FI77018B - Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77018B FI77018B FI813589A FI813589A FI77018B FI 77018 B FI77018 B FI 77018B FI 813589 A FI813589 A FI 813589A FI 813589 A FI813589 A FI 813589A FI 77018 B FI77018 B FI 77018B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- enantiomer
- formula
- salt
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Description
! 77018
Analogiamenetelmä antidepressiivisesti aktiivisen N-metyy-li-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amiinin (-) -enantiomeerin ja sen suolojen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä antidepres
siivisesti aktiivisen kaavan I
9 10 1
r \\-0-CH(CH2)2-NH-CH3 I
ch3 15 mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Mainitun (-)-enantiomeerin ja sen suolojen on 20 havaittu olevan erityisen tehokkaita antidepressiivisinä aineina.
US-patenttijulkaisussa 4 018 895 esitetään, että 3-aryylioksi-3-fenyylipropyyliamiineilla on antidepressiivisiä ominaisuuksia. Tässä julkaisussa kuvataan kaavan I 25 mukaisen yhdisteen raseeminen muoto.
Julkaisussa Biochem Pharm. 25 (1976), ss. 1979 -1983 Wong ja Bymaster käsittelevät toisen edellä mainitusta US-patenttijulkaisusta tunnetun rasemaatin, nimittäin N-metyyli-N-^3-(2-metoksifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amii-30 nihydrokloridin aktiivisuutta. Kuten oli odotettavissa mainitun yhdisteen (-)-ja ( + ) -enantiomeerit ovat yhtä aktiivisia. Kuitenkin hakijat ovat yllättävästi havainneet, että N-metyyli-N-Zj-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7 amiinin (-)-enantiomeeri on voimakkaasti tehokkaampi kuin 35 (+)-enantiomeeri, ja lisäksi sillä on vähemmän antikolin- energisiä sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla (-)-enantio-meerillä on osoittautunut olevan absoluuttinen R-stereora-kenne.
2 7701 8
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" tässä käytettynä käsittää sellaiset happoadditiosuolat, jotka eivät ole myrkyllisiä tai muulla tavoin farmakologisesti sopimattomia. Tällaisiin suolohin kuuluvat esimerkiksi 5 hydrokloridi-, nitraatti-, fosfaatti-, sulfaatti-, hydro- bromidi-, hydrojodidi-, pyrosulfaatti-, sulfiitti-, meta-fosfaatti-, asetaatti-, propionaatti-, kaprylaatti-, for-miaatti-, ftalaatti-, sitraatti- ja laktaattisuolat.
Tavallisesti on edullista käyttää kaavan I mukais-10 ta yhdistettä suolana, jolloin hydrokloridi on edullisin.
Tällaisia suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, kuten liuottamalla emäs eetteriin ja lisäämällä suunnilleen ekvivalenttinen määrä sopivaa happoa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri voi-15 daan valmistaa jakamalla isomeereiksi vastaava rasemaatti, joka on valmistettu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 018 895 esitetyllä tavalla.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin tai sen farmaseutti-20 sesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto saatetaan reagoimaan L-( + )-mantelihapon kanssa (+)(-)-ja (+)(+)-mantelihapposuolojen seoksen muodostamiseksi, 25 b) erotetaan (+)(-)-mantelihapposuola (+)(+)- mantelihapposuolasta jakokiteyttämällä, c) saatetaan näin saatu (+)(-)-mantelihapposuola reagoimaan vahvan emäksen kanssa kaavan I mukaisen (-)-emäksen vapauttamiseksi, ja 30 d) mahdollisesti muutetaan näin saatu vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Edullisia vahvoja emäksiä käytettäviksi keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat ryhmän IA metallien hydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi tai ammoniumhydr-35 oksidi.
Il 3 77018
Jakaminen isomeereiksi tulisi suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti polaarittomassa tai kohtuullisen polaarisessa liuottimessa, kuten jäljempänä on yksityiskohtaisesti kuvattu. On edullista suorittaa ja-5 kaminen isomeereihin siten, että ensin liuotetaan kaavan I mukainen rasemaatti liuottimeen, kuten eetteriin, esim. tetrahydrofuraaniin, dioksaaniin, dimetoksietaaniin tai dietyylieetteriin, alkoholiin, esim. sykloheksanoliin, etanoliin tai butanoliin, alkaaniin esim. pentaaniin, heksaa-10 niin tai oktaaniin, esteriin, kuten etyyliasetaattiin, me-tyyliasetaattiin, etyylibutyraattiin tai metyylibentsoaat-tiin, halogeenialkaaniin, kuten dikloorimetaaniin, kloroformiin tai 1,2-dibromietaaniin, tai aromaattiseen hiilivetyyn, esim. bentseeniin, tolueeniin, etyylibentseeniin 15 tai ksyleeniin. Eetteriliuottimien, varsinkin dietyylieet-terin käyttö on edullista. Rasemaatin liuos lisätään optisesti aktiivisen hapon liuokseen tai suspensioon sopivassa orgaanisessa liuoksessa tai suspensioväliaineessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, edullisesti to-20 lueenissa. Reaktioseosta sekoitetaan sitten lämpötila- alueella noin 0°C:sta 100°C:seen, edullisesti 0 - 50°C:ssa, edullisimmin huoneen lämpötilassa, jolloin haluttu suola saostuu. Raaka suola on edullista puhdistaa osittain uudelleenko teyttämällä .
25 On edullista liuottaa raakatuote dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seokseen ja saostaa se tislaamalla di-kloorimetaania pois kunnes muodostuu kiteitä, ja lisäämällä sitten dietyylieetteriä, jotta kiteytyminen tapahtuisi täydellisesti. Mantelihapposuola liuotetaan sitten veteen 30 ja muutetaan halutuksi vapaaksi emäkseksi tekemällä liuos emäksiseksi. On edullista eristää tuote uuttamalla se vesi-liuoksesta esimerkiksi eetterillä ja muodostamalla haluttu suola, mikäli halutaan saada suola, eetteriliuoksessa.
Edullinen määrä (+)-happoa on 1/2 moolia happoa 35 rasemaattimoolia kohti, mutta määriä noin 1/2 moolista noin 1 mooliin voidaan käyttää. Suurempien kuin 1 moolin happo-määrien käyttö ei ole taloudellisesti edullista.
