CA1132543A - Procede de preparation de nouveaux derives du 3-(aminoethyl) phenol et de leurs sels - Google Patents

Abstract

L'invention concerne de nouveaux dérivés du 3-amino éthyl phénol répondant à la formule I : I dans laquelle A est une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié de 1 à 6 carbones, et B est un radical aryle, cycloalcoyle ou hétéroaryle, étant entendu que B ne peut être un radical phényle lorsque A est éthylène. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux composés, ainsi que les sels d'addition de ceux-ci avec les acides. Les composés I possèdent des propriétés dopaminergiques et des propriétés inhibitrices de la sécrétion de la prolactine.

Description

i ~
S~3 L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du 3-(aminoéthyl)phénol ainsi que leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques, répondant à la formule générale I :
~IO

N-CH2-CH2 C~3 A-B
dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical alcoylène lineaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et B représente un radical aryle, un radical cyclo-al.coyle, ou un radical lle-teroaryle, etant entendu que B ne ~eut representer un radical phenyle lorsque A repr~sente un radical éthylène.
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoylène renfermant de 1 à 6 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthylène, éthylène, propylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, ou hexaméthylène; le terme radical aryle peut désigner, par exemple, un radical phényl, naphtyl ou anthracényl; le terme diaryl-méthyle peut désigner, par exemple, un radical benzhydryl, le terme radical cycloalcoyle peut désigner, par exemple, un radical cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl ou un radical adamantyl; le terme radical hétéroaryle peut désigner, par exemple, un radical thiènyl, indolyl, imidazolyl, pyrrolyl ou pyridyl.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemp]e, les sels formés avec . les acides chlorhydrique , bromhydrique, iodhyd.rique, nitri-que, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique , citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniclues tels que les aci~es benzène-ou paratoluène-sulfoniques et arylcarboxyli~ues.
Parmi les dérivés selon l'invention, on peut citer notammen-t les dérivés répond~nt à la f~rmule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'additi.on avec les acides minéraux ou orcJaniques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, A
représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et B repré-sente un rad:ical phényl, un radical cyclopentyl, ~n radical cyclohexyl, un radical adaman~yl, un raclical thiényl, un radical indolyl ou imidazolyl.
Parmi ces derniers on peut citer les dérivés répon-dant à la formu.Le I ci-dessus, alnsi que leurs sels d'addition avec les acicles minéraux ou organiques, caractérisés en ce que ~a~ls laclite Lormule I, A représente une liaison simple ou un raclical alcoylène, linéaire ou ramifié, renfermant 2 ou 3 atomes de carbone et B représente un radical phényle, un radical cyclo-pentyle, ou cyclohexyle, un radical aclamantyle, un radical thiényle, indolyle ou imidazolyle.

2() Parmi ceux-ci on peut ci-ter les dérivés répondant à ;La for.nule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, carac-térisés en ceque dans ladite formule I, A-B représente un radical phényl-propyl, un radical cyelohexyléthyl, un radical cyclopentyl, un radical aclamantyl, un radical 2-(2-thiényl)-é-thyl, un radical 2-/(lH)-indol-3-yl-/é-thyl ou un radical 2- /(lH)-imidazol-4-yl7-éthyl.
Parm:i. l.es dérivés selon l'invention, on retient p:Lus particulièrement les dérivés suivants :
- L'oxalate de di. f3-/2-/(3- phénylpropyl) propy].amino~éthyl/

phénol~
- Le chlorhydrate cle 3-/2-/propyl~2-(2-thiéthyl) éthyl~amino~
é-thyl~phénol.

~3~5'~

- Le chlorhydrate de 3-~2-~;(2-cyclohexyléthyl) propylamino~
éthyl~ phénol.
- Le chlorhydrate cle 3-~2-~(cyclopentyl) propylamino~ éthy:L~
phénol.
L'invention a éyalement pour objet un procédé de préparation cles dérivés de formule I, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un produit de formule II :

```` ~ N-C112-CE12-C113 II
A-s dans laquelle A-s a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule OH

H2-cH3 A-B
dans laquelle A-B a la signification déjà indiquée, et, si désiré salifie ce dernier.
Dans :les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus clécrit est caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit de Eor-mule II est effectuée au moyen d'une solution concentrée d'acide bromhydrique ou par le chlorhyclrate de pyridine, au reflux du mélange réactionnel.
L'hydrolyse est avantayeusement suivie d'une alcali-nisation au moyen d'hydrolxyde d1ammor1:ium qui permet ainsi d'obtenir le produit de for1nule I SOUS ~orme nor1 salifiée.
Les produits de f:orm-1le I présentent un caractère ~asique. On peut avantageuse1nent préparer les sels d'addition de ces produits en raisa1)t réagir, en pro~ortions sensiblement stoeChiométriques, U11 lc:ide 1llinéral ou orgc311ique ~1ve~c lesdits produits les dérivés cle la présente invention, p~ssèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils sont doués notamment ~e remarquables propr:iétés dopaminer~i~ues suscepti-bles d'être mises à profit dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale et des propriétés :inhib.itrices de la sécrétion de la prolactine.
Ces propriétés so~t illustrées plus loin dans la partie expérimentale~

Ces propriétés justi~ient l'utilisation des dérivés, de formule I et de leurs sels, à titre de médicaments.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 3-(aminoéthyl) phénol rél?ondant à la formule I, dans laquelle A représe1lte une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de l à 6 atomes de carbone et ~ représente un radical phényl, un radical cyclopentyl, un radical cyclohexyl, un radical adamantyl, un radical thiényl, Ull radi.cal indolyl ou imidazolyl, ainsi que leurs sels d'addition avec l.es acides pharmaceutique-ment acceptables.
Parmi ces derniers médicame1lts on retient notamment ceux répondant à la formule I dans laquelle A représente une liai.son simple ou un radical alcoylène linéaire ou rarnifié
renfermant 2 ou 3 atomes cle carbone et B représente un radical phényl, un radical cyclopentyl ou cyclohexyl, un radical adaman-tyl, un radical thiényl, indo:Lyl ou imidazolyl, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les medica1nents seLon l'invent:ion, 011 retient enfin ceux répon(~1ant a I.a ~ormu:Le I da1ls :Laquel.le ~-13 représen-te U11 radical phényl-pr(>l?~:le, U11 rad:i.cal cyclohexyléthyle, un ~ 3L3~S43 rac~i.cal cyclopentyle, un radical ac1amantyle, un radica:L 2-thiényl-é-~hyl, un ra~:ical 2-~(1.ll)-inc1ol-3-yl~-éthyl ou un radica]-2~(lH)-imidazol-4-yl~-éthyl, ains:i que leurs sels cl addition avec les acides pharmaceu-ticluement acceptables et tout particulièrement les produits dont les noms suivent:
- l'oxalate de di ~3-~2-~3-phénylporpyl) propylamino7éthylJ
phénol~, - le chlorhydrate de 3-~2-prc~pyl.~2-(2-thiényl) éthyl~amino~
ethyl~phénol, - le chlorhydrate de 3-~2-~(2-cyclohexyléthyl) propvlamino~
éthylJphénol, - le chlorhyclrate de 3-~2-~(cyclopentyl) propylamino~éthylJ
phénol.
