FR2822463A1 - Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique - Google Patents
Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2822463A1 FR2822463A1 FR0103843A FR0103843A FR2822463A1 FR 2822463 A1 FR2822463 A1 FR 2822463A1 FR 0103843 A FR0103843 A FR 0103843A FR 0103843 A FR0103843 A FR 0103843A FR 2822463 A1 FR2822463 A1 FR 2822463A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- alkyl
- branched
- benzyl
- unsubstituted
- radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/06—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
L'invention concerne des composés de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A, X, Y et RI sont tels que définis dans la revendication 1.Ces composés sont utilisables dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne des dérivés bicycliques de guanidines utiles dans le traitement de pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
Des dérivés bicycliques de guanidines ayant des propriétés d'antihypertenseur ou d'antimicrobien ont été décrits dans US 3 855 242, US 4 260 628 et Yaoxue Xuebao, 1982,17 (3), 229-232.
La présente invention vise à fournir de nouveaux composés bicycliques de guanidine originaux possédant de nouvelles propriétés.
dans laquelle : A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant : - H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyle (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre :
- H, - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyle (C3-C8))- - ou bien R3 et R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, - SR5 avec R5 représentant :
<Desc/Clms Page number 2>
- H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, halogène - cyano nitro - CO2R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle,
X représente un radical-CH=,-CH2-,-N= ou-NH-,
Y représente un radical CH2, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupement-
NR7 avec R7 représentant : - H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - benzyle, - cycloalkyl (C3-C8), ou le groupement CH2CO2H, R1 représente un groupe suivant
- H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou benzyle à l'exception des composés de formule (1) dans laquelle : a-A représente un cycle benzénique, X représente-CH=, Y représente un atome d'oxygène et R1 est un atome d'hydrogène ; b-A représente un cycle benzénique substitué en position 5'du double cycle par un atome d'halogène, X représente-CH=, Y représente un atome de soufre et R1 est un atome d'hydrogène,
<Desc/Clms Page number 3>
c-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH2-, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non et Y représente NR7 avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non ou le radical benzyl, d-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH=, R1 est un atome d'hydrogène et Y représente NR7 avec R7 représentant le radical éthyle, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et les sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les radicaux alkyle C1-C20 ramifié ou non, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyl, butyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, pentadécyle ou hexadecyle.
Un groupe particulier de composés de formule (1) est celui dans lequel les radicaux alkyles sont des radicaux alkyles de C1-C5.
Parmi les radicaux cycloalkyles C3-C8, on peut notamment citer cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyl.
Comme cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, on peut notamment citer le cycle aziridine, pyrrolyl, imidazolyle, pyrazolyle, indolyle, indolinyle, pyrrolodinyle, pipérazinyle et piperidyle.
Un autre groupe particulier de composés de formule (1) est celui dans lequel A représente un cycle benzénique éventuellement substitué.
L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères des composés de formule générale (1).
Les composés de formule générale (1) possèdent des atomes d'azote basiques qui peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides organiques ou minéraux.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule générale (il) :
<Desc/Clms Page number 4>
dans laquelle A, X, Y et R1 ont les définitions spécifiées ci-dessus, et selon les méthodes décrites dans la littérature pour obtenir une guanidine. A titre d'exemple, ces méthodes sont notamment décrites dans la littérature suivante : Tetrahedron Letters, 1993,34 (48), 7677-7680 ; Tetrahedron Letters, 1993,34 (21), 3389-3392 ; Tetrahedron Letters, 1996,37 (14), 2483- 2486 ; WO 9852917 ; Journal of Medicinal Chemistry, 1990,33 (1), 434-444 ; Journal of Organic chemistry, 1998,63, 3804-3805 ; WO 9429269 ; Tetrahedron Letters, 1994,35 (7), 977-980 ; Journal of Organic Chemistry, 1992,57, 2497- 2502 ; Synthesis, 1986,777-779 ; Synthetic Communications, 1987,17 (15), 1861-1864.
Les composés de formule (II) sont préparés par des réactions simples et classiques, aisément accessibles pour l'homme de l'art. A titre d'exemple, les références qui suivent illustrent ces synthèses : Oppi Briefs, 1996,28 (6), 702-704 ; Heterocycles, 1988,27 (6), 1421-1429 ; Pharmazie, 1999,54 (9), 651-654 ; WO9509159 ; WO9109023 ; WO9742183 ; Synthetic Communications, 1993,23 (6), 743-748 ; Journal of the american chemical society, 1952,74, 664- 665 ; DE 2739723 ; Journal of medicinal chemistry, 1994,37 (23), 3956-3968 ; WO9317025 ; W09600730 ; Heterocycles, 1995,41 (3), 477-486 ; Journal of medicinal chemistry, 1968,11, 1164-1167 ; Monatshefte für chemie, 1957,1087- 1094 ; Journal of medicinal chemistry, 1989,32, 1988-1996.
Les composés selon la présente invention et plus généralement les composés de formule (1)
dans laquelle :
dans laquelle :
<Desc/Clms Page number 5>
A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant :
- H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre :
- H, - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyl (C3-C8), - ou bien R3 et R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, - SR5 avec R5 représentant :
- H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - halogène - cyano - nitro - C02R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle,
X représente un radical-CH=,-CH2-,-N= ou-NH-, Y représente un radical CH2, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupementNR7 avec R7 représentant : - H,
<Desc/Clms Page number 6>
- alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - benzyl, - cycloalkyl (C3-C8), ou - le groupement CH2CO2H, R1 représente un groupe suivant - H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou benzyl, ainsi que leurs formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X).
L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf.
Presse Médicale, 1997,26 (nO14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type Il ou NIDDM), la dyslépidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies.
