DE2947775C2 - - Google Patents

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DE2947775C2 DE2947775A DE2947775A DE2947775C2 DE 2947775 C2 DE2947775 C2 DE 2947775C2 DE 2947775 A DE2947775 A DE 2947775A DE 2947775 A DE2947775 A DE 2947775A DE 2947775 C2 DE2947775 C2 DE 2947775C2
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Description

Farnesylessigsäureester sind in breitem Umfange aufgrund ihrer Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren, untersucht worden. Eine Anzahl von Methoden für ihre Herstellung ist bekannt geworden, beispielsweise aus den US-PS 31 54 570, 39 28 403 und 40 25 539 sowie der GB-PS 14 20 802. Typisch für die Farnesylessigsäureester ist der Geraniolester (3,7-Dimethyl-2,6- octadienyl-5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoat), der eine ausgeprägte antiulcerogene Aktivität besitzt und in der klinischen Medizin in breitem Umfange eingesetzt wird.
Ausgehend von diesem Stand der Technik hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, Farnesylessigsäureester zu schaffen, die eine noch ausgeprägtere antiulcerogene Aktivität besitzen. Diese Aufgabe wird durch die Farnesylessigsäureester gemäß Patentanspruch 1 gelöst.
In der Literaturstelle "Il Farmaco Ed. Sc.", Band 28, Seiten 539 bis 544 wird die Synthese einer Anzahl von basischen Estern von Prenyl- und Farnesylessigsäure der in der Tabelle 1 angegebenen Formeln für eine pharmakologische Untersuchung der Antiulkusaktivität im Vergleich zu Geranylfarnesylacetat (Gefarnat) beschrieben. Im letzten Absatz auf Seite 540 wird angegeben, daß die durchgeführten pharmakologischen Ergebnisse gezeigt haben, daß keine der in dieser Literaturstelle beschriebenen Substanzen besser ist als Gefarnat. Ein Vergleich der antiulcerogenen Aktivität der aus dieser Literaturstelle bekannten Verbindungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht möglich, da in dieser Veröffentlichung nicht die Bedingungen angegeben werden, unter denen die Untersuchung der Antiulkusaktivität ermittelt worden ist. Es werden nämlich viele Versuchsgeschwüre für die Bestimmung der Antiulkusaktivität verwendet, wobei die Wirkungen einer Testverbindung auf einen experimentellen Ulkus gewöhnlich in der Abhängigkeit von der Art des verwendeten Ulkus schwanken. Verschiedene Theorien wurden darüber aufgestellt, welche Art von experimentellem Ulkus für die Durchführung eines Antiulkusaktivitätstests angewendet werden sollte, so daß die Bestimmungsmethode der Antiulkusaktivität bis jetzt noch nicht standardisiert worden ist.
Wie die weiter unten folgenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen, besitzen die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureesterderivate eine bessere antiulcerogene Aktivität als Geranylfarnesylacetat (Gefarnat).
Beispiele für Säuren, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Säureadditionssalze eingesetzt werden können, sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor- sowie andere anorganische Säuren, ferner Zitronen-, Essig-, Oxal-, Fumar-, Milch-, Bernstein-, Wein- oder Methansulfonsäure.
Nachfolgend werden einige Beispiele für erfindungsgemäße Farnesylessigsäureesterderivate angegeben, wobei die Verbindungen, die keine quartären Ammoniumsalze sind, auch die Hydrochloride und Hydrobromide umfassen. Fa steht für Farnesyl
Die Striche repräsentieren Methylgruppen (nach der in der Terpenchemie üblichen abgekürzten Darstellungsweise).
Im Falle von einigen Farnesylessigsäureesterderivaten gemäß vorliegender Erfindung liegen geometrische Isomere und/oder optische Isomere vor und die Erfindung umfaßt auch diese Isomeren, ohne daß diese speziell definiert werden.
