden Beispielen 2, 1 und 4
gestellt worden sind. Sie liegen jeweils in Form von Hydrochloriden
vor. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle 4 hervor.
5 Wochen alte ddY-Mäuse werden während 1 Woche gefüttert und
dann dem Test unterzogen. Alle Testverbindungen werden oral
verabreicht. Die Beobachtungsperiode beträgt 1 Woche. Die Testverbindung
(6) ist das Produkt des Beispiels 5. Die Verbindung
liegt in Form des Hydrochlorids vor und wird in
dieses nach einer herkömmlichen Methode umgewandelt. Die
Testergebnisse gehen aus der Tabelle 5 hervor.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen
Farnesylessigsäureesterderivate eine signifikant
niedrige Toxizität besitzen. Dies wird um so deutlicher,
wenn man berücksichtigt, daß bestimmte Aminoalkoholester,
die als anticholinerge Mitel eingesetzt werden,
LD₅₀-Werte besitzen, die bis zu einigen 100 mg/kg Körpergewicht
betragen. Die LD₅₀-Werte bei Ratten und Mäusen betragen
im Falle von Geranylfarnesylacetat mehr als 8 g/kg.
Die nachfolgend angegebenen Bestandteile werden vermischt,
worauf die erhaltene Mischung zu Tabletten
verformt wird.
Die folgenden Bestandteile werden nach einer herkömmlichen Methode
vermischt, worauf die erhaltene Mischung in harte Gelatinekapseln
eingefüllt wird.
5 g 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetathydrochlorid und 10 g
Glukose werden in destilliertem Wasser, das für eine Injektion
geeignet ist, aufgelöst, wobei eine Gesamtmenge von
500 ml hergestellt wird.
Claims (3)
1. Farnesylessigsäureesterderivate der allgemeinen Formel
worin A eine Alkylengruppe der Formeln -CH₂CH₂-,
-CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-,
-CH₂-C(CH₃)₂- oder -C(CH₃)₂-CH₂CH₂- ist und R¹ ein Wasserstoffatom
oder eine Benzylgruppe ist und R² und R³
gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methyl-
oder Ethylgruppe bedeuten, unter der Voraussetzung, daß
die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A, R¹, R² und R³
wenigstens 5 beträgt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche
Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze.
2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
3. Antiulkusmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff
ein Farnesylessigsäureesterderivat gemäß den Ansprüchen 1
oder 2 enthält.
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