5 4 77018
Edullinen menetelmä kaavan I mukaisen rasemaatin valmistamiseksi käsittää kaavan ___ CH3
<Öh r"Vi"C
o J
10 J CH_.
15 mukaisen vastaavan dimetyyliaminojohdannaisen demetyloin-nin, joka myöskin on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 018 895. Alan ammattimiehelle on selvää, että on olemassa lukuisia tapoja tämän demetyloinnin toteuttamiseksi.
Nyt on kuitenkin havaittu, että tämä demetylaatio saadaan 20 edullisesti tapahtumaan, kun korvataan yksi N-metyyliryh-mistä fenoksiformyyliryhmällä reaktiolla fenyyliformiaatin kanssa ja sitten hydrolysoidaan tämä ryhmä pois emäksen, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tämä demetylointi voidaan suorittaa 50°C:n ja 150°C:n välillä olevissa läm-25 pötiloissa.
Sekä in vivo- että in vitro-koemenetelmiä on käytetty todettaessa kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantio-meerin, jota kokeissa käytettiin hydrokloridisuolana, tehokkuus ja varmuus. Alan tunteva henkilö ymmärtää, että 30 on kehitetty joukko biokemiallisia kokeita antidepressiivisen tehon ennalta arvioimiseksi; esim. artikkelit Adolp he et ai.. The Neuropharmacology of Depression, Deseases of the Nervous System (1977), ss. 841 - 846, ja Spencer, Review of the Pharmacology of Existing Antidepressants, 35 Br. J. Clin. Pharm. 4 (1977), ss. 57S - 68S. Nämä artikkelit esittävät selvästi depressiomekanismin, joka ilmenee, kun hermosto tulee kykenemättömäksi siirtämään impulsseja neurrosien välillä riittävän lukuisasti riittävän nopeasti.
n 5 77018
Tilanteen, jolloin keskushermostossa on läsnä sopimattomia monoamiineja, on havaittu olevan erään tärkeimmistä depressiota aiheuttavista syistä. Tärkeimmät näistä amiineista ovat norepinefriini, serotoniini ja 3,4-dihydroksi-5 fenyylietyyliamiini (dopamiini). Ryhmä lääkkeitä, joita kutsutaan monoamiinin sitoutumisinhibiittoreireiksi, on havaittu olevan tehokkaita tämän tilan parantamisessa, ilmeisesti siksi, että ne estävät synapseja, hermopäätteitä, joista amiiniit vapautuvat, sitomasta amiineja takaisin 10 itseensä.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri kuuluu monoamiinien sitoutumisinhibiittoreihin samoin kuin US-patenttijulkaisun 4 018 895 mukainen rasemaatti, josta se eristetään. Jäljempänä kuvatut kokeet osoittavat kaavan 15 I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin huomattavan tehon monoamiinien sitoutumisinhibiittorina verrattuna rasemaat-tiin, josta se on eristetty ja vastaavaan (+)-enantiomee-riin.
Monoamiinien sitoutumisen estyminen mitattiin 20 Wong1 in ja Bymaster'in in vitro-menetelmällä, johon edellä on viitattu. Tässä menetelmässä Sprague-Dawley-uros-rotat, jotka painoivat 110 - 150 g, tapettiin leikkaamalla niiden pää poikki ja aivot poistettiin kokonaan ja disse-koitiin. Synaptosomeista valmistettiin raakapreparaatit 25 jakosentrifugoimalla 10-%:iset homogenaatit, jotka oli valmistettu aivo- ja spesifisistä alueista 0,32-molaariseen sakkaroosiin ja 10 millimolaariseen glukoosiin, menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Gray ja Whittaker julkaisussa J. Anat. 96 (1962), s. 79.
30 Synaptosomien sitomat ^H/monoamiinit määritet tiin seuraavasti:
Synaptosomipreparaattimäärä, joka vastasi 1 mg proteiinia, inkuboitiin 37°C:ssa 5 minuutin ajan 1 tai 3 ml:ssa Krebs'in bikarbonaattiväliainetta, joka sisälsi lisäksi 35 10 mmol glukoosia, 0,1 mmol iproniatsidia, 1 mmol askor- biinihappoa, 0,17 mmol etyleenidiamiinitetraetikkahappoa ja määrätyn pitoisuuden ^^H^monoamiinia. Inkubointiseok- 6 77018 set laimennettiin välittömästi 2 ml:11a jääkylmää Krebs 1 in bikarbonaattipuskuria, joka sisälsi 1 mmol ei-radioaktii-vista monoamiinia. Synaptosomit otettiin talteen sentri-fugoimalla ja huuhdeltiin 5 ml:11a kylmää puskuria lasken-5 ta-astioihin, jotka sisälsivät 10 ml tuikenestettä. Radioaktiivisuus mitattiin nestetuikespektrometrillä ja synap-tosomeihin kerääntynyt H/monoamiinimäärä 4 C:ssa edusti taustalukemaa, ja vähennettiin arvoista, jotka saatiin kullekin näytteelle.
10 Hypothalamuksesta eritettyjen synaptosomien ha vaittiin sitovan 3,9 x 10 ^ mol £ ^H^norepinefriiniä/mg proteiinia vertailukokeissa, joissa ei ollut läsnä lääkeainetta. Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin lisääminen synaptosomipreparaattiin vähensi monoamiinin si-15 toutumista, kuten seuraavassa taulukossa on esitetty.
Pitoisuus Sitoutuminen -9 -12 1 x 10 M 3,1 x 10 mol/mg proteiinia 2 2,2 20 3 3,1 10 1,4 30 1,0 50 0,9 100 0,8 25
Edellä olevat arvot esitettiin graafisesti loga-ritmiasteikolla, jotta voitiin määrittää yhdisteen pitoisuus, joka inhiboi puoliksi sitoutumiskyvyn. Arvo (IC^q) oli 4 x 10 ^ M.
30 Sama koe suoritettiin kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavalla (+)-enantiomeerillä ja raseemisella seoksella.
-9 IC^Q-arvo (+)-enantiomeerille oli 40 x 10 M, ja vastaava arvo raseemiselle seokselle oli 9 x 10 ^ M. Siten kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin norepinefriinin sitou-35 tumista estävä teho on noin 10-kertainen vastaavaan (+)-enantiomeeriin verrattuna.
7 7 7 01 8
Uuden kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantio- r3 ^ 3 *.
