CA1098446A

CA1098446A - Indol derivatives

Info

Publication number: CA1098446A
Application number: CA343,566A
Authority: CA
Inventors: Alain Champseix; Claude Gueremy; Gerard Le Fur
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1975-12-12
Filing date: 1979-11-30
Publication date: 1981-03-31

Abstract

Nouveaux médicaments, utiles notamment pour les traitements des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé de formule générale: (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, chacun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl sulfonyle, A représente le groupe -CO- ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2. Procédé de préparation des composés (I).New drugs, useful in particular for the treatment of pathological conditions caused by a disturbance in the functioning of serotonergic systems, characterized in that they contain a compound of general formula: (I) in which R represents the hydrogen atom, a group alkyl having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group in which the alkyl part contains 1 or 2 carbon atoms, X represents the hydrogen atom, an alkyl, alkoxy or alkylthio group, each of these groups being able to contain from 1 with 4 carbon atoms, or also a halogen atom, a trifluoromethyl, nitro, hydroxy or amino group, the latter being optionally substituted by one or two alkyl groups, by an acyl or alkyl sulfonyl group, A represents the group - CO- or the group -CH2- and n can take the values 0, 1 and 2. Process for the preparation of the compounds (I).

Description

10~844~i La présente invention concerne de nouveaux médicaments dérivés de l'indole, utiles notamment pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonction-nement des systèmes sérotoninergiques. En particulier, ces composés peuvent trouver des applications comme médicaments psychotropes, plus particulièrement en tant qu'agents anti-dépresseurs.
Ils peuvent être représentés par la fo mule:

L0 X ~ A - (CH2)n ~ N - H

dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, cha-cun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène tel que chlore, fluor, brome, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl-sulfonyle. A représente le groupe -C0-ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2.
De préférence, R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phenylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbon, X représente un atome d'hydrogéne ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit le groupe -CH2- et alors n peut prendre les valeurs 1 ou 10 ~ 844 ~ i The present invention relates to new drugs indole derivatives, useful in particular for the treatment of pathological states caused by a disruption of function-serotonergic systems. In particular, these compounds can find applications as drugs psychotropic drugs, especially as anti-depressants.
They can be represented by the form:

L0 X ~ A - (CH2) n ~ N - H

in which R represents the hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group of which the alkyl part contains 1 or 2 carbon atoms, X represents the hydrogen atom, an alkyl, alkoxy or alkylthio group, cha-none of these groups being able to contain from 1 to 4 carbon atoms, or a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine, a trifluoromethyl, nitro, hydroxy or amino group, the latter being optionally substituted by one or two alkyl groups, by a acyl or alkyl-sulfonyl group. A represents the group -C0-or the group -CH2- and n can take the values 0, 1 and 2.
Preferably, R represents the hydrogen atom, a alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a group phenylalkyl in which the alkyl part contains 1 or 2 atoms of carbon, X represents a hydrogen or halogen atom or a alkoxy group comprising 1 to 4 carbon atoms, A represents either the group -CH2- and then n can take the values 1 or

2, soit le groupe -C0 et alors n = 0, dans un véhicule pharma-30 ceutique.

,,~1-~q84~

. Un certain nombre de composés de formule (I) sont déjà
connus (J. I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 (1~, pages 67 à 69, brevet français 1963 M, brevet anglais 1126245).
Quelques uns ont été utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés ayant des propriétés analgésiques mais aucun d'eux n'avait été préconisé ~usqu'à présent comme médica-ment.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CH2 peuvent être préparés par réduction des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A

A -la-~0~4~

représente le groupe CO.
Comme agent réducteur, on peut utiliser l'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium, 1'hydrure d'aluminium et de lithium, ou divers hydrures complexes tels que l'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium ou encore le dibo-rane.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
repr~sente le groupe Co et R l'atome d'hydrogène peuvent atre préparés en deux étapes, selon le schéma suivant:
a) X ~ + Cl C0 - (CH~)n ~ ~ (III) CO - ~CH2)n ~ N - B (IV) ~ MgX'Cl + X ~

H
~) ~ / Co - (CH2)n ~ N - H tI) (IV) ~ X

H
Etape a Le r~actif de Grignard de formule (II) où X représente un atome d'halogène, est obtenu par action sur l'indole corres-pondant d'un halogène d'alkylmagnésium tel que l'iodure de méthyl-magnésium, au sein d'un éther tel que l'éther diéthylique, générale-ment à la température d'ébullition du solvant. A la solution ainsi obtenue et refroidie à une température comprise entre 0 et 20C, ~q~8446 on ajoute une solution, au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, du chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle B
représente un groupe protecteur de la fonction amine de la pipé-ridine tels que ceux qui sont décrits par R.A. Boissonnas dans Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963), par exemple un groupe benzyLoxycar~onyle.
EtaPe b ~ 'élimination du groupe protecteur B peut atre réalisé
dans des conditions diverses, suivant la nature de B (Cf. réfé-rence ci-dessus). En particulier la coupure du groupe benzyloxy-carbonyle peut être effectuée par un acide au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique ou l'éthanol ou encore par hydro-gènation catalytique ménagée ou par le sodium dans l'ammoniac liquide.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou aralkyle peuvent etre préparés par alkylation ou aralkylation des produits de formule (IV), les dérivés N substitués de (IV) ainsi obtenus sont ensuite soumis aux conditions décrites ci-dessus permettant l'élimination du groupe protecteur B.
Pour l'alkylation ou l'aralkylation des produits de formule (IV), on utilise les méthodes connues en soi pour N-substituer le cycle indole telles que celles qui sont décrites par W.~. ~oulihan, Indoles-part I, p. 90, Wiley - Interscience (1972). Afin d'éviter des réactions secondaires sur le groupe carbonyle de la molécule, il est préférable d'éviter l'emploi des agents de métallisation trop puissants tels que les hydrures ou les amidures de métal alcalin. On utilise avantageusement les agents d'alkylation ou d'aralkylation courants tels que les halogènures d'alkyle ou d'aralkyle, en présence d'un accepteur basique tel que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétone.