A ce sujet, on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37,1988, 1595- 1607 ; Journal of Diabetes and its complications, 1998,12, 110-119 ou Horm.
Res., 1992,38, 28-32.
Notamment, les composés de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention.
Les composés pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentés sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de
<Desc/Clms Page number 7>
suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalinterreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.
Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.
La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (1).
EXEMPLE 1
Synthèse du chlorhydrate de 2- (aminoiminométhyl- (méthylamino)- méthyl)-benzothiazole
Etape 1 : 2-chlorométhylbenzothiazole (A) A une solution composée de 2-aminothiophénol (112 ml, 1,04 mol), de dichlorométhane (1,2 1) et 3 gouttes de diméthylformamide sont additionnées au goutte à goutte du chlorure de chloroacétyle (81,6 ml) en maintenant la température en dessous de 40 C. Après 18 heures d'agitation, le précipité formé est essoré puis dissous dans le minimum d'eau. Cette phase aqueuse est extraite au pentane et celui-ci est concentré sous vide à température ambiante.
Synthèse du chlorhydrate de 2- (aminoiminométhyl- (méthylamino)- méthyl)-benzothiazole
Etape 1 : 2-chlorométhylbenzothiazole (A) A une solution composée de 2-aminothiophénol (112 ml, 1,04 mol), de dichlorométhane (1,2 1) et 3 gouttes de diméthylformamide sont additionnées au goutte à goutte du chlorure de chloroacétyle (81,6 ml) en maintenant la température en dessous de 40 C. Après 18 heures d'agitation, le précipité formé est essoré puis dissous dans le minimum d'eau. Cette phase aqueuse est extraite au pentane et celui-ci est concentré sous vide à température ambiante.
120 g (65%) d'un solide floconneux sont obtenus.
RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8, 32, d, 1H, H aromatique ; 8,21, d, 1H, H aromatique ; 7,77-7, 63, m, 2H, H aromatique, 5,43, s, 2H, CH2CI
<Desc/Clms Page number 8>
Etape 2 : 2-méthylaminométhylbenzothiazole (B) A (115 g, 0, 62 mol) et 580 mL d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine sont chauffés à 60 C dans un autoclave pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré et le résidu est purifié sur colonne de silice (éther de pétrole/ dichlorométhane 7/3) pour fournir 96 g (87%) d'une huile orangée.
RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8,03-7, 39, m, 4H, H aromatiques ; 4,24, s, 1 H, CH2 ; 2,61, s, 3H, CH3
Etape 3 : Chlorhydrate de 2- (aminoiminométhyl- (méthylamino)-méthyl)- benzothiazole A une solution composée de diméthylformamide (400 ml) et de B (80 g, 0,449 mol) refroidie à 5 C sont additionnés par petites portions 55,7 g (0,449 mol) d'acide aminoiminométhylsulfonique tout en maintenant la température en dessous de 5 C. Après 48 heures d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi à 5 C et 75 ml (0,9 moi) d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés. Après 1 heure d'agitation, la solution est concentrée et l'huile restante est reprise dans de l'acétonitrile. Le précipité formé est essoré puis recristallisé dans de l'eau pour donner 40 g (35%) d'un solide blanc.
Etape 3 : Chlorhydrate de 2- (aminoiminométhyl- (méthylamino)-méthyl)- benzothiazole A une solution composée de diméthylformamide (400 ml) et de B (80 g, 0,449 mol) refroidie à 5 C sont additionnés par petites portions 55,7 g (0,449 mol) d'acide aminoiminométhylsulfonique tout en maintenant la température en dessous de 5 C. Après 48 heures d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi à 5 C et 75 ml (0,9 moi) d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés. Après 1 heure d'agitation, la solution est concentrée et l'huile restante est reprise dans de l'acétonitrile. Le précipité formé est essoré puis recristallisé dans de l'eau pour donner 40 g (35%) d'un solide blanc.
F = 203-205OC RMN 1 H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8,32, d, 1 H, H aromatique ; 8,25-7, 40, m, 8H, H aromatiques, NH et HCI ; 5,20, s, 2H, CH2 ; 3,10, s, 3H, NCH3 RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 8 : 168,32, 159,08, 154, 12, 136,33, C
quaternaires ; 128, 20, 127, 27, 124, 30 et 124, 15, CH aromatiques ; 53, 19, CH2 ; 38, 88, NCH3
quaternaires ; 128, 20, 127, 27, 124, 30 et 124, 15, CH aromatiques ; 53, 19, CH2 ; 38, 88, NCH3
<Desc/Clms Page number 9>
EXEMPLE 2 Synthèse du chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylbenzimidazole
Etape 1 : 2-aminométhylbenzymidazole (C) Une solution de 2-aminoaniline (27 g, 0,25 mol), de glycine (27,7 g, 0,37 mol) et de 250 ml d'acide chlorhydrique à 5,5 M est portée au reflux pendant 30 heures puis est stocké au réfrigérateur pendant 24 heures. Le précipité qui s'est formé est essoré puis repris dans 400 ml de méthanol et traité au noir de carbone. Le tout est filtré et le solvant éliminé pour fournir 22 g (49%) d'un solide blanc.
F = 81-83C RMN 1H (DMSO-D6,200 MHz) : â : 7,40-6, 90, m, 4H, H aromatiques ; 3,70, s, 2H, CH2
Etape 2 : chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylbenzimidazole Une solution de C (15 g, 0,101 mol), de chlorhydrate de 1- (aminoiminométhyl) pyrrazole (15 g, 0,102 mol) et 50 mL de dioxanne est portée au reflux pendant 18 heures puis est concentrée à sec. Le brut est repris par du méthanol (300 ml) et est traité au noir de carbone. Après filtration et concentration, le résidu est repris dans un minimum d'eau et l'insoluble restant est éliminé par filtration. La solution est ensuite lyophilisée pour fournir 14 g (62%) d'un solide blanc.
