CH646411A5

CH646411A5 - Esters de l'acide farnesylacetique.

Info

Publication number: CH646411A5
Application number: CH1054079A
Authority: CH
Inventors: Susumu Okabe; Yoshiaki Omura; Yoichi Ninagawa; Yoshiji Fujita
Original assignee: Kuraray Co
Priority date: 1978-11-28
Filing date: 1979-11-27
Publication date: 1984-11-30
Also published as: IT1126405B; IT7927613A0; JPS6123178B2; GB2039476B; US4289786A; GB2039476A; JPS5573642A; FR2442829A1; FR2442829B1; DE2947775C2; DE2947775A1

Description

Cette invention concerne de nouveaux esters de l'acide farnésylacétique contenant un azote de type amine dans la partie alcoolique de celui-ci et les applications de ceux-ci en tant qu'agents contre les ulcères.

Les esters de l'acide farnésylacétique ont été l'objet de nombreuses recherches du fait de leurs applications thérapeutiques, spécialement comme agents contre les ulcères, et on a proposé un certain nombre de méthodes de préparation (par exemple les brevets U.S. Nos 3154570, 3928403 et 4025539 ainsi que le brevet britannique N» 1420802).

Un exemple typique d'ester de l'acide farnésylacétique est fourni par l'ester géraniolique (3,7-diméthyl-2,6-octadiényl-5,9,13-triméth-yl-4,8,12-tétradécatriénoate) qui possède une excellente activité en tant qu'agent contre les ulcères et qui est largement utilisé en médecine clinique.

Dans la plupart des esters connus à ce jour, le fragment alcoolique est par exemple un alcool aliphatique ou terpénique. Les esters de l'acide farnésylacétique connus qui contiennent un atome d'azote dans leur fragment alcoolique sont les cinq corps suivants, décrits dans «Il Farmaco, Ed. Sc.», vol. XIX, fase. 9, pp. 757-764 (1964):

f-ch2co2ch2ch2n2(ch3)2

/ \

F-CH2C02CH2CH2Nv_y0

f-ch2co2ch2ch2(0

F-CH2C02CH2CH2 •o

> \

F-CH2C02CH2CH2N^ NCH2CH202CCH2-F

Dans les formules ci-dessus, F représente le groupe farnésyle. Cependant, on a constaté que ces corps présentent une activité faible ou nulle en ce qui concerne leurs applications contre les ulcères.

Contrairement à ce que l'on savait auparavant, on a découvert, selon l'invention présentée ici, que certains esters de l'acide farnésylacétique contenant un atome d'azote de type amine dans la partie alcoolique, dont on a augmenté le nombre d'atomes de carbone contenus dans celle-ci, possèdent une forte activité en tant qu'agents contre les ulcères.

En conséquence, l'invention présentée ici fournit de nouveaux esters de l'acide farnésylacétique contenant un atome d'azote de type amine dans la partie alcoolique ainsi que des agents contre les ulcères qui contiennent ces dérivés comme ingrédients actifs.

De tels esters de l'acide farnésylacétique, selon cette invention, sont représentés par la formule générale suivante (I):

o-a-

dans laquelle A est un groupe alkylène linéaire ou ramifié contenant deux atomes de carbone ou plus, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou alcényle, et R2 et R3 sont identiques ou différents, et chacun est soit un atome d'hydrogène, soit un des groupes alkyle, aralkyle ou aryle, ou alors l'un d'entre eux est un groupe qui forme avec A un cycle pipéridine, Pyrrolidine, tétrahydropyrimidine ou pipérazine et qui inclut l'atome d'azote situé entre les deux, étant entendu que le nombre total des atomes de carbone contenus dans lesdits groupes A, R1, R2 et R3 est d'au moins 5.

Les esters de l'acide farnésylacétique incluent non seulement les corps de formule (I), mais aussi leurs sels qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique. En conséquence, le terme esters de l'acide farnésylacétique peut comprendre les corps de formule (I) qui sont sous la forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Ces sels incluent les sels d'addition acide et les sels d'ammonium quaternaire qui sont formés habituellement par les corps qui contiennent un atome d'azote de type amine, qui conviennent aux applications thérapeutiques.

Les acides qui peuvent être utilisés pour former les sels d'addition sont, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sul-furique, nitrique, phosphorique, ainsi que d'autres acides minéraux, et les acides citrique, acétique, oxalique, fumarique, lactique, succi-nique, tartrique, méthanesulfonique, et d'autres acides organiques. On prend de préférence les chlorhydrates.

Dans les esters de l'acide farnésylacétique représentés par la formule (I), le groupe alkylène désigné par A représente un groupement hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, contenant deux atomes de carbone ou plus, mais de préférence pas plus de 10, dans sa chaîne principale, et, lorsque A forme avec R2 ou avec R3 un hé-térocycle à cinq ou six membres contenant au moins un atome d'azote, le groupe alkylène mentionné ci-dessus représente un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

646411

4

groupe dans lequel un de ses atomes d'hydrogène a été remplacé par R2 ou R3. Il semble que les esters de l'acide farnésylacétique dans lesquels A est un groupe alkylène qui contient seulement un atome de carbone dans sa chaîne principale, tel que les groupes —CH2 — ou — CH(CH3)— ne présentent pas d'activité contre les ulcères. En particulier, le groupe A dans la formule (I) peut être représenté par la formule suivante:

r4 r6

I I c - c -

1 5 1 7 R° R'

(ch,) -z n dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont semblables ou différents et chacun peut être un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou pentyle, ou alors n'importe lequel d'entre eux peut former avec R2 ou R3 un cycle pipéridine, Pyrrolidine, tétrahydropyrimidine ou pipérazine qui inclut l'atome d'azote auquel R2 et R3 sont liés et n est un nombre entier qui vaut 0 oui.

