CA1098446A - Medicaments derives de l'indole - Google Patents
Medicaments derives de l'indoleInfo
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- CA1098446A CA1098446A CA343,566A CA343566A CA1098446A CA 1098446 A CA1098446 A CA 1098446A CA 343566 A CA343566 A CA 343566A CA 1098446 A CA1098446 A CA 1098446A
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Abstract
Nouveaux médicaments, utiles notamment pour les traitements des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent un composé de formule générale: (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, chacun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl sulfonyle, A représente le groupe -CO- ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2. Procédé de préparation des composés (I).
Description
10~844~i La présente invention concerne de nouveaux médicaments dérivés de l'indole, utiles notamment pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonction-nement des systèmes sérotoninergiques. En particulier, ces composés peuvent trouver des applications comme médicaments psychotropes, plus particulièrement en tant qu'agents anti-dépresseurs.
Ils peuvent être représentés par la fo mule:
L0 X ~ A - (CH2)n ~ N - H
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, cha-cun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène tel que chlore, fluor, brome, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl-sulfonyle. A représente le groupe -C0-ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2.
De préférence, R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phenylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbon, X représente un atome d'hydrogéne ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit le groupe -CH2- et alors n peut prendre les valeurs 1 ou
Ils peuvent être représentés par la fo mule:
L0 X ~ A - (CH2)n ~ N - H
dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone, X représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio, cha-cun de ces groupes pouvant comporter de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un atome d'halogène tel que chlore, fluor, brome, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy ou amino, celui-ci étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle, par un groupe acyle ou alkyl-sulfonyle. A représente le groupe -C0-ou le groupe -CH2- et n peut prendre les valeurs 0, 1 et 2.
De préférence, R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phenylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de carbon, X représente un atome d'hydrogéne ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit le groupe -CH2- et alors n peut prendre les valeurs 1 ou
2, soit le groupe -C0 et alors n = 0, dans un véhicule pharma-30 ceutique.
,,~1-~q84~
. Un certain nombre de composés de formule (I) sont déjà
connus (J. I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 (1~, pages 67 à 69, brevet français 1963 M, brevet anglais 1126245).
Quelques uns ont été utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés ayant des propriétés analgésiques mais aucun d'eux n'avait été préconisé ~usqu'à présent comme médica-ment.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CH2 peuvent être préparés par réduction des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A
A -la-~0~4~
représente le groupe CO.
Comme agent réducteur, on peut utiliser l'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium, 1'hydrure d'aluminium et de lithium, ou divers hydrures complexes tels que l'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium ou encore le dibo-rane.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
repr~sente le groupe Co et R l'atome d'hydrogène peuvent atre préparés en deux étapes, selon le schéma suivant:
a) X ~ + Cl C0 - (CH~)n ~ ~ (III) CO - ~CH2)n ~ N - B (IV) ~ MgX'Cl + X ~
H
~) ~ / Co - (CH2)n ~ N - H tI) (IV) ~ X
H
Etape a Le r~actif de Grignard de formule (II) où X représente un atome d'halogène, est obtenu par action sur l'indole corres-pondant d'un halogène d'alkylmagnésium tel que l'iodure de méthyl-magnésium, au sein d'un éther tel que l'éther diéthylique, générale-ment à la température d'ébullition du solvant. A la solution ainsi obtenue et refroidie à une température comprise entre 0 et 20C, ~q~8446 on ajoute une solution, au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, du chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle B
représente un groupe protecteur de la fonction amine de la pipé-ridine tels que ceux qui sont décrits par R.A. Boissonnas dans Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963), par exemple un groupe benzyLoxycar~onyle.
EtaPe b ~ 'élimination du groupe protecteur B peut atre réalisé
dans des conditions diverses, suivant la nature de B (Cf. réfé-rence ci-dessus). En particulier la coupure du groupe benzyloxy-carbonyle peut être effectuée par un acide au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique ou l'éthanol ou encore par hydro-gènation catalytique ménagée ou par le sodium dans l'ammoniac liquide.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou aralkyle peuvent etre préparés par alkylation ou aralkylation des produits de formule (IV), les dérivés N substitués de (IV) ainsi obtenus sont ensuite soumis aux conditions décrites ci-dessus permettant l'élimination du groupe protecteur B.
Pour l'alkylation ou l'aralkylation des produits de formule (IV), on utilise les méthodes connues en soi pour N-substituer le cycle indole telles que celles qui sont décrites par W.~. ~oulihan, Indoles-part I, p. 90, Wiley - Interscience (1972). Afin d'éviter des réactions secondaires sur le groupe carbonyle de la molécule, il est préférable d'éviter l'emploi des agents de métallisation trop puissants tels que les hydrures ou les amidures de métal alcalin. On utilise avantageusement les agents d'alkylation ou d'aralkylation courants tels que les halogènures d'alkyle ou d'aralkyle, en présence d'un accepteur basique tel que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétone.
.. . ..
