Nouvelles a-alkyl-o-oxybenzylamines,leur préparation et leur application comme médicaments La présente invention a pour objet dénivelles a-alkyl-o-oxybenzylamines, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs
de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les
<EMI ID=1.1>
benzénique par un ou, au maximum , par deux atomes d'halogène d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, le ou les atomes d'halogène présents se trouvant en position mêla par rapport au reste aminoalkyle; ces composés sont désignés dans la présente description par composés de l'invention. Cette définition comprend également les composés dont le reste amino est substitué. Le reste oxy peut par exemple correspondre à un groupe hydroxy ou acy loxy. L'invention comprend également les sels que peuvent former ces composés.
Plus spécialement, l'invention concerne les aalkyl-o-oxybenzylamines répondant à la formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
de carbone,
R2, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment les
uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et
W signifie un atome d'halogène d'un nombre atomique
compris entre 17 et 53, ou bien Z représente un atome d'halogène d'un nombre atomique
compris entre 17 et 53, et
<EMI ID=4.1>
tenant de 1 à 7 atomes de carbone, ou encore
Z et W représentent chacun un atome d'halogène d'un
<EMI ID=5.1>
pouvant toutefois signifier chacun simultanément
<EMI ID=6.1>
leurs dérivés 0- et/ou N-acylés, et les sels que forment ces composés.
Les dérivés N-acylés n'entrent en ligne de
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
Les dérivés 0- et/ou N-acylés des composés de
<EMI ID=9.1>
et/ou amino est présent sous forme acylée. Les composés de formule I non acylés sont préférés. Les dérivés acylés préférés des composés de formule I sont ceux acylés uniquement sur l'atome d'azote.
<EMI ID=10.1>
groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe .méthyle ou éthyle, en particulier d'un groupe méthyle. Les groupes alkyle sont de préférence linéaires.
Lorsque Z ou W représente un groupe alkyle,
ce dernier contient de préférence de 3 à 5 atomes de carbone, en particulier 3 ou 4 atomes de carbone; il est de préférence ramifié en position a par rapport à l'atome de carbone du noyau benzénique, tel qu' un groupe isopropyle ou tert.-butyle.
Par halogène, on entend de préférence un atome de brome ou d'iode, en particulier de brome.
R3 représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R3 représente un groupe alkyle, il est de
<EMI ID=11.1> atome d'hydrogène. Lorsque R2 et R4 représentent un groupe alkyle, ils sont de préférence identiques. Lorsque
<EMI ID=12.1>
signifie de préférence un atome d'hydrogène.
Z représente de préférence un groupe alkyle
ou un atome d'halogène, en particulier un groupe alkyle. W représente de préférence un atome d'halogène ou un
<EMI ID=13.1>
Comme composés de formule I intéressants, on peut citer ceux répondant à la formule Ipa
<EMI ID=14.1>
dans laquelle
R1 et R2 ont les significations déjà données,
<EMI ID=15.1>
compris entre 17 et 53.
<EMI ID=16.1>
ressants est représenté par les composés de formule Ipb
<EMI ID=17.1>
dans laquelle
<EMI ID=18.1> atomes de carbone.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés de formule Ipc
<EMI ID=19.1>
dans laquelle-
R1 et R2 ont les significations déjà données,
<EMI ID=20.1>
compris entre 17 et 53.
Comme autre groupe de composés de formule I intéressants, on peut également citer les composés répondant à la formule Ipd
<EMI ID=21.1>
dans laquelle
<EMI ID=22.1>
atomique compris entre 17 et 53, et <EMI ID=23.1>
compris entre 17 et 53.
Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention on soumet à une réaction de chloruration, de bromuration ou d'ioduration des a-alkyl-o-oxybenzy lamines correspondantes substituées sur le noyau benzénique par au plus un atome d'halogène.
Plus particulièrement, pour préparer les compo-
<EMI ID=24.1>
soumet à une chloruration, une bromuration ou une ioduration, des composés de formule II
<EMI ID=25.1>
dans laquelle
<EMI ID=26.1>
Z' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
contenant de 1 à 7 atomes de carbone, et
<EMI ID=27.1>
de carbone,
ou encore Z' représente un atome d'halogène d'un nombre
atomique compris entre 9 et 53, et W' représente un atome d'hydrogène,
ou encore <EMI ID=28.1>
que:- <EMI ID=29.1>
Z et W représentent chacun un atome d'halogène différent l'un de l'autre et d'un nombre atomique compris entre 17
et 53, on met en jeu des composés de formule II où l'un des symboles Z' ou W' représente un atome d'halogène d'un nombre atomique compris entre 17 et 53, et B) lorsque dans les composés de formule I Z ou W représente le fluor, on met en jeu des composés de formule II où Z' ou W' signifie un atome de fluor.