Le substituant R1, qui peut être en position a dans l'ester de l'acide farnésylacétique de formule (I), comprend les groupes alkyles comme les méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, néo-pentyle, hexyle et octyle, les groupes cycloalkyles comme le cyclo-pentyle et le cyclohexyle, les groupes aryles comme les groupes phényle, tolyle et naphtyle, les groupes aralkyles comme les groupes benzyle, phényléthyle et cinnamyle et les groupes alcényles comme les groupes vinyle, propényle, butényle, octényle, prényle, géranyle et farnésyle.

Parmi ceux-ci, on prend de préférence les groupes alkyles inférieurs contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, les groupes alcényles contenant entre 3 et 10 atomes de carbone, le cyclohexyle, le phényle et le benzyle.

Dans la portée de cette invention, on inclut non seulement les esters de l'acide farnésylacétique qui sont substitués, mais aussi ceux dans lesquels le groupe R1 est un atome d'hydrogène.

Dans la formule (I), R2 et R3 peuvent être choisis de manière indépendante dans le groupe formé d'un atome d'hydrogène et des groupes alkyles, aryles et aralkyles qui ont été mentionnés pour R1. On choisit de préférence pour R2 et R3 un groupe formé par un atome d'hydrogène, les groupements alkyles contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, le cyclohexyle, le phényle et le benzyle.

Dans ces cas, A est choisi parmi les groupements alkylènes suivants:

-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, — CH2—C(CH3)2 — et -C(CH3)2-CH2CH2-,

D'une autre manière, un d'entre R2 et R3 est l'un des groupes mentionnés ci-dessus et l'autre peut être un groupe qui forme avec A un cycle pipéridine, Pyrrolidine ou tétrahydropyrimidine et qui contient l'atome d'azote situé entre les deux. Dans un tel cas, A est de préférence un groupe alkylène représenté par la formule:

(1) (2) (3)

—CH2—CH2—(CH2)n—

dans laquelle n est un nombre entier valant 0 ou 1, et de préférence l'atome de carbone numéroté (1), (2) ou (3) est lié à R2 ou à R3 de façon à former un cycle pipéridine ou Pyrrolidine avec l'atome d'azote auquel R2 et R3 sont liés, ou alors l'atome de carbone (2), lorsque n vaut 0, ou l'atome de carbone (3) lorsque n = 1, est lié à R2 ou à R3 de façon à former un cycle tétrahydropyrimidine.

Selon cette invention, on impose une condition qui est que le nombre total des atomes de carbone contenus dans les groupes A, R1, R2 et R3 doit être d'au moins 5 et de préférence qu'il ne dépasse pas 30, cela sans tenir compte du type de ces groupes. Une telle restriction sur le nombre des atomes de carbone est liée à l'adaptation des esters de l'acide farnésylacétique à leur utilisation comme médicaments, surtout en ce qui concerne leur activité contre les ulcères et leur toxicité.

En conséquence, et comme cela découle de l'explication donnée ci-dessus, un groupe choisi d'esters de l'acide farnésylacétique selon cette invention peut être représenté par la formule (1-1) suivante:

,2a o-a'-n

,1a

NR3a

(1-1)

Dans la formule (1-1), A' est un groupe alkylène inférieur représenté par les groupes — CH2CH2—, — CH2CH2CH2—, i5 -CH(CH3)-CH2-,-CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, —CH2—C(CH3)2 — ou — C(CH3)2—CH2CH2 — ; Rla est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant entre 3 et 10 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, et R23 et R3a 20 sont identiques ou différents et chacun peut être un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, avec la restriction que le nombre total des atomes de carbone contenus dans les groupes A', Rla, R2a et R3a soit compris entre 5 et 30. Les corps de formule (1-1) non seulement présentent une forte acti-25 vité en tant qu'agents contre les ulcères, mais ont une toxicité faible en général. Cette dernière propriété est très avantageuse pour les remèdes qui doivent être pris continuellement sur une période de temps relativement grande.

Un autre groupe sélectionné d'esters de l'acide farnésylacétique 30 selon l'invention présentée ici peut être représenté par la formule générale (1-2) suivante:

(1)

V

(2)

lb

0-CH„-CH2-(CH,}_-N;

(3)

M

2 n

„2b

XR3b

(1-2)

Dans la formule (1-2), n est un nombre entier qui vaut 0 ou 1, Rlb est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant entre 3 40 et 10 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, R3b représente de manière indépendante un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant entre 3 et 15 atomes de carbone, un phényle ou un benzyle, et R2b représente un groupe qui, en rempla-45 çant un ou deux atomes d'hydrogène du carbone N° (1), (2) ou (3), forme un cycle de type pipéridine ou Pyrrolidine avec l'atome d'azote auquel R2b et R3b sont liés, ou alors un groupe qui, en remplaçant un ou deux atomes d'hydrogène de l'atome de carbone N° (2) lorsque n vaut 0 ou de l'atome de carbone (3) lorsque n vaut 1, 50 forme un cycle de type pipérazine ou tétrahydropyrimidine avec l'atome d'azote auquel R2b et R3b sont liés, entendu que le nombre total des atomes de carbone contenus dans les groupes Rlb, R2b et R3b soit compris entre 3 et 28 si n vaut 0, ou entre 2 et 27 si n vaut 1.

La liste suivante donne quelques exemples d'esters de l'acide 55 farnésylacétique selon cette invention. Les corps de la liste autres que les sels d'ammonium quaternaire comprennent, sans que cela soit spécifié, les chlorhydrates et bromhydrates.

