SE448235B - Nya piperazinderivat, forfaranden for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dem - Google Patents

Nya piperazinderivat, forfaranden for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dem

Info

Publication number
SE448235B
SE448235B SE8300855A SE8300855A SE448235B SE 448235 B SE448235 B SE 448235B SE 8300855 A SE8300855 A SE 8300855A SE 8300855 A SE8300855 A SE 8300855A SE 448235 B SE448235 B SE 448235B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
formula
piperazine
atom
denotes
Prior art date
Application number
SE8300855A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8300855L (sv
SE8300855D0 (sv
Inventor
G Regnier
M Laubie
J Duhault
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of SE8300855D0 publication Critical patent/SE8300855D0/sv
Publication of SE8300855L publication Critical patent/SE8300855L/sv
Publication of SE448235B publication Critical patent/SE448235B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

15 20 25 30 35 448 235 i formeln I.
Föreliggande uppfinning avser även ett framställningsförfarande för derivaten med den allmänna formeln I, kännetecknat av att man kondenserar: antingen ett halogenerat derivat med den allmänna formeln II NH-A N / B A~HN __.l\ lL cl II _ N vari A och B har de tidigare definierade betydelserna med en N-monosubstituerad piperazin med den allmänna formeln III: R r-w ån F>f§\T____X III HN N--- _____| \“«.---- Z /Y vari X, Y, Z, R och T har de tidigare definierade betydelserna, eller ett halogenerat derivat med den allmänna formeln IV nal - ÖH _____fi IV 10 15 20 25 30 35 448 235 vari X, Y, Z, R och T har de tidigare definierade betydelser- na, och Hal betecknar en halogenatom, såsom t.ex. en klor- el- ler bromatom, med en N-monosubstituerad piperazin med den allmänna formeln V: NHfA N/B A-májw LLW» 73 V vari A och B har de tidigare angivna betydelserna.
Kondensationen utföres företrädesvis i ett lösningsmedel valt bland alkoholer med hög kokpunkt, såsom butanol-1 eller amylal- kohol, alifatiska amider såsom dimetylformamid eller dimetylacet- amid eller bensenkolväten med hög kokpunkt såsom toluen eller xylen. Det är fördelaktigt att arbeta vid en temperatur mellan 120 och 150OC i närvaro av en acceptor för syra, som ej innehål- ler syre, bildad under reaktionsförloppet. Denna acceptor kan väljas, när det gäller kondensationen av derivaten II och III, bland alkalikarbonaterna såsom natrium- och kaliumkarbonat, tri- etylamin eller ett överskott av N-monosubstituerad piperazin III använd för kondensationen, och när det gäller kondensationen av derivaten IV och V, bland trietylamin och ett överskott av N- -monosubstituerad piperazin med formeln V, använd för kondensa- tionen.
Föreliggande uppfinning avser även ett framställningsförfarande för derivaten med den allmänna formeln I, kännetecknat av att man kondenserar ett halogenerat derivat med den allmänna formeln VI: Cl »g T R N/ I I \ ____- _x| vI Cl \N N cH \____/ \ k 10 15 ¿0 25 30 35 448 235 vari B, R, X, Y, Z och T har de tidigare definierade betydel- serna, med en primär amin med den allmänna formeln VII: A - NH2 VII vari A har den tidigare angivna betydelsen.