10~8446 Les produits obtenus peuvent être purifiés par des méthodes physiques (distillation, cristallisation, chromato-graphie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régéné-ration de la base et analogues). Les composés obtenus peuvent atre transformés en sels d' addition par action d'acides miné-raux ou organiques, au sein d'un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent, de façon non limi-tative, la préparation des composés selon l'invention:
EXEMPLE_l INDOLYL -3_ 5 PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A une suspension de 7,1 g de tournures de magnésium dans 90 ml d'éther anhydre, on ajoute un cristal d'iode. On chauffe au reflux et additionne lentement une solution de ~2 g d'iodure de méthyle dans 90 ml d'éther anhydre. Le reflux est maintenu ensuite jusqu'~ disparition du magnésium. A la solution refroidie à 20~C, on ajoute en dix minutes 15,7 g d'une solution d'indole dans 90 ml d'éther anhydre. L'échauffement produit amène l'éther au reflux que l'on maintient ensuite par chau~fage pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, refroidie à une température comprise entre 0 et 5C, on ajoute peu à peu une solution benzénique du chlorure de l'acide benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 acétique (obtenue par action de 31,8 g de chlorure de thionyle sur 37,1 g d'acide benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 acétique suivant I. De Graw. J. Hetero-chem. 3, 90, 1966). Une huile relargue puis cristallise. La suspension est agitée à
température ambiante pendant 15 heures. On ajoute 30 ml d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. La dissolution est immédiate.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de ma~nésium et é~aporée. L'huile résiduelle (54,3 g) est dissoute dans 500 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol. La solution obtenue est chauffée au reflux pendant deux heures, puis évaporée sous pression réduite. Le ~0~8,446 résidu est dissous dans 200 ml d'isopropanol bouillant et la solution est refroidie à 0C.
Les cristaux apparus sont essorés, séchés et recristal- ..
lisés dans le méthanol. On obtient 20 g de chlorhydrate d'in-dolyl-3 (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant au-dessus de 280C.
ANALYSE POUR C15 H18 N20~
C H N
Calculé : 64,6 6,82 10,06 Trouvé : 64,59 6,80 9,84 D'une manière analogue, on prépare les produits sui-vants:
EXEMPLE_ _ (METHOXY-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL~ CETONE
A partir de méthoxy-5 indole et d'acide benzyloxy-carbonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (méthoxy-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à
265C.
ANALYSE POUR C16 H20 N2 2' C H N
Calculé : 62,2 6,81 9,09 Trouv~ ; 62,3 6,85 8,98 EXEMPLE 3 ~CHLo_o-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir de chloro-5 indole et d'acide benzyloxycar-bonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant au-dessus de 260C.
ANALYSE POUR C15 H17 Cl N20, HCl Calculé : 57,5 5,75 8,94 22,7 Trouvé : 57,53 5,62 8,93 22,35 EXEM*LE 4: (I~DOLYL-3)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPANONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 proprionique, on obtient le méthanesulfonate d'(indolyl-~0~8446
,,~1-~q84~
. Un certain nombre de composés de formule (I) sont déjà
connus (J. I. de Graw, J. Heterocyclic Chemistry 1966, 3 (1~, pages 67 à 69, brevet français 1963 M, brevet anglais 1126245).
Quelques uns ont été utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation de dérivés ayant des propriétés analgésiques mais aucun d'eux n'avait été préconisé ~usqu'à présent comme médica-ment.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CH2 peuvent être préparés par réduction des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle A
A -la-~0~4~
représente le groupe CO.
Comme agent réducteur, on peut utiliser l'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou un hydrure métallique tel que le borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium, 1'hydrure d'aluminium et de lithium, ou divers hydrures complexes tels que l'hydrure de sodium et de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium ou encore le dibo-rane.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
repr~sente le groupe Co et R l'atome d'hydrogène peuvent atre préparés en deux étapes, selon le schéma suivant:
a) X ~ + Cl C0 - (CH~)n ~ ~ (III) CO - ~CH2)n ~ N - B (IV) ~ MgX'Cl + X ~
H
~) ~ / Co - (CH2)n ~ N - H tI) (IV) ~ X
H
Etape a Le r~actif de Grignard de formule (II) où X représente un atome d'halogène, est obtenu par action sur l'indole corres-pondant d'un halogène d'alkylmagnésium tel que l'iodure de méthyl-magnésium, au sein d'un éther tel que l'éther diéthylique, générale-ment à la température d'ébullition du solvant. A la solution ainsi obtenue et refroidie à une température comprise entre 0 et 20C, ~q~8446 on ajoute une solution, au sein d'un solvant inerte tel que le benzène, du chlorure d'acide de formule (III) dans laquelle B
représente un groupe protecteur de la fonction amine de la pipé-ridine tels que ceux qui sont décrits par R.A. Boissonnas dans Advances in Organic Chemistry 3, p. 159, Interscience (1963), par exemple un groupe benzyLoxycar~onyle.
EtaPe b ~ 'élimination du groupe protecteur B peut atre réalisé
dans des conditions diverses, suivant la nature de B (Cf. réfé-rence ci-dessus). En particulier la coupure du groupe benzyloxy-carbonyle peut être effectuée par un acide au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique ou l'éthanol ou encore par hydro-gènation catalytique ménagée ou par le sodium dans l'ammoniac liquide.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle A
représente le groupe CO et R un groupe alkyle ou aralkyle peuvent etre préparés par alkylation ou aralkylation des produits de formule (IV), les dérivés N substitués de (IV) ainsi obtenus sont ensuite soumis aux conditions décrites ci-dessus permettant l'élimination du groupe protecteur B.