Hyserotonin ja y H/dopamiinin sitoutumiseen määritettiin myöskin samalla koemenetelmällä käyttäen corpus striatumista eristettyjä synaptosomeja dopa-5 miinin sitoutumisen määrittämiseen ja aivojen kuorikerroksesta (cortex celebri) eristettyjä synaptosomeja serotonii-nimääritykseen. Havaittiin, että kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri estää norepinefriinin sitoutumista paljon tehokkaammin kuin kahden muun monoamiinin sitoutu- 10 mistä. IC-»-arvot dopamiinille ja serotoniinille olivat 3 U _ r 4 ja 1 x 10 M, vastaavasti.
Siten kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomee-rillä on selektiivinen teho, siten että se inhiboi norepinefriinin sitoutumista paljon tehokkaammin kuin muiden mo-15 noamiinien sitoutumista. Monet tehokkaat antidepressiivi set lääkeaineet myös inhiboivat tehokkaammin norepinefriinin sitoutumista.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä on tutkittu myös käyttäen eläviä eläimiä sen norepinefriinin 20 sitoutumista estävän tehon määrittämiseksi.
Koe-eläimet olivat Sprague-Dawley-urosrottia, jotka painoivat 110 - 150 g, ja joita käsiteltiin 5 eläimen ryhminä tutkittavalla yhdisteellä, jotka käytettiin tiettyinä annoksina tietyin aikavälein. Eläimet tapettiin leik-25 kaarnalla niiltä pää poikki. Kaikkien aivoista poistettiin hypothalamus, joka homogenisoitiin edellä esitetyissä in vitro-kokeissa kuvattuun väliaineeseen. Käytettiin homoge-naattieriä, jotka sisälsivät 1 mg proteiinia, inkubointi-ajat, väliaine ja lämpötilat olivat samat kuin edellä esi-30 tetyissä kokeissa.
Kun kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä annettiin tuntia ennen eläinten tappamista annoksina 1, 3 ja 10 mg/kg intraperitoneaalisesti, pieneni H/norepine-friinin sitoutuminen vertailuarvoon nähden 35, 58 ja 68 %, 35 vastaavasti. ED^^-arvoksi määritettiin 2,1 mg/kg, joka oli kolmen erillisen määrityksen keskiarvo. ED^-arvot määritettiin myös (+)-enantiomeerille ja rasemaatille, ja niiden havaittiin olevan 6,3 ja 3,4 mg/kg, vastaavasti.
7701 8 8
Arvot esitettiin eri tavalla esittämällä graafi-
^3 S
sesti yhdisteen pitoisuus veressä sitoutuneen H/nore- pinefriinin määrän funktiona. Graafinen esitys osoitti, että kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin Εϋςη- -9 5 pitoisuus veriplasmassa oli noin 14 x 10 M. Samoin mää- _9 ritettynä ( + )-enantiomeerin ED^-arvo oli 110 x 10 g/ml, lähes 8-kertainen.
Norepinefriinin sitoutumisen estymisen kestoaika, jonka kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeri sai ai-10 kaan, havaittiin tappamalla eläimet, joille oli annettu yhdistettä 10 mg/kg, aikavälein, jotka nousivat 4 tuntiin yhdisteen antamisesta. Todettiin, että tässä kokeessa nore-pinefriinin sitoutumisen estymisen maksimi oli yli 80 %, ja se pysyi lähes vakiona 2 tuntia. 4 tuntia yhdisteen an-15 tamisen jälkeen sen estovaikutus oli vielä noin 65 %. Sitä vastoin (+)-enantiomeeri antoi maksimiestoksi 70 %, joka putosi 50 %:iin ja 35 %:iin toisen ja neljännen tunnin aikana .
Neurotoksisella aineella, 6-hydroksidopamiinilla, 20 on se ominaisuus, että se tuhoaa keskus- ja ääreishermoston norepinefriinipäätteitä. Havaittiin, että 3 päivää sen jälkeen, kun Sprague-Dawley-urosrotalle oli injektoitu 6-hydroksidopamiinia intraventrikulaaristi, hypothalamuksen synaptosomien kyky sitoa norepinefriiniä väheni 5,6 x -12 -12
25 10 :sta 2,2 x 10 mooliin/mg proteiinia. Kun kaavan I
mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä annettiin intraperi-toneaalisesti ennen 6-hydroksidopamiinininjektointia, nore-pinefriinin sitoutuminen ei vähentynyt yhtä vakavasti. Annokset 1, 3 ja 6 mg/kg vähensivät sitoutumisen estymistä 30 15, 43 ja 70 %:illa, vastaavasti. ED^^-arvon laskettiin olevan 4 mg/kg. (+)-enantiomeerin ED^-arvo määritettiin myös samalla tavalla, ja sen havaittiin olevan noin 22 mg/kg.
Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä on 35 tutkittu in vitro-koejärjestelmässä sen antikolinergisen aktiivisuuden määrittämiseksi.
9 77018 Tämän tutkimuksen tulosten perusteella kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin antikolinerginen aktiivisuus on merkittävästi pienempi kuin vastaavat ( + )-enantiomeerin tai rasemaatin aktiivisuus. Antikolinerginen 5 aktiivisuus on monien lääkeaineiden haitallinen sivuvaiku tus .
Koe suoritettiin marsun tuoreilla henkitorven liuskoilla, joiden koko oli 2 mm x 30 mm. Liuskat ripustettiin 10 ml:n elinhauteisiin, jotka sisälsivät fysiolo-10 gista suolaliuosta 37,5°C:ssa ja ilmastettiin seoksella, jossa oli 5 % hiilidioksidia ja 95 % happea. Henkitorvi-liuskat kiinnitettiin isometriseen siirtojärjestelmään, joka oli yhdistetty automaattiseen lukulaitteeseen, ja niiden annettiin tasapainottua 2 g:n jännityksen alaisina 15 vähintään 2 tuntia ennen lääkeaineen lisäämistä. Annos- vaste-käyrät havaittiin lisäämällä suurenevia pitoisuuksia lääkeainetta hauteeseen, lisäyksen ollessa aina noin kolminkertainen. Lääkeaineen pitoisuutta lisättiin vasta kun edellinen pitoisuus oli saanut aikaan maksimivasteen ja 20 tämä oli jäänyt vakioksi. Tietyn kudoksen peräkkäiset an-nos-vaste-käyrät erotettiin aina toisistaan pesemällä kudosta tunnin ajan tuoreella fysiologisella suolaliuoksella, jotta varmistettiin lääkeaineen mahdollisimman täydellinen poishuuhtoutuminen.