.. . ..

10~8446 Les produits obtenus peuvent être purifiés par des méthodes physiques (distillation, cristallisation, chromato-graphie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régéné-ration de la base et analogues). Les composés obtenus peuvent atre transformés en sels d' addition par action d'acides miné-raux ou organiques, au sein d'un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent, de façon non limi-tative, la préparation des composés selon l'invention:
EXEMPLE_l INDOLYL -3_ 5 PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A une suspension de 7,1 g de tournures de magnésium dans 90 ml d'éther anhydre, on ajoute un cristal d'iode. On chauffe au reflux et additionne lentement une solution de ~2 g d'iodure de méthyle dans 90 ml d'éther anhydre. Le reflux est maintenu ensuite jusqu'~ disparition du magnésium. A la solution refroidie à 20~C, on ajoute en dix minutes 15,7 g d'une solution d'indole dans 90 ml d'éther anhydre. L'échauffement produit amène l'éther au reflux que l'on maintient ensuite par chau~fage pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, refroidie à une température comprise entre 0 et 5C, on ajoute peu à peu une solution benzénique du chlorure de l'acide benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 acétique (obtenue par action de 31,8 g de chlorure de thionyle sur 37,1 g d'acide benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 acétique suivant I. De Graw. J. Hetero-chem. 3, 90, 1966). Une huile relargue puis cristallise. La suspension est agitée à
température ambiante pendant 15 heures. On ajoute 30 ml d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. La dissolution est immédiate.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de ma~nésium et é~aporée. L'huile résiduelle (54,3 g) est dissoute dans 500 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol. La solution obtenue est chauffée au reflux pendant deux heures, puis évaporée sous pression réduite. Le ~0~8,446 résidu est dissous dans 200 ml d'isopropanol bouillant et la solution est refroidie à 0C.
Les cristaux apparus sont essorés, séchés et recristal- ..
lisés dans le méthanol. On obtient 20 g de chlorhydrate d'in-dolyl-3 (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant au-dessus de 280C.
ANALYSE POUR C15 H18 N20~
C H N
Calculé : 64,6 6,82 10,06 Trouvé : 64,59 6,80 9,84 D'une manière analogue, on prépare les produits sui-vants:
EXEMPLE_ _ (METHOXY-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL~ CETONE
A partir de méthoxy-5 indole et d'acide benzyloxy-carbonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (méthoxy-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à
265C.
ANALYSE POUR C16 H20 N2 2' C H N
Calculé : 62,2 6,81 9,09 Trouv~ ; 62,3 6,85 8,98 EXEMPLE 3 ~CHLo_o-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir de chloro-5 indole et d'acide benzyloxycar-bonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant au-dessus de 260C.
ANALYSE POUR C15 H17 Cl N20, HCl Calculé : 57,5 5,75 8,94 22,7 Trouvé : 57,53 5,62 8,93 22,35 EXEM*LE 4: (I~DOLYL-3)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPANONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 proprionique, on obtient le méthanesulfonate d'(indolyl-~0~8446 2, ie the group -C0 and then n = 0, in a pharmaceutical vehicle-30 ceutique.

,, ~ 1-~ q84 ~

. A number of compounds of formula (I) are already known (JI de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 (1 ~, pages 67 to 69, French patent 1963 M, English patent 1126245).
Some have been used as intermediates for the preparation of derivatives having analgesic properties but none of them had been advocated ~ so far as a medicine-is lying.
The products of general formula (I) in which A
represents the CH2 group can be prepared by reduction of corresponding products of general formula (I) in which A

To the-~ 0 ~ 4 ~

represents the CO group.
As the reducing agent, hydrazine can be used in the presence of an alkali metal hydroxide such as hydroxide sodium or a metal hydride such as borohydride sodium, potassium or lithium, aluminum hydride and lithium, or various complex hydrides such as hydride sodium and bis (2-methoxyethoxy) aluminum or dibo-rane.
The products of general formula (I) in which A
represents the group Co and R the hydrogen atom can be prepared in two stages, according to the following diagram:
at) X ~ + Cl C0 - (CH ~) n ~ ~ (III) CO - ~ CH2) n ~ N - B (IV) ~ MgX'Cl + X ~