Etape 2 : chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylbenzimidazole Une solution de C (15 g, 0,101 mol), de chlorhydrate de 1- (aminoiminométhyl) pyrrazole (15 g, 0,102 mol) et 50 mL de dioxanne est portée au reflux pendant 18 heures puis est concentrée à sec. Le brut est repris par du méthanol (300 ml) et est traité au noir de carbone. Après filtration et concentration, le résidu est repris dans un minimum d'eau et l'insoluble restant est éliminé par filtration. La solution est ensuite lyophilisée pour fournir 14 g (62%) d'un solide blanc.
F = 171-173C RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 8,20-7, 10, m, 8H, H aromatiques, NH, et HCI ; 4,60, s, 2H, CH2
<Desc/Clms Page number 10>
RMN 13C (DMSO-d6, 50 MHz) : 5 : 158, 56, 151, 26, 138, 98, C quaternaires ; 122, 88, 115, 76, CH aromatiques ; 40, 32, CH2
EXEMPLE 3
Synthèse du sulfate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylindane
Etape 1 : 2-méthylcarboxy-indane (D) A une solution de diéthylmalonate (127 g, 0,79 mol), de méthylate de sodium (314 mL, 1,70 mol), d'éthanol (100 ml) et d'éther (500 ml) est additionnée une solution d'a, a'-dibromo-o-xy ! ène (203,51 g, 0,77 mol) dans 1, 5 1 d'éther. Le tout est porté au reflux pendant 5 heures puis filtré et enfin concentré. Le résidu est repris par 500 mi d'eau. 173 g d'hydroxyde de potassium sont ajoutés et le tout est porté au reflux pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est versé dans une solution d'acide chlorhydrique et le précipité formé est essoré puis séché. Le solide obtenu est porté à 200oC pendant 20 minutes et le nouveau solide obtenu est recristallisé dans 400 ml d'heptane. Les cristaux obtenus sont repris par 400 ml de méthanol et après ajout de 5 gouttes d'acide sulfurique concentré, le tout est porté au reflux pendant 4 heures puis concentré. Le résidu est dissous dans 600 ml d'éther. Cette phase éthérée est lavée avec une solution saturée en bicarbonate de sodium et une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée. 73,6 g (54%) d'une huile translucide sont obtenus.
RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 6,96, m, 4H, H aromatiques ; 3,43, s, 3H, CH3 ; 3,11, m, 1 H, CH ; 2,91, m, 4H, CH2
Etape 2 : 2-carboxamide-indane (E) D (102,1 g, 0,58 mol) et 500 ml d'une solution concentrée en ammoniac sont introduits dans un autoclave et le tout est porté à 80 C pendant 18 heures. Le solide qui s'est alors formé est essoré et lavé à l'eau (63,4 g, 68%).
Etape 2 : 2-carboxamide-indane (E) D (102,1 g, 0,58 mol) et 500 ml d'une solution concentrée en ammoniac sont introduits dans un autoclave et le tout est porté à 80 C pendant 18 heures. Le solide qui s'est alors formé est essoré et lavé à l'eau (63,4 g, 68%).
<Desc/Clms Page number 11>
F = 181-183C RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 7,39, s, 1H, NH ; 7,11, m, 4H, H aromatiques ; 6,85, s, 1 H, NH ; 3,12-2, 97, m, 5H, CH2 et CH
Etape 3 : 2-aminométhyl-indane (F) Sur une suspension de LiAIH4 (74,15 g, 1,95 mol) dans du tétrahydrofuranne (300 ml) refroidie à l'aide d'un bain carboglace-acétone, est additionnée au goutte à goutte une solution de E (63 g, 0,391 mol) dans du tétrahydrofuranne (1,5 1) puis le tout est porté au reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est neutralisé (75 ml eau, 75 ml soude 5 M et 225 ml eau) puis filtré. L'élimination du solvant laisse une huile (56,9 g, 99%) qui se carbonate assez facilement.
Etape 3 : 2-aminométhyl-indane (F) Sur une suspension de LiAIH4 (74,15 g, 1,95 mol) dans du tétrahydrofuranne (300 ml) refroidie à l'aide d'un bain carboglace-acétone, est additionnée au goutte à goutte une solution de E (63 g, 0,391 mol) dans du tétrahydrofuranne (1,5 1) puis le tout est porté au reflux pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est neutralisé (75 ml eau, 75 ml soude 5 M et 225 ml eau) puis filtré. L'élimination du solvant laisse une huile (56,9 g, 99%) qui se carbonate assez facilement.
RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 6,95, m, 4H, H aromatiques ; 2,90-2, 14, m, 7H, 3CH2 et CH ; 1,63, s, 2H, NH2
Etape 4 : sulfate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylindane Un mélange de F (20,63 g, 0,140 mol), de sulfate de S-méthyl-isothiourée (19,5 g, 0,07 mol) et 10 ml d'eau est porté à 90 C pendant 30 minutes (fin du dégagement gazeux de méthanethiol). Le solide brut présent est recristallisé dans un mélange eau-éthanol pourfournir 12,7 g (38%) d'un solide blanc.
Etape 4 : sulfate de 2- (aminoiminométhylamino) méthylindane Un mélange de F (20,63 g, 0,140 mol), de sulfate de S-méthyl-isothiourée (19,5 g, 0,07 mol) et 10 ml d'eau est porté à 90 C pendant 30 minutes (fin du dégagement gazeux de méthanethiol). Le solide brut présent est recristallisé dans un mélange eau-éthanol pourfournir 12,7 g (38%) d'un solide blanc.