La réaction d'halogénation peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour préparer des o-oxy-halogénobenzy lamines analogues, par mono- ou dihalogênation. On opère à une température comprise entre
<EMI ID=30.1>
0[deg.] et la température ambiante.
La chloruration ou la bromuratior. peut être effectuée par exemple directement avec du chlore gazeux ou du brome. On opère avantageusement en présence d'un catalyseur tel que le fer ou le chlorure ferrique (III). La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, la chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou l'acide acétique.
L'ioduration peut être effectuée par réaction avec du chlorure d'iode. On opère par exemple dans de
<EMI ID=31.1>
hydrophile tel que le dioxanne. La réaction est avantageusement effectuée sous conditions acides.
Lorsqu'on met en jeu des composés de formule II où Z'et W' représentent chacun un atome d'hydrogène, il peut se former un mélange de composés que l'on peut
séparer de manière connue, par exemple par chromatographie ou par cristallisation fractionnée.
Les composés de l'invention ainsi obtenue peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Le cas échéant, on peut transformer les composés libres
en leurs sels; à partir des sels, on peut libérer les composés de l'invention selon des méthodes connues. On peut obtenir des sels d'addition d'acides par réaction avec des acides tels que l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique ou l'acide chlorhydrique. Lorsque le reste oxy représente un groupe hydroxy, on peut préparer des sels par réaction avec des bases fortes, comme par exemple l'hydroxyde de sodium.
<EMI ID=32.1>
l'atome de carbone portant ces deux substituants, est un atome de carbone asymétrique. Ainsi, ces composés peuvent exister sous forme d'isomères optiques ou .de racémiques. Il va de soi que l'invention n'est pas limitée à une forme particulière, mais comprend les composés aussi bien sous forme d'isomères optiques que de racémiques. Les isomères optiques des composés de l'invention peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple à partir des racémiques correspondants par les méthodes de séparation habituelles telles que la cristallisation. fractionnée des sels diastéréoisomères avec des acides optiquement actifs tels que l'acide tartrique, l'acide malique ou l'acide phénylglycolique.
Les produits de départ peuvent être préparés de manière analogue aux méthodes connues.
On obtient les dérivés 0- et/ou N-acylés des composés de formule II par 0- et/ou N-acylation des composés correspondants de formule II, éventuellement de manière sélective.
Pour préparer les composés de formules IIa, IIb
<EMI ID=33.1>
(formules IIa, IIb et IIc voir page suivante)
<EMI ID=34.1>
on peut procéder par exemple selon le schéma réactionnel
<EMI ID=35.1>
alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
soit Z" représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe alkyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone et, dans ce cas, W" signifie un atome d'hydrogène,
soit Z" représente un atome d'hydrogène et, dans ce cas,
<EMI ID=36.1>
de carbone ou un atome de fluor.
<EMI ID=37.1>
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ces produits sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de produits connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés celsius et sont données non corrigées.
Exemple 1
<EMI ID=38.1>
phénol dans 100 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte sous agitation à la température ambiante 5,8 g de brome et on agite le tout pendant encore une heure- Après avoir évaporé le mélange réactionnel à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'eau et on y ajoute goutte à goutte une solution diluée d'ammoniaque. Le composé du titre précipite; il fond à
92-94[deg.] après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther de pétrole. Le chlorhydrate du composé du titre fond à 196-198[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
Pour préparer le 2-(l-aminoéthyl)-4-tert.-butylphénol, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) à 70 g de chlorure d'aluminium dans 350 ml de sulfure de carbone, on ajoute lentement, sous agitation à 10[deg.],
40 g de chlorure d'acétyle. Après une heure, on ajoute goutte à goutte à ce mélange, en l'espace de 15 minutes,
70 g de 4-tert.-butylanisol et on agite le tout pendant
15 heures à la température ambiante. Après le traitement habituel, on obtient la 5-tert.-butyl-2-hydroxyacéto-
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
phénone-imine dans 250 ml de méthanol on ajoute par portions, à la température ambiante, 10 g de borohydrure de sodium. Après 45 minutes, on évapore ce mélange à siccité, on reprend le résidu d'évaporation avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait avec de l'éther. On alcalinise la solution aqueuse acide avec de l'ammoniaque concentrée puis on l'extrait avec de
<EMI ID=41.1>
butylphénol fondant à 78-79[deg.] après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther de pétrole. L'hydrogénomaléate de ce composé fond à 164-165[deg.].
