CS227019B2 - Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine - Google Patents
Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine Download PDFInfo
- Publication number
- CS227019B2 CS227019B2 CS818359A CS835981A CS227019B2 CS 227019 B2 CS227019 B2 CS 227019B2 CS 818359 A CS818359 A CS 818359A CS 835981 A CS835981 A CS 835981A CS 227019 B2 CS227019 B2 CS 227019B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- salt
- methyl
- mixture
- phenylpropylamine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- VHGCDTVCOLNTBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 N-methyl-3- (2-methoxyphenoxy) -3-propylamine hydrochloride Chemical compound 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- LUCXVPAZUDVVBT-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000013284 inhibition of norepinephrine uptake Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-3h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)C=NC2=C1 OFCNTYBPPAQCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-CMIMLBRMSA-N 4-[(1r)-2-amino-1-hydroxy-1-tritioethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound NC[C@@](O)([3H])C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-CMIMLBRMSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- TVVGIUHPWLSWDU-UHFFFAOYSA-N methyl-[3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropyl]carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C(O)=O)OC1=CC=CC=C1C TVVGIUHPWLSWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UCPQMRYBCNDVHU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)OC1=CC=CC=C1C UCPQMRYBCNDVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XQRWVVSMZKGEBO-UHFFFAOYSA-N phenyl n-methyl-n-[3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)N(C)CCC(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1C XQRWVVSMZKGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 210000003742 purkinje fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby ( — )-enantiomeru 3-aryloxy-3-fenylpropylaminu, jde o nový R-isomer, který je zvláště účinný jako antidepresivní látka.
V US patentovém spisu č. 4 018 895 je uvedeno, že deriváty 3-aryloxy-3-fenylpropylaminu mají antidepresivní vlastnosti. V uvedeném patentovém spisu je popsána racemická forma. V Biochem. Pharm, 25, 1979 až 83 (1976) diskutují Bymaster a Wong účinnost jiného racemátu, vyrobeného podle svrchu uvedeného patentového spisu, a to N-methyl-3- (2-methoxyf enúxy) -3-propylaminhydrochloridu. Jak bylo možno očekávat enantiomery ( —) a ( + ) uvedené látky mají stejnou účinnost.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že ( — )-enantiomer N-methyl-3- (2-methylfenoxy) -3-fenylpropylaminu je daleko účinnější než . ( + )-enantiomer a mimoto má daleko menší ánticholinergické vedlejší účinky.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby (—) yN-methyl-3- (2-methylfenyloxy) -3-fenylpropylaminu vzorce I
nebo soli této sloučeniny, přijatelné z farmaceutického' hlediska, . vyznačující se tím, že se uvede v ' reakci racemická forma sloučeniny vzorce ' I s ( + )-kyselinou mandlovou za vzniku směsi ( +' ) ( — ) soli a ( + ) ( + ) ' soli, (+) ( — ) sůl se oddělí od ( + )( + ) soli frakční krystalizací, takto získaná' ( + )-( — ) sůl ' se uvede v reakci s uhličitanem nebo hydroxidem amonným ' nebo uhličitanem nebo hydroxidem kovu k uvolnění ( — ) volné látky vzorce I a takto získaná volná látka se popřípadě převede na . svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Získaný ( — ) enantiomer má absolutní stereochemickou konfiguraci R.
Pod pojmem „soli, přijatelné- z farmaceutického hlediska“ se rozumí adiční soli, které nejsou toxické nebo jinak nepřijatelné z . farmakologického hlediska. Jde například o hydrochloridy, dusičnany, fosforečnany, sírany, hydrobromidy, hydrojodidy, pyrosulfáty, siřičitany, metafosforečnany, octany, propionany, kapryláty, mravenčeny, ftaláty, citrónany a soli kyseliny mléčné.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou užívají ve formě soli, z nichž hydrochlorid je nejvýhodnější.
Takové soli je možno získat běžným způsobem, například rozpuštěním volné látky v etheru s .následným přidáním přibližně ekvivalentního množství příslušné kyseliny.
Sloučeninu je možno připravit rozdělením odpovídajícího racemátu, který se získá například způsobem podle US patentového spisu · č. 4 018 895.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu i jejich soli, přijatelné z farmaceutického hlediska mají srovnatelnou vysokou antidepresivní účinnost.
Výhodnou ( + )-kyselinou pro· použití při provádění způsobu podle · vynálezu je kyselina L ( + )-mandlová. Výhodnými silnými zásadami jsou hydroxidy kovů ze skupiny IA, například hydroxid sodný nebo draselný nebo také hydroxid amonný.
Dělení se provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v nepolárním nebo mírně polárním rozpouštědle, jak bude dále podrobněji vysvětleno. P^j^tup se s výhodou provádí tak, že se nejprve rozpustí racemát slučeniny vzorce I v rozpouštědle, například v etheru jako tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu nebo diethyletheru, nebo v alkoholu, jako je cyklohexanol, ethanol a butanol, v alkanu, jako je pentan, hexan, a oktan, v esteru jako je ethylacetát, methylacetát, ethylbutyrát a methylbenzoát, v halogenalkanu jako je dichlormethan, chloroform a 1,2-dibromethan nebo v aromatickém uhlovodíku jako je benzen, toluen, ethylbenzen a xylen. Použití sloučenin typu etheru, například diethyletheru je nejvýhodnější. Roztok racemátu se přidá k roztoku . nebo suspenzi opticky aktivní kyseliny v příslušném organickém rozpouštědle nebo suspenzním prostředí, například benzenu, toluenu nebo xylenu, s výhodou v toluenu. Reakční směs se pak míchá při teplotě 0 ®ž 100 °C, s výhodou 0 až 50°C, zvláště při teplotě místnosti, přičemž se vysráží požadovaná sůl. Surová sůl se s výhodou částečně čistí překrystalováním..