F = 231-233C RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 7,05, m, 4H, H aromatiques ; 2,95, m, 2H, CH2 ; 2,40, m, 5H, 2CH2 et CH RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 8 : 157,07, 142,57, C quaternaires ; 126,59, 124,83, CH aromatiques ; 45,28, CH2N ; 38,74, CH ; 36,57, 2CH2
<Desc/Clms Page number 12>
EXEMPLE 4 Synthèse du chlorhydrate de 2- (aminoimmométhylammo) méthylbenzothiophène Etape 1 : 2-carboxyéthylbenthiophène (G) A une solution de diméthylformamide (800 mi), de 2-nitrobenzaldéhyde (73 g, 0,48 mol) et de carbonate de potassium (80 g, 0,57 mol) refroidie à 0 C est ajouté du 2-mercaptoacétate d'éthyle tout en maintenant la température à 0 C.
Après 24 heures d'agitation, le tout est versé dans 2 1 d'eau et cette phase aqueuse est extraite à l'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. Le brut obtenu est purifié sur une colonne d'alumine (éther de pétrole) pour fournir 34 g (35%) d'une huile jaune.
RMN 1H (DMSO-d6, 200 MHz) : : 8, 04, s, 1H, CH ; 7, 90, m, 2H, CH aromatiques ; 7,35, m, 2H, H aromatiques ; 4,20, q, 2H, CH2 ; 1,93, t, 3H, CH3
Etape 2 : 2-carboxamidebenzothiophène (H) G (34 g, 0,165 mol), de l'ammoniac aqueux concentré (120 mi) et de l'éthanol (50 ml) sont portés à 80 C dans un autoclave pendant 24 heures. La solution est ensuite concentrée et le solide brut est trituré dans de l'éther isopropylique et lavé au pentane (26 g, 89%).
Etape 2 : 2-carboxamidebenzothiophène (H) G (34 g, 0,165 mol), de l'ammoniac aqueux concentré (120 mi) et de l'éthanol (50 ml) sont portés à 80 C dans un autoclave pendant 24 heures. La solution est ensuite concentrée et le solide brut est trituré dans de l'éther isopropylique et lavé au pentane (26 g, 89%).
F : 209-211 RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 3 : 8,59, s, 1H, NH ; 8,32, s, 1H, CH ; 8,15, m, 2H, H aromatiques ; 7,89, s, 1H, NH ; 7,64, m, 2H, H aromatiques
Etape 3 : 2-aminométhylbenzothiophène (1) A une suspension de LiAIH4 (33,5 g, 0,88 mol) dans du tétrahydrofurrane (100 ml) est additionnée une suspension de H (26 g, 0,146 mol) dans du
Etape 3 : 2-aminométhylbenzothiophène (1) A une suspension de LiAIH4 (33,5 g, 0,88 mol) dans du tétrahydrofurrane (100 ml) est additionnée une suspension de H (26 g, 0,146 mol) dans du
<Desc/Clms Page number 13>
tétrahydrofuranne (500 mL) et le tout est porté au reflux pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 C et l'excès de LiAIH4 est détruit (33 ml H20,33 ml de soude 5 molaire et 99 ml H20). Après filtration puis concentration, le brut obtenu est purifié sur colonne de silice (dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 4/1) pour fournir 13 g (56%) d'une huile.
RMN 1H (DMSO-d6,200 MHz) : 8 : 7,65, m, 2H, H aromatiques ; 7,12, m, 2H, H aromatiques ; 7,08, s, 1 H, CH ; 5,46, m, 2H, NH2 ; 4,60, d, 2H, CH2
Etape 4 : chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) éthylbenzothiophène Une solution de 1 (11 g, 0,067 mol), de chlorhydrate de 1- (aminoiminométhyl) pyrazol (9,8 g, 0,067 mol) et d'isopropanol (50 ml) est portée au reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré et le solide brut est recristallisé dans de l'eau (7 g, 41 %).
Etape 4 : chlorhydrate de 2- (aminoiminométhylamino) éthylbenzothiophène Une solution de 1 (11 g, 0,067 mol), de chlorhydrate de 1- (aminoiminométhyl) pyrazol (9,8 g, 0,067 mol) et d'isopropanol (50 ml) est portée au reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré et le solide brut est recristallisé dans de l'eau (7 g, 41 %).
F = 163-165C RMN 1H (200 MHz) : 8 : 8,44-7, 26, m, 9H, H aromatiques et H échangeables ; 4,70, d, 2H, CH2 RMN 13C (DMSO-d6,50 MHz) : 8 : 157,56, 141,73, 139,49, 139,36, C quaternaires ; 124,90, 124,76, 123,88, 122,88, 122,68, CH aromatiques ; 40,28, CH2 On a rassemblé dans le tableau 1 les formules et caractéristiques des composés de formule (1).