Pour l'alkylation ou l'aralkylation des produits de formule (IV), on utilise les méthodes connues en soi pour N-substituer le cycle indole telles que celles qui sont décrites par W.~. ~oulihan, Indoles-part I, p. 90, Wiley - Interscience (1972). Afin d'éviter des réactions secondaires sur le groupe carbonyle de la molécule, il est préférable d'éviter l'emploi des agents de métallisation trop puissants tels que les hydrures ou les amidures de métal alcalin. On utilise avantageusement les agents d'alkylation ou d'aralkylation courants tels que les halogènures d'alkyle ou d'aralkyle, en présence d'un accepteur basique tel que le carbonate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétone.
.. . ..
10~8446 Les produits obtenus peuvent être purifiés par des méthodes physiques (distillation, cristallisation, chromato-graphie et analogues) ou chimiques (formation de sel et régéné-ration de la base et analogues). Les composés obtenus peuvent atre transformés en sels d' addition par action d'acides miné-raux ou organiques, au sein d'un solvant approprié.
Les exemples suivants illustrent, de façon non limi-tative, la préparation des composés selon l'invention:
EXEMPLE_l INDOLYL -3_ 5 PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A une suspension de 7,1 g de tournures de magnésium dans 90 ml d'éther anhydre, on ajoute un cristal d'iode. On chauffe au reflux et additionne lentement une solution de ~2 g d'iodure de méthyle dans 90 ml d'éther anhydre. Le reflux est maintenu ensuite jusqu'~ disparition du magnésium. A la solution refroidie à 20~C, on ajoute en dix minutes 15,7 g d'une solution d'indole dans 90 ml d'éther anhydre. L'échauffement produit amène l'éther au reflux que l'on maintient ensuite par chau~fage pendant 1 heure. A la solution ainsi obtenue, refroidie à une température comprise entre 0 et 5C, on ajoute peu à peu une solution benzénique du chlorure de l'acide benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 acétique (obtenue par action de 31,8 g de chlorure de thionyle sur 37,1 g d'acide benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 acétique suivant I. De Graw. J. Hetero-chem. 3, 90, 1966). Une huile relargue puis cristallise. La suspension est agitée à
température ambiante pendant 15 heures. On ajoute 30 ml d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. La dissolution est immédiate.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de ma~nésium et é~aporée. L'huile résiduelle (54,3 g) est dissoute dans 500 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol. La solution obtenue est chauffée au reflux pendant deux heures, puis évaporée sous pression réduite. Le ~0~8,446 résidu est dissous dans 200 ml d'isopropanol bouillant et la solution est refroidie à 0C.
Les cristaux apparus sont essorés, séchés et recristal- ..
lisés dans le méthanol. On obtient 20 g de chlorhydrate d'in-dolyl-3 (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant au-dessus de 280C.
ANALYSE POUR C15 H18 N20~
C H N
Calculé : 64,6 6,82 10,06 Trouvé : 64,59 6,80 9,84 D'une manière analogue, on prépare les produits sui-vants:
EXEMPLE_ _ (METHOXY-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL~ CETONE
A partir de méthoxy-5 indole et d'acide benzyloxy-carbonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (méthoxy-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à
265C.
ANALYSE POUR C16 H20 N2 2' C H N
Calculé : 62,2 6,81 9,09 Trouv~ ; 62,3 6,85 8,98 EXEMPLE 3 ~CHLo_o-5 INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir de chloro-5 indole et d'acide benzyloxycar-bonyl-l pipéridyl-4 acétique, on obtient le chlorhydrate de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant au-dessus de 260C.
ANALYSE POUR C15 H17 Cl N20, HCl Calculé : 57,5 5,75 8,94 22,7 Trouvé : 57,53 5,62 8,93 22,35 EXEM*LE 4: (I~DOLYL-3)-1 (PIPERIDYL-4)-3 PROPANONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 proprionique, on obtient le méthanesulfonate d'(indolyl-~0~8446
3) (pipéridyl-4)-3 propanone, fondant à 198C.
ANALYSE POU~ C16 H20 N2O~ C~4 03S
C H N S
Calculé : 58 6,82 7,95 9,1 Trouvé : 58,1 7,03 7,78 8,94 EXEMPLE 5: INDOLYL-3 PIPERIDYL-4 CETONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 carboxylique, on obtient le chlorhydrate d'indolyl-3 piperidyl-4 cétone fondant à 260C.
ANALYSE POUR C14 H16 N20' HCl C H N
Calculé : 63,4 6,42 10,59 Trouvé : 63,5 6,46 10,56 EXEMPLE 6: (METHYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
On porte au reflux pendant six heures une suspension de 2 g de carbonate de potassium anhydre dans une solution de 0,6 g d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l piperidyl-4 méthyl) cétone et de 1 g d'iodure de méthyle. Après refroidissement à tempéra-ture ambiante , le carbonate de potassium est essoré et le fil-trat évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est dis-sous dans 5 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol et la solution obtenue est chauffée au reflux pendant une heure. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu recristallis~ dans l'éthanol. On obtient 0,28 g de chlorhydrate de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant à 272C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- et -CO-CH2). 3,8 ppm.