Exemple 2
<EMI ID=42.1>
l'espace de 30 minutes, au total 11 g de brome. Après avoir agité ce mélange pendant encore une heure, on évapore à siccité sous pression réduite la solution incolore qui s'est formée, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'eau et on y ajoute goutte à goutte de l'ammoniaque diluée. Le composé du titre précipite sous forme cristalline. Il fond à 187-188[deg.].
Pour préparer le 2-(l-aminoêthyl)-phénol, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
On dissout partiellement 22,4 g de 2-hydroxyacétophénone-imine dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre puis on y ajoute lentement, goutte à goutte, sous atmos-
<EMI ID=43.1>
la réaction ralentit, on chauffe le mélange réactionnel pendant encore 2 heures au reflux à ébullition. On évapore ensuite la solution incolore résultante à <EMI ID=44.1>
d'évaporation entre de 1: éther et de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinisa la phase aqueuse acide avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec de l'éther. Apres séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le 2-(1aminoéthyl) phénol sous forme d'un résidu cristallin beige. Le chlorhydrate fond à 176-177[deg.] après recristallisation dans une solution d'acide chlorhydrique dans i' isopropanol .
<EMI ID=45.1>
tartrique dans 300 ml d'eau. Lors du refroidissement à la température ambiante, le tartrate cristallise lentement.
A l'état de base, ce produit présente une rotation spécifi-
<EMI ID=46.1>
prises, jusqu'à ce que la base libérée par l'ammoniaque présente une rotation spécifique constante. On obtient
<EMI ID=47.1>
Ici] -12' (c = 1; 0,1 N HCl). Il fond à 165-166[deg.], après recristallisation dans l'éthanol.
En procédant comme décrit ci-dessus, mais en utilisant l'acide D(-)tartrique, on obtient l'antipode (+)
<EMI ID=48.1>
l'éthanol.
Exemple 3
<EMI ID=49.1>
5 ml d'acide chlorhydrique dilué, puis tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, on ajoute goutte à goutte, 1,3 g de chlorure d'iode. Après avoir agité ce mélange pendant encore une heure à la température ambiante, on alcalinise le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque diluéeet on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant sous pression réduite, <EMI ID=50.1>
tert.-butylphénol, utilisé comme produit de départ , on procède comme décrit ci-après: <EMI ID=51.1>
250 ml d'éther anhydre, on ajoute en l'espace de 30 minutes, sous agitation à la température ambiante,
300 ml d'une solution molaire de méthyllithium dans de. l'éther et on agite le tout pendant encore 2 heures à la température ambiante. Après le traitement habituel, on obtient le 4-tert.-butyl-2-(l-hydroxy-l-méthyléthyl) phénol fondant à 66-67[deg.].
<EMI ID=52.1>
14,4 g d'azidure de sodium dans 250 ml de chloroforme puis on y ajoute goutte à goutte un mélange de 45 ml d'acide trifluoroacétique et de 100 ml de chloroforme.
On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 3 heures à la température ambiante. Après le traitement habituel, on obtient le 2-(l-azido-l-méthyléthyl)-4tert.-butylphénol sous forme d'une huile brun clair.
c) On hydrogène à 50[deg.] et sous 5 atmosphères une solution <EMI ID=53.1>
phénol (produit brut obtenu sous b) dans 250 ml d'alcool, en présence de 900 mg d'oxyde de platine. On élimine ensuite le catalyseur par filtration du mélange réactionnel et on évapora le filtrat à siccité sous pression réduite. Après le traitement habituel, on obtient le
<EMI ID=54.1>
bromuration ou ioduration des composés appropriés de formule II, on peut préparer les composés de formule I
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
Les composés de l'invention et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils
se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologie ques , en particulier par une action salidiurétique et antihypertensive.