<Desc/Clms Page number 14>
Tableau 1
Pfen C Composé Structure RMN 13C 50 MHz 8 ppm (Köfler) (DMSO-d6) 168. 32, 159. 08, 154. 12, 136. 33, C quaternaires s ces 203-205 128. 20, 127. 27, 124. 30 et 1 N NN/N- (chlorhydrate) 124. 15, CH aromatiques H3C NH2 53. 19, CH2 38. 88, NCH3 (DMSO-d6) 158. 56, 151. 26, 138. 98, C 2 H NH 171-173 quaternaires [) \ NH 171-173 2 1 h- {NH 122. 88, 115. 76, CH - ó N N (chlorhydrate) H NH aromatiques 40. 32, CH2 (DMSO-d6) 157. 07, 142. 57, C quaternaires NH 231-233 126. 59, 124. 83, CH 3 H NH (sulfate) aromatiques 2 45. 28, CH2N 38. 74, CH 36. 57, 2CH2 (DMSO-d6) 157. 56, 141. 73, 139. 49, s. 139. 36, C quaternaires /)-., NH 163-165 4 NH 163-165 124. 90, 124. 76, H \ (chlorhydrate) H- (chlorhydrate) NH2 122. 88, 122. 68, CH aromatiques 40. 28, CH2
Pfen C Composé Structure RMN 13C 50 MHz 8 ppm (Köfler) (DMSO-d6) 168. 32, 159. 08, 154. 12, 136. 33, C quaternaires s ces 203-205 128. 20, 127. 27, 124. 30 et 1 N NN/N- (chlorhydrate) 124. 15, CH aromatiques H3C NH2 53. 19, CH2 38. 88, NCH3 (DMSO-d6) 158. 56, 151. 26, 138. 98, C 2 H NH 171-173 quaternaires [) \ NH 171-173 2 1 h- {NH 122. 88, 115. 76, CH - ó N N (chlorhydrate) H NH aromatiques 40. 32, CH2 (DMSO-d6) 157. 07, 142. 57, C quaternaires NH 231-233 126. 59, 124. 83, CH 3 H NH (sulfate) aromatiques 2 45. 28, CH2N 38. 74, CH 36. 57, 2CH2 (DMSO-d6) 157. 56, 141. 73, 139. 49, s. 139. 36, C quaternaires /)-., NH 163-165 4 NH 163-165 124. 90, 124. 76, H \ (chlorhydrate) H- (chlorhydrate) NH2 122. 88, 122. 68, CH aromatiques 40. 28, CH2
<Desc/Clms Page number 15>
(1H, D20) 5 NH 196-198 8. 20-7. 50, m, 4H, H 1 h NH m, H NH (chlorhydrate) aromatiques NH, 5. 00, s, 2H, CH2 (1 H 253-255 7. 80-7. 25, m, 4H, H O=N 6 N NH (chlorhydrate) aromatiques /N H3C NH2 4. 90, s, 2H, CH2 3. 20, s, 3H, NCH3 (DMSO-d6) 160. 90, 157. 71, 136. 73, H Se 135. 58, 128. 08, C N 7 NH décompose quaternaires N/ > 130 121. 37, 120. 16, 119. 30, NH (carbonate) 111. 59, 100. 08, CH aromatiques 38. 51, CH2 (DMSO-d6) 157. 68, 151. 74, 127. 89, C H quaternaires 8 N NH 189-191 127. 40, 124. 66, 117. 33, H NH2 (hemisulfate) 108. 75, CH aromatiques 57. 99, CHN 46. 50, CH2N 33. 55, CH2 (DMSO-d6) 159. 10, 126. 84, C quaternaires nu 139-141 128. 27, 125. 57, 120. 84, 1 NH H NH (carbonate) 109. 49, CH aromatiques 2 81. 04, CHO 44. 87, CH2N 32. 56, CH2
<Desc/Clms Page number 16>
(DMSO-d6) 160. 88, 139. 93, 138. 91, C quaternaires 10 NH 187-189 127. 83, 125. 53, 124. 72, 10 -/\.H NH (carbonate) 122. 31, CH aromatiques NH, 48. 46, CHS 45. 54, CH2N 38. 97, CH2 (DMSO-d6) 157. 54, 148. 11, 134. 07, C CH3 quaternaires NH 191-193 108. 80, CH aromatiques 11 1 NH H3csO, \ (sulfate) 55. 89, CH30 H NH 45. 77, CH2N 39. 22, CH 36. 76, CH2 (DMSO-d6) 157. 33, 153. 86, 136. 64, H3 133. 10, 127. 45, C lah 233-235 quaternaires 12 NH NX Ht (Sulfate) 111. 38, 110. 51, 102. 24, N N CH3 NH2 100. 20, CH aromatiques 55. 66, CH30 30. 00, CH2N (DMSO-d6) 162. 77, 158. 79, 141. 39, H 3 137. 09, 133. 67, C 13 0 NH 213-215 quaternaires 13 1"- {NH H Hq (Sulfate) 117. 47, 116. 40, 107. 18, Mt-t '105, 15, CH aromatiques 60. 81, oc3 43. 84, CH2N
<Desc/Clms Page number 17>
On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques.
ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDIABETIQUE CHEZ LE RAT NOSTZ
On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule (1) par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine.
Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par un injection néonatale (le jour de la naissance) de streptozotocine.
Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 h) et d'obscurité (de 19 à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ab libitum , à t'exception du jeûne de 2 heures précédent les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif).
Les rats sont traités par voie orale pendant un (J1) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique
(Nembuta ! @), un pré ! èvement sanguin de 300 III est effectué à l'extrémité de la queue.
(Nembuta ! @), un pré ! èvement sanguin de 300 III est effectué à l'extrémité de la queue.
A titre d'exemple sont rassemblés dans le tableau 2 des résultats obtenus.
Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule (1) pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques. Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J1 et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement)
<Desc/Clms Page number 18>
<tb>
<tb> composés <SEP> 20 <SEP> mg/kg/J <SEP> 200 <SEP> mg/kg/J
<tb> J1 <SEP> J4 <SEP> J1 <SEP> J4
<tb> 1 <SEP> +5 <SEP> -4 <SEP> -9 <SEP> -23
<tb> 2-17-13-10-25
<tb> 3 <SEP> +2-10-14-29
<tb> 5-18-3-30-26
<tb> 6 <SEP> +3 <SEP> 0-6-16
<tb> 7-5-9-19-28
<tb> 8-7-12-10-9
<tb>
<tb> composés <SEP> 20 <SEP> mg/kg/J <SEP> 200 <SEP> mg/kg/J
<tb> J1 <SEP> J4 <SEP> J1 <SEP> J4
<tb> 1 <SEP> +5 <SEP> -4 <SEP> -9 <SEP> -23
<tb> 2-17-13-10-25
<tb> 3 <SEP> +2-10-14-29
<tb> 5-18-3-30-26
<tb> 6 <SEP> +3 <SEP> 0-6-16
<tb> 7-5-9-19-28
<tb> 8-7-12-10-9
<tb>
Claims (9)
- - H, - alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - halogène - cyano- H, alkyle (CI-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyle (C3-C8), - ou bien R3-R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chainons, - SR5 avec R5 représentant :dans laquelle : A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant : - H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre :REVENDICATIONS 1-Composés de formule générale (1)<Desc/Clms Page number 20>- NR7 avec R7 représentant : - H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, benzyl, - cycloalkyl (C3-C8), ou - le groupement CH2C02H, R1 représente un groupe suivant - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - benzyl à l'exception des composés de formule (1) dans laquelle : a-A représente un cycle benzénique, X représente-CH=, Y représente un atome d'oxygène et R1 est un atome d'hydrogène ; b-A représente un cycle benzénique substitué en position 5'du double cycle par un atome d'halogène, X représente-CH=, Y représente un atome de soufre et R1 est un atome d'hydrogène ; c-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH2-, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non et Y représente NR7 avec R7 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle (C1-C5) ramifié ou non ou le radical benzyle, d-A représente un cycle benzénique non substitué, X représente-CH=, R1 est un atome d'hydrogène et Y représente NR7 avec R7 représentant le radical éthyle,Y représente un radical-CH2-, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupementX représente un radical-CH=,-CH2-,-N= ou-NH-,- nitro - C02R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle,<Desc/Clms Page number 21>ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et les sels pharmaceutiquement acceptables.
- 2-Composés de formule (1) selon la revendication 1, dans laquelle les radicaux alkyle sont des radicaux alkyles de C1-C5.
- 3-Composés de formule (1) selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle représente un cycle benzénique éventuellement substitué.
- 4-Composés de formule (1) selon la revendication 3, dans laquelle X représente le radical-CH= ou le radical-CH2-.
- 5-Composés de formule (1) selon la revendication 3, dans laquelle X représente le radical-N= ou le radical-NH-.
- 7-Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.
- 8-Utilisation d'un composé de formule générale (1) :<Desc/Clms Page number 22>- H, - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, - cycloalkyle (C3-C8), ou - benzyle, halogène - cyano nitro - C02R6 avec R6 représentant : - Hou - alkyle (C1-C5) ramifié ou non, ou - trifluorométhyle, X représente un radical-CH=, -CH2-,-N= ou-NH-,- H, - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - benzyle, acétyle, - cycloalkyle (C3-C8), - ou bien R3 et R4 forment ensemble un cycle incluant l'atome d'azote comprenant 3 à 8 chaînons, SR5 avec R5 représentant :- H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, - cycloalkyl (C3-C8), ou - benzyle, - NR3R4 avec R3 et R4 représentant indépendamment l'un de l'autre :dans laquelle : A représente un cycle benzénique ou pyridinique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes suivants : - alkyle (C1-C20) ramifié ou non, - OR2 avec R2 représentant :<Desc/Clms Page number 23>- H, alkyle (Cl-C5) ramifié ou non, ou benzyl, ainsi que ses formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères les solvates et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.Y représente un radical CH2, un atome d'oxygène, de soufre ou le groupementNR7 avec R7 représentant : - H, alkyle (CI-C5) ramifié ou non, benzyl, - cycloalkyl (C3-C8), ou le groupement CH2C02H, R1 représente un groupe suivant
- 9-Utilisation d'un composé tel que défini dans la revendication 8, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du diabète.
Priority Applications (23)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0103843A FR2822463B1 (fr) | 2001-03-21 | 2001-03-21 | Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique |
EEP200300454A EE200300454A (et) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Bitsüklilised guanidiini derivaadid ja nende terapeutiline kasutamine |
ES02724186.8T ES2518315T3 (es) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derivados bicíclicos de guanidina y usos terapéuticos de los mismos |
IL15800102A IL158001A0 (en) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof |
RU2003130062/04A RU2282622C2 (ru) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Бициклические производные гуанидина и их терапевтическое использование |
BR0208109-1A BR0208109A (pt) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derivados de guanidina bicìclicos e usos terapêuticos destes |
HU0303612A HUP0303612A3 (en) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Bicyclic guanidine derivatives and their therapeutic use |
EP02724186.8A EP1370542B1 (fr) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derives bicycliques de guanidine et leurs utilisations therapeutiques |
PL02362657A PL362657A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof |
JP2002576223A JP2004525146A (ja) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | 二環式グアニジン誘導体およびその治療用途 |
KR10-2003-7012151A KR20030086312A (ko) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | 비사이클릭 구아니딘 유도체 및 이의 치료적 용도 |
US10/472,228 US7491733B2 (en) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof |
AU2002254911A AU2002254911B2 (en) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof |
CA2441331A CA2441331C (fr) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derives bicycliques de guanidine et leurs utilisations therapeutiques |
SK1281-2003A SK12812003A3 (sk) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derivát bicyklického quanidínu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
MXPA03008393A MXPA03008393A (es) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derivados de guanidina biciclicos y usos terapeuticos de los mismos. |
PCT/EP2002/002094 WO2002076963A1 (fr) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derives bicycliques de guanidine et leurs utilisations therapeutiques |
CZ20032765A CZ20032765A3 (cs) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje |
CNB028067940A CN1229362C (zh) | 2001-03-21 | 2002-02-27 | 双环胍衍生物及其治疗用途 |
ARP020100994A AR035698A1 (es) | 2001-03-21 | 2002-03-20 | Derivados de guanidina biciclicos, procedimiento para preparar estos compuestos y composicion farmaceutica |
NO20034172A NO20034172L (no) | 2001-03-21 | 2003-09-19 | Bisykliske guanidinderivater og terapeutiske anvendelser derav |
ZA200308145A ZA200308145B (en) | 2001-03-21 | 2003-10-20 | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof. |
HK04104453A HK1061562A1 (en) | 2001-03-21 | 2004-06-19 | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0103843A FR2822463B1 (fr) | 2001-03-21 | 2001-03-21 | Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2822463A1 true FR2822463A1 (fr) | 2002-09-27 |
FR2822463B1 FR2822463B1 (fr) | 2004-07-30 |
Family
ID=8861404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR0103843A Expired - Fee Related FR2822463B1 (fr) | 2001-03-21 | 2001-03-21 | Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7491733B2 (fr) |
EP (1) | EP1370542B1 (fr) |
JP (1) | JP2004525146A (fr) |
KR (1) | KR20030086312A (fr) |
CN (1) | CN1229362C (fr) |
AR (1) | AR035698A1 (fr) |
AU (1) | AU2002254911B2 (fr) |
BR (1) | BR0208109A (fr) |
CA (1) | CA2441331C (fr) |
CZ (1) | CZ20032765A3 (fr) |
EE (1) | EE200300454A (fr) |
ES (1) | ES2518315T3 (fr) |
FR (1) | FR2822463B1 (fr) |
HK (1) | HK1061562A1 (fr) |
HU (1) | HUP0303612A3 (fr) |
IL (1) | IL158001A0 (fr) |
MX (1) | MXPA03008393A (fr) |
NO (1) | NO20034172L (fr) |
PL (1) | PL362657A1 (fr) |
RU (1) | RU2282622C2 (fr) |
SK (1) | SK12812003A3 (fr) |
WO (1) | WO2002076963A1 (fr) |
ZA (1) | ZA200308145B (fr) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8435988B2 (en) | 2010-10-06 | 2013-05-07 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as P13 kinase inhibitors |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005280739B2 (en) * | 2004-09-03 | 2010-11-11 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
DE102005034269A1 (de) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Lanxess Deutschland Gmbh | Halogenfreie, flammwidrige Polyurethanschaumstoffe |
EP2046753A2 (fr) | 2006-07-06 | 2009-04-15 | Brystol-Myers Squibb Company | Inhibiteurs de type i de la 11-bêta hydroxystéroïde déshydrogénase pyridone/hydroxypyridine |
RU2711098C1 (ru) * | 2019-04-15 | 2020-01-15 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный Ростовский аграрный научный центр" (ФГБНУ ФРАНЦ) | Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью |
CN113968855A (zh) * | 2020-07-24 | 2022-01-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种治疗血栓性疾病的化合物 |
CN113967210A (zh) * | 2020-07-24 | 2022-01-25 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种干扰整合素β3/Src相互作用的化合物的用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1502346A (fr) * | 1965-11-26 | 1967-11-18 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | Dérivés de la guanidine et leur préparation |
US3428653A (en) * | 1965-06-28 | 1969-02-18 | Sterling Drug Inc | 3-indolylmethylguanidine |
US3855242A (en) * | 1967-12-15 | 1974-12-17 | Aspro Nicholas Ltd | Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines |
US4260628A (en) * | 1977-09-03 | 1981-04-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Guanidinomethyl-indolines |
EP0387771A2 (fr) * | 1989-03-13 | 1990-09-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de benzopyrannes |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3700697A (en) * | 1968-04-22 | 1972-10-24 | Sterling Drug Inc | (2,3-dihydro-2-benzofuranylmethyl) guanidines and their preparation |
AU6977391A (en) | 1989-12-11 | 1991-07-18 | American Home Products Corporation | N-heteroaralkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class iii antiarrhythmic activity |
AU3443493A (en) | 1992-02-19 | 1993-09-13 | Upjohn Company, The | 3-substituted imidazo(1,5-a)quinoxalines and quinazolines with cns activity |
SE9301912D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | Process for the production of aminoalkylguandines |
WO1995009159A1 (fr) | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Derives de quinoxaline utilises comme agents antidiabetiques |
MX9700041A (es) | 1994-06-29 | 1997-04-30 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptor de vitronectina. |
US5955495A (en) | 1996-05-03 | 1999-09-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating diseases of the CNS |
US6072075A (en) | 1997-05-22 | 2000-06-06 | The Regents Of The University Of California | Guanidinylation reagents |
-
2001
- 2001-03-21 FR FR0103843A patent/FR2822463B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-27 WO PCT/EP2002/002094 patent/WO2002076963A1/fr active Application Filing
- 2002-02-27 IL IL15800102A patent/IL158001A0/xx unknown
- 2002-02-27 SK SK1281-2003A patent/SK12812003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 EP EP02724186.8A patent/EP1370542B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 JP JP2002576223A patent/JP2004525146A/ja active Pending
- 2002-02-27 RU RU2003130062/04A patent/RU2282622C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 KR KR10-2003-7012151A patent/KR20030086312A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 CN CNB028067940A patent/CN1229362C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 BR BR0208109-1A patent/BR0208109A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 US US10/472,228 patent/US7491733B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 AU AU2002254911A patent/AU2002254911B2/en not_active Ceased