H
~) ~ / Co - (CH2) n ~ N - H tI) (IV) ~ X

H
Step a Grignard's active reagent of formula (II) where X represents a halogen atom, is obtained by action on the corresponding indole laying down an alkylmagnesium halogen such as methyl iodide magnesium, in an ether such as diethyl ether, generally-at the boiling point of the solvent. To the solution as well obtained and cooled to a temperature between 0 and 20C, ~ q ~ 8446 a solution is added in an inert solvent such as benzene, the acid chloride of formula (III) in which B
represents a protecting group for the amine function of pipe-such as those described by RA Boissonnas in Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963), by example a benzyLoxycar ~ onyle group.
STEP b ~ Elimination of protective group B can be achieved under various conditions, depending on the nature of B (see ref.

above). In particular the cutting of the benzyloxy group carbonyl can be carried out by an acid within a solvent inert such as acetic acid or ethanol or by hydro-gentle catalytic generation or by sodium in ammonia liquid.
The products of general formula (I) in which A
represents the group CO and R an alkyl or aralkyl group can be prepared by alkylation or aralkylation of the products of formula (IV), the substituted N derivatives of (IV) thus obtained are then subject to the conditions described above allowing removal of protecting group B.
For the alkylation or aralkylation of formula (IV), the methods known per se are used for N-substitute the indole ring such as those described by W. ~. ~ oulihan, Indoles-part I, p. 90, Wiley - Interscience (1972). In order to avoid side reactions on the group carbonyl of the molecule, it is best to avoid the use overly powerful metallization agents such as hydrides or alkali metal amides. We use advantageously common alkylating or aralkylating agents such as alkyl or aralkyl halides, in the presence of an acceptor basic such as potassium carbonate, in a solvent inert such as acetone.

... ..

10 ~ 8446 The products obtained can be purified by physical methods (distillation, crystallization, chromato-spelling and the like) or chemical (salt formation and regenerated base ration and the like). The compounds obtained can are transformed into addition salts by the action of mineral acids organic or organic, in an appropriate solvent.
The following examples illustrate, without limitation The preparation of the compounds according to the invention:
EXAMPLE_l INDOLYL -3_ 5 PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
To a suspension of 7.1 g of magnesium turnings in 90 ml of anhydrous ether, an iodine crystal is added. We heat at reflux and slowly add a solution of ~ 2 g methyl iodide in 90 ml of anhydrous ether. The reflux is then maintained until ~ disappearance of magnesium. To the solution cooled to 20 ~ C, added in ten minutes 15.7 g of a solution indole in 90 ml of anhydrous ether. Product heating brings the ether to reflux which is then maintained by heating for 1 hour. To the solution thus obtained, cooled to a temperature between 0 and 5C, gradually adding a benzene solution of benzyloxycarbonyl-1 chloride piperidyl-4 acetic acid (obtained by the action of 31.8 g of chloride thionyl on 37.1 g of benzyloxycarbonyl-1 piperidyl-4 acid acetic following I. De Graw. J. Hetero-chem. 3, 90, 1966). A
oil releases and then crystallizes. The suspension is stirred at room temperature for 15 hours. 30 ml of a 2N aqueous hydrochloric acid solution. The dissolution is immediate.
The organic phase is decanted, dried over sulphate ma ~ néium et é ~ aporée. Residual oil (54.3 g) is dissolved in 500 ml of a 5 N solution of anhydrous hydrochloric acid in ethanol. The solution obtained is heated to reflux for two hours, then evaporated under reduced pressure. The ~ 0 ~ 8.446 residue is dissolved in 200 ml of boiling isopropanol and the solution is cooled to 0C.
The crystals which appear are wrung out, dried and recrystalled.
read in methanol. 20 g of hydrochloride of dolyl-3 (4-piperidyl-methyl) ketone melting above 280C.
ANALYSIS FOR C15 H18 N20 ~
CHN
Calculated: 64.6 6.82 10.06 Found: 64.59 6.80 9.84 In an analogous manner, the following products are prepared before:
EXAMPLE_ _ (METHOXY-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL ~ CETONE
From 5-methoxy indole and benzyloxy acid carbonyl-1 piperidyl-4 acetic, the hydrochloride of (5-methoxy-indolyl-3) (4-piperidyl-methyl) ketone, melting at 265C.
ANALYSIS FOR C16 H20 N2 2 ' CHN
Calculated: 62.2 6.81 9.09 Found ~; 62.3 6.85 8.98 EXAMPLE 3 ~ CHLo_o-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
From 5-chloro indole and benzyloxycar- acid bonyl-l piperidyl-4 acetic, the hydrochloride of (5-chloro-indolyl-3) (4-piperidyl-methyl) ketone, melting at-above 260C.
ANALYSIS FOR C15 H17 Cl N20, HCl Calculated: 57.5 5.75 8.94 22.7 Found: 57.53 5.62 8.93 22.35 EXEM * LE 4: (I ~ DOLYL-3) -1 (PIPERIDYL-4) -3 PROPANONE
From indole and benzyloxycarbonyl-1 pipé acid ridyl-4 proprionique, we obtain the methanesulfonate of (indolyl-~ 0 ~ 8446