Die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureesterderivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, wie sie zur Herstellung von bekannten Farnesylessigsäureestern angewendet werden, mit der Ausnahme, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Die herkömmlichste Methode besteht in der Umsetzung einer Farnesylessigsäure oder eines funktionellen Derivats davon der Formel (II)
worin R¹ die in der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und X eine Gruppe ist, die bei der Umsetzung mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe Ester zu bilden vermag, wie OH, Halogen, OM (wobei M ein Alkalimetall ist) oder Alkoxy, oder eine Gruppe darstellt, die Ester bei der Umsetzung mit einem Halogenid zu bilden vermag, wie OH oder OM (wobei M ein Alkalimetall ist), mit einer Aminstickstoff enthaltenden Verbindung der Formel (III)
worin A, R² und R³ die in der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Y OH oder ein Halogenatom ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines Esterbildungskatalysators. Die Farnesylessigsäure oder ihr funktionelles Derivat der Formel (II) lassen sich leicht herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von Nerolidol der Formel (IV) mit einem Orthoessigsäureester der Formel (V) in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer organischen, anorganischen oder Lewis-Säure, oder in der Weise, daß man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt (VI) einem Esteraustausch oder einer alkalischen Hydrolyse oder einer Hydrolyse und nachfolgenden Halogenierung unter Einsatz eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, unterzieht. Die in Frage kommenden Reaktionen lassen sich durch das folgende Schema wiedergeben:
In der Formel (V) besitzt R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel (I), während R für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht. In der Formel (VII) hat X′ die gleiche Bedeutung wie X in der Formel (II), mit der Ausnahme, daß X′ nicht OR umfaßt.
Die Mittel zur Bekämpfung von Geschwüren, die als aktiven Wirkstoff ein Farnesylessigsäureesterderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß vorliegender Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie sterilisierten Lösungen oder Suspensionen für eine orale oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Tabletten, Granulate und Pulver sind geeignete Dosierungsformen für eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe. Granulate oder Pulver können gegebenenfalls in Form von Kapseln als Einheitsdosierungsform vorliegen. Feste Zubereitungen für eine orale Verabreichung können herkömmliche Verdünnungsmittel, beispielsweise Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminosilikat, Lactose, Zucker, Maisstärke oder mikrokristalline Cellulose, Bindemittel, beispielsweise Gummiarabicum, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid, Desintegratoren, beispielsweise Kartoffelstärke oder Carboxymethylcellulosecalcium, sowie Benetzungsmittel, beispielsweise Polyäthylenglykol, Sorbitmonooleat oder Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können in herkömmlicher Weise überzogen sein. Flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung können in Form wäßriger oder ölhaltiger Suspensionen, Lösungen, Sirups vorliegen; es kann sich auch um getrocknete Zubereitungen handeln, die in Verdünnungsmitteln vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können Emulgiermittel enthalten, beispielsweise Lecithin oder Sorbitmonooleat, Hilfsmittel für die Emulgiermittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder Gelatine, nichtwäßrige Verdünnungsmittel, beispielsweise Kokusnußöl oder Erdnußöl, Antioxidationsmittel, Färbemittel, geschmacksbildende Substanzen. Flüssige Zubereitungen für eine parenterale Verabreichung können durch Auflösen oder Suspendieren eines Farnesylessigsäureesterderivats der Formel (I) in einem sterilen Verdünnungsmittel hergestellt werden. Lösungen werden durch Auflösen des Wirkstoffs in einem Verdünnungsmittel für die Injektion, Filtrieren und Sterilisieren der Lösung und Abfüllen in Ampullen der sterilen Lösung und anschließendes hermetisches Abdichten hergestellt. In diesem Falle ist es vorzuziehen, Hilfsstoffe dem Verdünnungsmittel zuzusetzen, wie lokal anzuwendende Anästhetika, Schutzstoffe und Puffer. Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise wie Lösungen hergestellt werden, mit der Ausnahme, daß der Wirkstoff nicht in einem Verdünnungsmittel aufgelöst, sondern darin suspendiert wird, wobei irgendeine andere Stabilisationsmethode als die Filtration angewendet wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, welche Farnesylessigsäureesterderivate der Formel (I) enthalten, eignen sich für die Therapie und/oder Prophylaxe von Geschwüren im menschlichen Verdauungstrakt, insbesondere zur Behandlung von Magengeschwüren. Die wirksame Menge oder Dosis der jeweiligen Verbindung hängt von der Stärke des Geschwürs, der Physis des Patienten, der Art der Verbindung der Formel (I) sowie von anderen Faktoren ab. Im allgemeinen schwankt die tägliche Dosis für erwachsene Menschen zwischen ungefähr 100 und ungefähr 2500 mg.
Die Synthese sowie pharmakologische Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer spezifischer Farnesylessigsäureesterderivate werden in den folgenden Beispielen beschrieben.