Kondensationen utföres på ett speciellt lämpligt sätt i ett lös- ningsmedel valt bland alkoholer med hög kokpunkt såsom butanol eller pentanol och amider såsom dimetylformamid eller dimetyl- acetamid. Det är fördelaktigt att utföra kondensationen i auto- klav vid en temperatur mellan 120 och 150°C i närvaro av en ac- ceptor för saltsyra, bildad under reaktionen. Denna acceptor kan vara trietylamin eller ett överskott av den valda primära ami- nen med formeln VII.
Dessa så erhållna nya derivat kan omvandlas till additionssal- ter med syror, vilka salter i denna egenskap utgör del av upp- finningen. Som syror användbara för framställningen av dessa salter kan man t.ex. nämna inom mineralserien: saltsyra, brom- vätesyra, svavelsyra, fosforsyra och i den organiska serien; ät- tiksyra, propionsyra, maleinsyra, fumarsyra, vinsyra, citronsy- ra, oxalsyra, bensoesyra, metansulfonsyra och isëtionsyra (2- hydroxi-etansulfonsyra).
Dessa nya derivat kan renas med fysikaliska metoder såsom kris- tallisation, kromatografi eller kemiska metoder såsom fram- ställning av additionssalter med syror, nedbrytning av dessa salter med alkaliska medel.
De vid de ovanstående förfarandena använda primära materialen är antingen kända föreningar eller föreningar, framställda från kända substanser med metoder beskrivna för framställning av analoga produkter, såsom anges i följande exempel.
Sålunda har föreningarna med den allmänna formeln II framställts med ett förfarande analogt med det, som beskrives i det franska 10 15 20 25 30 35 448 255 patentet l 507 062. De föreningar med formeln II, vari A be- tecknar en allylgrupp, beskrives vidare i det engelska patentet l 342 828. De utgångsmaterial med formeln V, vari B är en kväve- atom och A betecknar en aryl-, krotyl- eller dimetylallylgrupp har framställts med det förfarande, som beskrives av BALTZY et coll., J. Org. Chem. gg, 459 (l959). De är även beskrivna i det franska patentet 2 019 646.
De utgångsföreningar med formeln: CH Cl O vari T betecknar en väte- eller fluoratom, har framställts analogt med metoden enligt W. ANDERSON et Coll. J. Pharm. sei. gg, 232 (1980).
De utgångssubstanser med formeln \ cncl vari Z betecknar en syre- eller svavelatom, har framställts utgående ifrån motsvarande 3-formyl-kromener eller ëtiokromener enligt C. DEBOER, J. Org. Chem. gg, 2426 (1974), reduktion av dessa med NaBH4 och klorering med SOCl2.
Utgångssubstanserna med formeln I CH2Cl ;:O// har framställts genom klorering av motsvarande alkohol, i sin tur framställd genom reduktion med Li Al H4 med syran, erhållen enligt F. DURO et Coll., Ann. Chim. Rome ââ, 1582 (1963). 10 15 20 25 30 35 448 235 Utgångssubstanserna med formeln 4- cnzcl 5 // har framställts enligt F. BLICKE et. Coll., Am. Soc. ZQ, 3768 (1948) och Am. Soc. Zl, 2856 (1949).
Utgångssubstanserna med formeln CH Cl 5 /” har framställts enligt Y. MATSUKI, C.A. Éä, 15.301 g (1966).
Derivaten med den allmänna formeln I och deras additionssalter har intressanta farmakologiska och terapeutiska egenskaper.
De gynnar isynnerhet syreupptaget och medger sålunda använd- ning som läkemedel isynnerhet vid behandling av all slags syrebrist i vävnaderna.
Deras toxicitet är låg och LD50, undersökt på mus, varierar från 100 till mer än 200 mg/kg vid intraperitoneal administ- rering beroende pâ föreningarna.