25 Dissosioitumisvakiot määritettiin käyttäen asetyy- likoliinia vasta-aineena. Tässä menetelmässä määritettiin niiden asetyylikoliinipitoisuuksien suhde, jotka antoivat yhtä suuret vasteet kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin ollessa läsnä ja poissa, käyttäen yhdisteen eri 30 pitoisuuksia. Logaritmi suureesta (annossuhde -1) esitettynä graafisesti yhdisteen moolisen pitoisuuden negatiivisen logaritmin funktiona, antoi suoran, jonka kaltevuus oli aina lähellä teoreettista arvoa 1. Laskemismenetelmä on esitetty yksityiskohtaisesti julkaisussa Arunlaksha ja 35 Schild, Some Uses of Drug Antagonists, Brit. J. Pharmacol. 14 (1959), ss. 48 - 58.
10 7701 8
Graafisista esityksistä havaittiin (-)-enantio-meerin dissosioitumisvakion logaritmin vastaluvun olevan 5,26 ja vastaavan arvon (+)-enantiomeerille ja rasemaatil-le olevan 6,04 ja 5,72, vastaavasti. Tämän mukaan on kaa-5 van I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin antikolinergi-nen aktiivisuus vain 1/6 (+)-enantiomeerin aktiivisuudesta ja vain 1/3 rasemaatin aktiivisuudesta. Uuden (-)-enantiomeerin antikolinergisten sivuvaikutusten todennäköisyys on sen mukaisesti paljon vähäisempi kuin vastaavalla (+)-enan-10 tiomeerillä ja rasemaatilla.
Apomorfiinihypotermiä-vasta-ainekoetta käytetään tutkittaessa antidepressiivisiä lääkeaineita, koska on havaittu, että antidepressantit vastustavat apomorfiinin aiheuttamaa ruumiinlämmön alenemista.
15 Koe suoritettiin seuraavasti:
Hiirille injektoitiin apomorfiinia annos, joka alentaa ruu-miinlämpötilaa (peräsuolesta mitattuna) noin 4°C:lla. Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä injektoitiin intraperitoneaalisesti 30 min ennen apomorfiiniannoksen in-20 jektointia, ja ruumiinlämpö mitattiin 30 min apomorfiini-ruiskeen jälkeen. Kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantio-meeri sai aikaan 50-%risen vähenemisen hypotermialle annoksella 0,16 mg/kg. Se oli siten paljon tehokkaampi kuin vastaava ( + )-enantiomeeri, joka antoi 50-%risen vähenemisen 25 vasta annoksella 2,26 mg/kg.
Vastaavat koe suoritettiin antamalla apomorfiinia intraperitoneaalisesti ja edellä mainittua (-)-enantiomeeriä oraalisesti. Havaittiin, että suurin vastateho, jonka edellä mainittu (-)-enantiomeeri sai aikaan annoksella 30 1 mg/kg oli 35 %. Vastaava (+)-enantiomeeri antoi vastate- hoksi 50 % vasta annoksella 3 mg/kg.
Yhdistettä tutkittiin vielä kokeella, joka on suunniteltu ilmaisemaan elektrofysiologiset vaikutukset koiran sydämen johtavassa kudoksessa, jota joskus kutsu-35 taan Purkinje-säikeiksi. Havaittiin, että edellä mainittu (-)-enantiomeeri vaimensi toimintapotentiaalin kehittymistä ja kestoa pitoisuudella 8 x 10 ^ M, kun taas (+)-enan- 11 7701 8 tiomeeri oli tehokas vasta pitoisuudella 37 x 10-6 M ja rasemaatti oli yhtä tehokas vasta pitoisuudella 18 x 10-6 M.
Akuuttia myrkyllisyyttä koskevat kokeet suoritet-5 tiin injektoimalla edellä mainittua (-)-enantiomeeriä hii riin suurina annoksina. Havaittiin, että kuolemantapauksia ei ilmennyt annoksilla, jotka olivat alle 90 mg/kg, ei kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerillä eikä sen (+)-enantiomeerillä. Alemmilla annoksilla (-)-enantiomee-10 ri aiheutti ilmeisiä vaikutuksia keskushermostoon, jotka vaikutukset katosivat nopeasti, 40 - 60 min kuluessa. Näihin annoksiin verrattavissa olevat annokset (+)-enantiomeeriä aikaansaivat saman kaltaisia vaikutuksia, mutta ne kestivät paljon pitempään. Esimerkiksi hiiret, joita oli 15 käsitelty (+)-enantiomeerin annoksella 60 mg/kg, olivat stimuloidussa tilassa vielä 5 tuntia yhdisteen antamisen jälkeen.
Uutta kaavan I mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeeriä käytetään antidepressanttina antamalla sitä antidep-20 ressiivisesti tehokas annos henkilölle, joka potee depressiota. Antidepressiivisesti tehokkaiden annosten on havaittu vaihtelevan alueella 0,1 - noin 25 mg/kg, tai noin 6 mg:sta vuorokaudessa noin 1500 mg:aan vuorokaudessa ko-konaisannoksena ihmiselle. Edullinen annosalue on noin 25 0,5 - noin 5 mg/kg tai noin 30 - 300 mg/vuorokausi ihmisel le. Yhdistettä voidaan antaa kahtena tai useampana annoksena vuorokaudessa jakamalla annos sopivasti eri antokertoi-hin tai se voidaan antaa yhtenä annoksena. Yhdisteen antotapa ei ole kriittinen. On huomattu, että annettaessa yh-30 distettä oraalisti, se absorboituu, ja oraalista antoa pidetään tavallisesti edullisena sen mukavuuden vuoksi. Yhdistettä voidaan kuitenkin antaa tehokkaasti ihon alle, ruiskeena tai erityistapauksissa muita antotapoja käyttäen, kuten kielen alla pidettävinä kiekkoina tai suppositorei-35 na.