3) (pipéridyl-4)-3 propanone, fondant à 198C.
ANALYSE POU~ C16 H20 N2O~ C~4 03S
C H N S
Calculé : 58 6,82 7,95 9,1 Trouvé : 58,1 7,03 7,78 8,94 EXEMPLE 5: INDOLYL-3 PIPERIDYL-4 CETONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 carboxylique, on obtient le chlorhydrate d'indolyl-3 piperidyl-4 cétone fondant à 260C.
ANALYSE POUR C14 H16 N20' HCl C H N
Calculé : 63,4 6,42 10,59 Trouvé : 63,5 6,46 10,56 EXEMPLE 6: (METHYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
On porte au reflux pendant six heures une suspension de 2 g de carbonate de potassium anhydre dans une solution de 0,6 g d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l piperidyl-4 méthyl) cétone et de 1 g d'iodure de méthyle. Après refroidissement à tempéra-ture ambiante , le carbonate de potassium est essoré et le fil-trat évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est dis-sous dans 5 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol et la solution obtenue est chauffée au reflux pendant une heure. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu recristallis~ dans l'éthanol. On obtient 0,28 g de chlorhydrate de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant à 272C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- et -CO-CH2). 3,8 ppm.
(N - CH3) - 1,6 - 2,2 ppm (CH et CH2).
D'une maniere analogue, on prépare le produit suivant:
EXEMPLE 7: (BE~ZYL-l I~DOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 109849~6 .
méthyl) cétone et de bromure de benzyle, on obtient le chlorhy- ;
drate de (benzyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à 152C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) f : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH2 - C6H5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 et COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH - et CH2).
EXEMPLE 8: ~(METHoXY-5 INDOLYL-3) - 2 ETHYL ] - 4 PIPERIDINE
Sous atmosphère d'azote on ajoute à une suspension de 0,152 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 8 ml de tétra-LO hydrofuranne anhydre, une solution de 0,54 g de (méthoxy-5 indo-lyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 4 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe au reflux pendant quatre heures, puis refroidit à 0C
et additionne successivement 0,15 ml d'eau, 0,12 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et 0,6 ml d'eau. On essore les sels minéraux formés et les lave deux fois par 20 ml au total de chlorure de méthylène.
Les solutions organiques rassemblées sont séchées sur carbonate de potassium et évaporées sous pression réduite. On obtient 0,3 g d'huile qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
on obtient la [ (méthoxy-5 indolyl-3) -2 éthyl ] -4 pipéridine, fondant à 114 oc.
SPECTRE R.M.N. (CDC13) ~ : 6,~ - 7,2 ppm (aromatiques).
3,8 ppm (CH30)- 2, 3 ppm- (N - CH2, ~ CH2).
1 - 2 ppm. (CH et CH2).
EXEMPLE 9: [(METHYL-l INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
On ajoute à une solution de 0,29 g de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 10 ml de toluène, 0,5 g d'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) sodium aluminium en solution à 70% dans le toluène. Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures, puis refroidi à 0C. On ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et agite pendant une heure. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, 10''384a~6 séch~e sur carbonate de potassium et évaporée sous pression r~éduite. On obtient 0,26 g d'huile qu'on purifie par chroma-tographie et formation du chlorhydrate. On obtient 0,1 g de chlorhydrate de [(méthyl-l indolyl-3) - 2 éthyl ] - 4 pipé-ridine fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H22 N2~ HCl C H N
Calculé : 68,9 8,26 10,05 Trouvé : 68,69 8,10 9,97 D'une manière analogue, on prépare les prodults sui-vants:
EXEMPLE 10- ~(INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 (pipéridine-4 méthyl) cétone, on obtient 1' [(indolyl-3)-2 éthyl ] 4 pipéridine dont le chlorhydrate fond à 167C.
ANALYSE POUR C15 H20N~, HCl C H N
Calculé : 68,05 7,94 10,6 Trouvé : 68,4 8,32 10,7 EXEMPLE 11: 5INDOLYL-3 METHYL) -4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone, on obtient l'(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridine fondant à 172C.
ANALYSE PoUR C14 H18 ~2 C H N
Calculé : 78,5 8,61 13,09 Trouvé : 78,40 8,45 12,56 EXEMPLE 12: [ (CHLORo-5 INDOLYL-3)-2 ETHYLl -4 PIPERIDINE