I,es médi.caments, selon l'invention, trouvent par e~emple leur emploi dans le traitemerlt de la maladie de Parkinson, dans le traitement des syndromes parkinsoniens post-encéphaliti-ques, des syndromes parkinsoniens d'origine artérioscléreuse ou cl'étiologie toxique, ainsi que dans le traitement des troubles lies a une h~perprolactinémie.
La dose usuelle, variable selon le produi-t utilisé, :Ie sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple de lOmg à 500mg par jour, par voie orale che~ l'homme.
Les dérivés de formule I ainsi que ].eurs sels pharma-ceutiquement acceptables, peuvent etre utilisés pour préparer cles compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un clerivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides `pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titLe de médicaments, le~; dérivés répondant à la ~ormule I et leurs sels d'addit:Lon avec les acides pharmaceuti-guement acceptables peuvellt et:re incorporés clans des compos:i-tions pharmaceutiques destinées à :La voie digestive ou parenté-rale.

~ l ~ ~
L ~ ~ ~

Ces compositions pharmaceutiques peuven-t être, par exemple solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granules,les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuel.les. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellemellt employés clans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la yomrne ln arabique, le lactose, llamidon, le s-téarate de magnés:ium, ].e beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dér:ivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émul.si-Ei.ants, .les conservateurs.
Les produits de formule II dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié
renfermant de l à 3 atomes de carbone et B a la signification déjà indiquée peuvent être préparés par un procédé caractérisé
en ce que l'on fait réagi.r un produit de ~ormule III.

,'~0 OC~13 "``~" ~\I
N-CH2-CH2 C~13III
~l avec un halogénure de formule IV ;
Hal - ~-B IV
clans laquelle Hal. représente un atome de chlore, de brome ou cl':iode et-~-B a :I.a si.yn:i.ficatio1l dejà :ind.i([uée.
La réaction du produit de formule III avec l'halo-génure de formule IV est avantageusernent eE.Eectuée au sein d'un alcanol tel que 1'éthanol., en présence d'un agent alcalin tel que le carborlate de sod:iuln ou de potassium, ou en présence d'une base organique te:lle que la triéthylamine, au reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule II dans laquelle A représente un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 6 atomes de carbone e-t B a la signification déjà indiquée peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réa~ir un produit de formule III :

~ CH2_CH2_CH3 III

H
avec un acide de formule V :
B - A ' - COOH V
dans laquelle A' représente un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et B a la signiEication déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule VI :
OCH

~ -CH2-CH2 CH3 VI

0=C
A'-B
dans laquelle A' et B ont la signification déjà indiquée, puis réduit le produit de formule VI ainsi obtenu pour obtenir le produit de formule II recherché.
La réaction du produit de formule III avec l'acide de formule V est avantageusement effectuée au reflux du mélange réactionnel en presence de dicyclohexylcarbodiimide.
La réduction du produit de formule VI peut avanta-geusement être effectuée au moyen de l'hydrure d'aluminium lithium ou au moyen du diborane ou de son complexe avec le diméthysulfure en opérant au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.

~3~3 Les produits cle formu.le II dans laquel:Le A représente un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de 2 à 6 atomes de carbone et B a la significatioll déjà indiquée peuvent également être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on Cait réagir un produit de formu:Le VII :

~ NE12 VII
avec un acide cle Eormule V
B - A' - C0011 V
c'~ans laquelle ~' représente un radical alcoylène l.:inéaire ou rallliEié renermant de 1 à 5 atomes de carbone et B a la sigllifi-cat.ion cléjà il~ciiquée, pour obtenir un produit de formule V:tIl:

, N-H VIII

O=C
A'-B
dans laquelle A' et B ont la s:ignification cléjà indiquée, ~0 pUiS réduit le produit de formule VIII a:insi formé, pour obtenir un produit de formule IX :
OCH

/ M-H IX

"`\
dans laquelle A et B ont ,la si.gni.ficat:i,on c]é-jà indiquée et fait réagir ce clc,~rn.ieL ave~c: un llalogellure dc-,~ prol)yle de formule X :
, I-~al - CH2 - CH2 - C~13 X
dans laquelle llal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obten:ir ]e produit de formule II recherché.

~3~25~3 La cc~ndensation du procl~it c]e rormule ~II avec le pro~uit de f~r1nule V est effectuée de la rnême manière que celle des produits de formules III et V.
La réduction clu produi~ cle formule VIII est effectuée de la meme manière que celle du produi-t de formule VI O
La réaction du produit de Eormule IX avec l'halogénure cle propyle de Eormule X est effectuée au sein d'un solvant organi-que tel que l'acétone ou la méthyléthyl cétone, en présence cl'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium, a la température cle reflux du mélange.
Les prociuits de formule Il dans laquelle A représente ulle liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramiEié
re~1lEer1nant de l à 6 atomes de carbone et B a la signification cléjà indiquée, peuvent être préparés par un procédé caractérisé
en ce que l'on fait réagLr un acide cle formule XI :

~' \(~=0 IT
~ O11 XI

avec une amine de Eormule XII

dans laquelle ~ et B on~ la signification précitée, pour obtenir un produit de formule XIII :
OC~-13 ~\C= O
,NH XIII

1~' B

3`0 dans laquelle A et B ont la sig1~iEication déjà indiquée, puis réduit le produit de fo1:mule XLII clillSi obtenu pour obtenir un produit de orrnu]e IX que l'on traite comme indiqué

~3~25~3 préceclemment pour obtenir le produit de formule :[I recherché.
La réduction du produit de .~ormule XIII peut avanta-geusement être effectuée au moyen de l'hydrure d'aluminium lithium.
~ .e produit de formule III peut être préparé par reaction cl'un produit cle formul.e VII :

~ NE12 l0 avec un halogénure de propyle cle formule X

dans laquelle 11al a la signification déjà indiquée.