Dans les formules de structure, les symboles F—, G— et P— représentent respectivement les groupes farnésyle

,ch2-),

géranyle (

Jvs^VCH2-) et prényle (X-

ch2->,

1) F-CH2C02CH2CH2N(C2H5)2

2) F-CH2C02CH2CH2N® (C2H5)3 ■ Bre

5

646411

3) F-CH2C02CH2CH2N(CH

/ \

ch3

CH,

4) F-CH2C02CH2CH2CH2N(CH3)2

5) F-CH2C02CH2CH2CH2N®(CH3)3-C1S

6) F-CH2C02CH2CH2CH2N(C2H5)2

7) F-CH2C02C(CH3)2CH2N(CH3)2

8) F-CH2C02C(CH3)2CH2N(C2H5)2

9) F-CH2C02C(CH3)2CH2N® (C2H5)3-Br©

10) F-CH2C02CH2C(CH3)2N(CH3)2

11) F-CH2C02CH(CH3)CH2N(C2H5)2

12) F-CH2C02CH2CH2N(G)2

13) f-ch2co2ch2ch2n

/"C2H5

14) f-ch2c02c(ch3)2ch2ch2n(ch3)2

15) f-ch-c02ch2ch2n(ch3)2

CH.-0

16) f-chc02ch2ch2n(c2h5)2

rT>

ch2-

17) f-chc02ch2ch2n(ch3)2

I

p

18) f-chc02ch2ch2n(ch3)2

ch3

19) f-chc02ch2ch2n(ch3)2

L'activité pharmacologique des esters de l'acide farnésylacétique de cette invention, représentés par la formule (I), dépend du type des groupes A, R1, R2 et R3.

Certains corps ont une activité contre les ulcères plus importante s que d'autres. Certains corps ont un effet préventif ou curatif très important contre certains types spécifiques d'ulcères. En général, cependant, on doit remarquer que les corps de cette invention présentent dans tous les cas une activité contre les ulcères supérieure à celle de l'ester géranylique de l'acide farnésylacétique, qui est considéré io comme ayant la meilleure activité contre les ulcères.

Pour certains esters de l'acide farnésylacétique selon cette invention, il existe des isomères géométriques et/ou des isomères optiques. L'invention présentée ici inclut ces isomères sans les spécifier particulièrement.

15 Les esters de l'acide farnésylacétique de cette invention peuvent être préparés par n'importe quelle méthode habituelle connue pour la préparation des esters connus de l'acide farnésylacétique, sauf que l'on doit utiliser le produit de départ correspondant.

La méthode la plus courante consiste à faire réagir un acide 20 farnésylacétique ou un de ses dérivés fonctionnels représentés par la formule (II):

cox

(ii)

[dans laquelle R1 est défini comme dans la formule (I) et X est un groupe capable de former des esters en réagissant avec des groupes hydroxyles alcooliques, tels que —OH, un halogène, un groupe OM (M étant un métal alcalin) ou un alkoxyle, ou alors un groupe capable de former des esters en réagissant avec un halogénure, tel que OH ou OM (M étant un métal alcalin)],

avec un corps contenant un atome d'azote de type amine représenté par la formule (III):

20) f-chc02ch2ch2n(ch3)2

21) f-ch2c02-

22) f-ch2co r~0" <J

C2H5

r"CH3

23) F-CH2C02CH2

ch.

24) F-CH2C02CH

:-^N"

ch.

25) F-CH2C02CH2-

/N-\

-o

'n-I

ch.

26) F-CH2C02CH2

n'

I

C2H5

N - A - Y

(ili)

R'

(dans laquelle A, R2 et R3 sont définis comme dans la formule (I) et

Y est un hydroxyle ou un atome d'halogène),

avec la présente facultative d'un catalyseur de la formation des esters.

L'acide farnésylacétique ou son dérivé fonctionnel représenté par la formule (I) peut être facilement préparé, par exemple, en faisant réagir du nérolidol représenté par la formule (IV) avec un acide orthoacétique de formule (V), cela en présence d'un catalyseur acide tel qu'un acide minéral, organique ou de Lewis, ou en soumettant facultativement le produit de la réaction (VI) à un échange d'esters ou à une hydrolyse alcaline ou à une hydrolyse suivie d'une halogé-nation en utilisant un agent d'halogénation tel que du chlorure de thionyle. Les réactions impliquées sont données par le schéma suivant:

R1CH2C(OR)3

coor-

(vii)

646 411

6

Dans la formule (V), R1 a la même signification que dans la formule (I) et R est un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone. Dans la formule (VII), X' a la même signification que X dans la formule (II) sauf que X' n'inclut pas —OR.

Les agents contre les ulcères qui contiennent, en tant qu'ingrédient actif, un ester de l'acide farnésylacétique représenté par la formule (I) ou un de ses sels qui est acceptable du point de vue pharmaceutique selon cette invention, peuvent être sous la forme de tablettes, poudre, granulés, capsules, losanges ou de préparations liquides telles que des solutions ou des suspensions stériles pour l'administration par voie orale ou parentérale.

Les tablettes, granulés et poudres sont des moyens appropriés pour administrer par voie orale l'ingrédient actif de cette invention. Les granulés et la poudre peuvent facultativement être à l'intérieur de capsules qui forment une dose unitaire.

Les préparations solides pour l'administration par voie orale peuvent contenir des diluants habituels (par exemple de l'anhydride silicique, des aluminosilicates synthétiques, du lactose, du sucre, de l'amidon de blé, de la cellulose microcristalline), des liants (par exemple de la gomme arabique, de la gélatine, de la polyvinylpyrro-lidone), des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc, de la silice), des agents désintégrateurs (par exemple de l'amidon de pomme de terre, du sel de calcium de la carboxyméthyl-cellulose) et des agents mouillants (par exemple du polyéthylène-glycol, du mono-oléate de sorbite, du laurylsulfate de sodium). Les tablettes peuvent être recouvertes de manière traditionnelle. Les préparations liquides destinées à l'administration par voie orale peuvent être sous la forme de suspensions aqueuses ou oléagineuses, de solutions, de sirops ou d'autres formes semblables, ou alors elles peuvent être sous la forme de préparations sèches qu'on dissout ou disperse dans un liquide approprié avant l'emploi. De telles préparations liquides peuvent contenir des émulsifiants (par exemple de la lécithine, du mono-oléate de sorbitol), des émulsifiants auxiliaires (par exemple du sirop de sorbitol, de la mèthylcellulose, de la gélatine), des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile de coco, de l'huile d'arachide), des antioxydants, des colorants, des arômes et d'autres qui sont usuels dans le métier.