Výhodné je rozpustit surový produkt ve směsi dichlormethanu a dichloracetátu a vysrážet jej ·oddestilováním. dichlormethanu tak dlouho, až se počnou tvořit krystaly, načež se přidá diethylether k dovršení krystalizace. Sůl kyseliny mandlové se pak rozpustí ve vodě a převede alkalizací na požadovanou volnou látku. Vhodné je izolovat výsledný produkt extrakcí z vodného roztoku například etherem a vytvořit případně požadovanou sůl v etherovém roztoku.
Výhodné množství ( + )-kyseliny je 1/2 molu kyseliny na 1 mol racemátu, je však možno užit 1/2 molu až 1 mol kyseliny. Použití větších množství než 1 mol kyseliny je z ekonomického hlediska nevýhodné.
Výhodným způsobem výroby racemátu vzorce I je demethylace odpovídajícího dimet-hylaminoderivátu vzorce
který je · rovněž popsán v US patentu č. 3 018 · 895. Odborníkovi bude zcela zřejmé, že existuje .celá řada způsobů, jimiž je možno provést demethylaci. Výhodným provedením demethylace je způsob, při němž se nahradí N-methylové skupiny fenoxyformylovou skupinou reakcí s fenylchlormravenčanem s následnou hydrolýzou této · skupiny vodným roztokem zásady, například hydroxidu sodného. Demethylace se provádí při teplotě 50 až 150 °C.
Vynález bude osvětlen následujícími přípravami a příklady.
Přípraval
Fenylester kyseliny methyl-[3- (2-methyl- . fenoxy ] -3-f eny Ipropyl ] karbaminové
Roztok · 0,714 M (192 g) N,N-dimethyl-3-(2-methylf enoxy)-3-f enylpropy laminu v 500 mililitrech toluenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se po kapkách v průběhu 45 minut přidá 0,785 M (123 · g) fenylchlormravenčanu. Rychlost přidávání fenylchlormravenčanu se upraví tak, aby byla zachována teplota varu pod zpětným chladičem .a intenzita varu reakční směsi při současném vzniku methylchloridu byla ještě únosná. Po skončeném přidávání fenylchlormravenčanu se zahřívá reakční směs ještě hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se míchá 16 hodin při teplotě místnosti.
Pak se reakční směs zředí 1 litrem methylenchloridu a organická vrstva so promyje 10% roztokem· hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, roztokem kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N a nakonec nasyceným, roztokem chloridu sodného. Alkalická vodná vrstva se znovu extrahuje methylenchloridem a pak se promyje kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 1 N a nasyceným- roztokem chloridu sodného.
Organické extrakty se slijí, vysuší se za stálého míchání bezvodým sinaném sodným a pak se odpaří ve vakuu. Produkt se nechá krystalizovat rozetřením s hexanem a pak se nechá překrystalovat tak, že se krystaly rozpustí v diethyletheru, v němž jsou poměrně .těžce rozpustné .a methylenchloridu, v němž jsou velmi dobře rozpustné a přidá se hexan, načež se oddestiluje -těkavé rozpouštědlo .a směs se zahustí na objem přibližně 1 litr.
Racemický produkt se izoluje a usuší, čímž se ve výtěžku 85 % získá 228 g produktu o teplotě tání 72 .až 76 °C.
Příprava 2
N-me.thyl-3- (2-me.thylfenoxy ] -3-f enylpropylaminhydrochlorid
K roztoku 0,54 M (210 g] kyseliny methyl- [ 3- (2-methylfenoxy ) -3-f enylpropyl] karbaminové ve formě fenylesteru v 890 ml propylenglykolu se najednou přidá roztok 5,35 M (214 g) hydroxidu sodného v 890 ml vody. Reakční roztok se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem 20 hodin, reakční t&ppota je přibližně 110 °C.
Reakční roztok se pak zchladí na teplotu 26 °C, přidá se 2500 ml vody -a pak se roztok extrahuje 3 x 400 ml toluenu. Toluenové extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na pryžovitý produkt.
/Pryžovitý koncentrát se rozpustí v 1 litru toluenu a na výsledný roztok se působí plynným chlorovodíkem tak dlouho, až je reakce roztoku kyselá. Acidita roztoku se sleduje odebráním vzorku, přidáním vody a zjištěním pH vodné vrstvy.
Protože nedošlo k vysrážení výsledného produktu, byl toluenový roztok odpařen dosucha ve vakuu. Viskózní odparek se rozetře s etherem· a vzniklý krystalický produkt se izoluje a promyje se etherem. Takto získaný výsledný produkt se pak nechá překrystalovat v methylenchloridu a ethylacetátu, přičemž se oddestilovává methylenchlorid. Tímto způsobem se ve výtěžku 85 proč, získá 135 g výsledného produktu o teplotě tání 132 až 135 °C. Při chromatografii na tenké vrstvě kysličníku křemičitého při použití směsi chloroformu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 50 : 1 : 0,0 se objeví jediná skvrna.
Analýza pro C12H22NOC1 vypočteno:
C: 69,77, H: 7,60, N: 4,80 %, nalezeno:
C: 69,68, H: 7,34, N: 4,64 °/o.
Příklad 1 (— ) -N-mcthyl-3- (2-methylfenoxy j -3-fenyl- .
propylaminhydrochlo.rid
Roztok 469 g racemického N-methyl-3-(2-methylf enoxy) -3-f enylpropylaminhydr ochloridu v 1500 ml vody se alkalizuje uhličitanem sodným a pak se dvakrát extrahuje vždy 1 litrem· diethyletheru. Etherové extrakty se slijí, promyjí se vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. K bezvodému roztoku se přidá 122 g kyseliny L( + j-mandlové ve 2 litrech toluenu a směs se míchá 112 hodin při teplotě .místnosti. Pak se směs zfiltruje a pevný podíl se promyje diethyletherem, čímž se získá 167 g soli kyseliny mandlové s ( — )-N-methyl-3-(2-me thylfenoxy ) -3-f enylpripylaminem.
Tento produkt se nechá překrystalovat ze směsi 2 litrů dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1, varem se odstraní dichlo.rmethan tak dlouho, -až dojde ke tvorbě sraženiny, načež se směs zředí 1 litrem diethyletheru. Získá se 148 g čištěného meziproduktu.