(N - CH3) - 1,6 - 2,2 ppm (CH et CH2).
D'une maniere analogue, on prépare le produit suivant:
EXEMPLE 7: (BE~ZYL-l I~DOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 109849~6 .
méthyl) cétone et de bromure de benzyle, on obtient le chlorhy- ;
drate de (benzyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à 152C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) f : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH2 - C6H5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 et COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH - et CH2).
EXEMPLE 8: ~(METHoXY-5 INDOLYL-3) - 2 ETHYL ] - 4 PIPERIDINE
Sous atmosphère d'azote on ajoute à une suspension de 0,152 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 8 ml de tétra-LO hydrofuranne anhydre, une solution de 0,54 g de (méthoxy-5 indo-lyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 4 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe au reflux pendant quatre heures, puis refroidit à 0C
et additionne successivement 0,15 ml d'eau, 0,12 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et 0,6 ml d'eau. On essore les sels minéraux formés et les lave deux fois par 20 ml au total de chlorure de méthylène.
Les solutions organiques rassemblées sont séchées sur carbonate de potassium et évaporées sous pression réduite. On obtient 0,3 g d'huile qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
on obtient la [ (méthoxy-5 indolyl-3) -2 éthyl ] -4 pipéridine, fondant à 114 oc.
SPECTRE R.M.N. (CDC13) ~ : 6,~ - 7,2 ppm (aromatiques).
3,8 ppm (CH30)- 2, 3 ppm- (N - CH2, ~ CH2).
1 - 2 ppm. (CH et CH2).
EXEMPLE 9: [(METHYL-l INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
On ajoute à une solution de 0,29 g de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 10 ml de toluène, 0,5 g d'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) sodium aluminium en solution à 70% dans le toluène. Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures, puis refroidi à 0C. On ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et agite pendant une heure. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, 10''384a~6 séch~e sur carbonate de potassium et évaporée sous pression r~éduite. On obtient 0,26 g d'huile qu'on purifie par chroma-tographie et formation du chlorhydrate. On obtient 0,1 g de chlorhydrate de [(méthyl-l indolyl-3) - 2 éthyl ] - 4 pipé-ridine fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H22 N2~ HCl C H N
Calculé : 68,9 8,26 10,05 Trouvé : 68,69 8,10 9,97 D'une manière analogue, on prépare les prodults sui-vants:
EXEMPLE 10- ~(INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 (pipéridine-4 méthyl) cétone, on obtient 1' [(indolyl-3)-2 éthyl ] 4 pipéridine dont le chlorhydrate fond à 167C.
ANALYSE POUR C15 H20N~, HCl C H N
Calculé : 68,05 7,94 10,6 Trouvé : 68,4 8,32 10,7 EXEMPLE 11: 5INDOLYL-3 METHYL) -4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone, on obtient l'(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridine fondant à 172C.
ANALYSE PoUR C14 H18 ~2 C H N
Calculé : 78,5 8,61 13,09 Trouvé : 78,40 8,45 12,56 EXEMPLE 12: [ (CHLORo-5 INDOLYL-3)-2 ETHYLl -4 PIPERIDINE
Par réduction de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl]
ANALYSE POU~ C16 H20 N2O~ C~4 03S
C H N S
Calculé : 58 6,82 7,95 9,1 Trouvé : 58,1 7,03 7,78 8,94 EXEMPLE 5: INDOLYL-3 PIPERIDYL-4 CETONE
A partir d'indole et d'acide benzyloxycarbonyl-l pipé-ridyl-4 carboxylique, on obtient le chlorhydrate d'indolyl-3 piperidyl-4 cétone fondant à 260C.
ANALYSE POUR C14 H16 N20' HCl C H N
Calculé : 63,4 6,42 10,59 Trouvé : 63,5 6,46 10,56 EXEMPLE 6: (METHYL-l INDOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
On porte au reflux pendant six heures une suspension de 2 g de carbonate de potassium anhydre dans une solution de 0,6 g d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l piperidyl-4 méthyl) cétone et de 1 g d'iodure de méthyle. Après refroidissement à tempéra-ture ambiante , le carbonate de potassium est essoré et le fil-trat évaporé sous pression réduite. Le résidu huileux est dis-sous dans 5 ml d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éthanol et la solution obtenue est chauffée au reflux pendant une heure. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu recristallis~ dans l'éthanol. On obtient 0,28 g de chlorhydrate de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone fondant à 272C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 3,6 - 2,8 ppm (-NCH2- et -CO-CH2). 3,8 ppm.
(N - CH3) - 1,6 - 2,2 ppm (CH et CH2).