Par réduction de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl] 3) (4-piperidyl) -3 propanone, melting at 198C.
POU ANALYSIS ~ C16 H20 N2O ~ C ~ 4 03S
CHNS
Calculated: 58 6.82 7.95 9.1 Found: 58.1 7.03 7.78 8.94 From indole and benzyloxycarbonyl-1 pipé acid ridyl-4 carboxylic, we obtain indolyl-3 hydrochloride piperidyl-4 ketone melting at 260C.
ANALYSIS FOR C14 H16 N20 'HCl CHN
Calculated: 63.4 6.42 10.59 Found: 63.5 6.46 10.56 EXAMPLE 6 (METHYL-1 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A suspension is brought to reflux for six hours.
2 g of anhydrous potassium carbonate in a solution of 0.6 g of indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-1 piperidyl-4 methyl) ketone and 1 g of methyl iodide. After cooling to room temperature ambient temperature, the potassium carbonate is wrung out and the trat evaporated under reduced pressure. The oily residue is dis-under in 5 ml of a 5 N solution of anhydrous hydrochloric acid in ethanol and the solution obtained is heated to reflux during one hour. Ethanol is evaporated under reduced pressure and the residue recrystallized from ethanol. 0.28 g is obtained (3 methyl-indolyl) hydrochloride (4-piperidyl methyl) ketone melting at 272C.
NMR SPECTRUM (CDC13 - CF3 COOH) ~: 8.2 - 7.3 ppm (aromatic) 3.6 - 2.8 ppm (-NCH2- and -CO-CH2). 3.8 ppm.
(N - CH3) - 1.6 - 2.2 ppm (CH and CH2).
In a similar manner, the following product is prepared:
EXAMPLE 7: (BE ~ ZYL-l I ~ DOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
From indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-1 piperidyl-4 109849 ~ 6.
methyl) ketone and benzyl bromide, chlorhy- is obtained;
(benzyl-l indolyl-3) (piperidyl-4 methyl) ketone drate, melting at 152C.
NMR SPECTRUM (CDC13 - CF3 COOH) f: 8.2 - 7.3 ppm (aromatic) 7.6 ppm (NH). 5.4 ppm (-CH2 - C6H5). 3.6 - 3 ppm (N - CH2 and COCH2) - 1.7 - 2.2 ppm (CH - and CH2).
EXAMPLE 8: ~ (METHoXY-5 INDOLYL-3) - 2 ETHYL] - 4 PIPERIDINE
Under a nitrogen atmosphere, a suspension of 0.152 g of aluminum and lithium hydride in 8 ml of tetra-LO hydrofuran anhydrous, a solution of 0.54 g of (methoxy-5 indo-lyl-3) (4-piperidyl-methyl) ketone in 4 ml of tetrahydrofuran.
Heat at reflux for four hours, then cool to 0C
and successively add 0.15 ml of water, 0.12 ml of a solution aqueous 5 N sodium hydroxide and 0.6 ml of water. We wring the mineral salts formed and washes them twice per 20 ml in total methylene chloride.
The combined organic solutions are dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. We 0.3 g of oil is obtained, which crystallizes from ethyl acetate.
[(5-methoxy-indolyl-3) -2 ethyl] -4 piperidine is obtained, melting at 114 oc.
NMR SPECTRUM (CDC13) ~: 6, ~ - 7.2 ppm (aromatic).
3.8 ppm (CH30) - 2.3 ppm- (N - CH2, ~ CH2).
1 - 2 ppm. (CH and CH2).
EXAMPLE 9: [(METHYL-l INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
0.29 g of (methyl-l indolyl-3) (4-piperidyl methyl) ketone in 10 ml of toluene, 0.5 g bis (2-methoxyethoxy) sodium hydride aluminum solution 70% in toluene. The mixture is heated at reflux for 15 hours, then cooled to 0C. 10 ml are added dropwise of a 5N aqueous solution of sodium hydroxide and stirred for one hour. The organic phase is decanted, washed with water, 10''384a ~ 6 dried on potassium carbonate and evaporated under pressure r ~ reduced. 0.26 g of oil is obtained, which is purified by chroma-tography and formation of the hydrochloride. 0.1 g of hydrochloride of [(methyl-l indolyl-3) - 2 ethyl] - 4 pipé
curtain melting at 198C.
ANALYSIS FOR C16 H22 N2 ~ HCl CHN
Calculated: 68.9 8.26 10.05 Found: 68.69 8.10 9.97 In an analogous manner, the following products are prepared before:
EXAMPLE 10- ~ (INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
By reduction of indolyl-3 (piperidine-4 methyl) ketone, 1 '((indolyl-3) -2 ethyl] 4 piperidine is obtained, the hydrochloride melts at 167C.
ANALYSIS FOR C15 H20N ~, HCl CHN
Calculated: 68.05 7.94 10.6 Found: 68.4 8.32 10.7 EXAMPLE 11: 5INDOLYL-3 METHYL) -4 PIPERIDINE
By reduction of indolyl-3 piperidyl-4 ketone, we obtains (indolyl-3 methyl) -4 piperidine melting at 172C.
ANALYSIS FOR C14 H18 ~ 2 CHN
Calculated: 78.5 8.61 13.09 Found: 78.40 8.45 12.56 EXAMPLE 12: [(CHLORo-5 INDOLYL-3) -2 ETHYLl -4 PIPERIDINE
By reduction of (chloro-5 indolyl-3) (piperidyl-4 methyl) ketone, we obtain [(chloro-5 indolyl-3) -2 ethyl]