Effekten av de nya derivaten enligt uppfinningen på syretrycket (P02) har undersökts på hund sövd med pentobarbital.Blodprover uttages periodiskt 2, 5, 15, 45 och 75 minuter efter administ- reringen av de föreningar, som skall undersökas. De tiänstgör till att bestämma pH, P02 och PCO2.
P02-värdet mätes på en apparat Radiometer BMS3. Avläsningen av P02 utföres på denna apparat, som tidigare kalibrerats med kända värden med hjälp av en platinaelektrod eller en Clark-elektrod. 10 15 20 25 30 448 235 Föreningarna administrerades till hunden intravenöst i doser om 1 mg/kg, och bestämningen av den procentuella ökningen av syrehalten i det arteriella blodet visar att detta procenttal beroende på föreningarna, kan uppgå till 35,4 % 15 minuter efter administrering av föreningen och upp till 31,4 % 75 minuter efter administrering av föreningen.
Föreliggande uppfinning avser även farmaceutiska kompositioner innehållande som aktiv substans ett derivat med den allmänna formeln I eller ett av dess fysiologiskt tolererbara salter, blandat eller förenat med ett lämpligt farmaceutiskt utdryg- ningsmedel.
Uppfinningen avser isynnerhet dosformer innehållande från 20 till 100 mg aktiv substans.
De så erhållna farmaceutiska kompositionerna föreligger före- trädesvis i olika dosformer såsom t.ex. tabletter, dragêer, gelatinkapslar, suppositorier, injicerbara eller drickbara lösningar. De kan administreras oralt, rektalt eller paren- teralt i doser från 20 till l0O mg l till 2 gånger per dag.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den: Exempel 1 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl)-4-(2-bensofuranylmetyl)- -piperazin N N ,__.
H2C=CH-CH2-HN -JQ N/Ä_-N N -- CH ---|\ o Första metoden: V Man värmer under återlopp under 3 timmar en lösning innehål- lande 13,8 gram 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl)-piperazin, smp. (Kofler) 100°C och 2-klorometyl-bensofuran (kokpunkt/05 10 15 20 25 30 35 448 255 mm Hg: 82-85OC) i närvaro av 7,6 ml trietylamin i 200 ml vat- tenfri toluen innehållande 10 ml dimetylformamid. När reaktio- nen är avslutad, tvättar man den organiska lösningen i 100 ml vatten, extraherar sedan basen med 2 x 75 ml 2N CH3SO3H.
Man gör därefter lösningen alkalisk med ett överskott av K2CO3 och extraherar produkten med bensen. Efter avdrivning av bensen- lösningen erhåller man 22 g oljig produkt, som man löver i 100 ml vattenfri etanol. Man filtrerar på kolsvart och surgör med 50 ml av en 2N HCl-lösning i eter. Klorhydratet av 1-(4,6-bis-allyl- amino-2-s.-triazinyl)-4-(2-metyl-bensofuranyl)-piperazin kristal- liserar. Man erhåller sålunda 17,8 g kristaller, som smälter vid 23o°c (xofler).
Andra metoden: Man värmer under 5 timmar vid återlopp en lösning av 10,3 g 1- -(2-bensofuranyl-metyl)-piperazin (kokpunkt/0,015 mm Hg: 125- 128°C) och 11,3 gram 4,6-bis-allylamino-2-kloro-s.-triazin, smp.
(Kofler): 204°C i närvaro av 6,9 gram KZCO3 i 200 ml butanol.
När reaktionen är avslutad, filtrerar man saltet och indunstar filtratet under sänkt tryck. Återstoden upplöses i bensen och extraheras med 2 x 75 ml 2N CH3SO3H. Man erhåller 19 gram rä bas, som omvandlas till diklorhydratet såsom vid den första metoden.
Man erhåller slutligen 16 gram diklorhydrat av 1-(4,6-bis-allyl- amino-2-s.-triazinyl)-442-bensofuranyl-metyl)-piperazin, som smäl- ter vid 229-23o°c (xofler).