.Le produit de formule III peut enfin être préparé
au départ d'un produit de formule VIl, par réaction de ce der1lier avec l'acide propionique, pour obtenir un amicle de Eormule XIV:

OCI-~
3 ~ .-~ NE1 XIV
0=C

que l'on réduit pour ob-tenir le produit cle forrnule lII recherché.
Selon l'invention, on peut préparer les produits nouveaux de formule II :
OCH

N-C1-I2--CE~2-CH3 :[I
~_~
clans laquelle A - B a la s:iyni~i.cation déjà indiq~1ée.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif, des exernples de mi.se en oeuvre de l':Lnventio1l.

-- 1.0 -L3;~5~3 :MPL~ 1 : Ox~la-te d~ d:i ~3~ y~ e~ yla~LI-~o Stacle A : 3-méthoxy N-~ro~yl benzèneéthanamine.
_______ ________ ___ __ ___________________ Sous atmosphère inerte et sous agitation on chauEfe l heure 30 au reflux 10 g de 3-méthoxybenzèneéthanamine, 11,25 g de 1-iodopropane et 66 ml de trié-thylamine. On distille à sec sous pression récluite, ajoute 250 ml cl'ammoniaque 0,5N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, séche et distille à sec sous pression réduite. On obtient 12,.L g ~:I'une hu.ile ~;ue :llon chromatographie sur silice et élue par un mé:Lange chloro:Eorme 7-métllanol 3. On récupère 8 g de procluit a-ttendu.
Pour l'analyse on dissout les 8 g obtenus ci-dessus dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute goutte à goutte iusqu'à
pll l une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. Apres cristalli.satioll on essore et obtient 7,2 g cle chlorhydrate de 3-méthoxy ~-propyl bellzeneethallamine sous forlme cl'un produit fcnclant à 182C.
Stade B : N-~2-(3-methoxy ~henyl) ethyl~ N-~ro~yl benzene-~ro~anamine.
On met en suspension, sous agitation et sous atmosphère cl'azote, 6 g de 3-méthoxy N-propyl benzèneéthanamine, 12 g de brolllure de 3-phényl propyl et 12 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétone. On chaufe au reflux pendant 40 heures, reEroidit à température ambiante et verse sur 500 ml d'eau.
On extrait au chlorure de méthylène, séche et distille à sec sous pression réduite. On obtiellt 12 g d'une huile jaune que :l'on reprend par de l'acide chlorhydrique N, lave à l'éther et alcal:illise par c]e la lessive de solldc~ à l()~C env.iroll. On cxtrait au chlorure de rnéthy:lène le précipité .Eorrné,séche et distille à sec sous pressioll recluite. ()n obti.ent 9,5 g d'urle huile jaune utilisée l:elle ql.lel:le pour le stade suivant.
Stade C : oxalate c!e dL ~3-~2-~(3- phenyl ~roeyll pro~lamlnc~Z

5~3 éthyL~ ~hénol/.
___ _ _____ On agite sous atmosphçre inerte 9,5 g de N-~2- (3-méthoxy phényl) ethyL/ N-propyl ben~ènepropanamine dans 50 ml cl'acicle bromhyclrique à 4~33 et chaufLe a~l reLl~x 1 heure 30.
On refroidit à 20C, alcalinise par l'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure ~e méthylène, séche et clistille à sec sous pression réduite. On obtient 9 y d'une huile jaune.
On dissout ce produit dans 10 ml de méthanol, ajoute 1,9 g d'acide oxalic~ue cristallisé avec 2 molécules d'ea~ et chaulEe à

40C, jusqu'à dissolution. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et concentre à 50 ml. On essore le produit cristallisé et oht;ent 6,5 9 cl'oxalate attendu F = ]45C.
Pour recristalliser ce dernier, on le dissout dans 60 ml de méthanol, Eiltre, ajoute loo ml d'acétate d'éthyle et concentre à 60 ml. On essore 5,5 9 de sel cristallisé
~` = 145C.
(C20 E127 NO) 2 (COO~l) 2 calculé : C~ = 73,65 H% = 3,24 N~ = 4,09 trouvé : 7315 8,4 3,8 Spectre UV
.. _ ETOH
inEl : 215 nm E' 367 infl : 223 nm E' 184 infl : 268 nm E, 51 max : 273 nm E, 61 ~ 2100 inEl : 279 nm E' 55 ETOH - NaOH N/10 max : 240 Tllll 1'l ' 289 ~ 9900 inf] : 269 nrn 1~, 3g max : 2'30.29L nlTI E' 98 (~ 3350 EXEMPLE 2 : ChLorh~__ate de 3~ , ) éth amino~éth~lZE~hénoi.

:~3~5~3 Stade A: N-~2- (3-méthoxy~hén~l) éthyl~ 2-thic>~hèneacétamide.
_______ __ _ ________~ ___ _~____ ~ _______ _____________ On agite pendant 30 minutes, sous atmosphère inerte~
à 200C, 15,1 g de 3-méthoxy benzèneéthanamitle et 14,2 g d'acide .~-thiénylacé-tique. On refroidit à 20C et reprend par 600 ml d`un mélange 1-1 d'éther éthylique et d'éther isopropylique au reflux, filtre et disti]le à sec sous pression réduite. On obtient 28 g d'une huile brune. On cristallise cIans 2~ ml d'éther vers -~ 5 C et essore 25,5 g cle produit.
1 = 50C
0 Stade B : Chlorhydrate de N-~2-(3-méthoxy~hényl) éth~l~ 2-_______ ______ ___________ __ ______ _ ___._ ____ ~ ___ thi o~hènéthallamille .
____ ____________ On dissout 21,90 g de N-/7~-(3-méthoxyphényl) éthylJ
2-thiophène acétamide dans 219 ml de tétrahydrofuranne anhydre et ajoute en une seule Eois à température ambiante 21,9 ml de complexe borane-diméthyl-sulfure. On chauffe progressivement jusqu'à reflux et agite une heure à reflux. On refroidit à
-~ 5C et ajoute avec prudence 100 ml d'acide chlorh~drique 2M.
On agite une heure à re-flux. On distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 300 ml d'eau et lave avec de ~) l'éther. On alca]inise la phase aqueuse, par de l'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, séche et distille à sec sous pression réduite. On obtierIt 21,5 g de produit.
On dissou~ l'huile jaune obtenue, clans 50 ml d'éther et ajoute une solution chlorhyclrique d'acétate d'éthyle, jusqu'à pH 2.