12 7701 8
Farmaseuttiset koostumukset, joiden mukana yhdistettä annetaan, voidaan formuloida niin kuin on yleistä farmaseuttisen kemian alalla, ja ne voivat olla mitä tahansa tavallisesti käytettyä tyyppiä. Kun on tarkoitus käyttää oraalla 5 antoa, on tavallisesti mukavinta ja taloudellisinta valmistaa yhdisteestä tabletti tai kapseli, kapselit valmistetaan yhdisteestä tavallisella tavalla, yksinkertaisesti laimentamalla yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttävällä kantajalla ja panemalla haluttu määrä sitä mukavan muotoiseen kapseliin. 10 Tabletit ovat, kuten farmasian alalla työskentelevät kemistit hyvin tietävät, jonkin verran vaikeampia valmistaa, mutta niitä voidaan tuottaa sekä suoraan puristamalla -että rakeistus-puristuksella. Kuten jäljempänä seuraavat esimerkit valaisevat, voidaan valmistettaessa tämän keksinnön mu-15 kaisesta yhdisteestä tabletteja käyttää tavanomaisia lai-mentimia, lisäaineita, luistoaineita ja sideaineita.
Kun on valmistettava yhdisteen nestemäisiä antomuoto-ja, on ilmeisen edullista, että yhdiste on vesiliukoisena suolana. Sellaiset suolat voidaan liuottaa veteen ruiskei-20 ta varten tai liuottaa veteen sopivasti maustettuna ja sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttäviin säilytysaineisiin oraalisti annettavaksi eliksiiriksi.
Yhdisteen formulaatiot, jotka soveltuvat oraaliin antoon, ovat edullisia ja näistä ovat edullisia formulaatioita 25 tabletit ja kapselit. Erityisen käyttökelpoisia ovat val-. misteet, jotka sisältävät annosyksikköä kohti noin 5 mg:sta noin 500 mg:aan, edullisia ovat annosyksiköt, jotka sisältävät yksikköä kohti noin 10 mg:sta noin 100 mg:aan.
Seuraavat ovat tyypillisiä valmisteita. Kaikissa ta-30 pauksissa yhdiste on hydrokloridisuolana.
Il 13 7701 8
Kapselit 5 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 5 mg
Esigelatinoitua tärkkelystä NF 295 mg 5 Yhdiste ja tärkkelys sekoitetaan keskenään perusteel lisesti ja seoksella täytetään kovagelatiinikapselit.
25 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 25 mg
Mikrokiteistä selluloosaa NF 123,4 mg 10 Esigelatinoitua tärkkelystä NF 36,1 mg
Silikoninestettä 1,9 mg
Silikonineste ja osa lisäaineista sekoitetaan perusteellisesti keskenään. Yhdiste ja loppuosa lisäaineista lisätään ja kaikki aineet sekoitetaan keskenään huolellises-15 ti. Seoksella täytetään kovagelatiinikapselit.
50 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 50 mg
Esigelatinoitua tärkkelystä NF 168,4 mg Tärkkelystä NF 82,9 mg 20 Silikoninestettä 1,6 mg
Menettelyohjeet ovat samat kuin 25 mg:n kapselille.
500 mg:n kapselia kohti:
Yhdistettä 500 mg ! Esigelatinoitua tärkkelystä NF 400 mg 25 Yhdiste ja tärkkelys sekoitetaan huolellisesti ja seoksella täytetään kovagelatiinikapselit.
Tabletit
Suora puristus - 10 mg:n tablettia kohti:
Yhdistettä 10 mg 30 Mikrokiteistä selluloosaa NF 233,7 mg Tärkkelystä NF 45,0 mg
Steariinihappoa NF 6,0 mg
Magnesiumstearaattia NF 3,0 mg
Kolloidista piidioksidia NF 0,9 mg 35 Lääkeaine ja muut aineosat sekoitetaan keskenään perus teellisesti ja puristetaan tableteiksi.
14 7701 8
Valmistusohje rakeistamista varten - 25 mg:n tablettia kohti: Yhdistettä 25 mg
Mikrokiteistä selluloosaa NF 249,7 mg
Laktoosia USP 25,0 mg 5 Esigelatinoitua tärkkelystä NF 10,0 mg
Steariinihappoa NF 8,0 mg
Magnesiumstearaattia NF 3,3 mg
Kolloidista piidioksidia NF 2,4 mg
Yhdiste, laktoosi USP, esigelatinoitu tärkkelys NF, 10 30 % mikrokiteisestä selluloosasta NF, 80 % steariinihaposta NF ja 50 % kolloidisesta piidioksidista NF sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja puristetaan helmiksi. Helmet seulotaan rakeiden muodostamiseksi. Rakeet, magnesiumstea-raatti NF, jäljellä olevat mikrokiteinen selluloosa NF, 15 steariinihappo NF ja kolloidinen piidioksidi NF sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja puristetaan tableteiksi. Märkärakeistus - 50 mg:n tablettia kohti:
Yhdistettä 50 mg
Kaksiemäksistä kalsiumfosfaattia USP 112,9 mg 20 Laktoosia USP 105,0 mg
Mikrokiteistä selluloosaa NF 60,0 mg Tärkkelystä NF 9,0 mg
Steariinihappoa NF 4,5 mg
Magnesiumstearaattia NF 1,5 mg 25 Yhdiste, kaksiemäksinen kalsiumfosfaatti USP ja lak toosi USP sekoitetaan keskenään perusteellisesti ja saatetaan sitten märäksi massaksi denaturoidun alkoholin ja puhdistetun veden USP 1:1 seoksen avulla. Märkä massa vaivataan, kuivataan ja kuiva massa seulotaan rakeiksi. Rakeet, 30 mikrokiteinen selluloosa NF, tärkkelys NF, steariinihappo NF ja magnesiumstearaatti sekoitetaan perusteellisesti keskenään ja puristetaan tableteiksi.
u 15 7701 8
Seuraavat valmistustavat ja esimerkit valaisevat edelleen keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Valmistus 1 N-metyyli-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7“ 5 karbamiinihapon fenyyliesteri
Liuos, jonka muodosti 0,714 mol (192 g) N,N-dimetyyli-y'- (2-metyylifenoksi)bentseenipropaaniamiinia 500 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin niin, että se alkoi tislautua ja paluujäähdytettiin, ja sitten lisättiin tipoittain 0,785 10 mol (123 g) fenyylikloroformiaattia 45 minuutin kuluessa. Fenyylikloroformiaatin lisäysnopeus säädettiin sellaiseksi, että refluksoitumisnopeus pysyi tasaisena ja metyyliklori-din muodostumisesta johtuva reaktioseoksen kupliminen pysyi kohtuullisena. Kun kaikki fenyylikloroformiaatti oli lisät-15 ty, reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan.