Herstellung von Farnesylessigsäureesterderivaten Beispiel 1
Ein Dreihalskolben, der mit Thermometer, Tropftrichter und einer Vigreux-Säule ausgerüstet ist, wird mit 41,7 g Methylfarnesylacetat, 32,0 g 2-Diäthylaminoäthanol, 1,0 g Kaliumhydroxid und 200 ml Toluol gefüllt. Der Kolbeninhalt wird auf eine Temperatur von 110 bis 116°C während 18 Stunden erhitzt, während das Methanol, das bei der Reaktion anfällt, mit dem Toluol entfernt wird. Während der Reaktion wird Toluol durch den Tropftrichter mit einer Geschwindigkeit zugetropft, die dazu ausreicht, die Menge an abdestilliertem Toluol auszugleichen. Nach Beendigung der Reaktion werden 200 ml Wasser und 200 ml Äther zugesetzt. Nach der Phasentrennung wird die Ätherschicht mit zwei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther und das Toluol werden von der Ätherschicht abdestilliert. Die anschließende Vakuumdestillation ergibt 30,0 g einer Fraktion, die bei 195°C unter einem Druck von 1,33 mbar siedet. Eine gaschromatographische Analyse zeigt, daß die Fraktion eine Reinheit von 29% besitzt. Die Protonen-NMR- und die Massenspektrometrie (nachfolgend als MS bezeichnet) ergeben, daß es sich um 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetat handelt. Die NMR-Werte sind nachfolgend zusammengefaßt:
(breite Peaks, die offensichtlich Singuletts oder Dubletts sind, werden jeweils als (m) angesehen).
Zu 27,30 g des auf diese Weise hergestellten Diäthylaminoäthylfarnesylacetats werden 210 g Wasser gegeben, worauf sich eine tropfenweise Zugabe von 74,85 ml 1n Chlorwasserstoffsäure anschließt. Auf diese Weise wird eine wäßrige Lösung des Hydrochlorids hergestellt. Die Lösung ist farblos und transparent und schäumt beim Rühren.
Beispiele 2, 3 und 4
Unter Verwendung der in der Tabelle I angegebenen niederen Alkylester von Farnesylessigsäuren und Aminoalkoholen werden Esteraustauschreaktionen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode durchgeführt, um eine Vielzahl von Aminstickstoff enthaltenden Farnesylessigsäureestern sowie deren Hydrochloride herzustellen.
Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle 1 hervor, wobei Fa für eine Farnesylgruppe steht.
NMR-Daten der in den Beispielen 2 bis 4 hergestellten Verbindungen:
  • Beispiel 2: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz)
    1.40-1.80 (m. 14 H), 1.85-2.10 (m. 8 H), 2.14 (S. 6 H), 2.15-2.30 (m. 4 H), 4.08 (t. 2 H), 4.80-5.25 (m. 3 H).
  • Beispiel 3: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz)
    0.98 (s. 6 H), 1.45-1.65 (m. 12 H), 1.85-2.10 (m. 8 H), 2.20 (s. 6 H), 2.15-2.35 (m. 4 H), 3.93 (s. 2 H), 4.80-5.20 (m. 3 H)
  • Beispiel 4: (δ in CDCl₃, ppm. 60 MHz)
    1.45-1.70 (m. 12 H), 1.80-2.10 (m. 8 H), 2.12 (s. 6 H), 2.10-2.30 (m. 3 H), 2.35 (t. 2 H), 2.65-2.80 (m. 2 H), 4.02 (t. 2 H), 4.80-5.30 (m. 3 H), 7.16 (s. 5 H)
Beispiel 5
30 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten 2-Methyl-2-dimethyl- aminopropylfarnesylacetats
werden in einen 100 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer und Rückflußkühler versehen ist, und in einer Stickstoffatmosphäre auf 200°C während 3 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung durch Kieselgelsäurechromatographie getrennt. Dabei erhält man 15 g 1,1-Dimethyl-2-dimethylaminoäthylfarnesylacetat
Protonen-NMR sowie MS dienen zur Identifizierung. Die Protonen-NMR-Werte sind nachfolgend zusammengestellt:
Beispiel 6