-4 pipéridine fondant à 160C.

~: ` . ` ` .`

84~6 ANALYSE POUR C15 Hlg ClN2 C H N

Calculé :68,6 7,24 10,68 Trouvé :68,65 7,31 10,57 EXEMPLE 13: _ [ (INDOLYL-3?~3 PROPYL ~4 PIPERIDI~E
Par réduction de l'(indolyl-3)-1 (pipéridyl-4)-3 pro-panone, on obtient 1'[ (indolyl-3 propyl] -4 pipéridine sous forme d'huile dont le fumarate acide fond à 228C.

. DOSAGE ANHYDROTITRIMæTRIQUE : 100%

. SPECTRE R.M.N. (CDC13) : ~ = 7,5 - 7 - 6,7 (aromatiques~

2,4 - 3,1. (~ - CH2 , ~ CH2), 1 - 2 ppm (CH et CH2 ) EXEMPLE 14: [ (BENZYL-l I~DOLYL-3)-2 ETHYL 1 -4 PIPERIDINE
Par réduction de la (benzyl-l indolyl-3) (pipéxidyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [ (benzyl-l indolyl-33-2 éthyl~ -4 pipéridine sous forme d'hule incristallisable.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ , 5,2 ppm (CH2 - C6H5~
8,2 - 7,3 ppm (aromatique) 3 - 3,6 ppm (N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH et CH2) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

L'activité des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test d'inhibition de la recapture de monoamines cérébrales, in vitro, par des synaptosomes de cer-veau de rat, selon la méthode de Kannengiesser et Coll. (Bio-chem. Pharmacol. 22, 73, 1973).
Les résultats présentés dans le tableau suivant montrent que les produits de l'invention présentent la particularité d'agir sélectivement qur la sérotonine cérébrale, les activités vis-à-vis des autres médiateurs (noradrénaline et dopamine) étant de 20 à 3000 fois p~us faibles. En particulier, les produits des exemples 1, 9, 10 et 13 ont une action plus sélective que la clomipramine.

, - , .... . .. ..

DOSES INHIBITRICES 50% DE LA RECAPTURE PAR DES SYNAPTOSOMES DE
CERVEAUX DE RAT DE LA NORADRENALINE (NA), DE LA DOPAMINE
(DA) ET DE LA SEROTONINE (5HT) . , . _ I50 (~M/l) PR~DUITS .

. . .. _ ..
10EXEMPLE 1 20 65 0,08 EXEMPLE 2 160 70 0,65 . .
EXEMPLE 3 30 12 0,60 _ ._ .. ._ . -_ EXEMPLE 9 60 60 0,02 . _.__ _ .
EXEMPLE 10 81 4 O,04 F~EMPLE 11 5 4 O,15 . ._.
EXEMPLE 13 13 5,5 0,04 CLOMIPRAMINE 7 5 0,07 L' efficacité des composés de la présente invention, dans le blocage de la recapture de la sérotonine, a été aussi démontrée à l'aide du test de potentialisation du 5-hydroxy tryptophane (5-HTP).
Les produits de l'invention possédent l'intéressante propriété de potentialiser les effets du 5-HTP, agent précur-seur de la sérotonine. Cette propriété a été démontrée, chez 1~!38446 la souris m~le CDl (Charles RIVER), à 1'aide de la technique d~crite par Buus Lassens, J. (Acta Pharmacol., 31, suppl. 1, 11 - 1972). Le test consiste à rechercher la potentialisation de l'hypermotilité induite par le 5-HTP. En effet, à haute dose, ce précurseur induit une hypermotilité avec sauts, très caractéristique. Or, les inhibiteurs de la capture de la séro-tonine sont capables d'induire le même comportement chez la souris préalablement traitée par une faible dose inactive de -4 piperidine melting at 160C.

~: `. `` .`

84 ~ 6 ANALYSIS FOR C15 Hlg ClN2 CHN

Calculated: 68.6 7.24 10.68 Found: 68.65 7.31 10.57 EXAMPLE 13: _ [(INDOLYL-3? ~ 3 PROPYL ~ 4 PIPERIDI ~ E
By reduction of (indolyl-3) -1 (piperidyl-4) -3 pro-panone, we obtain 1 '((indolyl-3 propyl) -4 piperidine under form of oil whose acid fumarate melts at 228C.

. ANHYDROTITRIMETRIC DOSAGE: 100%

. NMR SPECTRUM (CDC13): ~ = 7.5 - 7 - 6.7 (aromatic ~

2.4 - 3.1. (~ - CH2, ~ CH2), 1 - 2 ppm (CH and CH2) EXAMPLE 14: [(BENZYL-1 I ~ DOLYL-3) -2 ETHYL 1 -4 PIPERIDINE
By reduction of (benzyl-l indolyl-3) (pipéxidyl-4 methyl) ketone, we obtain the [(benzyl-l indolyl-33-2 ethyl ~ -4 piperidine in the form of an uncrystallizable hule.
NMR SPECTRUM (CDC13 - CF3 COOH) ~, 5.2 ppm (CH2 - C6H5 ~
8.2 - 7.3 ppm (aromatic) 3 - 3.6 ppm (N - CH2) 1.7 - 2.2 ppm (CH and CH2) PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

The activity of the products according to the invention was put demonstrated using a reuptake inhibition test brain monoamines, in vitro, by synaptosomes of cer-rat calf, according to the method of Kannengiesser et al. (Organic-chem. Pharmacol. 22, 73, 1973).
The results presented in the following table show that the products of the invention have the particularity of acting selectively than cerebral serotonin, the activities other mediators (noradrenaline and dopamine) being 20 to 3000 times p ~ us weak. In particular, the products of examples 1, 9, 10 and 13 have a more selective action than the clomipramine.

, -, ..... .. ..