D'une maniere analogue, on prépare le produit suivant:
EXEMPLE 7: (BE~ZYL-l I~DOLYL-3) (PIPERIDYL-4 METHYL) CETONE
A partir d'indolyl-3 (benzyloxycarbonyl-l pipéridyl-4 109849~6 .
méthyl) cétone et de bromure de benzyle, on obtient le chlorhy- ;
drate de (benzyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, fondant à 152C.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) f : 8,2 - 7,3 ppm (aromatiques) 7,6 ppm (NH). 5,4 ppm (-CH2 - C6H5). 3,6 - 3 ppm (N - CH2 et COCH2) - 1,7 - 2,2 ppm (CH - et CH2).
EXEMPLE 8: ~(METHoXY-5 INDOLYL-3) - 2 ETHYL ] - 4 PIPERIDINE
Sous atmosphère d'azote on ajoute à une suspension de 0,152 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 8 ml de tétra-LO hydrofuranne anhydre, une solution de 0,54 g de (méthoxy-5 indo-lyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 4 ml de tétrahydrofuranne.
On chauffe au reflux pendant quatre heures, puis refroidit à 0C
et additionne successivement 0,15 ml d'eau, 0,12 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et 0,6 ml d'eau. On essore les sels minéraux formés et les lave deux fois par 20 ml au total de chlorure de méthylène.
Les solutions organiques rassemblées sont séchées sur carbonate de potassium et évaporées sous pression réduite. On obtient 0,3 g d'huile qui cristallise dans l'acétate d'éthyle.
on obtient la [ (méthoxy-5 indolyl-3) -2 éthyl ] -4 pipéridine, fondant à 114 oc.
SPECTRE R.M.N. (CDC13) ~ : 6,~ - 7,2 ppm (aromatiques).
3,8 ppm (CH30)- 2, 3 ppm- (N - CH2, ~ CH2).
1 - 2 ppm. (CH et CH2).
EXEMPLE 9: [(METHYL-l INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
On ajoute à une solution de 0,29 g de (méthyl-l indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone dans 10 ml de toluène, 0,5 g d'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) sodium aluminium en solution à 70% dans le toluène. Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures, puis refroidi à 0C. On ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium et agite pendant une heure. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, 10''384a~6 séch~e sur carbonate de potassium et évaporée sous pression r~éduite. On obtient 0,26 g d'huile qu'on purifie par chroma-tographie et formation du chlorhydrate. On obtient 0,1 g de chlorhydrate de [(méthyl-l indolyl-3) - 2 éthyl ] - 4 pipé-ridine fondant à 198C.
ANALYSE POUR C16 H22 N2~ HCl C H N
Calculé : 68,9 8,26 10,05 Trouvé : 68,69 8,10 9,97 D'une manière analogue, on prépare les prodults sui-vants:
EXEMPLE 10- ~(INDOLYL-3) - 2 ETHYL ~ - 4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 (pipéridine-4 méthyl) cétone, on obtient 1' [(indolyl-3)-2 éthyl ] 4 pipéridine dont le chlorhydrate fond à 167C.
ANALYSE POUR C15 H20N~, HCl C H N
Calculé : 68,05 7,94 10,6 Trouvé : 68,4 8,32 10,7 EXEMPLE 11: 5INDOLYL-3 METHYL) -4 PIPERIDINE
Par réduction de l'indolyl-3 pipéridyl-4 cétone, on obtient l'(indolyl-3 méthyl)-4 pipéridine fondant à 172C.
ANALYSE PoUR C14 H18 ~2 C H N
Calculé : 78,5 8,61 13,09 Trouvé : 78,40 8,45 12,56 EXEMPLE 12: [ (CHLORo-5 INDOLYL-3)-2 ETHYLl -4 PIPERIDINE
Par réduction de (chloro-5 indolyl-3) (pipéridyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl]
-4 pipéridine fondant à 160C.
~: ` . ` ` .`
84~6 ANALYSE POUR C15 Hlg ClN2 C H N
Calculé :68,6 7,24 10,68 Trouvé :68,65 7,31 10,57 EXEMPLE 13: _ [ (INDOLYL-3?~3 PROPYL ~4 PIPERIDI~E
Par réduction de l'(indolyl-3)-1 (pipéridyl-4)-3 pro-panone, on obtient 1'[ (indolyl-3 propyl] -4 pipéridine sous forme d'huile dont le fumarate acide fond à 228C.
. DOSAGE ANHYDROTITRIMæTRIQUE : 100%
. SPECTRE R.M.N. (CDC13) : ~ = 7,5 - 7 - 6,7 (aromatiques~
2,4 - 3,1. (~ - CH2 , ~ CH2), 1 - 2 ppm (CH et CH2 ) EXEMPLE 14: [ (BENZYL-l I~DOLYL-3)-2 ETHYL 1 -4 PIPERIDINE
Par réduction de la (benzyl-l indolyl-3) (pipéxidyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [ (benzyl-l indolyl-33-2 éthyl~ -4 pipéridine sous forme d'hule incristallisable.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ , 5,2 ppm (CH2 - C6H5~
8,2 - 7,3 ppm (aromatique) 3 - 3,6 ppm (N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH et CH2) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'activité des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test d'inhibition de la recapture de monoamines cérébrales, in vitro, par des synaptosomes de cer-veau de rat, selon la méthode de Kannengiesser et Coll. (Bio-chem. Pharmacol. 22, 73, 1973).