Les préparations liquides pour l'administration par voie parentérale peuvent être préparées en dissolvant ou en mettant en suspension l'ester de l'acide farnésylacétique de formule (I) dans un véhicule approprié stérile. Les solutions sont préparées en dissolvant le composé actif dans un véhicule pour injection, en filtrant et en stérilisant la solution et en remplissant des ampoules avec la solution stérile, puis en les scellant hermétiquement. Il est préférable, dans ce cas, d'ajouter des auxiliaires comme des anesthésiants locaux, des agents conservateurs et des tampons au véhicule. Les suspensions peuvent être préparées pratiquement de la même manière que les solutions, à l'exception du fait que la substance active n'est pas dissoute, mais mise en suspension, et qu'on utilise d'autres méthodes de stérilisation que la filtration.

La composition pharmaceutique de cette invention qui contient l'ester de l'acide farnésylacétique de formule (I) est efficace en thérapeutique et/ou en prophylaxie des ulcères du conduit digestif chez l'homme et en particulier dans le cas de l'ulcère gastrique. La dose efficace dépend de la gravité de l'ulcère, de la constitution physique du patient et du type de composé de formule (I) ainsi que d'autres facteurs.

Cependant, de manière générale, la dose journalière pour un adulte se situe dans le domaine compris entre environ 100 et environ 2500 mg.

Les synthèses et les propriétés pharmacologiques de certains esters de l'acide farnésylacétique de cette invention sont décrites dans les exemples suivants.

Exemple 1:

On charge un ballon à trois cols muni d'un termomètre, d'une ampoule à décanter et d'une colonne Vigreux avec 41,7 g de farnésylacétate de méthyle, 32,0 g de 2-diéthylaminoéthanol, 1,0 g d'hydroxyde de potassium et 200 ml de toluène. On chauffe le tout à 110-116°C pendant 18 h, et le méthanol qui est produit au cours de la réaction s'évapore avec le toluène. Pendant la réaction, on fait couler goutte à goutte du toluène à partir de l'ampoule de façon à 5 compenser la quantité qui s'évapore. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute 200 ml d'eau et 200 ml d'éther et, après la séparation des phases, on lave la couche d'éther avec deux portions d'eau de 200 ml chacune et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine par distillation l'éther et le toluène de la couche d'éther. io La distillation suivante sous vide donne 30,0 g d'une fraction bouillant à 195° C sous 1,0 mmHg. L'analyse par Chromatographie en phase gazeuse révèle que la pureté de la fraction est de 99% et les analyses par RMN et spectre de masse (désigné ensuite par MS) l'identifient comme étant du farnésylacétate de 2-diéthylamino-is éthyle. Les valeurs de l'analyse par résonance magnétique nucléaire (RMN) sont données ci-dessous.

25

,C02CH2CH2N(CH2CH3)2

RMN (5 in CDC13, 60 MHz)

.—CH.

0,95 (t) 6H -N(

^—CH.

1,40-1,65 (m) 12H CH3v y

30 1,85-2,10 (m) 8H

2,15-2,30 (m) 4H <s^CH2-CH2-CO-

35

/CH2-

sCH2"

2,30-2,75 (m) 6H -CH2~N

O

II

4,10 (t) 2H -C-0-CH2-/

4,80-5,25 (m) 3H =CH

[Les pics larges qui étaient, semble-t-il, des singulets ou des dou-4J blets sont considérés comme (m).]

A 27,30 g de farnésylacétate de diéthylaminoéthyle préparé de cette manière, on ajoute 210 g d'eau, suivis d'une addition goutte à goutte de 74,85 ml d'acide chlorhydrique IN, de façon à préparer une solution aqueuse du chlorhydrate. La solution est incolore et J0 transparente et elle mousse sous l'agitation.

Exemples 2-5:

En utilisant les esters d'alkyles inférieurs de l'acide farnésylacétique et les aminoalcools reportés dans le tableau 1, on effectue la 55 transestérification d'après la méthode de l'exemple 1, de façon à préparer un grand nombre d'esters de l'acide farnésylacétique contenant un atome d'azote de type amine, ainsi que leur chlorhydrate. Les résultats sont résumés dans le tableau 1. Dans les formules chimiques du tableau 1, P représente un groupe prényle, E un groupe 60 géranyle et F un groupe farnésyle.

( Tableau en tête de la page suivante)

Les résultats de l'analyse par RMN des corps obtenus ci-dessus sont les suivants:

65

Exemple 2:

(5 in CDCI3, ppm, 60 MHz) 1,40-1,80 (m, 14H), 1,85-2,10 (m, 8H), 2,14 (s, 6H), 2,15-2,30 (m, 4H), 4,08 (t, 2H), 4,80-5,25 (m, 3H)

7

Tableau 1

646411

Ex.