INHIBITORY DOSES 50% OF RECAPTURE BY SYNAPTOSOMES FROM
NORADRENALINE (NA), DOPAMINE RAT BRAINS
(DA) AND SEROTONIN (5HT) . ,. _ I50 (~ M / l) PR ~ DUITS.

. . .. _ ..
10 EXAMPLE 1 20 65 0.08 EXAMPLE 2 160 70 0.65 . .
EXAMPLE 3 30 12 0.60 _ ._ .. ._. -_ EXAMPLE 9 60 60 0.02 . _.__ _.
EXAMPLE 10 81 4 O, 04 F ~ EMPLE 11 5 4 O, 15 . ._.
EXAMPLE 13 13 5.5 0.04 CLOMIPRAMINE 7 5 0.07 The efficacy of the compounds of the present invention, in blocking serotonin reuptake, has also been demonstrated using the 5-hydroxy potentiation test tryptophan (5-HTP).
The products of the invention have the interesting property of potentiating the effects of 5-HTP, precursor agent serotonin. This property has been demonstrated in 1 ~! 38446 mouse m ~ CDl (Charles RIVER), using the technique described by Buus Lassens, J. (Acta Pharmacol., 31, suppl. 1, 11 - 1972). The test is to look for potentiation hypermotility induced by 5-HTP. Indeed, at high dose, this precursor induces hypermotility with jumps, very feature. However, sero-capture inhibitors tonine are capable of inducing the same behavior in the mouse previously treated with a low inactive dose of

5-HTP.
Les animaux répartis en groupes de 25 souris, sont traités par 150 mg/kg i.p. de 5-HTP. Les produits à essayer sont administrés par voie sous-cutanée, 30 minutes après le 5-HTP, le groupe témoin ne recevant que le véhicule d'adminis-tration. La motilité globale des animaux est mesurée de la 45ème à la 75ème minute après le 5-HTP. Les résultats des groupes traités sont exprimées en % d'augmentation de la moti-lité par rapport au groupe témoin.
Le tableau ci-dessous indique les valeurs obtenues avec trois composés.

. . .. . .
POTENTIALISATION DE L'HYPERMOTILITE AU

PRODUITS _ Doses en mg/kg Variation en % par rapport s.c. aux témoins _ Exemple 10 5 + 196 + 262 Exemple 11 25 - 12 .

Exemple 9 5 + 134 + 296 _ - . ~ .
CLOMIPRAMINE 15 + 190 .

~0~8446 Cette activité est en bon accord avec les puissants effets inhibiteurs de la recapture de sérotonine observés, in vitro, sur les synaptosomes de rat.
PROPRIETES TOXICOLOGIQUES
Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon l'in~ention ont été déterminées, chez la souris male CDl (Charles RIVER), par les voies intraveineuse et orale. Les DL
50 ont été calculées après trois jours d'observation par la méthode cummulative de Reed, J. J. et Muench, H. (Am. J. Hyg., `0 27, 493, 1938).
Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau suivant.

TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS
DL50 (mg/kg) PRODUITS
VOIE I.V. VOIE ORALE

Exemple 147 entre 300 et 900 Exemple 2 supérieur à 900 Exemple 3__ entre 300 et 900 Exemple 944 225 Exemple 10 60 600 . . .
Exemple 11 57 225 ---Les composés se comportent donc comme des substances relativement peu toxiques chez la souris.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique hu-- 12 _ -- , , ^-- -- ~ , - , . . .

maine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonc-tionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment de divers troubles psychiques à composante dépressive.
La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 à 50 mg.

, ~8446 DI W LGATION SUPPLÆMENTAIRE
EXEMPLE 15: (fluoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 cétone De la même manière que dans l'exemple 1, à partir de 14,6 g de fluoro-5 indole et de 34 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pip~ridyl-4 carboxylique, on obtient 15,8 g de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate.
Spectre R.M.N. ~COC13 - DMSO) = 8,5 à 7 p.p.m. (aromatiques O
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2-) 2 p~p.m. (CH2) EXEMPLE 16: (Bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone De la meme manière ~ue dans l'exemple 1, à partir de 22,8 g de bromo-5 indole et 32,7 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pipéridyl-4 carboxylique, on obtient 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 c~tone sous forme de chlor-hydrate.
Spectre R.M.N. (DMSO) : 8,6 à 7,3 p.p.m. (aromatiques) Il I
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2) 2 p.p.m. (CH2) EXEMPLE 17: [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl~-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de chlorhydrate de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone et 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium on obtient 9,7 g de(fluoro-5 indolyl-3 m~thyl)-4 pipéridine fondant à 155C.

10~3446 Analyse pour C14H17FN2 C H N F
Calculé 72,4 7,33 12,0 8,18 Trouvé 72,2 7,45 11,95 8,18 EXEMPLE 18: [(Bromo-5 indolyl-3~ méthyl]-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate et 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, on obtient 8,1 g de [(bromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine fondant à 145C.
Analyse pour C14H17BrN2 C H N Br Calculé57,3 5,80 9,56 27,3 Trouvé57,93 6,03 9,40 26,3q Cette demande est une division de la demande No.
267,635 dépos~ie le 10 décembre 1976. 5-HTP.
The animals, divided into groups of 25 mice, are treated with 150 mg / kg ip of 5-HTP. Products to try are administered subcutaneously 30 minutes after 5-HTP, the control group receiving only the administration vehicle tration. The overall motility of the animals is measured from the 45th to 75th minute after 5-HTP. The results of treated groups are expressed in% of increase in moti-lity compared to the control group.
The table below indicates the values obtained with three compounds.