Seuraavaksi reaktioseos laimennettiin metyleeniklo-ridilla (l 1) ja orgaaninen kerros pestiin 10-prosentti-sella natriumhydroksidiliuoksella, kyllästetyllä natrium-20 kloridiliuoksella, 1-normaalisella suolahappoliuoksella ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Alkuperäistä emäksistä vesiliuosta uutettiin uudelleen metyleeniklo-ridilla ja pestiin sitten 1-normaalisella suolahapolla ja sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella.
25 Yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivattiin sekoitta malla vedettömän natriumsulfaatin läsnäollessa ja väkevöi-. . tiin sitten tyhjössä. Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi trituoitaessa heksaanin kanssa ja uudelleenkiteytettiin sitten liuottamalla kiteet dietyylieetteriin (niukkaliukoi-30 nen) ja metyleenikloridiin (helppoliukoinen) ja lisäämällä heksaania samalla kun helpommin haihtuvat liuottimet tislattiin pois, jolloin seos väkevöitiin noin 1 litran tilavuuteen.
Raseeminen tuote otettiin talteen ja kuivattiin, pai-35 no 228 g (85% saanto), sp. 72 - 76°C.
16 7701 8
Valmistus 2 N-metyyli-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli/-amiinin hydrokloridi
Liuokseen, jonka muodosti 0,54 mol (210 g) N-metyyli-N-£3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7karbamiinihapon 5 fenyyliesteriä 890 mlrssa propyleeniglykolia, lisättiin (yhtenä eränä) 5,35 mol (214 g) natriumhydroksidia liuotettuna 890 mlraan vettä. Reaktioliuosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan (reaktioläm-pötila ~110°C).
10 Seuraavaksi reaktioliuos jäähdytettiin 25°C:seen, lisättiin 2500 ml vettä ja sitten liuos uutettiin tolueenilla (3 x 400 ml). Yhdistetyt tolueeniuutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä kumiksi.
15 Kumimainen väkevöite liuotettiin 1 litraan toluee- nia ja saatua liuosta käsiteltiin kaasumaisella vetyklori-dilla kunnes se oli hapan. Liuoksen happamuus tarkistettiin ottamalla näyte-erä, lisäämällä vettä ja tarkistamalla vesikerroksen pH.
20 Otsikon mukaisen yhdisteen saostumaa ei ollut havait tavissa, joten tolueeniliuos väkevöitiin tyhjössä kuiviin. Viskoosia jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa kunnes se oli kiteistä ja otettiin sitten talteen ja pestiin eetterillä. Otsikon mukainen yhdiste uudelleenkiteytettiin mety- 25 leenikloridista ja etyyliasetaatista tislaamalla pois mety-leenikloridi. Tuotteen paino oli 135 g (saanto 85 %), sp.
132 - 135°C. TLC silikageelilevyillä käytettäessä klorofor-mi/metanoli/väkevä ammoniumhydroksidi-seosta 50:1:0,0 osoitti yksittäisen täplän.
30 Analyysi yhdisteelle ci7H22NOC^ laskettu: C 69,77 H 7,60 N 4,80 todettu: C 69,68 H 7,34 N 4,64 17 7701 8
Esimerkki 1 (-)-N-metyyli-N-£3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli- propyylij amiinin hydrokloridi
Liuos, jossa oli 469 g raseemista N-metyyli-N-£3-5 (2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyylj[7amiinin hydrokloridia liuotettuna 1500 ml:aan vettä, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten 2x1 litran erillä dietyylieetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
10 Kuivaan liuokseen lisättiin 122 g L(+)-mantelihappoa 2 litrassa tolueenia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 112 tuntia. Sitten seos suodatettiin ja kiinteä aines pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 167 g(-)-N-metyyli-N-/^-(2-metyylifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amii-15 nin mantelihapposuolaa. Tuote uudelleenkiteytettiin 2 litrasta dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1, ti-lavuusosia), tislaamalla dikloorimetaania pois kunnes ki-teytyminen alkoi ja sitten laimentamalla 1 litralla dietyylieetteriä. Saatu puhdas välituote painoi 148 g.
20 748 g:n erä mantelihapposuolaa, joka oli valmis tettu toistamalla yllä olevassa kappaleessa kuvattu valmistusmenetelmä, liuotettiin 1 litraan kuumaa metanolia, ja liuos laimennettiin 1 litralla huoneen lämpöistä vettä. Syntynyt liete tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatti-25 liuoksella ja uutettiin sitten 2 x 500 ml:n erillä etyyliasetaattia. Orgaaniset liuokset yhdistettiin ja seos pestiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla ja magnesiumsulfaatilla. Vetykloridia kuplitettiin sitten liuoksen läpi halutun 30 tuotteen saostamiseksi hydrokloridisuolana. Kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 510 g (-)-N-metyyli-N-/3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli-propyyli7amiinin hydrokloridia. Tuote puhdistettiin liuottamalla se 200 ml:aan dikloorimetaania ja kuivaamalla mag-35 nesiumsulfaatilla. Kuiva liuos suodatettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla. Seosta kuumennettiin niin, että di-kloorimetaani tislautui pois ja tuote kiteytettiin ja eristettiin suodattamalla. Tuotetta oli 186 g ja sen sulamis- 18 7701 8 piste oli 166 - 168°C. Optinen kiertokyky mitattuna 2 5 10 mg/ml metanoliliuoksesta oli = -38,01°, a365 - -177,26°.
Esimerkki 2 5 (-) -N-me tyyli- N-/3- (2-me tyyli f enoksi) -3-fenyyli- propyyli_7amiinin hydrokloridi 800 g raseemista N-metyyli-3-(2-metyylifenoksi)- 3-fenyylipropyyliamiinin hydrokloridia liuotettiin 2 litraan vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla.
10 Liuos uutettiin 2x2 litran erillä dietyylieetteriä ja eetteriliuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuokseen lisättiin 209 g L(+)-mantelihappoa suspendoitu-na 200 ml:aan ksyleeniä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tuntia. Kiinteä aines otettiin sitten talteen 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 372 g epäpuhdasta (-)-man-telihapposuolaa, sp. 126 - 128°C. Epäpuhdas suola liuotettiin 4 litraan (1:1, tilavuusosia) dikloorimetaani/etyyli-asetaattia ja seosta kiehutettiin varovasti kunnes saostuminen alkoi. Sitten lisättiin 1,5 litran erä dietyylieette-20 riä ja seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 359 g (-)-mantelihapposuolaa, sp. 128 - 129°C. Tuote uudel-leenkiteytettiin taas samasta liuotinsysteemistä, jolloin saatiin 326 g hyvin puhdasta mantelihapposuolaa, sp.