748 g soli kyseliny mandlové získané podle předchozího odstavce se rozpustí v 1 litru horkého methanolu a roztok se zředí 1 litrem vody o teplotě místnosti. Výsledná suspenze· se alkalizuje roztokem uhličitanu sodného a pak se . extrahuje dvakrát 500 ml diethyletheru a pak ještě dvakrát 1 litrem ethylacetátu. Organické roztoky se slijí a směs se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným a síranem hořečnatým. Roztokem se nechá probublávat plynný chlorovodík k vysrážení výsledného produktu ve formě hydrochloridu. Pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší, čímž se získá 510 g (— 1-N-methyl-3- (2-methylfenoxy) -3-ď enylpr opylaminhydrochloridu.
Produkt . se čistí rozpuštěním ve 200 . ml dichlormethanu a vysušeným síranem hořečnatým. Bezvodý roztok se zfiltruje a zředí ethylacetátem. Směs se zahřeje na teplotu varu k odstranění dichlormethanu a krystalický produkt se izoluje filtrací. Získá se 486 g produktu o- teplotě tání 166 až 168 °C. Optická otáčivost, měřená v roztoku o koncentraci 10 mg/ml methanolu je wd25 = -38,01 a36525 = -177,26 °.
Přiklad 2 (—} -N-methyl-3- (2-me.thylfenoxy) -3-f enylpropylaminhydrochlorid
800 g racemického N-methyl-3-(2-methylfenoxy ] -3-f enylpropylaminhydrochloridu se rozpustí ve· 2 litrech vody a pak se alkalizuje uhličitanem sodným. Roztok se dvakrát extrahuje vždy 2 litry diethyletheru a etherový roztok se vysuší bezvodým .síranem hořečnatým. K roztoku se přidá . sus penze 209 g kyseliny L( + )-mandlové ve 200 mililitrech xylenu a směs se míchá 22 hodin při .teplotě místnosti. Pevný podíl se oddělí a vysuší, čímž se získá 372 g surové soli kyseliny ( — )-mandlové o teplotě tání 126 až 128 °C. Tato surová sůl se rozpustí ve 4 litrech směsi dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1a pak se mírně vaří až do vzniku sraženiny. Pak se přidá 1,5 litru diethyletheru, směs se· zchladí a zfiltruje, čímž se získá 359 g soli kyseliny (—)-mandlové o teplotě tání 128 až 129 °C. Produkt se nechá znovu překrystalovat z téhož rozpouštědla, čímž se získá 326 gramů vysoce čisté soli kyseliny mandlové o teplotě tání 128 až 129 °C.
Čištěná sůl, připravené svrchu uvedeným způsobem se rozpustí ve 2 litrech vody a získaný roztok se alkalizuje uhličitanem sodným. Alkalický roztok se dvakrát extrahuje vždy 1 litrem diethyletheru, organické vrstvy se slijí a vysuší bezvodým síranem sodným. Pak se nechá roztokem probublávat za stálého míchání plynný chlorovodík tak dlouho, až má roztok kyselou reakci při použití indikátorových papírků к určení pH. Hydrochlorid se· pak vysráží, izoluje a nechá překrystalovat tak, že se rozpustí v 500 ml dichlormethanu, přidá se 1.5 litru ethylacetátu a směs se vaří mírným varem až do vzniku sraženiny, jakmile začne vznikat sraženina, přidá se 1 litr diethyletheru.
Pak se směs zchladí a zfiltruje a pevný podíl se usuší, čímž se získá 209 g ( —)-N-methyl-3- (2-methylf enoxy) -3-f enylpropylaminhydrochloridu o teplotě tání 165 až 168 °C. Tento produkt se nechá překrystalovat z téhož rozpouštědla, čímž se získá 180 g vysoce čistého ( —)-N-methyl-3-(2-methylf enoxy) -3-f enylpropylaminhydr ochloridu o teplotě tání 165 až 167 qC. Optická otáčivost, měřená v roztoku s obsahem 10 mg/ml v methanolu je aD 25 = —37,6°, W5 = 181,3 °.
Příklad 3 (—) -N-methy 1-3- (2-methylf enoxy) -3-f enylpropylaminhydrochlorid
3,05 g racemického N-methyl-S-^-methylfenoxy) -3-fenylpropylaminhydrochloridu se rozpustí v 50 ml vody a roztok se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným. Pak se roztok extrahuje třikrát 50 ml diethyletheru a slité organické vrstvy se dvakrát promyjí vždy 20 ml vody. Roztok se vysuší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu na pevný odparek. Tento odparek se rozpustí ve 100 ml benzenu a přidá se 1,5 g kyseliny L( + )-mandlové. Roztok se pak míchá 64 hodin při teplotě 23 °C a pak se odpaří ve vakuu na pevný podíl, к němuž se přidá 100 ml xylenu, čímž se odparek rozpustí. Roztok se nechá stát tak dlouho, až se počte tvořit sraženina. Pevný podíl se oddělí filtrací á nechá se překrystalovat z 20 ml xylenu. Produkt se uvede v suspenzi ve vodě a alkalizuje se hydroxidem amonným, čímž se získá volná látka, která se extrahuje dvakrát 20 ml diethyletheru. Organické vrstvy se promyjí dvakrát 50 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a pak se na ně působí plynným chlorovodíkem, čímž vznikne hydrochlorid, který se vysráží a oddělí filtrací od roztoku. Produkt se nechá překrystalovat ze směsi 10 ml dichlormethanu a 30 mililitrů ethylacetátu přidáním 50 ml diethyletheru. Tímto způsobem se získá 90 mg výsledného produktu o teplotě tání 156 až 157 °C. Optická otáčivost, měřená svrchu uvedeným způsobem je aD 25 = —29,3 °, ^36525 - -146,02 <
Výsledný produkt, získaný způsobem podle vynálezu byl zkoumán in vivo i in vitro ke zjištění účinnosti a bezpečnosti použití ve formě hydrochloridu. Je známo, že existuje celá řada biochemických zkoušek, které mohou být podkladem pro předpověď antidepresivní účinnosti. Tyto zkoušky jsou popsány zejména v publikacích Adolphe a další, The Neuropharmacology of Depression, Diseases of the Nervous Systém, 841 až 46 (1977) a Spencer, Review of the Pharmacology of Existing Antidepressants, Br. J. Clin. Pharmac. 4, 57A až 68S (1977).