10,9 g des nach der Methode von Beispiel 1 hergestellten 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetats, 10 g Äthylbromid und 50 ml Acetonitril werden in einen Dreihalskolben gegeben, der mit Thermometer und Rückflußkühler versehen ist, worauf die Reaktion unter Rückfluß während einer Zeitspanne von 20 Stunden ablaufen gelassen wird. Anschließend werden Acetonitril und nichtumgesetztes Äthylbromid abdestilliert, worauf der feste Rückstand mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird. Dabei erhält man 11 g einer hellgelben pastenartigen Substanz, die auf einem Dünnschichtchromatogramm einen einzigen Flecken ergibt (Entwicklungslösungsmittel: Äthanol) und als Farnesylacetoxyäthyltriäthylammoniumbromid durch Protonen-NMR- und Elementaranalyse identifiziert wird. Protonen- NMR-Daten:
Beispiel 7
9,3 g des nach der Methode von Beispiel 2 hergestellten 3-Dimethylaminopropylfarnesylacetats und 100 ml Acetonitril werden in einen 200 ml-Dreihalskolben gegeben, der mit Thermometer, Rückflußkühler und Gaseinlaßrohr versehen ist. Während Methylchlorid eingeblasen wird, läßt man die Reaktion unter Rückfluß 16 Stunden ablaufen. Danach wird die Hauptmenge des Acetonitrils abdestilliert, worauf die zurückbleibende viskose Flüssigkeit einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen wird. Dabei erhält man 7,2 g einer hellgelben pastenähnlichen Substanz. NMR- sowie Elementaranalyse identifizieren diese Substanz als 3-Farnesylacetoxyäthyltrimethylammoniumchlorid. Eine Dünnschichtchromatographie (Äthanol) ergibt nur einen Flecken.
Pharmakologische Wirkungen Antiulcerogene Aktivität Beispiel 8 Mit Indomethacin induziertes Geschwür
Nach einem Fasten während einer Zeitspanne von 24 Stunden wird an männliche Dunryu-Ratten, die 210 bis 230 g wiegen, subkutan Indomethacin, das in einer 1%igen wäßrigen Lösung von Carboxymethylcellulose suspendiert ist, in einer Dosis von 15 mg/kg verabreicht. Sieben Stunden später werden die Tiere durch Ätherinhalation getötet. Der Rattenmagen wird aufgeschnitten und die mit Indomethacin induzierten Geschwüre, die auf der Magenschleimhaut auftreten, auf ihre Länge in mm gemessen. Die Gesamtlänge der Geschwüre pro Tier wird als Geschwürindex bezeichnet. Die Farnesylessigsäureesterderivate (Testverbindungen) sowie Geranylfarnesylacetat als Vergleichssubstanz werden oral 10 Minuten vor der Indomethacinverabreichung verabreicht. Die antiulcerogene Aktivität wird im Hinblick auf das Ausmaß der Verhinderung, d. h. den Quotienten aus dem Unterschied des Geschwürindex zwischen der Testverbindung und der Vergleichsverbindung, geteilt durch den Geschwürindex der Vergleichsverbindung, ermittelt. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle 2 hervor. Die Testverbindungen sind jeweils Hydrochloride, mit Ausnahme eines quaternären Ammoniumsalzes.
Tabelle 2
Beispiel 9 Streßgeschwür
Männliche Donryu-Ratten mit einem Gewicht von 240 bis 260 g werden in Drahtkäfigen (Japanese Journal of Pharmacology, 18, 9-18 (1968)) immobilisiert und durch Eintauchen in Wasser mit einer Temperatur von 23°C bis zur Brusthöhe unter Streß gesetzt. 7 Stunden später werden die Tiere aus dem Wassertank entnommen und sofort durch Erschlagen getötet, worauf der Magen herausgeschnitten wird. Der Magen wird mit 1%igem Formalin aufgebläht und dann aufgeschnitten und die Länge des Geschwürs in Millimeter auf der Magendrüse gemessen. Die gesamte Geschwürlänge pro Tier wird als Geschwürindex bezeichnet. Bei dem vorstehenden Test werden die Verbindungen (Hydrochloride) hergestellt durch die Methode der Beispiele 1 bzw. 2 und Geranylfarnesylacetat oral den Ratten 10 Minuten vor dem Eintauchen verabreicht. Die Ergebnisse gehen aus Tabelle 3 hervor. In der Tabelle hat der Prozentsatz der Verhinderung die gleiche Bedeutung, wie sie vorstehend für das mit Indomethacin induzierte Geschwür gemäß Beispiel 8 dargestellt worden ist.