Produits de départ

Corps obtenus

Ester (g)

Aminoalcool (g)

Formule structurelle (g)

Apparence

Purifié par

Identifié par

Apparence de la solution aqueuse de chlorhydrate

2

f-ch2co2ch3

(27,8)

ho(ch2)3n(ch3)2 (25)

f—ch2c02(ch2)3n(ch3)2 (22,0)

liquide incolore distillation 162-168°C/ 0,1-0,2 mmHg rmn et ms liquide incolore (10%)

f-ch2co2ch3 (55,6)

yc2*5

h°(ch2)2nx^

(42,0)

S*"?*

F-CH2C02(CH2)2H^25

(44,5)

liquide jaunâtre chromatogr. sur colonne de gel de silice rmn et ms insoluble dans l'eau

f-chco c_h_ ! 2 2 5

c»2-0

(32,0)

ho(ch2)2n(ch3)2 (25,0)

f-chco2(ch2)2n(ch3)^

(18,2)

liquide jaunâtre chromatogr. sur colonne de gel de silice rmn et ms liquide incolore (5%)

f-ch2co2ch3

(83,4)

hoch2c(ch3)2n(ch3)2 (70,2)

f-ch2c02ch2c(ch3)2n(ch3)2 (61,0)

liquide jaunâtre chromatogr. sur colonne de gel de silice rmn et ms

—

Exemple 3:

(8 in CDCI3, ppm, 60 MHz) 1,10 (t, 3H), 1,47-1,70 (m, 12H), 1,85-2,10 (m, 8H), 2,15-2,35 (m, 4H), 3,20-3,65 (m, 4H), 4,85-5,30 (m, 3H), 6,60-7,25 (m, 5H)

Les analyses par RMN et MS servent à l'identifier. Les valeurs de RMN sont reportées ci-dessous.

ch.

Exemple 4:

(5 in CDCI3, ppm, 60 MHz) 1,45-1,70 (m, 12H), 1,80-2,10 (m,

8H), 2,12 (s, 6H), 2,10-2,30 (m, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,65-2,80 (m, 2H), RMN (8 in CDC14, 90 MHz)

4,02(t, 2H), 4,80-5,30 (m, 3H), 7,16 (s, 5H) CH

45 I 3

Exemple 5: '

1,37 (s) 6H —CO-—C—

(8 in CDCI3, ppm, 60 MHz) 0,98 (s, 6H), 1,45-1,65 (m, 12H), w "

1,85-2,10 (m, 8H), 2,20 (s, 6H), 2,15-2,35 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,80-

5,20 (m, 3H) 1,50-1,65 (m) 12H ch

50

Exemple 7:

On met 30 g de farnésylacétate de 2-méthyl-2-diméthylaminopro-pyle . 1,85-2,05 (m) 8H

fh3 ch

( f-ch9co -ch9c-n<^

CH3

c0.,c-cho-n 21 2 \ ch_

/c»3

ch.

i ch.

3>=

<5^CH2~CH2

3 ),

2,05-2,20 (m) 4H 55s%^,CH2-CH2

préparés dans l'exemple 5, dans un ballon de 100 ml à trois cols muni d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux et on chaulfe sous atmosphère d'azote à 200° C pendant 3 h. Après l'achèvement 60 2,26 (s) de la réaction, on soumet le mélange réactionnel à une séparation sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice, ce qui donne 15 g de farnésylacétate de l,l-diméthyl-2-diméthylamino-

éthyle

/-CH3 , 2 ''CH, 2 ^ch3

2,48 (s)

6H

2H

—N

/ CH3

c°2-

\

ch.

-c-ch-n 1 2

4,90-5,15 (m) 3H

= ch

646411

8

Exemple 8:

Dans un ballon à trois cols muni d'une ampoule, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux, on place 4,80 g d'N-éthyl-4-hydroxypipêridine, 3,23 g de pyridine et 50 ml de benzène ef on ajoute goutte à goutte sous reflux 11,60 g de chlorure de farnésyl-acétyle. A la fin de l'addition, on chauffe le mélange à reflux pendant 2 h supplémentaires, puis on le refroidit. On ajoute ensuite 30 ml d'une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium, on brasse, on sépare les phases et on effectue une séparation sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice de la phase supérieure, ce qui donne 2,4 g de N-éthyl-4-farnésylacétoxypipéridine sous la forme d'un liquide jaune pâle. Le produit est identifié par RMN et spectrométrie de masse. Les valeurs de l'analyse RMN sont données ci-après.

RMN (5 in CDC13, 90 MHz)

1,50-1,65 (m) 12H ch- V

J/-

2,15-2,35 (m) 6H

2,40-2,75 (m) 4H

4,56-4,90 (m) 1H

4,90-5,20 (m) 3H

A 2,2 g de ce corps on ajoute 6 ml d'acide chlorhydrique IN et de l'eau en quantité suffisante pour amener le poids total à 24 g. On obtient ainsi une solution aqueuse à 10% de chlorhydrate de N-éthyl-4-farnésylacétoxypipéridine. La solution est jaunâtre et trans-25 parente et elle mousse si on la brasse.

^.CH2-CH

^C02- et

^Jn-ch2-

/"chz\

s

-c0o-ch// \j—

2 \__/

=CH—

/CH2A

1,65-1,85 (m) 4H —f N—

\CH2-^ 30

1,85-2,05 (m) 8H

Exemples 9 et 10:

En utilisant le procédé de l'exemple 8, on fait réagir les amino-alcools du tableau 2 avec le chlorure de farnésylacétyle de façon à préparer les esters de l'acide farnésylacétique qui contiennent un atome d'azote de type aminé et les solutions aqueuses de leur chlorhydrate. Les résultats sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2

Exemple

Produits de départ

Corps obtenus

Chlorure d'acide (g)

Aminoalcool (g)

Formule structurelle (g)

Apparence

Purifié par

Identifié par

Apparence de la solution de chlorhydrate

9

F-CH2COCl (14,2)

n-ch h0-o

(5,75)

n-ch f-ch2co^\_j)

(6,4)

liquide jaune distillation sous vide 196-200° C

RMN et MS

jaunâtre et transparent (10%)