Tyto články jasně vysvětlují mechanismus deprese, к níž dochází v případě, že nervová soustava se stává neschopnou propouštět impulsy mezi jednotlivými neurony v příslušném počtu a příslušnou rychlostí. Jednou z hlavních příčin deprese je stav, při němž jsou v ústřední nervové soustavě přítomny neadekvátní monoaminy. Nejdůležitějšími z těchto aminů jsou norepinefrin, serotonin a 3,4-dihydroxyfenylethylamin (dopamin). Byla také zjištěna skupina léčiv, tak zvaných inhibitorů příjmu tří monoaminů, které jsou účinné к léčbě tohoto stavu a zřejmě působí inhibici příjmu aminů na synapsích, což jsou nervová zakončení, z nichž se uvedené aminy uvolňujíSloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu náleží do skupiny svrchu uvedených inhibitorů stejně jako racemát, z něhož byla izolována a který byl získán podle US patentového spisu č. 4 018 895. Následující zkoušky jsou důkazem účinnosti sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu jako inhibitoru příjmu monoaminů ve srovnání s racemátem, z něhož byla tato látka izolována a ve srovnání s odpovídajícím (4-)-enantiomerem.
Inhibice příjmu monoaminů jo možno měřit in vitro podle Wonga a Bymastera, tak jak bylo popsáno ve svrchu uvedené publikaci. Při provádění této metody se usmrtí krysí samci kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 110 až 150 g odstraněním hlavy a celé mozky se odstraní a rozdělí na části. Surové preparáty synaptosomů se připraví 7<
% homogenátů specifických oblastí mozku v 0,32 M sacharóze a 10 mM glukózy diferenčním odstředěním způsobem, popsaným v publikaci Gray a Whittaker, J. Anat. 96, 79 (1962).
Příjem [3H] monoaminů synaptosomů byl stanoven následujícím způsobem. Podíl synaptosomů, který odpovídá 1 mg bílkoviny se inkubuje 5 minut při teplotě 37 °C v 1 nebo 3 ml Krebsova dikarbonátového prostředí, které obsahuje· ještě 10 mM glukózy, 0,1 mM ipronlazidu, 1 mM kyseliny askorbové, 0,17 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové a [3H]monoamin ve specifické koncentraci. Inkubační směs se okamžitě zředí 2 ml Krebsova dikarbonátového pufru s obsahem 1 mM neradiaktivního monoaminu, chlazeného ledem. Synaptosomy se oddělí odstředěním a promyjí se 5 ml chladného pufru, načež se uloží do počítacích nádobek, které obsahují 10 ml scintilační kapaliny. Radioaktivita se měří kapalinovým scintilačním spektrometrem, množství [3H] monoaminů, akumulovaného na synaptosomech při teplotě 4 °C představuje pozadí a odečítá se od výsledků, získaných ze vzorků.
Synaptosomy, izolované z hypothalamu akumulují [3H]norepinefrin v množství 3,9 x x 10“12 molu/mg bílkoviny v případě, že se· test provádí bez jakékoli účinné látky v kontrolním pokusu. V případě, že se přidá sloučenina podle vynálezu, dojde ke snížení příjmu monoaminů, tak, jak je shrnuto v následující tabulce.
Koncentrace Příjem (moly/mg bílkoviny) (M)
| 1 x 10'9 | 3,1 x 10~12 |
| 2 | 2,2 |
| 3 | 3,1 |
| 10 | 1,4 |
| 30 | 1,0 |
| 50 | 0,9 |
| 100 | 0,8 |
Tyto údaje byly naneseny do grafu v logaritmickém měřítku ke stanovení koncentrace sloučeniny, která působí inhibici na polovinu příjmu. IC50 je 4 x 10~9 M.
Tentýž pokus byl prováděn s (d-)-enantiomerem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a s racemickou směsí. Hodnota IC50 pro (-i-)-enantiomer je 40 x 10~9 a hodnota pro iracemickou směs je» 9 x 10~9 M. To znamená, že účinnost sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu na inhibici příjmu norepinefrinu je přibližně lOx vyšší než účinnost odpovídajícího (H-)-enantiomeru.
Rovněž byl stanoven vliv sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu na příjem [3H]serotoninu >a [3H]dopaminu stejným způsobem při použití synaptosomů, izolovalo ných z corpus striatum ke stanovení příjmu dopaminu mozkové kůry. Bylo zjištěno, že sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu působí inhibici příjmu norepinefrinu a je v tomto směru daleko účinnější než při inhibici příjmu ostatních dvou monoaminů. Hodnota IC50 pro příjem dopaminu a serotoninu je· 4 a 1 x ΙΟ-6 M.
Je zřejmé, že sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu je v případě tohoto účinku selektivní a působí inhibici norepinefrinu s větší účinností než inhibici příjmu ostatních monoaminů. Celá řada účinných protldepresivních látek působí rovněž inhibici příjmu norepinefrinu.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly rovněž zkoumány na živých zvířatech ke stanovení schopnosti inhibice příjmu norepinefrinu. Pokusnými zvířaty byly krysí samci kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 110 až 150 g, těmto zvířatům ve skupinách po pěti byla podávána zkoumaná látka v dávkách předem určených v různých časových odstupech, načež byla zvířata usmrceua odstraněním hlavy. Z každého mozku byl odstraněn hypothalamus a byl homogenizován ve stejném prostředí, iaké bylo svrchu popsáno při pokusech m vitro. Pak byly použity podíly homogenátů, obsahující 1 m.g bílkoviny. Inkubační doba, prostředí a teplota byly stejné jako ve svrchu uvedených pokusech.