On essore, lave à l'éther et obtient 21,70 g de chlorhydrate.
1~ = 170C.

~na]YSe : C15 I]19 N.O.S, HC] : 297,~4 calculé : C~ 60,4~ }1% 6,77 N~ 4,70 Cl% 11,95 S% 10,76 trouvé : 60,6 6,3 4,5 12,0 10,6 - ~3i~c~3 Spectre UV
ETOH
max 224 nm E'435 '`13000 infl 234 nm ~,2~3 max 274 nm E'65 ,.1950 max 280-231 nm E,60 ~1800 Spectre IR

Absorption générale réc3ioll ~
l(! Aromatique 1605 - 1539 - 1490 cm 1 Stade C : N-~-(3-methoxyE~henyl) éthylZ N-~roE~yl 2-thio~hene-c thallamine .
__________ On agite 6 heures 30 au reflux 21,70 g de chlor~hydrate cle N-~-(3-méthoxyphényl) éthyl~ 2-thiophèneéthanamine, 50 g de l-iodopropane, 50 g de carbonate ~e potassium dans 400 ml d'é-thanol absolu. On distille l'éthanol sous pression réduite, ajoute 500 ml d'eau, 50 ml de lessive cle soude, puis extrait au chlorure de mé-thylène, lave à l'eau salée, séche et distille à sec sous pression réduite. On obtient 22 g de produit qui sera utilisé tel quel pour le stade suivant~
Stade D: Chlorhydrate de 3-~2-~roE~yl~!2-(2-th1enyl) ethyl~
amino~ éthyl~ phénol.
_____ ____ . _ _____ Sous atmosphère inerte, 011 agite 5 heures à reflux 21 c3 de N-~2-(3-méthoxyphény:l)-éthyl,7 N-propyl 2 thiophène-ethanamine dans 42 ml d'acide acétique et 42 ml d'acide l~romhydrique à 48o. On refroidit et a-joute 500 ml de glace ~uis 100 ml d'ammoniaque concelltrée. On extrait au chlorure dc metllylenc, :l.avc à l.'cau sa.l.ee~, ~CCllc, dist.il:Lc ~:i scc 50US
pression réduite et obtient 21 g cle produit. On c1issout cette huile dans 21 ml. d'isopropclllol et ajoute à -~ 5~'C ulle solutiorl dlacide chlorhyclr:ique gazeux dans l'acétate d'éthyle, jusqu'à
p~l 1. On laissc cris~cll.J.:iser, essore, ].ave à l.'isopropanol - :1.4 ~

25~L3 puis à l'éther et obtient 16,5 g cle chlorhydrate F ~' 140C.
On traite au charbon actif 16,5 g ~u chlorh~Ydrate obtenu dissous ~ans 20 ml de méthanol et 1,5 lit~e de chlorure ~e méthylène ~u reflux. On Eiltre et concentre ~ 50 m:l. On ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle, laisse 2 heure~ à ~empérature ambiante/ essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche à 90C
sous pression réduite. On obtient 14 g de produit que l'on re~llssout dans 400 ml d'isopropanol au reLlux, riltre, concentre à 75 ml et laisse cristalliser. On essoLe 13 g cle prociuit que :L'oIl reprend clans 150 ml cl'éthanol au reL:Lux, Liltre, conceIltre à 50 ml et laisse cristalliser. On essore, lave à
l'éthallol, à l'éther et séche à 85C sous pression réduite.
On obtient 11,~3 y de produit attendu F ~ 145C
Analyse: C17 I-I23 N.O.S., I~Cl = 325r89 calculé: C% 62,65 H% 7,42 N% 4,30 Cl% 10,88 S% 9,84 trouvé 62,5 7,6 4,:L 11,0 9,7 Spectre UV
ETO}I

max 225 nm ], = 360 ,' 11700 inEl 235 nm E' = 258 max 274 nm I' = 66 ,~2150 infl 278 nm E' = 61 ETOI-I - NaO~I N/10 max 237 nm E' = 514 ~16800 max 290-291 nm E' = 98 ~ 3200 Spectre IR Nujol (marque cle commerce) OIJ associe : 31~0 cln aromatique : 1615 - 1590 - 1486 cm 1 EXEMPLE 3 : Chlorhyclrate de 3-/ ~ 2-cyclohexy:Léthyl) propylamino/
éthyL~ phénol.
Stade A : N-~2-(3-lrléthc)Yy L)hél-lyJ) ethy1~ cyclohexane acétamicle.
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ _ _ _ ., _ _ _ _ _ _ _ .... _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Sous atmosphère inerte et sous agitation, on chauffe 3/4~l à 190-200C 20 g de 3-méthoxy benzèneéthanarmine et 15,2 y cl'acide cyclohexylacétique. On refroidit à 30C, dissout dalls cle l'acétate d'éthyle, lave à la soude N, à l'acide chlorhydrique N, à l'eau, sèche et amene à sec. On obtient :>9 g d'huile que l'on cristallise par addition d'éther de pétrôle (~b : 40-70C) essore, séche et recueille 21,3 9 du produit attendu, sous forme d'un solide ~lanc fondant à 74C.
St"cle 13 : Ch:lorh=y~rate de N~(2-cycLohexylethyl)_3-llle~Lhoxy 10 benzeneethallamine.
A une suspension de 11,8 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 150 cm3 de tétrahydroEuranne, on ajoute vers 0 C
en 20 mn 21,3 c~ de N-~2-(3-méthoxyphényl) éthylJ cyclohexane acétamide en solution dans 100 ml cle tétrahydrofuranne, porte au reflux, ajoute 6 g d'hydrure d'aluminium-lithium après 4 heures, puis après 6 heures de reflux. ~près 22 heures, on introduit à 20-30C 500 cm3 de tétrahydroEuranne à 20% d'eau, filtre, distille, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, séche, amène à sec, dissout les 19,4 g d'huile obtenue dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute un excès d'acétate d'éthyle chlorhydrique, laisse 1 heure en réfric3éra-teur, essore, lave à l'acétate d'éthyle et stche. On obtient 20,6 g du produit cherché sous forme de chlorhydrate fonclan-t à 174C.
Stade C : N-(2-cyclohexylethyl~ 3-methoxy N_~ro~yl benzene-éthanamine.