128 - 129°C.
25 Edellä valmistettu puhdistettu suola liuotettiin 2 litraan vettä ja liuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Emäksistä liuosta uutettiin 2x1 litran erillä dietyylieetteriä, orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Vetykloridikaasua 30 kuplitettiin sitten liuoksen läpi samalla sekoittaen, kunnes liuos antoi pH-paperilla happamen reaktion. Hydroklo-ridisuola saostettiin sitten ja otettiin talteen ja uudel-leenkiteytettiin liuottamalla se 500 ml:aan dikloorimetaa-nia, lisäämällä 1,5 litraa etyyliasetaattia ja kiehuttamal-35 la seosta varovasti kunnes saostuminen alkoi, jolloin lisättiin 1 litra dietyylieetteriä. Sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja kiinteä aines kuivattiin, jolloin saatiin 209 g (-)-N-metyyli-N-^3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli- 19 7701 8 propyyli7amiinin hydrokloridia, sp. 165 - 168°C. Tuote uu-delleenkiteytettiin samasta liuotinsysteemistä, jolloin saatiin 180 g erittäin puhdasta (-)-N-metyyli-N-/l-(2-metyy-lifenoksi)-3-fenyylipropyyli7amiinin hydrokloridia, sp.
5 165 - 167°C. Optinen kiertokyky mitattuna 10 mg/ml metano- liliuoksesta oli = -37,6°, ^3^5 = “181*3°.
Esimerkki 3 (-)-N-metyyli-N-/~3-(2-metyylifenoksi)-3-fenyyli-propyylilTamiinin hydrokloridi 10 3,5 g:n erä raseemista N-metyyli-N-£3-(2-metyylife noksi) -3-fenyylipropyyli7amiinin hydrokloridia liuotettiin 50 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla. Liuosta uutettiin 3 x 50 ml:n erillä dietyylieette-riä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 2 x 20 ml:n 15 erillä vettä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja vä-kevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan bentseeniä ja lisättiin 1,5 g L(+)-mante-lihappoa. Liuosta sekoitettiin sitten 64 tunnin ajan 23°C:ssa ja väkevöitiin sen jälkeen kiinteäksi aineeksi, 20 johon lisättiin 100 ml ksyleeniä, johon jäännös liukeni. Liuoksen annettiin seistä kunnes erottui sakka. Kiinteä aines otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytet-tiin 20 mlrsta ksyleeniä. Tuote suspendoitiin sitten veteen ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla vapaan 25 emäksen valmistamiseksi, sitä uutettiin 2 x 20 ml:n erillä dietyylieetteriä. Orgaaniset kerrokset pestiin 2 x 50 ml:n erillä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja käsiteltiin kaasumaisella vetykloridilla hydrokloridisuolan valmistamiseksi, joka saostui spontaanisti ja suodatettiin 30 liuoksesta. Tuote uudelleenkiteytettiin 10 ml:sta dikloori-metaania ja 30 ml:sta etyyliasetaattia lisäämällä 50 ml dietyylieetteriä. Saatiin 90 mg tuotetta, sp. 156 - 157°C. Optinen kiertokyky mitattuna kuten edellä on kuvattu oli = -29,3°, a\\s = -146,02°.
Claims (2)
- 20 7701 8 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä antidepressiivisesti aktiivisen kaavan I 5 /r^v T
- 10 M- O-CH(CH2)2-NH-CH3 I CH3 15 mukaisen yhdisteen (-)-enantiomeerin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto saatetaan reagoimaan L-(+)-mantelihapon kanssa (+)(-)- ja 20 ( + )( + )-mantelihapposuolojen seoksen muodostamiseksi, b) erotetaan (+)(-)-mantelihapposuola (+)(+)-mantelihapposuolasta jakokiteyttämällä, c) saatetaan näin saatu (+)(-)-mantelihapposuola reagoimaan vahvan emäksen kanssa kaavan I mukaisen (-)- 25 emäksen vapauttamiseksi, ja d) mahdollisesti muutetaan näin saatu vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20649880A | 1980-11-14 | 1980-11-14 | |
| US20649880 | 1980-11-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813589L FI813589L (fi) | 1982-05-15 |
| FI77018B true FI77018B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77018C FI77018C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=22766667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813589A FI77018C (fi) | 1980-11-14 | 1981-11-12 | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0052492B1 (fi) |
| JP (3) | JPS57114555A (fi) |
| KR (1) | KR830007508A (fi) |
| AT (1) | ATE6422T1 (fi) |
| AU (1) | AU540707B2 (fi) |
| CA (1) | CA1181430A (fi) |
| CS (1) | CS227019B2 (fi) |
| CY (1) | CY1350A (fi) |
| DD (1) | DD201139A5 (fi) |
| DE (1) | DE3162445D1 (fi) |
| DK (1) | DK161887C (fi) |
| EG (1) | EG15458A (fi) |
| ES (1) | ES8206440A1 (fi) |
| FI (1) | FI77018C (fi) |
| GB (1) | GB2087883A (fi) |
| GR (1) | GR75395B (fi) |
| HK (1) | HK16087A (fi) |
| HU (1) | HU185475B (fi) |
| IE (1) | IE52170B1 (fi) |
| IL (1) | IL64288A (fi) |
| MY (1) | MY8700709A (fi) |
| NZ (1) | NZ198953A (fi) |
| PH (1) | PH17424A (fi) |
| PL (1) | PL233786A1 (fi) |
| PT (1) | PT73982B (fi) |
| RO (1) | RO83309B (fi) |
| SU (1) | SU1068034A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA817863B (fi) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
| US4797286A (en) * | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| US5112619A (en) * | 1985-11-12 | 1992-05-12 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation |
| GB8823405D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Erba Carlo Spa | Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines |
| DK258389D0 (da) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
| CA2061665C (en) * | 1991-02-25 | 2002-04-16 | Mark Mortensen Foreman | Treatment of lower urinary tract disorders |
| EP1022025A3 (en) * | 1991-06-26 | 2002-06-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis nausea and other disorders using optically pure R(+) ondansetron |
| AU1373692A (en) * | 1991-11-15 | 1993-06-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions utilizing pure s(+) isomer fluoxetine |
| EP0661970A1 (en) * | 1991-11-26 | 1995-07-12 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
| EP0576766A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Novo Nordisk A/S | Propanolamine derivatives, their preparation and use |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| JP2002538102A (ja) | 1999-03-01 | 2002-11-12 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する無呼吸および無呼吸障害の治療方法 |
| WO2000058262A1 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Eli Lilly And Company | Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof |
| AU3877500A (en) | 1999-04-09 | 2000-11-14 | Eli Lilly And Company | Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof |
| DE29923134U1 (de) * | 1999-11-16 | 2000-06-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derviate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| GB0229583D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