V případě, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly podány 1 hodinu před usmrcením v dávce 1, 3 a 10 mg/ /kg intraperitoneálně, bylo možno snížit příjem [3H]-norerpinefrinu na 35, 58 a 68 °/o kontrolní hodnoty. Hodnota ED50 byla vypočítána jako průměr tří různých stanovení a je 2,1 mg/kg. Hodnoty ED50 byly také stanoveny pro (H)-enantiomer a racemát a jsou 6,3 a 3,4 mg/kg.
Údaje byly vyjádřeny také tak, že bylo použito grafu, na němž byl uveden vztah mezi hladinou sloučeniny v krvi a rychlostí příjmu [3H]-norepin&frinu. Z tohoto grafu je zřejmé, že koncentrace ED5q v krevní plazmě je přibližně 14 x 10-9 g/ml pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu. Todnota ED50 pro ( + )-enantiomer je 110 x x ÍO-9 g/ml, to znamená přibližně osmkrát tolik.
Trvání inhibice příjmu norepinefrinu sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu bylo pozorováno tak, že byla usmrcena zvířata, kterým bylo podáno 10 mg/kg této látky, a to až 4 hodiny po podání této sloučeniny. Tímto způsobem bylo možno prokázat, že maximální inhibice příjmu norepinefrinu při provádění tohoto pokusu je větší než 80 °/o a zůstává stálá přibližně 2 hodin. Po 4 hodinách po podání této látky je příjem brzděn joště na 65 %. Na rozdíl od tohoto zjištění je možno prokázat, že při použití (-t-)-enantiomeru dochází к maximální inhibici 70 % a po 2 hodinách a po hodinách klesá tato hodnota na 50 a 35 proč.
Neurotoxická látka 6-hydroxydopamin působí tak, že ničí norepinefrinergická zakončení v centrálním a periferním nervovém systému. Bylo prokázáno, -že v případě, že se intraventrikulárně podá krysím, samcům kmene Sprague-Dawley 6-hydroxydopamin, klesne po 3 dnech příjem norepinefrinu na synaptosomech hypothalamu z 5,6 x 1012 na 2,2 x 10“12 molů/mg bílkoviny. V případě, že se podá intraperitoneálně sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu před injekčním podáním 6-hydroxydopaminu, nedojde k tak velikému poklesu příjmu norepinefrinu. Dávky 1, 3 a 6 mg/kg sníží inhlbici příjmu o 15, 43 -a. 70 °/o. Hodnota, ED-() je, 4 mg/kg. Hodnota ED5C ( + )-enantiomer, vyhodnocená týmž způsobem je 22 mg/kg.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu byly rovněž vyhodnoceny in vitro ke stanovení anticholinergní účinnosti.
Podle výsledků, získaných při -tomto sledování je anticholinergní účinnost sloučenin vyrobených způsobem podlle. vynálezu podstatně menší než účinnost odpovídajícího ( + )-enantiomeru nebo racemátu. ' - Anticholinergní účinnost je nežádoucí vedlejší účinek celé řady léčiv. Pokus byl prováděn na proužku čerstvé průdušnice morčete o rozměrech 2 x 30 mm. Tyto proužky byly uloženy do lázničky o -objemu 10 ml s obsahem fyziologického -roztoku o teplotě 37,5 stupňů Celsia. Lázeň byla provzdušňována směsí 5 % kysličníku uhličitého -a 95 % kyslíku. Proužky průdušnice byly připojeny na isometrický převodní systém spojený s - automatickým- pisátkem a- tento systém byl uveden do rovnovážného stavu při napětí 2 g po dobu alespoň 2 hodin před podáním účinné látky. Postupným přidáváním účinné látky v lázni byla získána křivka, vyjadřující vztah mezi dávkou a odpovědí, dávka byla zvýšena vždy přibližně o trojnásobek. Koncentrace účinné látky byla zvýšena až po dosažení konstantní maximální odpovědi při předchozí koncentraci. Na dané tkáni bylo po získání jediné křivky vždy nutno vymývat preparát čerstvým roztokem soli - alespoň 1 hodinu, aby bylo možno zajistit úplné vymytí účinné látky.
Disociační konstanty byly stanoveny při použití acetylcholinu. Při této- metodě se stanoví koncentrace acetylcholinu, kte-rá poskytuje stejnou odpověď za přítomnosti i v nepřítomnosti sloučeniny, vyrobených způsobem podle vynálezu, -a to při různých koncentracích těchto látek. Při grafickém vyjádření vztahu mezi logaritmem (dávka — 1) a negativním logaritmem molární koncentrace účinné látky se získá přímka, jejíž sklon se blíží teoretické hodnotě. Způsob tohoto výpočtu je podrobně rozebrán v publikaci Arunlakshana -a Schild, Some Quantitatlte Uses - of Drug Antagonists, Brit. J. Pharmacol. - 14, 48 - až 58 (1959).
Z uvedených příjmů je zřejmé, že nega12 tivní logaritmus disociační konstanty sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu je 5,26 a odpovídající hodnoty pro ( + )-enantlomer a racemát jsou 6,04 a 5,72. Anticholinergní účinnost sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu tvoří pouze 1/6 účinnosti ( + )-enantiomeru -a 1/3 - účinnosti racemátu. Pravděpodobnost vzniku antichollnergních vedlejších- účinků v případě podání sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je tedy o mnoho menší než pravděpodobnost v případě podání odpovídajícího ( + )-enantiomeru nebo racemátu.
Test na -antagonismus snížení tělesné teploty po apomorfinu se užívá k vyhodnocení antidepresivních látek, protože bylo - prokázáno, že tyto látky antagonizují snížení tělesné teploty, způsobené apomorfinem. Test se provádí tak, že se myším injekčně podá dávka apomorfinu, která sníží teplotu těla při rektálním měření o 4 °C. - Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu se podá injekčně intraperitoneálně 30 minut před injekcí apomorfinu -a teplota těla - se měří 30 - minut po injekci apomorfinu. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu antagonizují tuto hypotormii na 50 % při dávce 0,16 mg/kg. Jsou tedy daleko účinnější než odpovídající ( + )-enamtiomer, který an:tagon;zuje snížení teploty na 50 % až v dávce 2,26 mg/kg.
