BE878563A

BE878563A - Nouvelles alpha-alkyl-o-oxybenzylamines, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: BE878563A
Application number: BE1/9513A
Authority: BE
Inventors: J J Cleveland
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1978-09-06
Filing date: 1979-09-03
Publication date: 1980-03-03
Also published as: ZA794720B; JPS5538374A

Description


  Nouvelles a-alkyl-o-oxybenzylamines,leur préparation et leur application comme médicaments La présente invention a pour objet dénivelles a-alkyl-o-oxybenzylamines, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs

  
de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les

  
 <EMI ID=1.1> 

  
benzénique par un ou, au maximum , par deux atomes d'halogène d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, le ou les atomes d'halogène présents se trouvant en position mêla par rapport au reste aminoalkyle; ces composés sont  désignés dans la présente description par composés de l'invention. Cette définition comprend également les composés dont le reste amino est substitué. Le reste oxy peut par exemple correspondre à un groupe hydroxy ou acy loxy. L'invention comprend également les sels que peuvent former ces composés.

  
Plus spécialement, l'invention concerne les aalkyl-o-oxybenzylamines répondant à la formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=3.1> 

  
de carbone,

  
R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment les

  
uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 

  
Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

  
contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et

  
W signifie un atome d'halogène d'un nombre atomique

  
compris entre 17 et 53, ou bien Z représente un atome d'halogène d'un nombre atomique

  
compris entre 17 et 53, et

  
 <EMI ID=4.1> 

  
tenant de 1 à 7 atomes de carbone, ou encore

  
Z et W représentent chacun un atome d'halogène d'un

  
 <EMI ID=5.1> 

  
pouvant toutefois signifier chacun simultanément

  
 <EMI ID=6.1> 

  
leurs dérivés 0- et/ou N-acylés, et les sels que forment ces composés.

  
Les dérivés N-acylés n'entrent en ligne de

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
Les dérivés 0- et/ou N-acylés des composés de

  
 <EMI ID=9.1> 

  
et/ou amino est présent sous forme acylée. Les composés de formule I non acylés sont préférés. Les dérivés acylés préférés des composés de formule I sont ceux acylés uniquement sur l'atome d'azote.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe .méthyle ou éthyle, en particulier d'un groupe méthyle. Les groupes alkyle sont de préférence linéaires.

  
Lorsque Z ou W représente un groupe alkyle,

  
ce dernier contient de préférence de 3 à 5 atomes de carbone, en particulier 3 ou 4 atomes de carbone; il est de préférence ramifié en position a par rapport à l'atome de carbone du noyau benzénique, tel qu' un groupe isopropyle ou tert.-butyle.

  
Par halogène, on entend de préférence un atome de brome ou d'iode, en particulier de brome.

  
R3 représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R3 représente un groupe alkyle, il est de

  
 <EMI ID=11.1>  atome d'hydrogène. Lorsque R2 et R4 représentent un groupe alkyle, ils sont de préférence identiques. Lorsque

  
 <EMI ID=12.1> 

  
signifie de préférence un atome d'hydrogène.

  
Z représente de préférence un groupe alkyle

  
ou un atome d'halogène, en particulier un groupe alkyle. W représente de préférence un atome d'halogène ou un

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Comme composés de formule I intéressants, on peut citer ceux répondant à la formule Ipa

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans laquelle

  
R1 et R2 ont les significations déjà données,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
compris entre 17 et 53.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
ressants est représenté par les composés de formule Ipb

  

 <EMI ID=17.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=18.1>  atomes de carbone. 

  
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés de formule Ipc

  

 <EMI ID=19.1> 


  
dans laquelle- 

  
R1 et R2 ont les significations déjà données,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
compris entre 17 et 53.

  
Comme autre groupe de composés de formule I intéressants, on peut également citer les composés répondant à la formule Ipd

  

 <EMI ID=21.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=22.1> 

  
atomique compris entre 17 et 53, et  <EMI ID=23.1> 

  
compris entre 17 et 53.

  
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention on soumet à une réaction de chloruration, de bromuration ou d'ioduration des a-alkyl-o-oxybenzy lamines correspondantes substituées sur le noyau benzénique par au plus un atome d'halogène.