Les résultats présentés dans le tableau suivant montrent que les produits de l'invention présentent la particularité d'agir sélectivement qur la sérotonine cérébrale, les activités vis-à-vis des autres médiateurs (noradrénaline et dopamine) étant de 20 à 3000 fois p~us faibles. En particulier, les produits des exemples 1, 9, 10 et 13 ont une action plus sélective que la clomipramine.
, - , .... . .. ..
DOSES INHIBITRICES 50% DE LA RECAPTURE PAR DES SYNAPTOSOMES DE
CERVEAUX DE RAT DE LA NORADRENALINE (NA), DE LA DOPAMINE
(DA) ET DE LA SEROTONINE (5HT) . , . _ I50 (~M/l) PR~DUITS .
. . .. _ ..
10EXEMPLE 1 20 65 0,08 EXEMPLE 2 160 70 0,65 . .
EXEMPLE 3 30 12 0,60 _ ._ .. ._ . -_ EXEMPLE 9 60 60 0,02 . _.__ _ .
EXEMPLE 10 81 4 O,04 F~EMPLE 11 5 4 O,15 . ._.
EXEMPLE 13 13 5,5 0,04 CLOMIPRAMINE 7 5 0,07 L' efficacité des composés de la présente invention, dans le blocage de la recapture de la sérotonine, a été aussi démontrée à l'aide du test de potentialisation du 5-hydroxy tryptophane (5-HTP).
Les produits de l'invention possédent l'intéressante propriété de potentialiser les effets du 5-HTP, agent précur-seur de la sérotonine. Cette propriété a été démontrée, chez 1~!38446 la souris m~le CDl (Charles RIVER), à 1'aide de la technique d~crite par Buus Lassens, J. (Acta Pharmacol., 31, suppl. 1, 11 - 1972). Le test consiste à rechercher la potentialisation de l'hypermotilité induite par le 5-HTP. En effet, à haute dose, ce précurseur induit une hypermotilité avec sauts, très caractéristique. Or, les inhibiteurs de la capture de la séro-tonine sont capables d'induire le même comportement chez la souris préalablement traitée par une faible dose inactive de
~: ` . ` ` .`
84~6 ANALYSE POUR C15 Hlg ClN2 C H N
Calculé :68,6 7,24 10,68 Trouvé :68,65 7,31 10,57 EXEMPLE 13: _ [ (INDOLYL-3?~3 PROPYL ~4 PIPERIDI~E
Par réduction de l'(indolyl-3)-1 (pipéridyl-4)-3 pro-panone, on obtient 1'[ (indolyl-3 propyl] -4 pipéridine sous forme d'huile dont le fumarate acide fond à 228C.
. DOSAGE ANHYDROTITRIMæTRIQUE : 100%
. SPECTRE R.M.N. (CDC13) : ~ = 7,5 - 7 - 6,7 (aromatiques~
2,4 - 3,1. (~ - CH2 , ~ CH2), 1 - 2 ppm (CH et CH2 ) EXEMPLE 14: [ (BENZYL-l I~DOLYL-3)-2 ETHYL 1 -4 PIPERIDINE
Par réduction de la (benzyl-l indolyl-3) (pipéxidyl-4 méthyl) cétone, on obtient la [ (benzyl-l indolyl-33-2 éthyl~ -4 pipéridine sous forme d'hule incristallisable.
SPECTRE R.M.N. (CDC13 - CF3 COOH) ~ , 5,2 ppm (CH2 - C6H5~
8,2 - 7,3 ppm (aromatique) 3 - 3,6 ppm (N - CH2) 1,7 - 2,2 ppm (CH et CH2) PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
L'activité des produits selon l'invention a été mise en évidence à l'aide d'un test d'inhibition de la recapture de monoamines cérébrales, in vitro, par des synaptosomes de cer-veau de rat, selon la méthode de Kannengiesser et Coll. (Bio-chem. Pharmacol. 22, 73, 1973).
Les résultats présentés dans le tableau suivant montrent que les produits de l'invention présentent la particularité d'agir sélectivement qur la sérotonine cérébrale, les activités vis-à-vis des autres médiateurs (noradrénaline et dopamine) étant de 20 à 3000 fois p~us faibles. En particulier, les produits des exemples 1, 9, 10 et 13 ont une action plus sélective que la clomipramine.
, - , .... . .. ..
DOSES INHIBITRICES 50% DE LA RECAPTURE PAR DES SYNAPTOSOMES DE
CERVEAUX DE RAT DE LA NORADRENALINE (NA), DE LA DOPAMINE
(DA) ET DE LA SEROTONINE (5HT) . , . _ I50 (~M/l) PR~DUITS .
. . .. _ ..
10EXEMPLE 1 20 65 0,08 EXEMPLE 2 160 70 0,65 . .
EXEMPLE 3 30 12 0,60 _ ._ .. ._ . -_ EXEMPLE 9 60 60 0,02 . _.__ _ .
EXEMPLE 10 81 4 O,04 F~EMPLE 11 5 4 O,15 . ._.