Podobný test byl prováděn tak, že apomorfin byl podán intraperitoneálně a sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu perorálně. Bylo zjištěno, -že největší -antagonismus, způsobený sloučeninou podle vynálezu v dávce 1 mg/kg byl 35 %, při použití odpovídajícího ( + )-enantiomeru bylo možno získat antagonismus na 50 %, avšak až při použití dávky 3 mg/kg.
Dále byla zkoumána elektrofyziologická účinnost na vodivém srdečním systému u psa na tak zvaných Purkyňových vláknech. Bylo prokázáno, že sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu potlačují rychlost vzestupu a trvání akčního potenciálu v koncentraci 8 x 10“6 molu, kdežto ( + )-enantiomer je účinný až v koncentraci - 37 x 106 a racemát má stejnou účinnost až v koncentraci 18 x 106 molu.
Akutní toxicita byla zjišťována tak, že sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu byla podána ve velké dávce injekčně myším. Bylo prokázáno, že v dávkách nižších než 90 mg/kg vůbec nedochází k uhynutí při použití sloučenin podle vynálezu ani při použití jejich (t-)-enantlomeru. Při nižších dávkách měly sloučeniny zřejmě účinek na centrální nervový systém, tento účinek však zmizel po 40 až 60 minutách. Účinek získaný srovnatelnými dávkami ( + )-enantiomer byl podobný, měl však daleko delší trvání. Například myši, kterým byl podán ( + )-enentiomer v dávce 60 mg/kg byly po 5 hodinách stále ještě neklidné.
Sloučeniny, získané způsobem podle - vyná227019
Kapsle s obsahem 25 mg účinné látky je možno vyrobit z následující směsi:
lezu je možno užít iako antidepresivní látky tak, že se podávají lidem, kteří trpí depresí v účinné dávce. Účinné antidepresivní dávky jsou 0,1 až 25 mg/kg nebo 6 až 1500 mg/den v celkové dávce pro člověka. Výhodná dávka se. pohybuje v rozmezí 0,5 až 5 mg/kg nebo 30 až 300 mg/den u člověka. Sloučeniny je možno podávat dvakrát nebo vícekrát denně. Účinná dávka se tedy dělí na · několik jednotlivých dávek nebo se podává najednou. Cesta podání není kritická. Sloučeniny se vstřebávají při perorálním · podání -a toto podání je také nejvýhodnější. V případě potřeby je vsak možno tyto látky podat podkožně nebo jiným injekčním způsobem nebo ve formě čípků nebo jiné vhodné formě, například k rozpuštění pod jazykem.
Farmaceutické prostředky, které obsahují účinnou látku se zpracovávají běžným způsobem a jsou běžného typu. V případě perorálního podání je obvykle nejpohodlnější a nejhospodárnější talbeta· nebo· kapsle s obsahem sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu. Tyto prostředky se vyrábějí běžným způsobem tak, že se účinná látka smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem a získaná směs se plní do kapslí.
Tablety jsou pokud j.de o přípravu poněkud obtížnější formou, je však možno je získat přímým lisováním nebo po předchozí granulaci. Jak bude zřejmé z následujících příkladů, je i při výrobě tablet možno užít běžných typů nosičů, kluzných látek a pojivových materiálů.
V případě, že má být připravena kapalná forma, je výhodnější použít účinnou látku ve formě soli, rozpustné ve vodě. Tyto soli mohou být rozpuštěny ve vodě pro injekční podání, načež se - po přidání chuťových látek přidají ještě konzervační prostředky za vzniku elixíru, který je možno podávat perorálně.
Prostředky pro perorální podání jsou výhodné, nejvýhodnější jsou tablety a kapsle. Zvláště vhodné jsou lékové formě, které obsahují 5 až 500 mg účinné látky v jednotlivé dávce, s výhodou 10 až 100 mg v jednotlivé dávce.
Dále budou uvedeny typické druhy farmaceutických prostředků. Ve všech uvedených případech je sloučenina, vyrobená způsobem podle vynálezu použita ve formě svého hydrochloridu.
Kapsle
Kapsle s obsahem 5 mg účinné látky je možno získat z následující směsi:
účinná látka 5 mg předem gelatinizovaný škrob NF 295 mg
Účinná látka a škrob se důkladně promísí a získaná směs se plní do tvrdých želatinových kapslí.
účinná látka 25 mg mikrokrystalická -celulóza NF 123,4 mg předem gelatinizovaný skrobN F 36,1 mg kapalný silikon
1,9 iu9
Kapalný silikon se důkladně promísí · s částí nosiče. Účinná látka a zbytek nosiče se rovněž promísí a pak se promísí všechny složky a směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Kapsle s obsahem 50 mg účinné látky je možno připravit z následující směsi:
účinná látka 50 mg předem gelatinizovaný škrob NF 168,4 mg škrob NF 82,9 mg kapalný silikon 1,6 mg
Náplň kapsle se získá stejným způsobem jako v případě kapsle s obsahem 25 mg účinné látky.
Kapsle s obsahem 500 mg účinné látky je možno získat z následující směsi:
účinná látka 500 mg předem gelatinizovaný škrob NF 400 mg
Účinná látka a škrob se důkladně promísí a vzniklá směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Tablety
Přímo lisované tablety s obsahem 10 mg účinné látky je možno vyrobit z následující směsi:
účinná látka 10 · mg mikrokrystalická celulóza NF 233,7 mg škrob NF 45,0 mg kyselina stearová NF 6,0 n^ stearan horečnatý NF 3,0 mg koloidní kysličník křemičitý NF 0,9 mg
Účinná látka a ostatní složky se důkladně promísí a lisují na tablety.