On a déterminé l'action salidiurétique des composés de l'invention chez le rat. On opère selon la méthode décrite par E. Flückiger et coll. dans Schweiz.med. Wschr. 93, 1232-1237 (1963). On hydrate les animaux par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel.
<EMI ID=61.1>
substance à essayer dissoute dans 5 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour 100 g de poids corporel.
Au bout de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la vessie et la teneur en sodium et en potassium de l'urine, et on compare les résultats avec ceux obtenus avec des animaux non traités. Les composés de l'invention exercent dans cet essai une nette action salidiurétique. Administrés -par voie orale à la dose de 1 à 100 mg/kg, ils provoquent une augmentation du volume d'urine et de la teneur
<EMI ID=62.1>
varie avec le composé soumis à l'essai. Les résultats obtenus avec quelques composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau II ci-après.
TABLEAU II
<EMI ID=63.1>
TABLEAU II (suite)
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques, par exemple pour le traitement des oedèmes et de l'hypertonie. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 50 mg de
<EMI ID=66.1>
en plusieurs doses unitaires contenant environ de 0,25 à
25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard.
L'action antihypertensive exercée par les composés de l'invention a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A. Grollmann dans Proc.Soc.exp.Biol.Med. 57, 102 (1944). On détermine
la pression sanguine sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle. Administrés par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre environ 1 et
100 mg/kg, les composés de l'invention exercent dans cet essai une nette action antihypertensive.
Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme antihypertenseurs, par exemple pour le traitement de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg de substance active, qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ de 0,25 à 25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard.
Les composés de l'invention peuvent être adminis-
<EMI ID=67.1> dont l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants.
Les composés de l'invention ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale- Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc..;
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc..;
pour des préparations injectables:,l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc..;
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
On mélange! sec la substance active, le stéarate
<EMI ID=70.1> pyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de dimêthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on presse le granulé broyé pour en faire des comprimés.
The new a-alkyl-o-oxybenzylamines, their preparation and their application as medicaments The subject of the present invention is a-alkyl-o-oxybenzylamines, their preparation and their therapeutic use, as active principles
of drugs.
The invention relates more particularly to
<EMI ID = 1.1>
benzene by one or, at most, by two halogen atoms of an atomic number between 17 and 53, the halogen atom (s) present being in the mixed position with respect to the aminoalkyl residue; these compounds are designated in the present description by compounds of the invention. This definition also includes compounds in which the amino residue is substituted. The oxy residue can for example correspond to a hydroxy or acyloxy group. The invention also includes the salts which these compounds can form.
More specifically, the invention relates to the aalkyl-o-oxybenzylamines corresponding to formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
of carbon,
R2, R3 and R4 each independently represent the
from each other, a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,
Z represents a hydrogen atom or an alkyl group
containing from 1 to 7 carbon atoms, and
W means a halogen atom of an atomic number
between 17 and 53, or else Z represents a halogen atom of an atomic number
between 17 and 53, and
<EMI ID = 4.1>
having 1 to 7 carbon atoms, or
Z and W each represent a halogen atom of
<EMI ID = 5.1>
can however mean each simultaneously
<EMI ID = 6.1>
their O- and / or N-acylated derivatives, and the salts which these compounds form.
N-acylated derivatives do not enter the
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
The 0- and / or N-acylated derivatives of the compounds of
<EMI ID = 9.1>
and / or amino is present in acylated form. Non-acylated compounds of formula I are preferred. The preferred acylated derivatives of the compounds of formula I are those acylated only on the nitrogen atom.
<EMI ID = 10.1>
alkyl group, it is preferably a .methyl or ethyl group, in particular a methyl group. The alkyl groups are preferably linear.
When Z or W represents an alkyl group,
the latter preferably contains from 3 to 5 carbon atoms, in particular 3 or 4 carbon atoms; it is preferably branched in position a relative to the carbon atom of the benzene ring, such as an isopropyl or tert.-butyl group.
Halogen preferably means a bromine or iodine atom, in particular bromine.
R3 preferably represents a hydrogen atom. When R3 represents an alkyl group, it is
<EMI ID = 11.1> hydrogen atom. When R2 and R4 represent an alkyl group, they are preferably identical. When
<EMI ID = 12.1>
preferably means a hydrogen atom.