EXEMPLE 13 13 5,5 0,04 CLOMIPRAMINE 7 5 0,07 L' efficacité des composés de la présente invention, dans le blocage de la recapture de la sérotonine, a été aussi démontrée à l'aide du test de potentialisation du 5-hydroxy tryptophane (5-HTP).
Les produits de l'invention possédent l'intéressante propriété de potentialiser les effets du 5-HTP, agent précur-seur de la sérotonine. Cette propriété a été démontrée, chez 1~!38446 la souris m~le CDl (Charles RIVER), à 1'aide de la technique d~crite par Buus Lassens, J. (Acta Pharmacol., 31, suppl. 1, 11 - 1972). Le test consiste à rechercher la potentialisation de l'hypermotilité induite par le 5-HTP. En effet, à haute dose, ce précurseur induit une hypermotilité avec sauts, très caractéristique. Or, les inhibiteurs de la capture de la séro-tonine sont capables d'induire le même comportement chez la souris préalablement traitée par une faible dose inactive de
5-HTP.
Les animaux répartis en groupes de 25 souris, sont traités par 150 mg/kg i.p. de 5-HTP. Les produits à essayer sont administrés par voie sous-cutanée, 30 minutes après le 5-HTP, le groupe témoin ne recevant que le véhicule d'adminis-tration. La motilité globale des animaux est mesurée de la 45ème à la 75ème minute après le 5-HTP. Les résultats des groupes traités sont exprimées en % d'augmentation de la moti-lité par rapport au groupe témoin.
Le tableau ci-dessous indique les valeurs obtenues avec trois composés.
. . .. . .
POTENTIALISATION DE L'HYPERMOTILITE AU
PRODUITS _ Doses en mg/kg Variation en % par rapport s.c. aux témoins _ Exemple 10 5 + 196 + 262 Exemple 11 25 - 12 .
Exemple 9 5 + 134 + 296 _ - . ~ .
CLOMIPRAMINE 15 + 190 .
~0~8446 Cette activité est en bon accord avec les puissants effets inhibiteurs de la recapture de sérotonine observés, in vitro, sur les synaptosomes de rat.
PROPRIETES TOXICOLOGIQUES
Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon l'in~ention ont été déterminées, chez la souris male CDl (Charles RIVER), par les voies intraveineuse et orale. Les DL
50 ont été calculées après trois jours d'observation par la méthode cummulative de Reed, J. J. et Muench, H. (Am. J. Hyg., `0 27, 493, 1938).
Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau suivant.
TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS
DL50 (mg/kg) PRODUITS
VOIE I.V. VOIE ORALE
Exemple 147 entre 300 et 900 Exemple 2 supérieur à 900 Exemple 3__ entre 300 et 900 Exemple 944 225 Exemple 10 60 600 . . .
Exemple 11 57 225 ---Les composés se comportent donc comme des substances relativement peu toxiques chez la souris.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique hu-- 12 _ -- , , ^-- -- ~ , - , . . .
maine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonc-tionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment de divers troubles psychiques à composante dépressive.
La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 à 50 mg.
, ~8446 DI W LGATION SUPPLÆMENTAIRE
EXEMPLE 15: (fluoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 cétone De la même manière que dans l'exemple 1, à partir de 14,6 g de fluoro-5 indole et de 34 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pip~ridyl-4 carboxylique, on obtient 15,8 g de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate.
Spectre R.M.N. ~COC13 - DMSO) = 8,5 à 7 p.p.m. (aromatiques O
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2-) 2 p~p.m. (CH2) EXEMPLE 16: (Bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone De la meme manière ~ue dans l'exemple 1, à partir de 22,8 g de bromo-5 indole et 32,7 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pipéridyl-4 carboxylique, on obtient 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 c~tone sous forme de chlor-hydrate.
Spectre R.M.N. (DMSO) : 8,6 à 7,3 p.p.m. (aromatiques) Il I
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2) 2 p.p.m. (CH2) EXEMPLE 17: [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl~-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de chlorhydrate de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone et 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium on obtient 9,7 g de(fluoro-5 indolyl-3 m~thyl)-4 pipéridine fondant à 155C.
10~3446 Analyse pour C14H17FN2 C H N F
Calculé 72,4 7,33 12,0 8,18 Trouvé 72,2 7,45 11,95 8,18 EXEMPLE 18: [(Bromo-5 indolyl-3~ méthyl]-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate et 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, on obtient 8,1 g de [(bromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine fondant à 145C.
Analyse pour C14H17BrN2 C H N Br Calculé57,3 5,80 9,56 27,3 Trouvé57,93 6,03 9,40 26,3q Cette demande est une division de la demande No.
267,635 dépos~ie le 10 décembre 1976.
Les animaux répartis en groupes de 25 souris, sont traités par 150 mg/kg i.p. de 5-HTP. Les produits à essayer sont administrés par voie sous-cutanée, 30 minutes après le 5-HTP, le groupe témoin ne recevant que le véhicule d'adminis-tration. La motilité globale des animaux est mesurée de la 45ème à la 75ème minute après le 5-HTP. Les résultats des groupes traités sont exprimées en % d'augmentation de la moti-lité par rapport au groupe témoin.