Tablety s obsahem 25 mg účinné látky je při předběžné granulaci možno získat následujícím způsobem:
účinná látka25 mg mikrokrystalická celulóza · NF 249,7 mg laktóza USP25,0 předem · gelatinizovaný škrob NF 10,0 mg kyselina stearová NF8,0 stearan horečnatý NF 3,3 Ш3 koloidní kysličník křemičitý NF 2,4 mg
Účinná látka, laktóza USP, předem gelatinizovaný škrob NF, 30 % mikrokrystalické celulózy NF, 80 °/o kyseliny stearové NF a 50 % koloidního kysličníku křemičitého se důkladně promísí a lisuje na granu227019 la. Tato granula se protlačí sítem. Získaná granula, stearan hořečnatý NF a zbytky mikrokrystalické celulózy NF, kyseliny stearové NF a koloidního kysličníku křemičitého NF se důkladně promísí a výsledná směs se lisuje na tablety.
Tablety s obsahem 50 mg účinné látky je možno získat při granulaci za vlhka z následující směsi:
účinná látka 50 mg hydrogenfosforečnan vápenatý USP 112,9 mg laktóza USP 105,0 mg mikrokrystalická celulóza NF 60,0 mg škrob NF 9,0 mg kyselina stearová NF 4,5 mg stearan hořečnatý NF 1,5 mg
Účinná látka, hydrogenfosforečnan vápenatý USP a laktóza USP se důkladně promísí, pak se zvlhčí v poměru 1 : 1 denaturovaným alkoholem a čištěnou vodou USP. Vlhká směs se suší a protlačí sítem za vzniku granul. Granulovaný materiál, mikrokrystalická celulóza NF, škrob NF, kyselina stearová NF a stearan hořečnatý se důkladně promísí a směs se lisuje na tablety.
Claims (1)
- pRedmět vynalezuZpůsob výroby ( — )-N-methyl-3-[2-methylfenyloxy)-3-fenylpropylaminu vzorce I CH3 fll nebo soli této sloučeniny, přijatelné z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci racemická forma sloučeniny vzorce I s ( + )-kyselinou mandlovou za vzniku směsi ( + ) ( —] soli a ( + ) ( + ) soli. (+) (—) sůl se oddělí od ( + ) ( + ) soli frakční krystalizací, takto získaná ( + ) (— ] sůl se uvede v reakci s uhličitanem nebo hydroxidem amonným nebo uhličitanem nebo hydroxidem kovu, takto získaná volná látka se popřípadě převede na svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20649880A | 1980-11-14 | 1980-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227019B2 true CS227019B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=22766667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS818359A CS227019B2 (en) | 1980-11-14 | 1981-11-13 | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0052492B1 (cs) |
| JP (3) | JPS57114555A (cs) |
| KR (1) | KR830007508A (cs) |
| AT (1) | ATE6422T1 (cs) |
| AU (1) | AU540707B2 (cs) |
| CA (1) | CA1181430A (cs) |
| CS (1) | CS227019B2 (cs) |
| CY (1) | CY1350A (cs) |
| DD (1) | DD201139A5 (cs) |
| DE (1) | DE3162445D1 (cs) |
| DK (1) | DK161887C (cs) |
| EG (1) | EG15458A (cs) |
| ES (1) | ES507142A0 (cs) |
| FI (1) | FI77018C (cs) |
| GB (1) | GB2087883A (cs) |
| GR (1) | GR75395B (cs) |
| HK (1) | HK16087A (cs) |
| HU (1) | HU185475B (cs) |
| IE (1) | IE52170B1 (cs) |
| IL (1) | IL64288A (cs) |
| MY (1) | MY8700709A (cs) |
| NZ (1) | NZ198953A (cs) |
| PH (1) | PH17424A (cs) |
| PL (1) | PL233786A1 (cs) |
| PT (1) | PT73982B (cs) |
| RO (1) | RO83309B (cs) |
| SU (1) | SU1068034A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA817863B (cs) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
| US5112619A (en) * | 1985-11-12 | 1992-05-12 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation |
| US4797286A (en) * | 1985-11-12 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Orally administerable sustained release pharmaceutical formulations |
| GB8823405D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Erba Carlo Spa | Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines |
| DK258389D0 (da) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
| CA2061665C (en) * | 1991-02-25 | 2002-04-16 | Mark Mortensen Foreman | Treatment of lower urinary tract disorders |
| CA2112487C (en) * | 1991-06-26 | 2003-04-15 | James W. Young | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| WO1993009769A1 (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-27 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions utilizing pure s(+) isomer fluoxetine |
| JPH07501547A (ja) * | 1991-11-26 | 1995-02-16 | セプラコア，インコーポレーテッド | 光学的に純粋な（−）アムロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物 |
| EP0576766A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Novo Nordisk A/S | Propanolamine derivatives, their preparation and use |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| WO2000051582A2 (en) | 1999-03-01 | 2000-09-08 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
| WO2000058262A1 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-05 | Eli Lilly And Company | Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof |
| US6541668B1 (en) | 1999-04-09 | 2003-04-01 | Eli Lilly And Company | Methods for preparing 3-arloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof |
| DE19955190A1 (de) * | 1999-11-16 | 2001-06-21 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Stabile Salze neuartiger Derivate von 3,3-Diphenylpropylaminen |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
| GB0229583D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| US8545881B2 (en) | 2004-04-19 | 2013-10-01 | Eurand Pharmaceuticals, Ltd. | Orally disintegrating tablets and methods of manufacture |
| US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
| CA2561386A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Enantiomerically pure atomoxetine and tomoxetine mandelate |
| CA2568629A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-23 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Polymorphs of atomoxetine hydrochloride |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| US20060105039A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-18 | Jin-Wang Lai | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| WO2006108120A1 (en) * | 2005-04-05 | 2006-10-12 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| EP1889828A1 (en) * | 2005-04-05 | 2008-02-20 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Stable atomoxetine hydrochloride, a process for the preparation thereof, and an analytical control of its stability |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US7485754B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-02-03 | Apotex Pharmachem Inc. | Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