Tredje metoden: En lösning av 18,2 g 1-(4,6-dikloro-2-s_-triazinyl)-4-(2-benso- furanyl-metyl)-piperazin och 150 gram allylamin i 500 ml dimetyl- formamid värmes 8 timmar vid 145°C. När reaktionen är avslutad, indunstar man lösningsmedlet under sänkt tryck. Den pastaliknan- de återstoden upplöses i bensen och tvättas med vatten flera gån- ger. Efter avdrivning av lösningsmedlet löses den oljiga åter- stakm som väger 20 gram, i 100 ml etanol, och omvandlas sedan till diklorhydrat såsom vid den första metoden. Man erhåller slutligen 17,5 gram diklorhydrat av 1-(4,6-bis-allylamino-2- -s.triazinyl)-4-(2-bensofuranyl-metyl)-piperazin, som smälter vid 23o°c (xofler).
M1 10 15 20 25 30 35 448 235 Utgångsföreningen 1-(4,6-dikloro-2-s.triazinyl)-4-(2-bensofu- ranyl~metyl)-piperazin har framställts genom inverkan av cyan- urklorid på 2-(3-bensofuranyl-metyl)-piperazin i metyletylketon i närvaro av NaHCO3.
Exempel 2 - 18 Följande derivat har framställts med de metoder, som beskrives i exempel 1: 2) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl-4-(3-yl-kromenyl-metyl)- -piperizin, vars metansulfonat (Kofler) smälter vid 154OC (aceto- nitril). 3) 1-(4,6-allylamino-2-s.~triazinyl)-4-(5-bensotienyl-metyl)-pi- perazin, smp. (Kofler: 108°C, acetonitril). 4) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl-4-(5-bensofuranyl-metyl)- -píperazin, vars difumarat smälter (Kofler) vid 200°C (vattenfri etanol). 5) 1-(4,6-allylamino-2.-s.-triazinyl)-4-(2-(5-fluoro)-bensofu- ranyl-metyl)-piperazin, smp. (Kofler): 122°C (acetonitril). 6) 1-(4,6~allylamino-2-s.-triazinyl)-4-(3-tiokromen-3-yl-metyl)- -piperazin, smp. (Kofler): 105oC (acetonitril). 7) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl)-4-(3-(5-fluoro)~kromen- -3~yl-metyl)-piperazin, smp. (Kofler): 120°C (acetonitril). 8) 1-(4,6~bis-allylamino-2.-s.triazinyl)-4-(2-bensotienyl-metyl)- -piperazin, smp. (Kofler): 108oC (acetonitril). 9) 1-(4,6-bis-allylamino-2.-s.triazinyl)-4-(3-bensotienyl-metyl)- -piperazin, vars fumarat smälter (Kofler) vid 20800 (etanol). 10) 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl)-4-[(2-bensofuranyl)- -p.-fluorofenyl-metylj-piperazin, smp. (Kofler): 16000 (isopro- panol). 11) 1-(4,6-bis-krotylamino-2-s.-triazinyl)-4-(2-bensofuranyl- metyl)-piperazin, vars difumarat smälter (Kofler) vid 144°C (vattenfri etanol).
U-x 10 15 20 448 235 10 12) 1-(2,4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl)-4-(2-bensofuranyl-me- tyl)-piperazin, vars fumarat smälter (Kofler) vid 184°C (etanol). 13) 1-(2,4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl-4-(3-kromen-3-yl-metyl)- -piperazin, smp. (Kofler): 115OC (acetonitril). 14) 1-(2,4-bis-allylamino-6-pyramidinyl)-4-(5-bensotienyl-metyl)- -piperazin, vars fumarat smälter (Kofler) vid 205OC (etanol). 15) 1-(2,4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl)-4-(5-bensofuranyl-metyl)- -piperazin, vars difumarat smälter (Kofler) vid 165°C (vattenfri etanol). 16) 1-(2,4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl)-4-(2-(5-fluor)-benso- furanyl~metyl)-piperazin, vars fumarat smälter (Kofler) vid 198OC (vattenfri etanol). 17) 1-(2,4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl)-4-(3-(5-fluoro)-krome- nyl-3-yl-metyl)-piperizin, vars fumarat smälter (Kofler) vid 228°C (vattenfri etanol). 18) 1%2,4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl)-4-(2-bensotienyl-metyl)- -piperazin, vars fumarat smälter (Kofler) vid 222°C (vattenfri etanol).
G1 10 15 20 25 30 35 'som"ma .efL-Åis 235m 11 '1";'ö'2"°f'a -bi s-al wmnamino-e-pyrimiainyl ) -4 -Lz- çs-af1uor-u)e~hens<>- 'Éfifän§1metyl]-piperazin " -*ï5*“¿ NH~CH2~CH=CH2 3; '_ mi; rg' - > N I F V I äÅëc-Hlc-HN* I u N-cu i I ~ ~ 2 Å N \ f 2 Q Man värmer under 6 timmar under återlopp en lösning av 40.4 g 1-(2.4-his¿a1lylamino-6-pyrimidinyl)-piperazin och 27.5 g 2-klorometylÄ5¿f1uoro-bensofuran i 600 ml butanol i närvaro av 20.9 m1 trietylamin. Man indunstar därefter Iösnings- ~* medlet och behandlar den halvkristallina återstoden med 500 ml beneenfoçn 250 ml vatten. Därefter dekanterar man vattnet oeä tvättar hensen§kiktet med vatten och en 10 pro- centidffiêådßäiidsninq. varefter man dekanterar och in~ dun"taä!ben$enen. Man erhåller 53 g av en oljig återstod. z “renar denom flash-kromatoqrafi på en kolonn innehål- lande iïšhïg kieei (35-70u) under eluerinq med blandningen etylacetat-diklormetan (50~50) under kväveatomsfär. Efter indunstninq av eluerinqsmedlet utvinner man 33 q av en lätt färgad prgdufit¿¿§om omkristalliserad i 150 ml acetonitril slutligen ger 25 9 L;(2.4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl)-4- ;[¿¥f%;f1uorofÄbenšoEurannvimetyl)-piperazin i form av beiga kristafller som smälter jkflpillär) vid 163-165°C. Utbyte: 40 tr Fumaratet smä1te¿¿gKofJer) vid 198°C (vattenfri etanol).
Utganššfiöreningen 2-klorometyl-S-fluoro-bensofuran. använd rå.,bai;erhå11íts genom_k1orering med S0 C12 i toluen av motsvarande 2~hydroximety1-5-fluoro-bensofuran (kokpunkt/0,1 mmuHšráÄÄk1oo-1or-c, nš§=>1_.s5§)._ i sin tur ernåuen med ett utbyte om åï t genom reduktion med BUS i tetrahydrofuran ay den mgšeyargnde syran gon smälter (Kofler) vid 235-24000 dunder sub1imering,Vyí1ken framställdes genom kondensation av 5-fluoro-salicylaldehvd med etylbromomalonat i metyletyl- keton i närvaro av KZCO3 med ett utbyte av 82 t.
Lïl 15 20 25 30 35 448 235 12 Utgångsföreningen 1-(2.4-bis-al1y1amino-6-pyrimidiny1)- ~piperazin (kokpunkt/0.15 mm Hg = 215-220°C) har framställts med ett utbyte om 75 2 genom deformylering med kalium- hydroxid i etanol av det motsvarande formylerade derivatet. i sin tur erhållet genom kondensation med 1-formy1~piperazin av 2.4-his-allylamino-6-kloro-pyrimidin (kokpunkt/0.15 mm Hg = 145-150°C) i sin tur framställd med ett utbyte om 60 % genom kondensation av 2.4.6~trik1oro-pyrimidin med allylamin i etanol. §ermek2l29i§§_§e2ell Farmakologisk effekt.
Effekten av derívaten enligt uppfinningen på syretrycket (P02) har bestämts på hundshud med pentobarbital. De olika derivaten administrerades med en dos om 1 mg/kg intravenöst. ökningen i 2 av P02 bestämdes 15 minuter och 75 minuter efter administreringen av de undersökta föreningarna.
Följande resultat erhölls. förening enligt procentuell ökning av P02 * gggmglen * vid 15 mn vid 75 mn 16 10 2 15.1 X 12 15.6 % 31.4 S 13 19.6 3 21.5 \ 14 9.7 å 16.5 i 15 12.3 3 17 6 % 8.3 \ 18 ' 11.7 z 16.2 1 Det framgår sålunda att de undersökta föreningarna enligt föreliggande uppfinning ökar syretrycket. f,

Claims (11)

448 235 Patentkrav
1. Piperazinderivat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln I: NH-A N1ç;\B f-W R T A-HN-J¿:N ll-N N -__cH :::_:š I \.__,/ \\ \\Z vari: A betecknar en kolvätegrupp med från 3 till 5 kolatomer in- nehållande en dubbelbindning, B betecknar gruppen -CH- eller en kväveatom, X-Y-betecknar en rest med formeln: -CH = cH-(cR'R")n- vari n betecknar O eller 1, och R' och R", lika eller olika, betecknar var och en en väteatom eller en metylgrupp, Z betecknar en syre- eller svavelatom, R betecknar en väteatom eller en fluorofenylgrupp, T betecknar väte-, fluor- eller kloratom eller en alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer och gruppen NH-A N<ç¥\B /r-fi\ R A-HN N ..c'jH.. 448 235 W är fäst på den ena eller den andra av de ringar, som ingår i delen Z/ i formeln I.
2. Salter av föreningarna enligt krav 1 med lämpliga syror.
3. Salter enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att de är fysiologiskt godtagbara.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(4,6-bis-allylamino-2-s.-triazinyl)-4-(5-ben- sotienyl-metyl)-piperazin.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1-(2,4-bis-allylamino-6-pyrimidinyl)-4-(2-ben- sofuranyl-metyl)-piperazin.
6. Sätt att framställa föreningarna med formeln I enligt krav NH-A L I i/Lr-x 1; I A-HN \N §\__/N --CH \\ / \< vari: A betecknar en kolvätegrupp innehållande från 3 till 5 kolato- mer innehållande en dubbelbindning, B betecknar gruppen -CH- eller en kväveatom, X-Y betecknar en rest med formeln: -CH = CH-(CR'R")n- fn m 448 235 vari n betecknar 0 eller 1. och R' och R". lika eller olika betecknar var och en en väteatom eller en metylgrupp. Z betecknar en syre- eller svavelatom. R betecknar en väteatom eller en fluorfenylqrupp, T betecknar en väte-, fluor- eller kloratom eller en alkyl- grupp innehållande från 1 till 5 kolatomer och gruppen NH-A š}\ /"W R A-HN--L§N_)í--4ah__/ - ÖH - år fäst på den ena eller den andra av de ringar. som ingår i delen T Zf/ i formeln I. k ä n n e t e c k n a t av att man a) kondenserar ett halogenerat derivat med den allmänna formeln II A~HN -l:; 11- cl II N 448 235 vari A och B har de ovan angivna betydelserna med en N-mono- -substituerad piperazin med den allmänna formeln NH I III L) 1 1 vari X. Y. Z, R och T har de ovan angivna betydelserna eller h) kondenserar ett halogenerat derivat med den allmänna formeln IV: ' '"”* X Hal-CH -__ | IV \ \_Z /y vari X. Y. Z. R och T har de i krav 6 angivna betydelserna. och Hal betecknar en klor- eller bromatom, med en N-monosubstítuerad piperazin med den allmänna formeln V: NH-A N / B /__\ A-HN-JQN *N NH V \__/ vari A. B har de i krav 5 angivna hetydelserna eller c) kondenserar ett halogenerat derivat med den allmänna fOIIITIGIII VI fw! w n 448 235 Cl N/ B ' I \ I LL _k\N LLA N FH I XXL v: \\-4/ <§§,//\\z./ vari B. X. Y. Z, R och T har de i krav 6 angivna betydelser- na, med en primär amin med den allmänna formeln VII A - NH2 vari A har den i krav 6 angivna betydelsen.
7. sätt enligt krav 6. k ä n n e t e c k n a t av att man utför kondensationen i ett lämpligt lösningsmedel.
8. Sätt enligt något av kraven 6 _ 7. k ä n n e t e c k - n a t av att man arbetar vid en temperatur mellan 120 och lS0°C.
9. Sätt enligt något av kraven 6 - 8. k ä n n e t e c k ~ n a t av att man arbetar i närvaro av en acceptor för syra, som ej innehåller syre. bildad under reaktionens förlopp.
10. Farmaceutiska kompositioner. k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv substans innehåller en förening med NH-A ¿\ T ÅLWÅ? ___ I - \ N N --CH -_- A HN N \L-J/ \\_ L\Z/ä vari: A betecknar en kolvätegrupp med från 3 till 5 kolatomer innehållande en dubbelbindning. 448 235 > B betecknar gruppen ~CH- eller en kväveatom. X-Y- betecknar en rest med formeln: -CH = CH-(CR' R")n- vari n betecknar 0 eller l. och R' och R". lika eller olika. betecknar var och en en vâteatom eller en metylgrupp. Z betecknar en syre- eller svavelatom. R betecknar en väteatom eller en fluorofenylgrupp T betecknar väte-, fluor- eller kloratom eller en alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer och gruppen NH-A N'/ B R A-HN ï-KN J-_-_N _ (gg ._ är fäst på den ena eller den andra av de ringar. som ingår i delen X Z,/ i formeln I enligt kraven I - 5. med lämpliga farmaceutiska utdrygningsmedel.
11. Farmaceutiska kompositioner enligt krav 10. k ä n n e - t e c k n a die av att de föreligger i en lämplig form isynnerhet för behandling av all slags vävnadssyrebrist.
SE8300855A 1982-02-17 1983-02-16 Nya piperazinderivat, forfaranden for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dem SE448235B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8202555A FR2521560A1 (fr) 1982-02-17 1982-02-17 Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8300855D0 SE8300855D0 (sv) 1983-02-16
SE8300855L SE8300855L (sv) 1983-08-18
SE448235B true SE448235B (sv) 1987-02-02