10

II

(15,6)

hoch. ""0

2 1 ch3

(5,75)

F-CH-CO.CHr'O

£ 1 2 1 ch

(7,1) 3

liquide jaune distillation sous vide 196-200°C

RMS et MS

jaunâtre et transparent (10%)

Résultats de l'analyse RMN

Exemple 9: (5 in CDC13, ppm, 90 MHz)

1,25-1,90 (m, 16H), 1,90-2,16 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 2,17-2,45 (m, 6H), 2,50-2,77 (m, 2H), 4,73-4,95 (m, 1H), 4,95-5,25 (m, 3H) Exemple 10: (8 in CDC13, ppm, 90 MHz)

1,15-1,80 (m, 18H), 1,85-2,10 (m, 8H), 2,15-2,30 (m, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,70-2,96 (m, 1H), 4,09 (d, 2H), 4,90-5,20 (m, 3H)

Exemple 11:

On place 10,9 g de farnésylacétate de 2-diéthyIaminoéthyle préparé selon l'exemple 1,10 g de bromure d'éthyle et 50 ml d'acéto-nitrile dans un ballon à trois cols muni d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux et on laisse se dérouler la réaction sous reflux pendant 20 h. Ensuite, on élimine par distillation l'acétonitrile et le bromure d'éthyle qui n'a pas réagi et on lave avec de l'éther de 65 pétrole le résidu solide et on le sèche de façon à obtenr 11g d'une substance pâteuse jaune pâle qui donne une seule tache sur une Chromatographie sur couche mince (solvant de développement: éthanol) et on l'identifie comme étant du bromure de farnésyl-

9

646411

acétoxyéthyltriéthylammonium par RMN et par l'analyse élémen- 3,40 (s) 9H — N(CH3)3

taire. Les résultats de l'analyse par RMN sont donnés ci-dessous.

co2ch2ch2ch2n®(ch3)3-ci©

(6 in CDC13, 90 MHz)

5 environ 3,80 (m) 2H —CH2—N—

1,38 (t)

9H N*

"ch.

4,14 (t)

2H -CO,-CH2-

1,50-1,65 (m) 12H CH^

4,90-5,20 (m) 3H =CH-

1,90-2,10 (m) 8H

2,20-2,35 (m) 4H 3,58 (q) 6H

^^ch2-CH2^% ^vCH2-CH2-'C02"

ch,-I 2

3,82 (t)

4,54 (t)

-n-ch„-

Ah2-

2H -CH2-N-

2H —C02—CH,

4,90-5,15 (m) 3H

=CH—

35

Exemple 12:

On place 9,3 g de farnésylacétate de 3-diméthylaminopropyle préparé d'après la méthode de l'exemple 2 et 100 ml d'acétonitrile dans un ballon à trois cols de 200 ml muni d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un tube d'arrivée de gaz et, pendant que l'on fait passer un courant de chlorure de méthyle dans le mélange, la réaction se déroule sous reflux pendant 16 h. Ensuite, la plus grande partie de l'acétonitrile est éliminée par distillation et on soumet le liquide visqueux restant à une Chromatographie sur une colonne contenant du gel de silice et on obtient ainsi 7,2 g d'une substance pâteuse jaune pâle. L'analyse par RMN et l'analyse élémentaire permettent d'identifier cette substance qui est du chlorure de 3-farnésylacétoxytriméthylammonium. Une Chromatographie sur couche mince de cette substance donne une seule tache après élution avec de l'éthanol. On donne ci-dessous les résultats de l'analyse par RMN.

Propriétés pharmacologiques Activité contre les ulcères

Exemple 13: Ulcère provoqué par l'indométhacine

Après un jeûne de 24 h, on administre à des rats mâles Donryu pesant entre 210 et 230 g, par injection sous-cutanée, de l'indométhacine mise en suspension dans une solution aqueuse de carboxy-méthylcellulose à 1%, cela selon une dose de 15 mg/kg. 7 h plus tard, on sacrifie les rats par inhalation d'éther. On ouvre l'estomac du rat et on mesure la longueur en millimètres de l'ulcère provoqué par l'indométhacine, qui se trouve sur la muqueuse gastrique. La longueur totale des ulcères chez un animal est prise comme indice d'ulcération. On a administré les esters de l'acide farnésylacétique (corps testés) obtenus par l'une des méthodes de synthèse décrites ci-dessus ainsi que le farnésylacétate de géranyle qui sert de contrôle, cela par voie orale 10 min avant l'administration de l'indométhacine. L'activité contre les ulcères est exprimée sous la forme d'un coefficient de prévention, c'est-à-dire le quotient de la différence des indices d'ulcération du groupe ayant reçu les corps à tester et du groupe de contrôle sur l'indice d'ulcération du groupe de contrôle.

Ces résultats sont présentés dans le tableau 3. Les nombres qui se trouvent dans la colonne des composés testés sont ceux qui ont été attribués aux différents corps cités comme exemples de cette invention au début de cette description alors que les nombres qui se trouvent dans la colonne des exemples indiquent à quel exemple on trouve la préparation de ces corps. Les corps testés sont tous sous la forme de chlorhydrates à l'exception d'un sel d'ammonium quaternaire.