__________ On ait passer à l'état de base le chlorhydrate obtenu au stade précédent, dissout les 17,3 g air.si obtenu, dalls 1~0 cm3 d'acetone, ajoute 4~ y dc carbonate de potassiurn, 17,5 cm3 de l-iodopropane porte au re~:lux sous atmosphère inelte pendant 4 heures 30, fiLtre, distilLe à sec, reprend le résidu à l'ether, ajowte 100 cm3 de soude 2N, décante, lave à l'eau, st~che, pu:iS amène à sec. On obtient :L9,25 g du ~ ~3~9L3 produit eherehé sous Eorme d'huile jaune utilisée telle quelle au s-tade suivant.
S__de D : CIlorhydrat_ de_3-~2-(2-cycloh xylethyl~ro~yl-aminoZ
ethy ~ ~henol.
On agite sous atmosphère inerte les 19,25 g des ~roduits obtenus au stade préeédent, dans 95 cm3 d'aeide brcmhyclrique à 43 ~ et ehauffe au reflux 1 heure 30.
On reEroidit, alcalinise par de l'ammoniaque eoncentrée, sature de ehlorure de sodium, extrait à l'aeétate d'éthyle, lave à l'eau, sèehe et amène à see. On dissout les 19 g d'huile obtenue, dans 50 em3 de méthyléthyl eétone, ajoute un exeès cl'aeétate d'éthyle ehlorhydrique, amoree la eristallisation, 1aisse une nuit au réfrigérateur, essore, puis séehe à 60C
sous pression réduite. On obtient 17,4 g de eh]orhydrate attendu.
Après deux reeristallisations suecessives dans la méthyléthylcétone, on ob-tient 16,35 g de produit fondant à
100C.
Analyse : C19 H31 NO~ l-ICl: 325,92 ~) CaIc~llé : C% 70,02 11% 9,90Cl~ 10,~8 N% 4,30 trouvé70,0 9,9 10,84,2 Sl)cetre UV
ETOM
max 217 nm E, 1~4 6000 max 275 nm E' 64 - 2100 inLl 2l9 nm E' 59 ETOII - NaOI-I O, :LN
max 239 nm E' 285 ,' 9300 max 291 nm E, 98 -: 3200 EXEMPLE 4 : Chlorhydrate de 3- ~ o~x~ clo ~ , 13 7~deean-1-yl) a_1no~ éth~L~ phéIlol.
S_ad_ ~ : 3-methoxy N-~trieyc:lol jL3Cl t 13 7) deccln-l-y - :~7 -~ ~.3i~5~3 benzèneacétamide ________________ On agite une heure sous atmosphère inerte à tempéra-ture ambiante 33,4 9 d'acide 3-méthoxy benzèneacétique 15 g de l-amino aclamantane et 40 g de (I:icl ohe~ylcarbc~cliimide dans 500 cm3 cl'acétate cl'éthyle, filtre, lave à l'acétate d'é-thyle, lav~ le filtrat par deux fois 200 cm3 c~e soude 1~, deux fois 200 cm3 d'acide chlorhydrique N et par une ~ois 200 cm3 d'eau. On sèche sur sulE~te de magnésium, filtre et clistille à sec sous pressi.on récluite. On crista:llise les 40 c~ d'huile jaune obtenue dans 30 cm3 d'éther isopropylique et essore.
On obtient 22,2 g du produit cristallisé cherché
~onc1allt à 116C.
Stade B : Chlc)rhydrate_cle la 3_methoxy_N-~tricyclc)_l3,3Ll, 1 3 7) decan-l-y ~ benzeneéthanamine.
_L. __ _____ ___ _ __.__ ________ _____ On ajoute en 5 minutes à 5C ]es 22,2 g du produi.t obtenu au stade précédent à 9 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 220 cm3 de tétrahydrofuranne, agite au reflux 1 heure 40, réEroidit à 10C, ajoute, en 20 minutes goutte à goutte 40 cm3 de tétrahydro.Eurallne à 50~ d'eau~ .Eiltre et distille à sec.
On clissout clans 20 cm3 c1'acétate cl'éthyl.e les 20 c~ d'huile incolore c)btenue, ajoute goutte à goutte une solution saturée cl'aci.de chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle -jusqu'à pH = 1, essore et obtient 15 g du produit cherché sous forme de cristaux l.on~ant à 226C.
Sta(le C Chlorllyclrate_cle .La 3-methoxy N-eroeyl N-~tr1cyclo (3L~lL13 7~dec,all-1-y~l benzeneethanalnine.
On transEorme en base le produit obtenu au stade précédent. On chauffe au reflux sous atmosphère inerte pendant 2 heures 30 8,7 g de cette base avec l.0 y d'iodure cle propyle et 10 g de carbonate de potassium, re.~roiclit, extrait par -trois fois 100 cm3 de chlorure de méthyl.ène, lave par cleux fois 100 cm3 cl'eau, séche sur su.l[ate cle magllés:ium, ~ Ltre, d:istille à sec - :L8 -~ ~3~543 sous pression récluite et obtient 11,2 ~ de la base du produit cherché sous forme d'huile jaul~e, purifie par chromatographie puis Eorme le chlorhydrate, cristallise et obtient 5,2 g de ehlorhyclrate cherehé Eonclant à 174C.
Sta_e_D : ChlorhYd-r-a---d---3-~2-~r-o~yl(trlcyclo-l3L3 ciecan-_-yl~ amlno~ ethyl~ ~henol.
On agite au reflux sous atmosphère inerte 10,4 g de ehlor}lydra~e tel qu'obtenu au stade précédent, avec 104 cm3 cl'~eicle bromhyclrique à 43~O pendant une heure, re.Eroi.dit, alcalinise par de l'ammoniaque eoncentrée, extrait le préeipité
par 3 ~ois 80 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 100 cm3 d'eau, séehe sur sulfate de magénésium, ~ tre, distille à
see, clissout dans 20 em3 d'aeétate d'éthyle les 3,2 g d'huile jaune ainsi obtenue, ajoute goutte à goutte jusqu'à pH 1 une sol.ution d'acé-tate d'éthyle sa-~urée d'acide chlorhydrique, essore, effectue deux cristallisations successives dans le méthanol et l'isopropanol puis dans le méthanol et l'acétate d'éthyle. On essore et obtient 5,9 g du produit cherché fondant à 220C.
Analyse : C2~ 31 NO, IICl = 349,935 ealeulé : C~ 72,07 11~6 9,22 No 4 ~ 00 Cl-o 10,13 ~rouvé : 72,2 9,4 3,9 10,2 Spectre UV
ETOII
max 217 nm E: = 135 L = 6500 max 275 nm E: - 62 ~ = 2150 infl. 279 nrn E: = 56 ETOII-Na~ll N
max 240 nm E: = 267 ~ = 9300 3n max 2'32 rlrn E: = 90 ~ = 3150 EXE~PLE 5 : Chlorhydr.al:e~ 2-~(cyclopent~L~
éthylJ phénol..

~L~L3~5~

Stade A : N-cyclo~entyl 3-méthoxy N-ero~yl benzèneéthanamine _______ ___ ___~___ __________ ___ __ ___________________ On agite ~u reElux 3,A ~ de 3-méthoxy N-propyl benzèneéthanamine obtenus, dans l'exemple 1, ~vec 4 g de car~onate de potaSsium et 15 cm3 de bromure de cyclopentyle.
~près une heure, on ajoute 5 g de carbonate de potassium, puis apLès trois heures 5 g de carbonate de potassium et 10 cm3 cle bromure de cyclopentyle. Après un total de sept heures, on verse sur 50 cm3 d'eau, extrait par trois fois 50 cm3 d'éther, seclle, Eiltrc, distille à sec, et obtient 4,5 ~ ~ produi~
cherché sous forme d'huile rouge utilisée telle quelle dans le stade suivant.
St~ B cl~lo~ clrate c~l 3-~2-~(Cxc]o~rlty~ r-oey]-a~lrlo~z éthyl~ ~hénol.
___ ~ _ _____ On agite deux heures au reflux sous a-tmosphère cl'azote

4,35 g du procluit obtenu au stacle précédent, avec 43 cm3 d'acide bromhydrique à 48~, re~roidit, alcalinise par de l'ammoniaque concentrée, extrai-t trois fois au chlorure de méthylène, lave par deux Eois 50 cn-13 d'eau, seche sur sulfate de magnésium, filtre, distille à sec, dissout dans 5 C1113 de méthanol les 4 g d'huile b~une obtenue et ajoute goutte à goutte jusqu'à
pll acide, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acetate d'éthyle, essore, recr:istallise dans le Inéthanol et ]'acétate d'éthyle et obtient 2,7 g du produit cherché fondant à 140C.

16 1125 NO, llCl 283, calculé : C~ 67,7 H~ 9,23 N~ 4,94 Cl~ 12,49 trouv~ : 67,5 9,5 4,7 12,7 Spectre UV
~TE-lANOL
max 218 nm E: = 229 ~` 6500 max 274 nlll r~,: = 76 ~` 2200 in~] 219 nnl ~: = 69 - 2~ -~L13~

ETHANOL NaOH N
max 2~1-242 nm ~: = 329 c 9300 max 291 nm E: = 113 3200 ~MPLE 6 : Oxalate de 3-~2-/2-(lEl-imidazol-4-yl)éthyl~pr amino~ éthyl~ phén_l.
Stade A 3 methoxy N-~ lH-imidazol_4-yl)_e hyl~_b_nzen _ acétamicle.
________ On dissout 27,6 g de dichlorhyclrate d'histamine dans 150 cm3 de soude 2N, distille à sec, ajoute 24,9 g d'acide 3-méthoxy benzèneacétique, agite 30mn à 210C, re:Eroidit à
50C, reprend par 1 1 d'acéta-te d'éthyle au reflux, filtre, distille à sec sous pression réduite et cristallise dans :Le chlorure cle méthylène.
On obtient 27,7 g du produit cherché .Eondant entre 9~ ~t 100C.
Stade B : dichlorhydrate de N-~2-~3-methoxyL~hényl) ethylZ l-EI

miclazol 4-ethanamlne.
On agite 1 H 3n au reElux 5 g d'ami.de obtenu au stade précédent, avec 2,5 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 50 cm3 de détrahydrofuranne refroidit à 10C, introdui-t 100 cm3 de tétrahydroEuranne à 20~ d'eau, 100 cm3 de chlorure de méthyl.ène, filtre, distil.le, clissout clans 30 cm3 d'isopro-panol les 4,7 g d'huile jaune obtenue, ajoute jusqu'à pH 1 une solution saturée d'acétate d'éthyle chlorhydrique, essore, lave à l'isopropanol et obtient 3 y du produit cherché,so~ls forme de palllettes brillantes inco~.ores, Eondant entre 195 et 198 C.
Stade C : N-~2-(3-methc)xy~henyl) ethylZ N-propyl 111 imidazol ~- e thallamine .
Orl acJLte :L9 h au rerLlix SOUS atrmosL~here inerte 3,2 g du procluit obtenu a~l stacle précéclellt, avec 5,1 g le carbonate de potassium et 3,4 g cle l-:i.ccloElroE)ane, clans 64 cm3 d'acétone, évapore l'acétone, ajoute 100 crn3 cl'eau, 2 cm3 cle soude, e~trait 113~h59L3 par 3 Eois 50 cm3 de chlorure de méthylène/ lave avec 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, distille à sec, et puriEle par chromatogra~hie, sur silice les 3,6 g d'huile obtenu. On récupere 900 mg d'huile jaune utilisée telle quelle au stade suivant.
~.C.M. sur silice (CllCl3/Méthanol 70-30) : R = 0,20 Stack~ D : Oxalate clr- 3~ 2-(l~l imldazc~l 4-yll_ethy~proeyL
ami~loZ ethylZ~ nol.
On ac~ite au re~lux ulle heuLe ~rente sous atmosphère inerte 800 mg du procluit obten~l au stade précédent, avee 4 cm3 d'acide acétiq~lc~ et 4 cm3 d'acide bromhyc3rique à 48%, refroidit, ajoute de la rjlace, un excès d'ammoniaq-le concentrr'e, extrait par trois Eois 20 cm3 de chlorure cle méthylène, sèche sur suLfate de magnésium, filtre, distille à see, dissout dans

5 cm3 de méthanol les 800 mg cl'huile jaune obtenue, ajoute 365 mg d'acide oxalique dihydraté, chauffe à dissolution, refroidit et essore.
On obtient 600 mg d'oxalate Eondant à 165 C, puis 170C. Après deux recristallisations clalls le méthanol le produit Eond à 170C.
Ly~,e : Cl~3 ~l2s N3 05 calc~ : C'~ 59,49ll~ 6,93 N'~ lL,5G
tro~lvé : 59,06,8 11,4 S~ectre ~V
~tO~l infl2]4 nm ¢' = 336 ' 12200 IllaX ?74 nm l' -- 56 ~ 2050 infl 280 nm E' = 51 EtOI-l NaOH ~J
:LO

max240 nm E' -- 267 ,~ 9700 max29L nm E' = 45 ' 3450 EXEMPLE 7 : Chlor~te _Ir~ 3~ /? ndol-3-yl) 3~543 etllyl~,7proE~ylami.no/éthyl~phelloL.

Stade A: 3--méthoxy N-~2~ 1~indol-3-y:Ll éthylZ benzène-_______ ________ ___ __ __.________ _ ____ _ ________ acetamlde.
On chauffe une heure à 200C sous atmo~;phere iner-te 29 c3 de tryptamine avee 30 g cl'acicle 3-méthoxyphénylacétique, ramène à 50C, disso~t le produit brut ~ans 200 em3 d'aeétate d'éthyle, lave à l'aeide ehlorhydrique N, à l'eau, à la soude 2N, à l'eau, sèche, amène à sec, cristallise dans l'éther les 59 g d'huile rougeàtre obtenue, essore et sech~. On 1() obtient 47,2 g de produit eherehé sous :Eorme d' Ull solide beige fondant à 73C, que l'on utilise tel quel au stade suivant. Le procluit recrista:Lli.sé dans l'éther fond à ~32C.
Stade B : Chlorhydrate cle N-~2-(3-méthoxy~hényl) éthy~
_______ ______ _______.__ ___________ ___ ______ ___ i.ndo:l.-3-éthanamille .
__________________ On dissout dans :150 em3 de -tétrahydrofuranne, 30,6 g d'amide obtenue au stade précédent, ajc>ute :Lentement sous atmosphère inerte 21 cm3 de complexe de borane-diméthyl-sulfure (titré à 1 em3.- lm mole), pOLte 2 h 15 au reflux, ramène à 20-25C, introduit lentement 150 cm3 d'acide chlor-hydrique 2N, reporte 2 heures au reflux, évapore le tétra-hydrofuranne, alcalinise par 50 cm3 de lessive de soude, extrai-t à l'acéta-te d'éthyle, :Lave à l'eau, sèche sur sulfate cle magnésium, amène à sec, purifie par chromatographie sur s:iliee les 32 g du produi-t brut obtenu sous forme d'une huile orange, en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-éthanol-acide acetique ~30-15-5, on obtient 22 g d'acétage (Rf 0,37) clont on l.ibere la base par de la so~lcle 6 Il, extrait à l'aeétate d'éthyle, lave à :l'eau, ~-:eche, amèrle à sec, clissout dans 70 em3 d'acétate cl'éthy:Le :Les 1~1 g de hase obten~le sous forme d'hu:ile orange, ajout.e un e~.cès cl'acétate cl'éthyle chlorhydrique, essoLe, :Iave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 13,95 g de proclui.t be~i.ge Lonclant à :L64 C p~lis à

_ 2.~ _ 3L~ 3 177C. On utilise ce produit tel quel au s-tade suivant~
Stade C : Chlorhydrate de N~2-l3-methoxypheny]l ethy N-~ro~yl ll~ dol-3-ethanamine.
On empâte avee 100 cm3 d'eau le chlorhydrate obtenu au stade précédent, ajoute un excès d'ammoniaque, extrait à l'aeétate cl'éthyle, lave à l'eau, séche, amène à see, dissou-t les 13 g d'huile orange obtenue, dans 200 em3 ajoute 29,3 g de earbonate de potassium et 9,~ cm3 de l-iodopropane, porte au reflux 6 heures, filtre, amène à sec, reprend par 100 cm3 de soude 2N, ex-trait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, seehe, amène à see, dissout dans 80 em3 d'acétate d'éthyle les 15 g d'huile orange obtenue"ajoute un excès d'aeétate d'éthyl ehlorhydrique, amoree la eristallisation, eoncentre, laisse ~u~ nuit en réLrigérateur, essore, lave à l'acétate cl'éthyle, sèehe et ohtient 12,6 g du ehlorhyclrate eherehé fondant à
140C.
Stade D : Chlorhydrate de 3-~2-~-2(1~l-inc1ol-3-yl~ ethylZ
~ro~ylamino~ ethyl~ ~henol.
On empâte avee 50 cm3 d'eau le chlorhydrate obtenu au stade précédent, ajoute un excès d'ammoniaque, extrait à
l'aeétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, amène à sec, ajoute 45 g de chlorhydrate de pyridine aux 11,55 g d'huile orange obtenue, porte deux heures quarante au reflux sous atmosphère inerte à 220C, ramène à 20C, alealinise à l'ammoniaque, extrait à l'aeétate d'éthyle, lave à l'eau, sèehe, amène à see, clissout les 12,8 g d'huile rougeâtre obtenue, dans 60 em3 cl'isopropanol., ajc)ute un exces d'acéta~e d'éthy]e ehlorhydrique, dis-tille l'aeétate d'éthyle, amorce la eristallisation, laisse une nuit en ré.Erigérateur, essore, lave à ]'isopropanol, sèehe et obtient 9,3 g de sol:ide beige elair fondant à 192 C puis 197C. Ce chlorhydrate recri.stalLisé dans l'éthanol fond à

- 2~ -AIlalyse C21 I12~ N20, HCl = 358,90 calculé : C~ 70 28 H% 7,58 ~% 7 / 80 Clo 9 ~ 88 tro~vé : 70,3 7,7 7,5 10,1 S~ectre UV
-EtOH
max 220 nm E = 1149 ~ 41200 max 274 nm E~ = 214 max 230 nm E' = 220 ~ 7900 max 239 nm E' -- 155 ~ 5550 max 362 nm E' = 3 ma~ 330 nm E = 4 max 403 nm E, = 3,5 EtOH - NaOH N
in~l 240 nm E = 305 10950 infl 275 nrn E' = 1~0 max~ 284 nm E, = 232 ~ 3300 max 290 nm E, = 233 ~ 3400 infl 295 nm E' = 166 ~ 5950 EXEMPLE 3 :
!0 On a préparé des comprimés répondant à la formule :
- chlorhyclrate de 3-~2-(2-cyclohexyléthyl)propylamino~
ethylJ phénol .. ~.........~............................. 10 mg - Excipient ......y.s. pour un comprimé terminé ....... ~ 200 mg (détail de l'excipient: lactose, amklon, talc, stéarate cle magnésium).
E~E~IPIE 9 :
-On a préparé cles comprimes répondant à la form~le :
- chlorhydrate cle 3-~2-~propyl~2-(2-thiényl) éthyl~amino~
éthyl~phéno:L ...................................... .... 10 mg - Excipient ......q.s. pour un comprin)é terrniné à ..... 200 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc stéarate de magnésium).

- ~5 -3'~S~3 ETUDE PHARMACOLOGIQ~E.
1) Com~ortement de rotation après le_ion unilaterale clu_faisceau n:iyrostriata'L ~ar La_6-hydroxydo~amine.
'rec_nique :
Les essais sont réalisés sur des ra-ts mâles cde 250 g envlron, la lésion est effectuée par injection dans la voie nigro-striatale de 8 ~g de 6-hydroxydopamine (chlorhydrate) en solution dans 4 ul de sérum physiologique contenant 1 mg/ml cl'acide ascorbique. (U. Ungerstedt, Acta physiol. Scand. 1971, ~2, suppl~ 367, 69-93).
Le composé étudié est administré par voie intrapéri-tonéale. Les animaux traités SOIlt placés individuellement clalls un rot.omètre qui permet de compter le nombre de rotations eEEectuées par chaque animal dans les deux sens.
Résultats.
Dans les conditions de :L'essai, les composés des exem-ples 2, 3, 5 et 7 ont entrainé des rotations contralatérales à des doses qui sont respectivement éga:Les à 0,5 mg/kg, 2 mg/kyl 5 mg/ky et 10 mg/kg après administration par voie :intrapéritoné-ale.
Ces résultats montrent que les produits étucdiés et notamment les produits des exemples 2, 3 et 5 possedent cl'intéressantes propriétés stimulantes dopaminergialues.
2~ F.tude de ~La toxiclte a~clué.
On a évalué les doses létales 50 (DL 50) des composés étudiés apres a-lministrat:ion par voie intra péritonéale chez la souris. La morta,Lite est re:Levee quarante-llu:i.t heures apres l'admillistratioll des colllL)c~ses.
Dans Les conditions c~le :L'essa:i, la UL, 50 clu composé

de l'exemple 1 est supérieure à 200 my/lcc3 et celle clu composé

de l'exemple 2 éyale à ellvirc~n :L50 my/kg.

Claims (18)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 3-(aminoéthyl) phénol et de leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou organiques, répondant à la formule générale:

I

dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et B représente un radical aryle, un radical cycloal-coyle ou un radical hétéroaryle, étant entendu que B ne peut représenter un radical phényl lorsque A représente un radical éthylène, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un produit de formule II:

II

dans laquelle A-B a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I :

I

dans laquelle A-B a la signification déjà indiquée, et, le cas échéant, on salifie ce dernier.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit de formule II est effectuée au moyen d'une solution concentrée d'acide bromhydrique, ou par le chlorhydrate de pyridine, au reflux du mélange réactionnel.

3. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que, dans le produit de départ de formule II, A
représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifie renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et B représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, thiényle, indo-lyle et imidazolyle.

4. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que, dans le produit de départ de formule II, A
représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié, renfermant 2 ou 3 atomes de carbone et B représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle , thiényle, indo-lyle et imidazolyle.

5. Procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que, dans le produit de départ de formule II, A-B
représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux phényle propyle, cyclohexyléthyle, cyclopentyle, adaman-tyle, 2-(2-thiényl)-éthyl, 2-[ (1H)-indol 3-yl ]-éthyl et 2-[ (1H)-imidazol-4-yl ]-éthyl.

6. Procédé de préparation de l'oxalate de di-3-[ 2-[ 3-(phénylpropyl) propylamino ] éthyl ] phénol, carac-térisé en ce que l'on hydrolyse la N-[ 2-(3-méthoxy phényl)éthyl ]
N-propyl benzènepropanamine, puis salifie cette dernière avec l'acide oxalique pour obtenir le dérivé recherché.

7. Procédé de préparation du chlorhydrate de 3-[ 2-[ propyl[ 2-(2-thiényl) éthyl ] amino ] éthyl ] phénol, caractérisé en ce que l'on hydrolyse la N-[ 2-(3-méthoxyphényl)-éthyl ] N-propyl 2-thiophène-éthanamine, puis salifie cette dernière avec l'acide chlorhydrique pour obtenir le dérivé re-cherché.

8. Procédé de préparation du chlorhydrate de 3-[ 2-[ (2-cyclohexyléthyl) propylamino ] éthyl ] phénol, carac-térisé en ce que l'on hydrolyse la N-(2-cyclohexyléthyl) 3-méthoxy N-propyl benzène-éthanamine, puis salifie cette dernière par l'acétate d'éthyle chlorhydrique pour obtenir le dérivé recher-ché.

9. Procédé de préparation du chlorhydrate de 3-[ 2-[ (cyclopentyl) propylamino ] éthyl ] phénol, caractérisé
en ce que l'on hydrolyse la N-cyclopentyl 3-méthoxy N-propyl benzène-éthanamine , puis salifie cette dernière par l'acétate d'éthyle chlorhydrique pour obtenir le dérivé recherché.

10. Nouveaux dérivés du 3-(aminoéthyl) phénol et leurs sels d'addition non toxiques et pharmaceutique-ment acceptables avec les acides minéraux ou organiques, répon-dant à la formule générale:

I

dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et B représente un radical axyle, un radical cycloalcoyle ou un radical hétéroaryle, étant entendu que B ne peut représen-ter un radical phényl lorsque A représente un radical éthylène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 1 ou ses équivalent chimiques manifestes.

11. Les dérivés de formule I, tels que définis à la revendication 10, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes,

12. Les dérivés de formule I, tels que définis à la revendication 10, dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et B représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, thiényle, indolyle et imidazolyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes

13. Les dérivés de formule I, tels que définis à la revendication 10, dans laquelle A représente une liaison simple ou un radical alcoylène linéaire ou ramifié, renfermant 2 ou 3 atomes de carbone et B représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux phényle, cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, thiényle, indolyle et imidazolyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Les dérivés de formule I,tels que définis à la revendication 10, dans laquelle A-B représente un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux phényle, propyle, cyclohexyléthyle, cyclopentyle, adamantyle, 2-(2-thiényl)-éthyl, 2-[ (1H)-indol-3-yl ]-éthyl et 2-[ (1H)-imidazol-4-yl ]-éthyl, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. L'oxalate de di-3-[ 2-[ (3-phénylpropyl) propylamino ] éthyl ] phénol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Le chlorhydrate de 3-[ 2-[ propyl [ 2-(2-thiényl) éthyl ] amino ] éthyl ] phénol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Le chlorhydrate de 3-[ 2-[ (2-cyclohexyl-éthyl) propylamino ] éthyl ] phénol,chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8 ous ses équivalents chi-miques manifestes.

18. Le chlorhydrate de 3-[ 2-[ (cyclopentyl) propylamino ] éthyl ] phénol, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.