  
Plus particulièrement, pour préparer les compo-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
soumet à une chloruration, une bromuration ou une ioduration, des composés de formule II

  

 <EMI ID=25.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=26.1> 

  
Z' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

  
contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et

  
 <EMI ID=27.1> 

  
de carbone, 

  
ou encore Z' représente un atome d'halogène d'un nombre

  
atomique compris entre 9 et 53, et W' représente un atome d'hydrogène,

  
ou encore  <EMI ID=28.1> 

  
que:-  <EMI ID=29.1> 

  
Z et W représentent chacun un atome d'halogène différent l'un de l'autre et d'un nombre atomique compris entre 17

  
et 53, on met en jeu des composés de formule II où l'un des symboles Z' ou W' représente un atome d'halogène d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, et B) lorsque dans les composés de formule I Z ou W représente le fluor, on met en jeu des composés de formule II où Z' ou W' signifie un atome de fluor.

  
La réaction d'halogénation peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour préparer des o-oxy-halogénobenzy lamines analogues, par mono- ou dihalogênation. On opère à une température comprise entre

  
 <EMI ID=30.1> 

  
0[deg.] et la température ambiante.

  
La chloruration ou la bromuratior. peut être effectuée par exemple directement avec du chlore gazeux ou du brome. On opère avantageusement en présence d'un catalyseur tel que le fer ou le chlorure ferrique (III). La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, la chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou l'acide acétique.

  
L'ioduration peut être effectuée par réaction avec du chlorure d'iode. On opère par exemple dans de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
hydrophile tel que le dioxanne. La réaction est avantageusement effectuée sous conditions acides.

  
Lorsqu'on met en jeu des composés de formule II où Z'et W' représentent chacun un atome d'hydrogène, il peut se former un mélange de composés que l'on peut

  
séparer de manière connue, par exemple par chromatographie ou par cristallisation fractionnée. 

  
Les composés de l'invention ainsi obtenue peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Le cas échéant, on peut transformer les composés libres

  
en leurs sels; à partir des sels, on peut libérer les composés de l'invention selon des méthodes connues. On peut obtenir des sels d'addition d'acides par réaction avec des acides tels que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique ou l'acide chlorhydrique. Lorsque le reste oxy représente un groupe hydroxy, on peut préparer des sels par réaction avec des bases fortes, comme par exemple l'hydroxyde de sodium.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
l'atome de carbone portant ces deux substituants, est un atome de carbone asymétrique. Ainsi, ces composés peuvent exister sous forme d'isomères optiques ou .de racémiques. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée à une  forme particulière, mais comprend les composés aussi bien sous forme d'isomères optiques que de racémiques. Les isomères optiques des composés de l'invention peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple à partir des racémiques correspondants par les méthodes de séparation habituelles telles que la cristallisation. fractionnée des sels diastéréoisomères avec des acides optiquement actifs tels que l'acide tartrique, l'acide malique ou l'acide phénylglycolique.

  
Les produits de départ peuvent être préparés de manière analogue aux méthodes connues.

  
On obtient les dérivés 0- et/ou N-acylés des composés de formule II par 0- et/ou N-acylation des composés correspondants de formule II, éventuellement de manière sélective.

  
Pour préparer les composés de formules IIa, IIb

  
 <EMI ID=33.1> 

  
(formules IIa, IIb et IIc voir page suivante) 
 <EMI ID=34.1> 
 on peut procéder par exemple selon le schéma réactionnel

  
 <EMI ID=35.1> 

  
alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et

  
soit Z" représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone et, dans ce cas, W" signifie un atome d'hydrogène,

  
soit Z" représente un atome d'hydrogène et, dans ce cas,

  
 <EMI ID=36.1> 

  
de carbone ou un atome de fluor. 

  

 <EMI ID=37.1> 
 

  
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ces produits sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés celsius et sont données non corrigées. 

Exemple 1

  
 <EMI ID=38.1> 

  
phénol dans 100 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte sous agitation à la température ambiante 5,8 g de brome et on agite le tout pendant encore une heure- Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'eau et on y ajoute goutte à goutte une solution diluée d'ammoniaque. Le composé du titre précipite; il fond à
92-94[deg.] après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther de pétrole. Le chlorhydrate du composé du titre fond à 196-198[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.