Tableau 3

C02CH2CH2CH2Nvi/(CH3) 3

,n® (

Cl

G

RMN (8 in CDC13, 90 MHz) 1,50-1,65 (m) 12H CH-\

55

1,85-2,10 (m) 8H

^ch2-CH2^

Corps testés

Dose

Nombre

Coefficient de

N"

Exemple N°

(mg/kg)

d'animaux prévention (%)

Contrôle

0

20

—

14

4

300

20

70,2

4

2

300

20

65,8

1

300

20

64,1

16

5

300

20

84,5

26

10

300

10

47,9

24

8

300

10

76,6

7

300

10

91,7

2

11

300

10

68,8

Farnésylacétate

300

20

6,1

de géranyle

environ 2,15 (m) 2H 2,20-2,30 (m) 4H

~C02V\X CH2\-/

s^ch2-CH2^co

65 Exemple 14: Ulcère provoqué par le stress

On immobilise des rats mâles Donryu pesant entre 240 et 260 g dans une cage en treillis et on provoque une tension en les immergeant jusqu'à la poitrine dans de l'eau à 23° C. 7 h plus tard, on les

646411

10

retire de l'eau et on les tue immédiatement en les assommant et on excise les estomacs. On remplit les estomacs avec de la formaline à 1%, puis on les ouvre et on mesure la longueur en millimètres des ulcères gastriques. La longueur totale des ulcères chez un animal est prise comme indice d'ulcération. Dans le test mentionné ci-dessus, le composé (achlorhydrate) (corps testé N° 1) a été préparé selon le procédé de l'exemple 1 et a été administré par voie orale en même temps que le farnésylacétate de géranyle, soit 10 min avant l'immersion des rats. Les résultats sont reportés dans le tableau 4. Dans le tableau, le coefficient de prévention a la même signification que celui qui a été défini pour les ulcères provoqués par l'indométhacine dans l'exemple 13.

Tableau 4

Tableau 6

Corps testés

Dose (mg/kg)

Nombre d'animaux

Coefficient de prévention (%)

Contrôle

0

30

_

1

300

20

42,1

Farnésylacétate de géranyle

300

15

32,0

Toxicité aiguë 1

On nourrit pendant 1 semaine des rats Wistar âgés de 5 semaines, puis on les soumet au test. Tous les corps testés sont administrés par voie orale. La période d'observation est de 2 semaines. Les corps testés Nos 1 et 13 ont été préparés selon la méthode des exemples 1 et 8 respectivement, et ils étaient tous sous forme de chlorhydrates. Les résultats sont reportés dans le tableau 5.

Toxicité aiguë 2

On nourrit pendant 1 semaine des souris ddY âgées de 5 semaines, puis on les soumet au test. Tous les corps testés sont administrés par voie orale et la période d'observation est de 1 semaine. Les corps Nos 20,4 et 10 utilisés sont sous forme de chlorhydrates. Les résultats sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 5

30

35

Corps

Dose

Nombre d'animaux morts/

ld50

testés

(g/kg)

nombre d'animaux utilisés

(g/kg)

1

4,1

0/5

>5,4

5,4

0/5

5

0/5

13

10

1/5

>15,0

15

1/5

Corps

Dose

Nombre d'animaux morts/

LDS0

testés

(g/kg)

nombre d'animaux utilisés

(g/kg)

1,3

0/3

20

4,0

2/4

4,0

6,6

3/3

6

0/4

4

8

1/3

8,4

10

3/3

1

0/3

2

1/3

10

6

2/3

7,0

10

2/3

20

3/3

20

Les résultats ci-dessus montrent clairement que les esters de l'acide farnésylacétique de cette invention ont une très faible toxicité. Cela sera mieux compris, si on compare avec certains esters amino-alcooliques utilisés comme agents anticholinergiques qui ont des valeurs LDS0 de plusieurs dizaines à plusieurs centaines de milligrammes par kilogramme de poids corporel. Les valeurs de LDS0 chez les rats et souris pour le farnésylacétate de géranyle sont supérieures à 8 g/kg.

Exemple 15: Dose pour l'administration orale

Les ingrédients décrits ci-dessous ont été mélangés et le mélange résultant a été mis sous forme de tablettes avec un appareil approprié.

Ingrédients Poids (mg) par tablette

F-CH2C02(CH2)2N(C2HS)2HC1 100

amidon de blé 50

cellulose cristalline 100

carboxyméthylcellulose 50

Total 300

Exemple 16: Capsules pour l'administration orale

Les ingrédients suivants ont été mélangés par des procédés traditionnels et on a versé le mélange résultant dans des capsules de gélatine dure.

Ingrédients Poids (mg) par capsule

F-CH2C02(CH2)2N(C2H5)2HC1 50

métasilicate-aluminate de magnésium 150

amidon de blé 100

Total 300

Exemple 17: Solution injectable

On dissout 5 g de chlorhydrate de farnésylacétate de 2-diéthyl-aminoéthyle et 10 g de glucose dans de l'eau distillée pour injection et on amène le volume total à 500 ml.

R

Claims

646 411

2

REVENDICATIONS

1. Ester de l'acide farnésylacétique choisi dans le groupe des corps représentés par la formule générale suivante (I):

O-A-N

/

v

(d dans laquelle A est un groupe alkylène linéaire ou ramifié contenant 2 atomes de carbone ou plus, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle, ou alcényle, et R2 et R3 sont identiques ou différents, et chacun est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, ou alors l'un de R2 et de R3 est un groupe tel qu'il forme avec A un cycle pipéridine, Pyrrolidine, tétrahydropyrimidine ou pipérazine et qui inclut l'atome d'azote situé entre les deux, pourvu que le nombre total des atomes de carbone contenus dans A, R1, R2 et R3 soit d'au moins cinq, et les sels de celui-ci qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique.
2. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, qui est sous la forme d'un chlorhydrate.
3. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, qui est sous la forme d'un sel d'ammonium quaternaire.
4. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans la formule (I), le nombre total des atomes de carbone contenus dans A, R1, R2 et R3 est compris entre 5 et 30.
5. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans la formule (I), A est un groupe alkylène représenté par la formule:

r4 r6 i l -c - c -(ch ) -

II 2 n '5 '7 r r dans laquelle R4, R5, R6 et R7 sont semblables ou différents, et chacun est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, ou alors n'importe lequel d'entre eux forme, avec R2 ou R3, un cycle pipéridine, Pyrrolidine, tétrahydropyrimidine ou pipérazine, qui inclut l'atome d'azote auquel R2 et R3 sont liés et n est un entier qui vaut 0 ou 1.
6. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, lorsqu'il est sous forme libre, on le représente par la formule (1-1):

o-a'-n:'
8. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 6, caractérisé par le fait que, dans la formule (1-1), Rla est un atome d'hydrogène et R2a et R3a sont des méthyles.
9. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 6, ca-5 ractérisé par le fait que, dans la formule (1-1), RIa est un atome d'hydrogène et R211 etR3a sont des groupes êthyles.
10. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 6, caractérisé par le fait que, dans la formule (1-1), Rla est un groupe alkyle contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle

10 contenant entre 3 et 10 atomes de carbone ou un groupe cyclo-hexyle, phényle ou benzyle.
11. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 6, caractérisé par le fait que, dans la formule (1-1), R2a et R3a sont identiques et qu'ils sont l'un des groupes méthyle ou éthyle.

15 12. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 1, qui, lorsqu'il est sous sa forme libre, est représenté par la formule (1-2):

(1-2)

U> (2) (3) 2b

R

dans laquelle n est un nombre entier qui vaut 0 ou 1,

25 RIb est soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle possédant entre 3 et 10 atomes de carbone ou un groupe cyclo-hexyle, phényle ou benzyle, et R3b représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un 30 groupe alcényle contenant entre 3 et 15 atomes de carbone, un groupe phényle ou benzyle, et R2b représente un groupe qui, en remplaçant un atome d'hydrogène sur l'un des atomes de carbone numérotés (1), (2) ou (3), forme un cycle pipéridine ou Pyrrolidine avec l'atome d'azote auquel R2b et R3b sont liés, ou un groupe qui, en 35 remplaçant un ou deux atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone numéro (2) lorsque n vaut 0 ou en remplaçant un ou deux atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone numéro (3) lorsque n vaut 1, forme un cycle pipérazine ou tétrahydropyrimidine avec l'atome d'azote auquel R2b et R3b sont liés, à condition que le nombre total 40 des atomes de carbone contenus dans Rlb, R2b et R3b varie entre 3 et 28 lorsque n vaut 0, ou entre 2 et 27 lorsque n vaut 1.
13. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 12, caractérisé par le fait que, dans la formule (1-2), Rlb est un atome d'hydrogène.

45 14. Agent contre les ulcères contenant, comme ingrédient actif, un ester de l'acide farnésylacétique choisi dans le groupe des corps représentés par la formule générale (I):

dans laquelle

A' est un groupe alkylène inférieur représenté par —CH2CH2 —, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- OU —C(CH3)2—CH2CH2—,

Rla est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant entre 3 et 10 atomes de carbone, ou un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, et

R^ et R3a sont identiques ou différents et chacun représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, avec la condition que le nombre total des atomes de carbone contenus dans A', Rla, R23 et R3a soit compris entre 5 et 30.
7. Ester de l'acide farnésylacétique selon la revendication 6, caractérisé par le fait que, dans la formule (I-1), RIa est un atome d'hydrogène.

o-a-N;

(I)

55 dans laquelle A est un groupe alkylène linéaire ou ramifié contenant deux atomes de carbone ou plus, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou alcényle, et R2 et R3 sont identiques ou différents et peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, ou alors l'un ou 60 l'autre de R2 et de R3 est un groupe qui forme avec A un cycle pipéridine, Pyrrolidine, tétrahydropyrimidine ou pipérazine et qui inclut l'atome d'azote situé entre les deux à condition que le nombre total des atomes de carbone contenus dans lesdits groupes A, R1, R2 et R3 soit d'au moins cinq, et les sels de celui-ci qui sont acceptables du 65 point de vue pharmaceutique.
15. Agent contre les ulcères selon la revendication 14, caractérisé par le fait que l'ester de l'acide farnésylacétique, lorsqu'il est sous sa forme libre, est représenté par la formule (1-1):

3

646 411

dans laquelle

A' est un groupe alkylène inférieur représenté par — CH2CH2 —, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, — CH2—C(CH3)2 — ou —C(CH3)2—CH2CH2—,

RIa est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant entre 3 et 10 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, et

R2a et R3a sont identiques ou différents et peuvent représenter un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, à condition que le nombre total des atomes de carbone contenus dans les groupes A', Rla, R22 et R3a soit compris entre 5 et 30.
16. Agent contre les ulcères selon la revendication 14, caractérisé par le fait que l'ester de l'acide farnésylacétique, lorsqu'il est sous sa forme libre, est représenté par la formule (1-2):

I L 1 fl (1) (2) (3) R2b ilb " ^R3b dans laquelle n est un nombre entier qui vaut 0 ou 1,

Rlb est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur comprenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant entre 3 et 10 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle,

phényle ou benzyle, et R3b représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant entre 1 et 5 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant entre 3 et 15 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle, et R2b représente un groupe qui, en remplaçant un atome d'hydrogène sur l'un des atomes de carbone numérotés (1), (2) ou (3), forme un cycle pipéridine ou Pyrrolidine avec l'atome d'azote auquel R2b et R3b sont attachés, ou alors un groupe qui, en remplaçant un ou deux atomes d'hydrogène sur l'atome de carbone numéro (2) lorsque n vaut 0 ou en remplaçant un ou deux atomes d'hydrogène sur le carbone numéro (3) lorsque n vaut 1, forme un cycle pipérazine ou tétrahydropyrimidine avec l'atome d'azote auquel R2b et R3b sont liés, à condition que le nombre total d'atomes de carbone contenus dans les groupes Rlb, R2b et R3b soit compris entre 3 et 28 lorsque n vaut 0, ou entre 2 et 27 lorsque n vaut 1.