Z preferably represents an alkyl group
or a halogen atom, in particular an alkyl group. W preferably represents a halogen atom or a
<EMI ID = 13.1>
As compounds of formula I of interest, mention may be made of those corresponding to the formula Ipa
<EMI ID = 14.1>
in which
R1 and R2 have the meanings already given,
<EMI ID = 15.1>
between 17 and 53.
<EMI ID = 16.1>
ressants is represented by the compounds of formula Ipb
<EMI ID = 17.1>
in which
<EMI ID = 18.1> carbon atoms.
Another group of compounds of formula I includes compounds of formula Ipc
<EMI ID = 19.1>
in which-
R1 and R2 have the meanings already given,
<EMI ID = 20.1>
between 17 and 53.
As another group of compounds of formula I of interest, mention may also be made of the compounds corresponding to the formula Ipd
<EMI ID = 21.1>
in which
<EMI ID = 22.1>
atomic between 17 and 53, and <EMI ID = 23.1>
between 17 and 53.
In accordance with the process of the invention, to prepare the compounds of the invention, a corresponding chlorination, bromination or iodination reaction is carried out on the corresponding α-alkyl-o-oxybenzy lamines substituted on the benzene ring with at most one atom. halogen.
More specifically, to prepare the ingredients
<EMI ID = 24.1>
subject to chlorination, bromination or iodination, compounds of formula II
<EMI ID = 25.1>
in which
<EMI ID = 26.1>
Z 'represents a hydrogen atom or an alkyl group
containing from 1 to 7 carbon atoms, and
<EMI ID = 27.1>
of carbon,
or Z 'represents a halogen atom of a number
atomic between 9 and 53, and W 'represents a hydrogen atom,
or <EMI ID = 28.1>
that: - <EMI ID = 29.1>
Z and W each represent a halogen atom different from each other and with an atomic number between 17
and 53, compounds of formula II are used where one of the symbols Z 'or W' represents a halogen atom of an atomic number between 17 and 53, and B) when in the compounds of formula IZ or W represents fluorine, compounds of formula II are used where Z 'or W' signifies a fluorine atom.
The halogenation reaction can be carried out according to the methods usually used to prepare o-oxy-halogenobenzy analogous laminates, by mono- or dihalogenation. We operate at a temperature between
<EMI ID = 30.1>
0 [deg.] And the ambient temperature.
Chlorination or bromuratior. can be carried out, for example, directly with chlorine gas or bromine. The operation is advantageously carried out in the presence of a catalyst such as iron or ferric chloride (III). The reaction is preferably carried out in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or acetic acid.
Iodination can be carried out by reaction with iodine chloride. We operate for example in
<EMI ID = 31.1>
hydrophilic such as dioxane. The reaction is advantageously carried out under acidic conditions.
When compounds of formula II are used where Z 'and W' each represent a hydrogen atom, a mixture of compounds can be formed which can be
separate in known manner, for example by chromatography or by fractional crystallization.
The compounds of the invention thus obtained can then be isolated and purified according to known methods. If necessary, the free compounds can be transformed
in their salts; from the salts, the compounds of the invention can be released according to known methods. Acid addition salts can be obtained by reaction with acids such as maleic acid, fumaric acid, tartaric acid or hydrochloric acid. When the oxy residue represents a hydroxy group, salts can be prepared by reaction with strong bases, such as for example sodium hydroxide.
<EMI ID = 32.1>
the carbon atom carrying these two substituents is an asymmetric carbon atom. Thus, these compounds can exist in the form of optical or racemic isomers. It goes without saying that the invention is not limited to a particular form, but includes the compounds both in the form of optical isomers and of racemates. The optical isomers of the compounds of the invention can be obtained according to known methods, for example from the corresponding racemates by the usual separation methods such as crystallization. fractionated diastereoisomeric salts with optically active acids such as tartaric acid, malic acid or phenylglycolic acid.
The starting materials can be prepared analogously to known methods.
The 0- and / or N-acylated derivatives of the compounds of formula II are obtained by 0- and / or N-acylation of the corresponding compounds of formula II, optionally selectively.