  
Pour préparer le 2-(l-aminoéthyl)-4-tert.-butylphénol, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) à 70 g de chlorure d'aluminium dans 350 ml de sulfure de carbone, on ajoute lentement, sous agitation à 10[deg.],

  
40 g de chlorure d'acétyle. Après une heure, on ajoute goutte à goutte à ce mélange, en l'espace de 15 minutes,
70 g de 4-tert.-butylanisol et on agite le tout pendant
15 heures à la température ambiante. Après le traitement habituel, on obtient la 5-tert.-butyl-2-hydroxyacéto-

  
 <EMI ID=39.1>   <EMI ID=40.1> 

  
phénone-imine dans 250 ml de méthanol on ajoute par portions, à la température ambiante, 10 g de borohydrure de sodium. Après 45 minutes, on évapore ce mélange à siccité, on reprend le résidu d'évaporation avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse acide avec de l'ammoniaque concentrée puis on l'extrait avec de

  
 <EMI ID=41.1> 

  
butylphénol fondant à 78-79[deg.] après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther de pétrole. L'hydrogénomaléate de ce composé fond à 164-165[deg.].

Exemple 2

  
 <EMI ID=42.1> 

  
l'espace de 30 minutes, au total 11 g de brome. Après avoir agité ce mélange pendant encore une heure, on évapore à siccité sous pression réduite la solution incolore qui s'est formée, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'eau et on y ajoute goutte à goutte de l'ammoniaque diluée. Le composé du titre précipite sous forme cristalline. Il fond à 187-188[deg.]. 

  
Pour préparer le 2-(l-aminoêthyl)-phénol, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:

  
On dissout partiellement 22,4 g de 2-hydroxyacétophénone-imine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis on y ajoute lentement, goutte à goutte, sous atmos-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
la réaction ralentit, on chauffe le mélange réactionnel pendant encore 2 heures au reflux à ébullition. On évapore ensuite la solution incolore résultante à  <EMI ID=44.1> 

  
d'évaporation entre de 1: éther et de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinisa la phase aqueuse acide avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec de l'éther. Apres séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le 2-(1aminoéthyl) phénol sous forme d'un résidu cristallin beige. Le chlorhydrate fond à 176-177[deg.] après recristallisation dans une solution d'acide chlorhydrique dans i' isopropanol .

  
 <EMI ID=45.1> 

  
tartrique dans 300 ml d'eau. Lors du refroidissement à la température ambiante, le tartrate cristallise lentement.

  
A l'état de base, ce produit présente une rotation spécifi-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
prises, jusqu'à ce que la base libérée par l'ammoniaque présente une rotation spécifique constante. On obtient

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Ici] -12' (c = 1; 0,1 N HCl). Il fond à 165-166[deg.], après recristallisation dans l'éthanol.

  
En procédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant l'acide D(-)tartrique, on obtient l'antipode (+)

  
 <EMI ID=48.1> 

  
l'éthanol.

Exemple 3

  
 <EMI ID=49.1> 

  
5 ml d'acide chlorhydrique dilué, puis tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte, 1,3 g de chlorure d'iode. Après avoir agité ce mélange pendant encore une heure à la température ambiante, on alcalinise le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque diluéeet on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant sous pression réduite,  <EMI ID=50.1> 

  
tert.-butylphénol, utilisé comme produit de départ , on procède comme décrit ci-après: <EMI ID=51.1> 
250 ml d'éther anhydre, on ajoute en l'espace de 30 minutes, sous agitation à la température ambiante,

  
300 ml d'une solution molaire de méthyllithium dans de. l'éther et on agite le tout pendant encore 2 heures à la température ambiante. Après le traitement habituel, on obtient le 4-tert.-butyl-2-(l-hydroxy-l-méthyléthyl) phénol fondant à 66-67[deg.].

  
 <EMI ID=52.1> 

  
14,4 g d'azidure de sodium dans 250 ml de chloroforme puis on y ajoute goutte à goutte un mélange de 45 ml d'acide trifluoroacétique et de 100 ml de chloroforme.

  
On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 3 heures à la température ambiante. Après le traitement habituel, on obtient le 2-(l-azido-l-méthyléthyl)-4tert.-butylphénol sous forme d'une huile brun clair.

  
c) On hydrogène à 50[deg.] et sous 5 atmosphères une solution <EMI ID=53.1> 

  
phénol (produit brut obtenu sous b) dans 250 ml d'alcool, en présence de 900 mg d'oxyde de platine. On élimine ensuite le catalyseur par filtration du mélange réactionnel et on évapora le filtrat à siccité sous pression réduite. Après le traitement habituel, on obtient le

  
 <EMI ID=54.1> 

  
bromuration ou ioduration des composés appropriés de formule II, on peut préparer les composés de formule I

  
 <EMI ID=55.1>  

  

 <EMI ID=56.1> 


  

 <EMI ID=57.1> 
 

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  

 <EMI ID=59.1> 
 

  

 <EMI ID=60.1> 
 

  
Les composés de l'invention et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils

  
se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologie ques , en particulier par une action salidiurétique et antihypertensive.