| PL1761478T3 (pl) * | 2004-06-28 | 2009-04-30 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S R L | Wydzielona domieszka atomoksetyny, sposób wytwarzania domieszek atomoksetyny oraz ich stosowanie jako odnośnikowych standardów |
| US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
| CN1976894A (zh) | 2004-07-22 | 2007-06-06 | 特瓦药物精化学品股份有限公司 | 阿托莫西汀盐酸盐的多形体 |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| CA2584957C (en) | 2004-10-21 | 2015-08-25 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| MX2007010268A (es) * | 2005-04-05 | 2008-02-19 | Teva Pharm Fine Chemicals Srl | Clorhidrato de atomoxetina estable, un proceso para la preparacion del mismo, y un control analitico de su estabilidad. |
| EP1889828A1 (en) * | 2005-04-05 | 2008-02-20 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US7485754B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-02-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
| CZ296345B6 (cs) * | 2005-07-21 | 2006-02-15 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) |
| EP1798215A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-20 | SOLMAG S.p.A. | Polymorph of atomoxetine hydrochloride in crystalline form |
| ITMI20061987A1 (it) * | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Archimica Srl | Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine. |
| WO2008062473A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing atomoxetine hydrochloride |
| CN100430370C (zh) * | 2006-11-03 | 2008-11-05 | 华东理工大学 | 一种丙胺衍生物及其在制备托莫西汀中的应用 |
| WO2009141833A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine |
| SG10201407965XA (en) | 2009-12-02 | 2015-02-27 | Aptalis Pharma Ltd | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| SI2838510T1 (sl) * | 2013-11-08 | 2016-11-30 | Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center | Raztopina atomoksetina |
| GR1008531B (el) | 2014-03-21 | 2015-07-13 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαμροσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε., | Ποσιμα διαλυματα που περιεχουν υδροχλωρικη ατομοξετινη |
| EP3069715A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-21 | Salmon Pharma GmbH | Immediate release dosage forms of Atomoxetine |
| CN106916074A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-07-04 | 万特制药(海南)有限公司 | 盐酸托莫西汀的制备 |
| CN110294680A (zh) * | 2018-03-22 | 2019-10-01 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| US4018895A (en) | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| JPS5283811A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Aryloxy phenyl propylamines and their salts |
| GB1596033A (en) * | 1978-04-25 | 1981-08-19 | Boots Co Ltd | (-)-(2-methoxyphenyl) ethylamine |
| JPS5536403A (en) * | 1978-07-28 | 1980-03-14 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Preparation of 1-benzazonine derivative |
| IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
-
1981
- 1981-11-12 AU AU77427/81A patent/AU540707B2/en not_active Ceased
- 1981-11-12 FI FI813589A patent/FI77018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-12 ZA ZA817863A patent/ZA817863B/xx unknown
- 1981-11-12 PL PL23378681A patent/PL233786A1/xx unknown
- 1981-11-12 GR GR66518A patent/GR75395B/el unknown
- 1981-11-12 CA CA000389954A patent/CA1181430A/en not_active Expired
- 1981-11-12 RO RO105785A patent/RO83309B/ro unknown
- 1981-11-12 NZ NZ198953A patent/NZ198953A/en unknown
- 1981-11-12 PT PT73982A patent/PT73982B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 EP EP81305387A patent/EP0052492B1/en not_active Expired
- 1981-11-13 JP JP56182953A patent/JPS57114555A/ja active Granted
- 1981-11-13 SU SU813355735A patent/SU1068034A3/ru active
- 1981-11-13 AT AT81305387T patent/ATE6422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 DK DK502781A patent/DK161887C/da active
- 1981-11-13 ES ES507142A patent/ES8206440A1/es not_active Expired
- 1981-11-13 DD DD81234837A patent/DD201139A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 GB GB8134282A patent/GB2087883A/en active Pending
- 1981-11-13 HU HU813411A patent/HU185475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 PH PH26491A patent/PH17424A/en unknown
- 1981-11-13 DE DE8181305387T patent/DE3162445D1/de not_active Expired
- 1981-11-13 CY CY135081A patent/CY1350A/xx unknown
- 1981-11-13 IE IE2661/81A patent/IE52170B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 CS CS818359A patent/CS227019B2/cs unknown
- 1981-11-14 KR KR1019810004404A patent/KR830007508A/ko unknown
- 1981-11-14 EG EG662/81A patent/EG15458A/xx active
- 1981-11-15 IL IL64288A patent/IL64288A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-19 HK HK160/87A patent/HK16087A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY709/87A patent/MY8700709A/xx unknown
-
1990
- 1990-06-05 JP JP2147167A patent/JPH037251A/ja active Granted
- 1990-06-05 JP JP2147166A patent/JPH037250A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EP0288188B1 (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines | |
| AU626949B2 (en) | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics | |
| US3262977A (en) | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives | |
| EP0041488A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| US5135947A (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors | |
| JPH08503208A (ja) | 新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン類、その使用および製造法 | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| FR2758328A1 (fr) | Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments | |
| JPS6033424B2 (ja) | フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 | |
| FR2663328A1 (fr) | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| US5149714A (en) | Antidepressants | |
| US4876282A (en) | 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors | |
| US5561152A (en) | Antidepressants | |
| US4990534A (en) | Aralkyl esters and processes for their preparation | |
| JP3888397B2 (ja) | イソプレン誘導体 | |
| EP0406111B1 (fr) | Arylamines et hétéroarylamines substituées, leur procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| AU7179781A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| BE878563A (fr) | Nouvelles alpha-alkyl-o-oxybenzylamines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| IE910666A1 (en) | Improvements in and relating to (s)-norfluoxetine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |