CH661271A5 - Derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents

Derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Download PDF

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CH661271A5
CH661271A5 CH845/83A CH84583A CH661271A5 CH 661271 A5 CH661271 A5 CH 661271A5 CH 845/83 A CH845/83 A CH 845/83A CH 84583 A CH84583 A CH 84583A CH 661271 A5 CH661271 A5 CH 661271A5
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piperazine
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methyl
carbon atoms
atom
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CH845/83A
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Gilbert Regnier
Michel Laubie
Jacques Duhault
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Adir
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Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pipérazine et d'homopipérazine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
60 Elle concerne particulièrement les dérivés de pipérazine et d'homopipérazine de formule générale I :
NH -
I
(I)
3
661 271
dans laquelle:
A représente un radical hydrocarboné renfermant de 3 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, renfermant éventuellement une ou deux doubles liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle;
B représente le radical — CH— ou un atome d'azote;
m représente les nombres entiers 2 ou 3;
X—Y — représente un reste de formule : — CH = CH—(CR'R")„ — dans laquelle n représente 0 ou 1 et R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ;
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre;
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éventuellement mono- ou polysubstitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone;
T représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et le groupe:
a-hn
(ch )
2 m est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la partie: t,
La condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools à haut point d'ébullition, comme le butanol-1 ou l'alcool amylique, les amides aliphatiques comme le diméthylform-amide ou le diméthylacétamide, ou les hydrocarbures benzéniques à haut point d'ébullition comme le toluène ou le xylène. Il est avantageux d'opérer à une température comprise entre 120 et 150° C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi, dans le cas de la condensation des dérivés II et III, parmi les carbonates alcalins tels que les carbonates de sodium et potassium, la triéthylamine ou un excès de la pipérazine N-monosubstituée III utilisée pour la condensation, et,
dans le cas de la condensation des dérivés IV et V, parmi la triéthylamine et un excès de la pipérazine N-monosubstituée de formule V utilisée pour la condensation.
La présente invention a aussi pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de formule générale VI :
(VI)
dans laquelle B, m, R, X, Y, Z et T ont les significations précédemment définies,
avec une amine primaire de formule générale VII :
A-NH,
(VII)
de la formule I.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caractérisé en ce que l'on condense:
— soit un dérivé halogéné de formule générale II :
nh - a a-hn
(II)
dans laquelle A et B ont les significations précédemment définies avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III:
t r
NH
v
2 m r
I
• ch.
I
(III)
dans laquelle m, X, Y, Z, R et T ont les significations précédemment définies;
— soit un dérivé halogéné de formule générale IV :
f r*Qr—x (iv)
Hal-CH■
"x
1
si dans laquelle X, Y, Z, R et T ont les significations précédemment définies et Hai représente un atome d'halogène tel que par exemple un atome de chlore ou de brome,
avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale V :
nh-a
N B, ! ^
A-HN kN ß N ^
(v)
\
ich.
J
2 m dans laquelle A, B et m ont les significations précédemment définies.
dans laquelle A a la signification définie précédemment. 30 La condensation s'effectue de façon particulièrement adéquate dans un solvant choisi parmi les alcools à haut point d'ébullition tels que le butanol ou le pentanol, et les amides tels que le diméthylform-amide ou le diméthylacétamide. Il est avantageux de réaliser la condensation en autoclave à une température comprise entre 120 et 35 150° C, en présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique formé au cours de la réaction. Cet accepteur peut être la triéthylamine ou un excès de l'amine primaire choisie de formule VII.
Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides, sels qui font, à ce titre, partie de l'in-40 vention. Comme acides utilisables pour la formation de ces sels, on peut citer par exemple, dans la série minérale: les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et, dans la série organique: les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartri-que, citrique, oxalique, benzoïque, méthanesulfonique et iséthio-45 nique.
Ces nouveaux dérivés peuvent être purifiés par des méthodes physiques, telles que cristallisation, Chromatographie, ou chimiques, telles que formation de sels d'addition avec des acides de décompositions de ces sels par les agents alcalins.
so Les matières première utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de substances connues, selon les procédés décrits pour préparer des produits analogues, comme indiqué dans les exemples suivants.
55 C'est ainsi que les produits de formule générale II ont été préparés selon un procédé analogue à celui décrit dans le brevet français N° 1.507.062. Par ailleurs, les produits de formule II dans laquelle A représente un radical allyle sont décrits dans le brevet anglais NM.342.828. Les matière premières de formule V dans laquelle 60 B est un atome d'azote et A représente un radical allyle, crotyle ou diméthylallyle ont été préparés selon le procédé décrit par R. BALTZY et coll., J. Org. Chem. 24, 459 (1959). Elles sont également décrites dans le brevet français N° 2.019.646.
Les matières premières de formule :
65
CH„C!
661271
4
dans laquelle T représente un atome d'hydrogène ou de fluor ont été préparées par analogie avec la méthode de W. ANDERSON et coll., J. Pharm. Sci. 69, 232 (1980).
Les matières premières de formule:
dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ont été préparées à partir des formyl-3 chromènes ou thiochromènes correspondants, selon C. DEBOER, J. Org. Chem. 39, 2426 (1974), réduction de ceux-ci avec NaBH4 et chloruration avec SOCl2.
Les matières premières de formule:
ci
""2
ont été préparées par chloruration de l'alcool correspondant, lui-même préparé par réduction avec LiAlH4 de l'acide obtenu selon F. DURO et coll., Ann. Chim. Rome 53,1582 (1963). Les matières premières de formule:
ont été préparées selon F-. BLICKE et coll., Am. Soc. 70, 3768 (1948) et Am. Soc. 71 2856 (1949).
Les matières premières de formule:
t
CH2C1
ont été préparées selon Y. MATSUKI, C.A. 65, 15.301 g (1966).
Les dérivés de formule générale I et leurs sels d'addition possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier, ils favorisent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur utilisation comme médicament, notamment dans le traitement de tout type d'hypoxie tissulaire.
Leur toxicité est faible, et la DL50 étudiée chez la souris varie de 100 à plus de 200 mg/kg par voie I.P., selon les composés.
L'effet des nouveaux dérivés de l'invention sur la pression d'oxygène (P02) a été étudié chez le chien anesthésié au pentobarbital. Des échantillons de sang sont prélevés périodiquement, 2, 5, 15, 45 et 75 minutes après l'administration des composés à tester; ils servent à la détermination du pH, de la P02 et de la PC02.
La P02 est mesurée sur un appareil Radiometer BMS3. La lecture de la P02 se fait sur cet appareil préalablement étalonné avec des valeurs connues, à l'aide d'une électrode de platine, ou électrode de Clark.
Les produits ont été administrés chez le chien par la voie intraveineuse à la dose de 1 mg/kg et la détermination du pourcentage d'augmentation de la teneur en oxygène du sang artériel montre que ce pourcentage peut, selon les composés, atteindre jusqu'à 35,4% 15 minutes après administration du composé, et jusqu'à 31,4% 75 minutes après administration du composé.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié.
Elle concerne notamment les formes dosées renfermant de 20 à 100 mg de principe actif.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes dosées diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. Elles peuvent être administrées par la voie orale, rectale ou parentérale aux doses de 20 à 100 mg, 1 ou 2 fois par jour.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention:
Exemple 1 :
(Bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine:
h2c=ch-ch -
■ Première méthode:
On chauffe, pendant 3 heures à reflux, une solution de 13,8 g de (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l pipérazine, P.F. (Kofler) 100° C, et de chlorométhyl-2 benzofuranne (Eb./0,5 mmHg: 82-85° C) en présence de 7,6 ml de triéthylamine dans 200 ml de toluène anhydre 20 contenant 10 ml de diméthylformamide. Lorsque la réaction est terminée, on lave la solution organique avec 100 ml d'eau, puis extrait la base avec 2 fois 75 ml de CH3S03H,2N.
On alcalinise ensuite la solution avec un excès de K2C03 et extrait le produit au benzène. Après évaporation de la solution ben-25 zénique, on obtient 22 g de produit huileux qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol anhydre. On filtre sur noir de carbone et acidifie avec 50 ml d'une solution 2N d'HCl dans l'éther. Le dichlorhydrate de (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine cristallise. On obtient ainsi 17,8 g de cristaux fondant 30 (Kofler) à 230° C.
Deuxième méthode:
On chauffe, pendant 5 heures à reflux, une solution de 10,3 g de (benzofurannyl-2 méthyl)-l pipérazine (Eb./0,015 mmHg: 125-35 128° C) et de 11,3 g de bis-allylamino-4,6 chloro-2 s-triazine, P.F. (Kofler) : 204° C, en présence de 6,9 g de K2C03, dans 200 ml de butanol. Lorsque la réaction est terminée, on filtre le sel et évapore le filtrat sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le benzène et extrait avec 2 fois 75 ml de CH2S03H,2N. On obtient 19 g de 40 base brute qui est transformée en dichlorhydrate comme dans la première méthode. On obtient finalement 16 g de dichlorhydrate de (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine, fondant (Kofler) à 229-230° C.
Troisième méthode:
45
Une solution de 18,2 g de (dichloro-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine et 150 g d'allylamine dans 500 ml de diméthylformamide est chauffée 8 heures à 145° C. Lorsque la réaction est terminée, on évapore le solvant sous pression réduite. Le 50 résidu pâteux est dissous dans du benzène et lavé à l'eau plusieurs fois. Après évaporation du solvant, le résidu huileux pesant 20 g est dissous dans 100 ml d'éthanol, puis transformé en dichlorhydrate comme dans la première méthode. On obtient finalement 17,5 g de dichlorhydrate de (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofuran-55 nyl-2 méthyl)-4 pipérazine, fondant (Kofler) à 230° C.
La (dichloro-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine de départ a été préparée par action du chlorure de cyanu-ryle sur la (benzofurannyl-2 méthyl)-l pipérazine, dans laméthyl-éthylcétone, en présence de NaHC03.
60
Exemples 2 à 18:
Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans l'exemple 1 :
2) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (chromène-3 yl-3
65 méthyl)-4 pipérazine, dont le méthanesulfonate fond (Kofler) à 154° C (acétonitrile).
3) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzothiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler): 108° C (acétonitrile).
5
661 271
4) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofurannyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate fond (Kofler) à 200° C (éthanol anhydre).
5) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (fluoro-5 benzofurannyl-
2 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler): 122°C (acétonitrile). s
6) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (thiochromène-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler): 105° C (acétonitrile).
7) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (fluoro-5 chromène-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler): 120° C (acétonitrile).
10
8) la (bis-allylamino-4,6 s-tnazmyl-2)-l (benzothiényl-2 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler): 108° C (acétonitrile).
9) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzothiényl-3 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 208° C (éthanol).
10) la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l [(benzofurannyl-2) p- 15 fluorophényl méthyl]-4 pipérazine, P.F. (Kofler): 160° C (isopropa-nol).
11) la (bis-crotylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate fond (Kofler) à 144° C (éthanol anhydre). 20
12) la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 184 C (éthanol).
13) la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l (chromène-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler): 115 C (acétonitrile).
14) la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l (benzothiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 205 C (éthanol).
15) la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l (benzofurann\l-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate fond (Kofler) à 165 C (éthanol anhydre).
16) la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l [(fluoro-5 benzo-furannyl)-2 méthyl]-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 198° C (éthanol anhydre).
17) la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l [(fluoro-5 chromène-3 yl-3) méthyl]-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 228 C (éthanol anhydre).
18) la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l [(benzothiênyl)-2 méthyl]-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 222 C (éthanol anhydre).
r

Claims (13)

  1. 661 271
    2
    REVENDICATIONS
    1. Dérivés de pipérazine et d'homopipérazine de formule générale I :
    nh - a
    ?—CH"
    -x I
    Y
    (I)
    dans laquelle m, X, Y, Z, R et T ont les significations énoncées dans la revendication 1.
  2. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de 5 formule générale IV :
  3. T .
    (IV)
    nh-a a-hn
    R I
    ch -
    \ )
    (ch ) 2 m est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la partie:
    T,
    x
    I
    >
    de la formule I, et leurs sels d'addition avec des acides.
  4. 2. Sels d'addition selon la revendication 1, qui sont physiologi-quement tolérables.
  5. 3. Composé selon la revendication 1, qui est la (bis-allylamino-4,6 s-triazinyl-2)-l (benzothiényl-5 méthyl)-4 pipérazine.
  6. 4. Composé selon la revendication 1, qui est la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine.
  7. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un composé halogéné de formule générale II:
    nh - a a-hn
    Cl dans laquelle A et B ont les significations définies dans la revendication 1, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III:
    T
    R
    I
    . ch-
    R
    Hal-CH
    z'
    dans laquelle:
    A représente un radical hydrocarboné renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une ou deux doubles liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle;
    B représente le radical — CH — ou un atome d'azote;
    m représente les nombres entiers 2 ou 3 ;
    X—Y — représente un reste de formule :. — CH = CH—(CR'R")„ — dans laquelle n représente 0 ou 1 et R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
    Z représente un atome d'oxygène ou de soufre;
    R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éventuellement mono- ou poly-substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone;
    T représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et le groupe:
    dans laquelle X, Y, Z, R et T ont les significations énoncées dans la revendication 1 et Hai représente un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale V :
    NH-A
    N B, ! ^ ^
    A-HN ß N NH
    dans laquelle A, B et m ont les significations définies dans la revendication 1.
  8. 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caratérisé en ce que l'on condense un dérivé halogéné de
    25 formule générale VI :
    Cl
  9. T.
    _T L' " * îi—* (VD
    so Cl —k N JJ— N N CH
    dans laquelle B, m, X, Y, Z, R et T ont les significations définies dans la revendication 1, avec une amine primaire de formule géné-35 raie VII:
    A-NH2 (VII)
    dans laquelle A a la signification énoncée dans la revendication 1.
  10. 8. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce 40 que l'on effectue la condensation dans un solvant approprié.
  11. 9. Procédé selon l'une des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 120 et 150° C.
    . 10. Procédé selon l'une des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que l'on opère en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au 45 cours de la réaction.
  12. 11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon l'une des revendications 1, ou 2 à 4 avec les excipients pharmaceutiques appropriés.
  13. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11,
    50 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement de tout type d'hypoxie tissulaire.
    (II)
CH845/83A 1982-02-17 1983-02-15 Derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. CH661271A5 (fr)

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