Tabelle 3
Akute Toxizität - 1
Wistar-Ratten mit einem Alter von 5 Wochen werden 1 Woche vorgefüttert und dann dem Test unterzogen. Alle Testverbindungen werden oral verabreicht. Der Beobachtungszeitraum beträgt 2 Wochen. Die Testverbindungen (3), (1) und (12) sind die Produkte, die nach den vorstehenden Beispielen 2, 1 und 4 gestellt worden sind. Sie liegen jeweils in Form von Hydrochloriden vor. Die Ergebnisse gehen aus der Tabelle 4 hervor.
Akute Toxizität - 2
5 Wochen alte ddY-Mäuse werden während 1 Woche gefüttert und dann dem Test unterzogen. Alle Testverbindungen werden oral verabreicht. Die Beobachtungsperiode beträgt 1 Woche. Die Testverbindung (6) ist das Produkt des Beispiels 5. Die Verbindung liegt in Form des Hydrochlorids vor und wird in dieses nach einer herkömmlichen Methode umgewandelt. Die Testergebnisse gehen aus der Tabelle 5 hervor.
Tabelle 4
Tabelle 5
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Farnesylessigsäureesterderivate eine signifikant niedrige Toxizität besitzen. Dies wird um so deutlicher, wenn man berücksichtigt, daß bestimmte Aminoalkoholester, die als anticholinerge Mitel eingesetzt werden, LD₅₀-Werte besitzen, die bis zu einigen 100 mg/kg Körpergewicht betragen. Die LD₅₀-Werte bei Ratten und Mäusen betragen im Falle von Geranylfarnesylacetat mehr als 8 g/kg.
Beispiel 10 Dosierungsform für orale Verabreichung
Die nachfolgend angegebenen Bestandteile werden vermischt, worauf die erhaltene Mischung zu Tabletten verformt wird.
Beispiel 11 Kapseln für orale Verabreichung
Die folgenden Bestandteile werden nach einer herkömmlichen Methode vermischt, worauf die erhaltene Mischung in harte Gelatinekapseln eingefüllt wird.
Beispiel 12 Injizierbare Lösung
5 g 2-Diäthylaminoäthylfarnesylacetathydrochlorid und 10 g Glukose werden in destilliertem Wasser, das für eine Injektion geeignet ist, aufgelöst, wobei eine Gesamtmenge von 500 ml hergestellt wird.

Claims (3)

1. Farnesylessigsäureesterderivate der allgemeinen Formel worin A eine Alkylengruppe der Formeln -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂- oder -C(CH₃)₂-CH₂CH₂- ist und R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe ist und R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten, unter der Voraussetzung, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A, R¹, R² und R³ wenigstens 5 beträgt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalze.
2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
3. Antiulkusmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Farnesylessigsäureesterderivat gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 enthält.
DE19792947775 1978-11-28 1979-11-27 Farnesylessigsaeureesterderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung Granted DE2947775A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4120916A1 (de) * 1991-06-25 1993-01-07 Basf Ag Omega-3 mehrfach ungesaettigte fettsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
HUT74082A (en) * 1993-09-30 1996-10-28 Procter & Gamble Active substance delivery system
US6005086A (en) * 1995-01-13 1999-12-21 The Salk Institute For Biological Studies Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same
EP1088333A4 (de) * 1998-06-24 2005-08-10 Merck & Co Inc Verfahren und zussamensetzungen zur verbindung von osteoprose
CN1228047C (zh) * 2000-11-08 2005-11-23 参天制药株式会社 含有法呢基乙酸作为活性成分的角膜结膜疾病治疗药物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB938712A (en) * 1961-05-24 1963-10-02 Angeli Inst Spa Farnesyl acetic esters
AU5677773A (en) 1972-07-14 1974-12-12 Princeton Biomedix, Incorporated Pharmaceutically useful compounds and methods of producing and using same
US3928403A (en) * 1974-07-10 1975-12-23 Kuraray Co Process for preparing farnesyl acetic acid esters and 2-substituted-products thereof
JPS5855129B2 (ja) * 1974-11-21 1983-12-08 株式会社クラレ ２−置換または無置換のゲラニル酢酸エステル類の製造方法

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