. . ... .
POTENTIALIZING HYPERMOTILITY IN

PRODUCTS _ Doses in mg / kg% change from sc to witnesses _ Example 10 5 + 196 + 262 Example 11 25 - 12 .

Example 9 5 + 134 + 296 _ -. ~.
CLOMIPRAMINE 15 + 190 .

~ 0 ~ 8446 This activity is in good agreement with the powerful inhibitory effects of serotonin reuptake observed, in in vitro, on rat synaptosomes.
TOXICOLOGICAL PROPERTIES
Acute toxicities and symptomatologies of the compounds according to in ~ ention have been determined, in male CDl mice (Charles RIVER), intravenously and orally. DL
50 were calculated after three days of observation by the cummulative method of Reed, JJ and Muench, H. (Am. J. Hyg., `0 27, 493, 1938).
The LD 50 obtained are collated in the table following.

ACUTE TOXICITY IN MICE
LD50 (mg / kg) PRODUCTS
TRACK IV ORAL TRACK

Example 147 between 300 and 900 Example 2 greater than 900 Example 3__ between 300 and 900 Example 944,225 Example 10 60 600 . . .
Example 11 57,225 ---Compounds therefore behave like substances relatively little toxic in mice.
THERAPEUTIC USE
The compounds of the invention and their pharmaceutical salts only acceptable can be used in human therapy - 12 _ -,, ^ - - ~, -,. . .

maine in the form of tablets, capsules, capsules, suppositories, ingestible or injectable solutions, etc. for treatment pathological conditions caused by a disruption of function operation of serotonergic systems, in particular various mental disorders with a depressive component.
The dosage depends on the desired effects and the route of administration used. For example, orally, she may be between 5 and 250 mg of active substance per day, with unit doses ranging from 1 to 50 mg.

, ~ 8446 DI W ADDITIONAL LGATION
EXAMPLE 15: (fluoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 ketone In the same way as in Example 1, from 14.6 g of fluoro-5 indole and 34 g of acid chloride carbobenzyloxy-l pip ~ ridyl-4 carboxylic, we obtain 15.8 g of (fluoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 ketone in the form of hydrochloride.
NMR spectrum ~ COC13 - DMSO) = 8.5 to 7 ppm (aromatic O
3.8 to 2.8 ppm (-C-CH- and N-CH2-) 2 p ~ pm (CH2) EXAMPLE 16: (Bromo-5 indolyl-3) piperidyl-4 ketone In the same way ~ eu in Example 1, starting from 22.8 g of bromo-5 indole and 32.7 g of acid chloride carbobenzyloxy-1 piperidyl-4 carboxylic, 15 g of (bromo-5 indolyl-3) piperidyl-4 c ~ tone in the form of chlor-hydrate.
NMR spectrum (DMSO) : 8.6 to 7.3 ppm (aromatic) He I
3.8 to 2.8 ppm (-C-CH- and N-CH2) 2 ppm (CH2) EXAMPLE 17: [(5-fluoro-indolyl-3) methyl ~ -4 piperidine In a similar way to example 8, from 15 g (5-fluoro-indolyl-3) piperidyl-4 ketone hydrochloride and 6 g of aluminum and lithium hydride, 9.7 g are obtained of (fluoro-5 indolyl-3 m ~ thyl) -4 piperidine melting at 155C.

10 ~ 3446 Analysis for C14H17FN2 CHNF
Calculated 72.4 7.33 12.0 8.18 Found 72.2 7.45 11.95 8.18 EXAMPLE 18: [(Bromo-5 indolyl-3 ~ methyl] -4 piperidine In a similar manner to Example 8, from 15 g of (bromo-5 indolyl-3) piperidyl-4 ketone in the form of hydrochloride and 5 g of lithium aluminum hydride, we obtains 8.1 g of [(5-bromo-indolyl-3) methyl] -4 piperidine melting at 145C.
Analysis for C14H17BrN2 CHN Br Calculated 57.3 5.80 9.56 27.3 Found 57.93 6.03 9.40 26.3q This request is a division of request No.
267,635 deposited on December 10, 1976.

Claims

The embodiments of the invention about which an exclusive right of property or privilege is claimed are defined as follows: -

1. New drugs, particularly useful for treatment of pathological conditions caused by a disturbance bation of the functioning of serotonergic systems, charac-terized in that they contain a compound of general formula rale:
(I) in which R represents the hydrogen atom, a group alkyl having 1 to 4 carbon atoms or a phe-nylalkyl in which the alkyl part contains 1 or 2 carbon atoms bone, X represents a hydrogen or halogen atom or a alkoxy group comprising 1 to 4 carbon atoms, A represents either the group -CH2- and then n can take the values 1 or

2, i.e. the group -CO- and then n = 0, in a pharmaceutical vehicle-ceutique.