Family

ID=9271050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8300855A SE448235B (sv) 1982-02-17 1983-02-16 Nya piperazinderivat, forfaranden for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dem

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4492696A (sv)
JP (1) JPS58152882A (sv)
AT (1) AT381704B (sv)
BE (1) BE895924A (sv)
CA (1) CA1199913A (sv)
CH (1) CH661271A5 (sv)
DE (1) DE3305495A1 (sv)
ES (1) ES8405790A1 (sv)
FR (1) FR2521560A1 (sv)
GB (1) GB2120234B (sv)
IT (1) IT1168766B (sv)
SE (1) SE448235B (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
USRE35053E (en) * 1985-09-12 1995-10-10 The Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US5506354A (en) * 1985-09-12 1996-04-09 The Upjohn Company Imidazolylpiperazinyl steroids
US5175281A (en) * 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US5393757A (en) * 1986-12-02 1995-02-28 University Of Florida Polyamines and anti-diarrheal and gastrointestinal anti-spasmodic pharmaceutical compositions and methods of treatment
FR2623808B1 (fr) * 1987-12-01 1990-03-09 Adir Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2667243B1 (fr) * 1990-09-27 1994-11-04 Adir Utilisation de s derives de la triazine et de la pyrimidine pour l'obtention de medicaments reversant la resistance aux agents anticancereux et antimalariques.
US20040023977A1 (en) * 2002-07-15 2004-02-05 Larsen Robert D. Process for making substituted thiazolyl-amino pyrimidinyl

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451232A (fr) * 1963-11-19 1966-01-07 Science Union Et Compagnie Nouveaux dérivés de la pyrimidine et leur procédé de préparation
DE1670543B1 (de) * 1966-12-03 1971-07-01 Degussa Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine
GB1256513A (sv) * 1968-10-02 1971-12-08
NL7103449A (sv) * 1971-03-15 1972-09-19
CA983497A (en) * 1972-11-28 1976-02-10 Gilbert Regnier Procede de preparation des derives de la s-triazine
US4087609A (en) * 1975-04-30 1978-05-02 Nelson Research & Development Company Azido-triazines
US4269832A (en) * 1978-04-12 1981-05-26 American Cyanamid Company Method of treating arthritic disease
ZA791262B (en) * 1978-04-12 1980-07-30 American Cyanamid Co Novel anti-arthritic 2,4,6-tris.(substituted-amino)-striazines
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat

Also Published As

Publication number Publication date
ATA53683A (de) 1986-04-15
CH661271A5 (fr) 1987-07-15
SE8300855L (sv) 1983-08-18
CA1199913A (fr) 1986-01-28
DE3305495A1 (de) 1983-08-18
IT8347725A0 (it) 1983-02-16
FR2521560A1 (fr) 1983-08-19
FR2521560B1 (sv) 1984-04-20
GB2120234A (en) 1983-11-30
JPS58152882A (ja) 1983-09-10
GB8304488D0 (en) 1983-03-23
US4492696A (en) 1985-01-08
BE895924A (fr) 1983-08-16
SE8300855D0 (sv) 1983-02-16
ES519880A0 (es) 1984-06-16
ES8405790A1 (es) 1984-06-16
US4529729A (en) 1985-07-16
GB2120234B (en) 1985-07-31
IT1168766B (it) 1987-05-20
AT381704B (de) 1986-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE69013607T2 (de) Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
DE3782525T2 (de) Aryl-substituierte(n-piperidinyl)methyl und (n-piperazinyl)methylazole mit antipsychotischer wirkung.
DE3248160C2 (de) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl]-1-piperazinyl]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
DE3888756T2 (de) Carbamoylpyrrolidonderivate, ihre Verwendung und Herstellung.
DE1922003C3 (de) N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
DE69200129T2 (de) Trisubstituierte Triazine und Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
JP2927480B2 (ja) ピペリジン系化合物、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物
RU2032680C1 (ru) Способ получения производных бензгидрилоксиэтилпиперазина
SE448235B (sv) Nya piperazinderivat, forfaranden for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dem
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
DE3228990A1 (de) Thiazolidindion-derivate, herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
CH625516A5 (sv)
US4960773A (en) Xanthine derivatives
EP0612738A1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
CA1056831A (en) Quinazoline derivatives
SE442636B (sv) N-((4-(3-substituerad pyridyl)piperazino)butyl)azaspirodekandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav
EP0409048B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
CH643553A5 (de) 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel.
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
DE2318273C3 (de) Basisch substituierte 13-Benzodioxolderivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2303427B2 (de) Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE68907845T2 (de) Verbrückte bicyclische 4-(4-(3-Benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)-butylimide mit antipsychotischer Wirkung.

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8300855-7

Effective date: 19920904

Format of ref document f/p: F