- 2002-02-27 CZ CZ20032765A patent/CZ20032765A3/cs unknown
- 2002-02-27 EE EEP200300454A patent/EE200300454A/xx unknown
- 2002-02-27 HU HU0303612A patent/HUP0303612A3/hu unknown
- 2002-02-27 CA CA2441331A patent/CA2441331C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-27 ES ES02724186.8T patent/ES2518315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 MX MXPA03008393A patent/MXPA03008393A/es unknown
- 2002-02-27 PL PL02362657A patent/PL362657A1/xx unknown
- 2002-03-20 AR ARP020100994A patent/AR035698A1/es unknown
-
2003
- 2003-09-19 NO NO20034172A patent/NO20034172L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-20 ZA ZA200308145A patent/ZA200308145B/en unknown
-
2004
- 2004-06-19 HK HK04104453A patent/HK1061562A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3428653A (en) * | 1965-06-28 | 1969-02-18 | Sterling Drug Inc | 3-indolylmethylguanidine |
FR1502346A (fr) * | 1965-11-26 | 1967-11-18 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | Dérivés de la guanidine et leur préparation |
US3855242A (en) * | 1967-12-15 | 1974-12-17 | Aspro Nicholas Ltd | Benzo{8 b{9 thienyl-alkyl-guanidines |
US4260628A (en) * | 1977-09-03 | 1981-04-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Guanidinomethyl-indolines |
EP0387771A2 (fr) * | 1989-03-13 | 1990-09-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivés de benzopyrannes |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 97, no. 15, 11 October 1982, Columbus, Ohio, US; abstract no. 127426, XIE M. ET AL: "Synthesis of antihypertensive compounds" XP002183196 * |
J. AUGSTEIN ET AL: "Adrenergic neurone blocking agents. Heterocyclic analogs of guanoxan", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, no. 4, 26 June 1968 (1968-06-26), WASHINGTON US, pages 844 - 848, XP002183194 * |
N.B. CHAPMAN ET AL: "Pharmacologically active benzo[b]thiophen derivatives. Analogues of tryptamine and heteroauxin", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, SECTION C: ORGANIC CHEMISTRY, no. 12, 1969, LETCHWORTH GB, pages 1612 - 1616, XP002183195 * |
YAOXUE TONGBAO, vol. 17, no. 3, 1982, pages 173 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8435988B2 (en) | 2010-10-06 | 2013-05-07 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as P13 kinase inhibitors |
US8541411B2 (en) | 2010-10-06 | 2013-09-24 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors |
US8674090B2 (en) | 2010-10-06 | 2014-03-18 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors |
US8865912B2 (en) | 2010-10-06 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors |
US9062003B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-06-23 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors |
US9156797B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-10-13 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors |
US10314845B2 (en) | 2010-10-06 | 2019-06-11 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors |
US10660898B2 (en) | 2010-10-06 | 2020-05-26 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as PI3 kinase inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002254911B2 (en) | 2007-09-06 |
NO20034172D0 (no) | 2003-09-19 |
HK1061562A1 (en) | 2004-09-24 |
ES2518315T3 (es) | 2014-11-05 |
JP2004525146A (ja) | 2004-08-19 |
KR20030086312A (ko) | 2003-11-07 |
EE200300454A (et) | 2003-12-15 |
CA2441331A1 (fr) | 2002-10-03 |
WO2002076963A1 (fr) | 2002-10-03 |
MXPA03008393A (es) | 2004-01-29 |
HUP0303612A2 (hu) | 2004-03-01 |
IL158001A0 (en) | 2004-03-28 |
CZ20032765A3 (cs) | 2004-01-14 |
CN1498214A (zh) | 2004-05-19 |
CN1229362C (zh) | 2005-11-30 |
NO20034172L (no) | 2003-09-19 |
RU2282622C2 (ru) | 2006-08-27 |
AR035698A1 (es) | 2004-06-23 |
ZA200308145B (en) | 2005-01-20 |
FR2822463B1 (fr) | 2004-07-30 |
CA2441331C (fr) | 2010-10-05 |
HUP0303612A3 (en) | 2005-02-28 |
BR0208109A (pt) | 2004-03-02 |
RU2003130062A (ru) | 2005-04-10 |
EP1370542B1 (fr) | 2014-08-20 |
EP1370542A1 (fr) | 2003-12-17 |
SK12812003A3 (sk) | 2004-02-03 |
US20040122040A1 (en) | 2004-06-24 |
US7491733B2 (en) | 2009-02-17 |
PL362657A1 (en) | 2004-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0487408B1 (fr) | Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP1373219A1 (fr) | Thiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
EP0003383A2 (fr) | Dérivés de 4-amino-3-sulfonamido-pyridine | |
CA1132543A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 3-(aminoethyl) phenol et de leurs sels | |
EP0566446B1 (fr) | Dérivés d'indane-1, 3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique | |
CA2055326A1 (fr) | Derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2822463A1 (fr) | Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique | |
FR2662695A1 (fr) | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
EP0213984A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole carboxamide, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0077427B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0064445B1 (fr) | Dialcoxy (2,4) benzènesulfonamides N-substitués | |
EP0348257A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
EP0613898A1 (fr) | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques leurs procédés de préparation et les compositions qui les contiennent | |
FR2521140A1 (fr) | Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FR2829766A1 (fr) | Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue | |
EP0571243A1 (fr) | Nouveaux composés thiochromaniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
EP0143016B1 (fr) | Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
CH661271A5 (fr) | Derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
EP0000452A1 (fr) | Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
FR2479219A1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant | |
EP0426562A1 (fr) | Dérivés de 1-(4-aminophényl)-2-pipéridinopropanone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
AU2002254911A1 (en) | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutics uses thereof | |
FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ST | Notification of lapse |
Effective date: 20141128 |