| CZ296345B6 (cs) * | 2005-07-21 | 2006-02-15 | Zentiva, A. S | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) |
| EP1798215A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-20 | SOLMAG S.p.A. | Polymorph of atomoxetine hydrochloride in crystalline form |
| ITMI20061987A1 (it) * | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Archimica Srl | Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine. |
| WO2008062473A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing atomoxetine hydrochloride |
| CN100430370C (zh) * | 2006-11-03 | 2008-11-05 | 华东理工大学 | 一种丙胺衍生物及其在制备托莫西汀中的应用 |
| WO2009141833A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine |
| KR101765357B1 (ko) | 2009-12-02 | 2017-08-04 | 아데어 파마수티컬스 에스.알.엘. | 펙소페나딘 마이크로캡슐 및 그것을 함유하는 조성물 |
| US9326935B2 (en) * | 2013-11-08 | 2016-05-03 | Eli Lilly And Company | Atomoxetine solution |
| GR1008531B (el) | 2014-03-21 | 2015-07-13 | Λαμδα Φαρμακευτικα Εργαστηρια Εφαμροσμενης Ερευνας Και Αναπτυξης Α.Ε., | Ποσιμα διαλυματα που περιεχουν υδροχλωρικη ατομοξετινη |
| EP3069715A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-21 | Salmon Pharma GmbH | Immediate release dosage forms of Atomoxetine |
| CN106916074A (zh) * | 2017-02-14 | 2017-07-04 | 万特制药(海南)有限公司 | 盐酸托莫西汀的制备 |
| CN110294680A (zh) * | 2018-03-22 | 2019-10-01 | 北京深蓝海生物医药科技有限公司 | 一种盐酸阿托莫西汀的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| US4018895A (en) | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| JPS5283811A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-13 | Lilly Co Eli | Aryloxy phenyl propylamines and their salts |
| GB1596033A (en) * | 1978-04-25 | 1981-08-19 | Boots Co Ltd | (-)-(2-methoxyphenyl) ethylamine |
| JPS5536403A (en) * | 1978-07-28 | 1980-03-14 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | Preparation of 1-benzazonine derivative |
| IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
-
1981
- 1981-11-12 GR GR66518A patent/GR75395B/el unknown
- 1981-11-12 PT PT73982A patent/PT73982B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-11-12 FI FI813589A patent/FI77018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-12 CA CA000389954A patent/CA1181430A/en not_active Expired
- 1981-11-12 RO RO105785A patent/RO83309B/ro unknown
- 1981-11-12 AU AU77427/81A patent/AU540707B2/en not_active Ceased
- 1981-11-12 NZ NZ198953A patent/NZ198953A/en unknown
- 1981-11-12 PL PL23378681A patent/PL233786A1/xx unknown
- 1981-11-12 ZA ZA817863A patent/ZA817863B/xx unknown
- 1981-11-13 DE DE8181305387T patent/DE3162445D1/de not_active Expired
- 1981-11-13 EP EP81305387A patent/EP0052492B1/en not_active Expired
- 1981-11-13 HU HU813411A patent/HU185475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 AT AT81305387T patent/ATE6422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 CY CY135081A patent/CY1350A/xx unknown
- 1981-11-13 SU SU813355735A patent/SU1068034A3/ru active
- 1981-11-13 JP JP56182953A patent/JPS57114555A/ja active Granted
- 1981-11-13 IE IE2661/81A patent/IE52170B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 PH PH26491A patent/PH17424A/en unknown
- 1981-11-13 DD DD81234837A patent/DD201139A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-13 DK DK502781A patent/DK161887C/da active
- 1981-11-13 GB GB8134282A patent/GB2087883A/en active Pending
- 1981-11-13 CS CS818359A patent/CS227019B2/cs unknown
- 1981-11-13 ES ES507142A patent/ES507142A0/es active Granted
- 1981-11-14 EG EG662/81A patent/EG15458A/xx active
- 1981-11-14 KR KR1019810004404A patent/KR830007508A/ko not_active Ceased
- 1981-11-15 IL IL64288A patent/IL64288A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-02-19 HK HK160/87A patent/HK16087A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY709/87A patent/MY8700709A/xx unknown
-
1990
- 1990-06-05 JP JP2147166A patent/JPH037250A/ja active Granted
- 1990-06-05 JP JP2147167A patent/JPH037251A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS227019B2 (en) | Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine | |
| US4626549A (en) | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines | |
| RU2001614C1 (ru) | R (+)-N-Пропаргил-1-аминоиндан и его фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли и фармацевтическа композици , обладающа ингибирующей B-форму фермента моноаминооксидазы активностью | |
| KR100412154B1 (ko) | N-프로파길-1-아미노인단의r-에난시오머,염,및그들의조성물의사용 | |
| DE69218101T2 (de) | Monofluorierte Derivate von N-Propargyl-1-Aminoindan und deren Verwendung als Monoamino-Oxidaseinhibitoren | |
| US5075338A (en) | Method of treatment of learning deficiency | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| WO1981003491A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| US5220068A (en) | Psychostimulant agent | |
| FI101301B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4465692A (en) | Selective D-2 dopamine receptor agonist | |
| HU205344B (en) | Process for producing propaneamine derivatives | |
| US4237311A (en) | 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid | |
| US4876282A (en) | 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors | |
| EP0537915B1 (en) | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylamines as norepinephrine inhibitors | |
| US4141993A (en) | Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation | |
| US3175945A (en) | Antihypertensive quaternary ammonium salts of 1:2:3:4-tetrahydroisoquinoline | |
| NL7906216A (nl) | Glaucine-zouten. | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi | |
| CS266314B2 (cs) | Způsob výroby benzamidových derivátů | |
| AU7179781A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| BE878563A (fr) | Nouvelles alpha-alkyl-o-oxybenzylamines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| CS214706B2 (cs) | Způsob výroby R-jN-(2-fenyl-2-hydroxyethyl)-3-fenylpropylaminů |