To prepare the compounds of formulas IIa, IIb
<EMI ID = 33.1>
(formulas IIa, IIb and IIc see next page)
<EMI ID = 34.1>
we can proceed for example according to the reaction scheme
<EMI ID = 35.1>
alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms, and
either Z "represents a hydrogen or fluorine atom or an alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms and, in this case, W" signifies a hydrogen atom,
either Z "represents a hydrogen atom and, in this case,
<EMI ID = 36.1>
of carbon or a fluorine atom.
<EMI ID = 37.1>
When the preparation of the starting products is not described, these products are known or can be prepared according to known methods or analogous to those described in the present description, starting from known products.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. All temperatures are given in degrees Celsius and are given uncorrected.
Example 1
<EMI ID = 38.1>
phenol in 100 ml of acetic acid, 5.8 g of bromine are added dropwise with stirring at room temperature and the whole is stirred for another hour. After having evaporated the reaction mixture to dryness under reduced pressure, it is dissolved the evaporation residue in water and a dilute ammonia solution is added dropwise. The title compound precipitates; He created
92-94 [deg.] After recrystallization from a mixture of hexane and petroleum ether. The hydrochloride of the title compound melts at 196-198 [deg.] After recrystallization from a mixture of ethanol and ether.
To prepare 2- (1-aminoethyl) -4-tert.-butylphenol, used as starting material, the procedure is as described below:
a) 70 g of aluminum chloride in 350 ml of carbon sulphide are added slowly, with stirring at 10 [deg.],
40 g of acetyl chloride. After one hour, this mixture is added dropwise over 15 minutes,
70 g of 4-tert.-butylanisol and the whole is stirred for
15 hours at room temperature. After the usual treatment, 5-tert.-butyl-2-hydroxyaceto- is obtained.
<EMI ID = 39.1> <EMI ID = 40.1>
phenone-imine in 250 ml of methanol 10 g of sodium borohydride are added in portions at room temperature. After 45 minutes, this mixture is evaporated to dryness, the evaporation residue is taken up with dilute hydrochloric acid and it is extracted with ether. The acidic aqueous solution is made alkaline with concentrated ammonia and then extracted with
<EMI ID = 41.1>
butylphenol melting at 78-79 [deg.] after recrystallization from a mixture of hexane and petroleum ether. The hydrogen maleate of this compound melts at 164-165 [deg.].
Example 2
<EMI ID = 42.1>
for 30 minutes, a total of 11 g of bromine. After having stirred this mixture for another hour, the colorless solution which has formed is evaporated to dryness under reduced pressure, the evaporation residue is dissolved in water and diluted ammonia is added dropwise . The title compound precipitates in crystalline form. It melts at 187-188 [deg.].
To prepare 2- (1-aminoethyl) -phenol, used as starting material, the procedure is as described below:
22.4 g of 2-hydroxyacetophenone-imine are partially dissolved in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran and then added slowly, dropwise, under atmospheric
<EMI ID = 43.1>
the reaction slows down, the reaction mixture is heated for a further 2 hours at reflux at boiling point. The resulting colorless solution is then evaporated at <EMI ID = 44.1>
evaporation between 1: ether and dilute hydrochloric acid. The acidic aqueous phase was made alkaline with ammonia and extracted with ether. After drying and evaporation of the organic phase, 2- (1 aminoethyl) phenol is obtained in the form of a beige crystalline residue. The hydrochloride melts at 176-177 [deg.] After recrystallization from a solution of hydrochloric acid in isopropanol.
<EMI ID = 45.1>
tartaric in 300 ml of water. Upon cooling to room temperature, the tartrate slowly crystallizes.
In its basic state, this product has a specific rotation
<EMI ID = 46.1>
taken, until the base released by the ammonia has a constant specific rotation. We obtain
<EMI ID = 47.1>
Here] -12 '(c = 1; 0.1 N HCl). It melts at 165-166 [deg.], After recrystallization from ethanol.
By proceeding as described above, but using D (-) tartaric acid, we obtain the antipode (+)
<EMI ID = 48.1>
ethanol.
Example 3
<EMI ID = 49.1>
5 ml of dilute hydrochloric acid, then while stirring and cooling with ice, 1.3 g of iodine chloride are added dropwise. After stirring this mixture for an additional hour at room temperature, the reaction mixture is made basic with dilute ammonia and extracted with methylene chloride. After drying and evaporation of the solvent under reduced pressure, <EMI ID = 50.1>
tert.-butylphenol, used as starting material, proceed as described below: <EMI ID = 51.1>
250 ml of anhydrous ether, added over 30 minutes, with stirring at room temperature,
300 ml of a molar solution of methyllithium in de. ether and stirred for a further 2 hours at room temperature. After the usual treatment, 4-tert.-butyl-2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenol is obtained which melts at 66-67 [deg.].