Le tableau ci-dessous indique les valeurs obtenues avec trois composés.
. . .. . .
POTENTIALISATION DE L'HYPERMOTILITE AU
PRODUITS _ Doses en mg/kg Variation en % par rapport s.c. aux témoins _ Exemple 10 5 + 196 + 262 Exemple 11 25 - 12 .
Exemple 9 5 + 134 + 296 _ - . ~ .
CLOMIPRAMINE 15 + 190 .
~0~8446 Cette activité est en bon accord avec les puissants effets inhibiteurs de la recapture de sérotonine observés, in vitro, sur les synaptosomes de rat.
PROPRIETES TOXICOLOGIQUES
Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon l'in~ention ont été déterminées, chez la souris male CDl (Charles RIVER), par les voies intraveineuse et orale. Les DL
50 ont été calculées après trois jours d'observation par la méthode cummulative de Reed, J. J. et Muench, H. (Am. J. Hyg., `0 27, 493, 1938).
Les DL 50 obtenues sont rassemblées dans le tableau suivant.
TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS
DL50 (mg/kg) PRODUITS
VOIE I.V. VOIE ORALE
Exemple 147 entre 300 et 900 Exemple 2 supérieur à 900 Exemple 3__ entre 300 et 900 Exemple 944 225 Exemple 10 60 600 . . .
Exemple 11 57 225 ---Les composés se comportent donc comme des substances relativement peu toxiques chez la souris.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
Les composés de l'invention et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique hu-- 12 _ -- , , ^-- -- ~ , - , . . .
maine sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonc-tionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment de divers troubles psychiques à composante dépressive.
La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 à 50 mg.
, ~8446 DI W LGATION SUPPLÆMENTAIRE
EXEMPLE 15: (fluoro-5 indolyl-3) piperidyl-4 cétone De la même manière que dans l'exemple 1, à partir de 14,6 g de fluoro-5 indole et de 34 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pip~ridyl-4 carboxylique, on obtient 15,8 g de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate.
Spectre R.M.N. ~COC13 - DMSO) = 8,5 à 7 p.p.m. (aromatiques O
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2-) 2 p~p.m. (CH2) EXEMPLE 16: (Bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone De la meme manière ~ue dans l'exemple 1, à partir de 22,8 g de bromo-5 indole et 32,7 g du chlorure de l'acide carbobenzyloxy-l pipéridyl-4 carboxylique, on obtient 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 c~tone sous forme de chlor-hydrate.
Spectre R.M.N. (DMSO) : 8,6 à 7,3 p.p.m. (aromatiques) Il I
3,8 à 2,8 p.p.m. (-C-CH- et N-CH2) 2 p.p.m. (CH2) EXEMPLE 17: [(fluoro-5 indolyl-3) méthyl~-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de chlorhydrate de (fluoro-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone et 6 g d'hydrure d'aluminium et de lithium on obtient 9,7 g de(fluoro-5 indolyl-3 m~thyl)-4 pipéridine fondant à 155C.
10~3446 Analyse pour C14H17FN2 C H N F
Calculé 72,4 7,33 12,0 8,18 Trouvé 72,2 7,45 11,95 8,18 EXEMPLE 18: [(Bromo-5 indolyl-3~ méthyl]-4 pipéridine D'une manière similaire à l'exemple 8, à partir de 15 g de (bromo-5 indolyl-3) pipéridyl-4 cétone sous forme de chlorhydrate et 5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, on obtient 8,1 g de [(bromo-5 indolyl-3) méthyl]-4 pipéridine fondant à 145C.
Analyse pour C14H17BrN2 C H N Br Calculé57,3 5,80 9,56 27,3 Trouvé57,93 6,03 9,40 26,3q Cette demande est une division de la demande No.
267,635 dépos~ie le 10 décembre 1976.
Claims (2)
sont définies comme il suit:-
1. Nouveaux médicaments, utiles notamment pour les traitements des états pathologiques engendrés par une pertur-bation du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques, carac-térisés en ce qu'ils contiennent un composé de formule géné-rale:
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phé-nylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de car-bone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit le groupe -CH2- et alors n peut prendre les valeurs 1 ou
(I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phé-nylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 ou 2 atomes de car-bone, X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, A représente soit le groupe -CH2- et alors n peut prendre les valeurs 1 ou
2, soit le groupe -CO- et alors n = 0, dans un véhicule pharma-ceutique.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA343,566A CA1098446A (fr) | 1975-12-12 | 1979-11-30 | Medicaments derives de l'indole |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7538051A FR2334358A1 (fr) | 1975-12-12 | 1975-12-12 | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
| FR7538051 | 1975-12-12 | ||
| CA343,566A CA1098446A (fr) | 1975-12-12 | 1979-11-30 | Medicaments derives de l'indole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1098446A true CA1098446A (fr) | 1981-03-31 |
Family
ID=25669027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA343,566A Expired CA1098446A (fr) | 1975-12-12 | 1979-11-30 | Medicaments derives de l'indole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1098446A (fr) |
-
1979
- 1979-11-30 CA CA343,566A patent/CA1098446A/fr not_active Expired
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