  
On a déterminé l'action salidiurétique des composés de l'invention chez le rat. On opère selon la méthode décrite par E. Flückiger et coll. dans Schweiz.med. Wschr. 93, 1232-1237 (1963). On hydrate les animaux par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
substance à essayer dissoute dans 5 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour 100 g de poids corporel.

  
Au bout de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la vessie et la teneur en sodium et en potassium de l'urine, et on compare les résultats avec ceux obtenus avec des animaux non traités. Les composés de l'invention exercent dans cet essai une nette action salidiurétique. Administrés -par voie orale à la dose de 1 à 100 mg/kg, ils provoquent une augmentation du volume d'urine et de la teneur

  
 <EMI ID=62.1> 

  
varie avec le composé soumis à l'essai. Les résultats obtenus avec quelques composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau II ci-après.

TABLEAU II

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  
TABLEAU II (suite)

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques, par exemple pour le traitement des oedèmes et de l'hypertonie. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 50 mg de

  
 <EMI ID=66.1> 

  
en plusieurs doses unitaires contenant environ de 0,25 à

  
25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard.

  
L'action antihypertensive exercée par les composés de l'invention a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 57, 102 (1944). On détermine

  
la pression sanguine sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle. Administrés par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre environ 1 et

  
100 mg/kg, les composés de l'invention exercent dans cet essai une nette action antihypertensive.

  
Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypertenseurs, par exemple pour le traitement de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à 25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard.

  
Les composés de l'invention peuvent être adminis-

  
 <EMI ID=67.1>  dont l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants.

  
Les composés de l'invention ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale- Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc..; 

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti,  le glucose, etc..;

  
pour des préparations injectables:,l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc..;

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

  
 <EMI ID=68.1> 

  

 <EMI ID=69.1> 


  
On mélange! sec la substance active, le stéarate

  
 <EMI ID=70.1>  pyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de dimêthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés.

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=71.1>

térisées en ce qu'elles sont substituées sur le noyau benzénique par un ou, au maximum, par deux atomes d'halogène d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, le ou les atomes d'halogène présents se trouvant en position méta par rapport au reste aminoalkyle, et les sels que forment ces composés.

<EMI ID=72.1>

térisées en ce qu'elles répondent à la formule I

<EMI ID=73.1>

dans laquelle

<EMI ID=74.1>

de carbone,

R2, R3 et R. représentent chacun, indépendamment les

uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe

<EMI ID=75.1>

Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et

W signifie un atome d'halogène d'un nombre atomique

compris entre 17 et 53, ou bien

Z représente un atome d'halogène d'un nombre atomique

compris entre 17 et 53, et

W signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle con-

<EMI ID=76.1>

Z et W représentent chacun un atome d'halogène d'un

nombre atomique compris entre 9 et 53, Z et W ne pouvant toutefois signifier chacun simultanément un atome de fluor, <EMI ID=77.1>

et les sels que forment ces composés.

3.- Nouvelles a-alkyl-o-oxybenzylamines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ipa

<EMI ID=78.1>

dans laquelle

<EMI ID=79.1>

entre 17 et 53, leurs dérivés 0- et/ou N-acylés, et les sels que forment ces composés.

<EMI ID=80.1>

térisées en ce qu'elles répondent à la formule Ipb

<EMI ID=81.1>

dans laquelle

<EMI ID=82.1>

de carbone,

R2 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=83.1> compris entre 17 et 53, et

<EMI ID=84.1>

de carbone, leurs dérivés 0- et/ou N-acylés, et les sels que forment ces composés.

<EMI ID=85.1>

<EMI ID=86.1>

dans laquelle

<EMI ID=87.1>

de carbone,

<EMI ID=88.1>

contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=89.1>

tre 17 et 53, leurs dérivés 0- et/ou N-acylés,

et les sels que forment ces composés.