<EMI ID = 52.1>
14.4 g of sodium azide in 250 ml of chloroform then a mixture of 45 ml of trifluoroacetic acid and 100 ml of chloroform is added dropwise.
The reaction mixture is then stirred for a further 3 hours at room temperature. After the usual treatment, 2- (1-azido-1-methylethyl) -4tert.-butylphenol is obtained in the form of a light brown oil.
c) Hydrogen at 50 [deg.] and under 5 atmospheres a solution <EMI ID = 53.1>
phenol (crude product obtained under b) in 250 ml of alcohol, in the presence of 900 mg of platinum oxide. The catalyst is then removed by filtration from the reaction mixture and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. After the usual treatment, we get the
<EMI ID = 54.1>
bromination or iodination of the appropriate compounds of formula II, the compounds of formula I can be prepared
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
The compounds of the invention and their salts have not been described until now in the literature. In tests on laboratory animals, they
stand out for their interesting pharmacological properties, in particular for salidiuretic and antihypertensive action.
The salidiuretic action of the compounds of the invention was determined in the rat. One operates according to the method described by E. Flückiger et al. in Schweiz.med. Wschr. 93, 1232-1237 (1963). The animals are hydrated orally with 3 ml of water per 100 g of body weight.
<EMI ID = 61.1>
test substance dissolved in 5 ml of 0.9% sodium chloride solution per 100 g body weight.
After 3 hours, the quantity of urine present in the bladder and the sodium and potassium content of the urine are determined, and the results are compared with those obtained with untreated animals. The compounds of the invention exert in this test a clear salidiuretic action. Administered -orally at a dose of 1 to 100 mg / kg, they cause an increase in the volume of urine and the content
<EMI ID = 62.1>
varies with the test compound. The results obtained with a few compounds of the invention are collated in Table II below.
TABLE II
<EMI ID = 63.1>
TABLE II (continued)
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
Thanks to this property, the compounds of the invention can be used in therapy as salidiuretics, for example for the treatment of edemas and hypertonia. They will be prescribed in daily doses of between 1 and 50 mg of
<EMI ID = 66.1>
in several unit doses containing approximately from 0.25 to
25 mg of active substance, 2 to 4 times a day, or in delayed form.
The antihypertensive action exerted by the compounds of the invention was demonstrated in the hypertensive awake rat according to the method described by A. Grollmann in Proc.Soc.exp.Biol.Med. 57, 102 (1944). We determine
the blood pressure on the tail of the animal by means of the usual cuff. Administered orally or subcutaneously in doses between about 1 and
100 mg / kg, the compounds of the invention exert a marked antihypertensive action in this test.
Thanks to this property, the compounds of the invention can be used in therapy as antihypertensives, for example for the treatment of hypertension. They will be prescribed in daily doses of between approximately 1 and 100 mg of active substance, which will be administered at once or in several unit doses each containing approximately 0.25 to 25 mg of active substance, in a proportion of 2 to 4 times a day or in late form.
The compounds of the invention can be administered
<EMI ID = 67.1> whose activity is of the same order as that of the corresponding free compounds.
The compounds of the invention as well as their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, either alone or in the form of pharmaceutical compositions suitable for administration by the oral, rectal or parenteral route. To prepare pharmaceutical compositions appropriate, the active substance is worked with mineral or organic excipients, inert from the pharmacological point of view. As excipients, one can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid, etc .;
for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose, etc .;
for injectable preparations:, water, alcohols, glycerol, vegetable oils, etc .;
for suppositories: natural or hardened oils, waxes, fats, etc ...
The pharmaceutical compositions can also contain suitable preservatives, dissolving agents, stabilizers, wetting agents, sweeteners, colors, flavorings, etc.
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
We blend! dry active substance stearate
<EMI ID = 70.1> pyrrolidone, talc, starch and lactose. The mixture thus obtained is granulated with dimethylsilicone oil suspended in water, dried and the crushed granule is pressed to make tablets.