6.- Nouvelles a-alkyl-o-oxybenzylamines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ipd

<EMI ID=90.1>

dans laquelle

<EMI ID=91.1>

de carbone,

R2 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

contenant de 1 à 4 atomes de carbone, <EMI ID=92.1>

de carbone, et

<EMI ID=93.1>

compris entre 17 et 53,

<EMI ID=94.1>

de carbone,

<EMI ID=95.1>

compris entre 17 et 53,leurs dérivés 0- et/ou N-acylés, et les sels que forment ces composés.

<EMI ID=96.1>

butyl-6-bromo-phénol, le 2-(1-amino-propyl)-4-méthyl-6ioda-phénol, le 2-(1-méthyl-amino -é�hyl)-4-tert.-butyl-

<EMI ID=97.1> <EMI ID=98.1>

les sels que forme ce composé.

9.- Les a-alkyl-o-oxybenzylamines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées

en ce qu'elles se présentent sous forme d'isomères optiques ou de racémiques.

10.- Un procédé de préparation des a-alkyl-ooxybenzy lamines substituées sur le noyau benzénique par un ou, au maximum, par deux atomes d'halogène d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, le ou les atomes d'halogène présents* se trouvant en position, méta par rapport au reste aminoalkyle,

et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet à une réaction de chloruration, de bromuration ou d'ioduration des

<EMI ID=99.1>

sur le noyau benzénique par au plus un atome d'halogène, et, le cas échéant, on transforme les a-alkyl-o-oxybenzylamines ainsi obtenues en leurs sels.

<EMI ID=100.1> oxybenzylamines de formule 1

<EMI ID=101.1>

dans laquelle

<EMI ID=102.1>

<EMI ID=103.1>

uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et

W signifie un atome d'halogène d'un nombre atomique

compris entre 17 et 53, ou bien

Z représente un atome d'halogène d'un nombre atomique

compris entre 17 et 53, et

W signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, ou encore

Z et W représentent chacun un atome d'halogène d'un

nombre atomique compris entre 9 et 53, Z et W ne pouvant toutefois signifier chacun simultanément

un atome de fluor,

de leurs dérivés 0- et/ou N-acylés et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on soumet à une chloruration, une bromuration ou une ,ioduration, des composés de formule II <EMI ID=104.1> dans laquelle

<EMI ID=105.1>

Z' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et

W' signifie un atome d'hydrogène,

<EMI ID=106.1>

signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone,

<EMI ID=107.1>

atomique compris entre 9 et 53, et W' représente

un atome d'hydrogène,

ou encore

Z' signifie un atome d'hydrogène et W' représente un atome

d'halogène d'un nombre atomique compris entre 9 et 53, ou. leurs dérivés 0- et/ou N-acylés, avec les conditions que.

<EMI ID=108.1>

Z et W représentent chacun un atome d'halogène différent l'un de l'autre et d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, on met en jeu des composés de formule II où l'un des symboles Z' ou W' représente un atome d'halogène d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, et <EMI ID=109.1>

sente le fluor, on met en jeu des composés de formule II où Z' ou W' signifie un atome de fluor,

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule

<EMI ID=110.1>

<EMI ID=111.1>

caments.

13.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, â titre de principe actif, une a-alkyl-o-oxybenzylamine substituée sur le noyau benzénique par un ou, au <EMI ID=112.1>

compris entre 17 et 53. le ou les atomes d'halogène présents se trouvant en position méta par rapport au reste aminoalkyle,

à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

14.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une a-alkyl-o-oxybenzylamine répondant à la formule I

<EMI ID=113.1>

dans laquelle

<EMI ID=114.1>

de carbone,

R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment les

uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe.

<EMI ID=115.1>

Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle

<EMI ID=116.1>

W signifie un atome d'halogène d'un nombre atomique

compris entre 17 et 53, ou bien

Z représente un atome d'halogène d'un nombre atomique

compris entre 17 et 53, et W signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle con-

<EMI ID=117.1>

Z et W représentent chacun un atome d'halogène d'un

nombre atomique compris entre 9 et 53, Z et W ne pouvant toutefois signifier chacun simultanément un atome de fluor,

<EMI ID=118.1> <EMI ID=119.1>

des revendications 3 à 7, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

16.- On médicament, caractérisé en ce qu'il

<EMI ID=120.1>

acceptable du point de vue pharmaceutique.

17.- Un médicament selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisé en ce.que le principe actif se présente sous forme d'isomère optique ou de racémique.

18.- Une composition pharmaceutique, caractéri- sée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes

<EMI ID=121.1>

17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

19.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.