DE69200129T2 - Trisubstituierte Triazine und Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen. - Google Patents

Trisubstituierte Triazine und Pyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft trisubstituierte Triazine und Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Sie betrifft insbesondere die trisubstituierten Triazine und Pyrimidine der allgemeinen Formel I:
  • in der:
  • - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung umfassen kann und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder eine Aminogruppe
  • in der R&sub5; und R&sub6; die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen penta-, hexa- oder heptagonalen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthält, substituiert sein kann;
  • - X ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH:
  • - A eine Einfachbindung, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette oder eine Gruppe -NH-A'-, in der A' eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom umfaßt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
  • - B eine heterocyclische Gruppe der Formel
  • wobei:
  • . n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3,
  • . E ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe -NR- oder -CH&sub2;NR-, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und
  • . E' eine Einfachbindung oder eine Gruppe -NR-, wie sie oben definiert worden ist, bedeuten;
  • - D eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die bis zu 6 Kohlenstoffatome umfaßt;
  • - T
  • . eine Gruppe CR', in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • . eine Gruppe
  • - H-CH&sub2;- oder
  • . ein Stickstoffatom darstellt;
  • - U
  • . eine Einfachbindung,
  • . eine Gruppe CHR", worin R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • . eine Di- oder Tri-methylengruppe [(CH&sub2;)&sub2; und (CH&sub2;)&sub3;],
  • . eine Gruppe -CH=CH,
  • . ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
  • . eine Gruppe NR"', worin R"' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
  • . eine Gruppe der Formel
  • worin R"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt;
  • - mit der Maßgabe, daß wenn T und U CR' beziehungsweise CHR" bedeuten, R' und R" von H verschieden sind, wobei R' und R" gemeinsam eine Polymethylenbrucke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen können; und
  • - Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe oderAlkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; und
  • - p und q, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils die Werte 1 oder 2 besitzen;
  • und, wenn die allgemeine Formel I eines oder mehrere chirale Kohlenstoffatome umfaßt, die entsprechenden Enantiomere oder Diastereoisomere.
  • Der vorbekannte Stand der Technik wird insbesondere durch das französische Patent 2 524 467 verdeutlicht, das trisubstituierte Triazine und Pyrimidine der Formel betrifft:
  • in der:
  • - A&sub1; eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere OH-Gruppen substituierte C&sub3;-C&sub5;-Alkenylgruppe;
  • - X' CH oder N;
  • - n Null, Eins oder Zwei;
  • - Y' O oder N-R'&sub1; [worin R'&sub1; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- oder Hydroxyalkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl oder (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl oder Cycloalkenyl darstellt);
  • - A&sub2; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub5;-C&sub7;)-Cycloalkyl oder gegebenenfalls ein substituiertes Phenyl,
  • und
  • - A&sub3; insbesondere (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub5;)-Alkenyl, Phenyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzodioxolyl, Benzodioxanyl, Benzodioxinyl, Δ3- Chromenyl, Thio-chromenyl oder Chromanyl
  • bedeuten;
  • welche Triazine und Pyrimidine die Aufnahme von Sauerstoff begünstigen und daher bei der Behandlung von Gehirnverfall verwendet werden können.
  • Bedeutende Veränderungen der Struktur haben zu den Derivaten der Formel I der vorliegenden Erfindung geführt, welche eine besonders interessante pharmakologische und therapeutische Wirkung besitzen, die vollständig verschieden ist von jener der vorbekannten nahekommenden Derivate, wie es durch die nachfolgend beschriebene pharmakologische Untersuchung bewiesen wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • - entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
  • in der D, T, U, Y, Z, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chloratom, oder einen Tosyloxyrest darstellt, kondensiert;
  • - oder eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel IV:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
  • in der A, B, D, T, U, Y, Z, p und q die oben angegebenen Bedeutungenbesitzen, kondensiert.
  • Die Kondensation der Verbindungen II und III erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Alkoholen mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylethylketon oder aromatischen Kohlenwasserstoffen mit hohem Siedepunkt.
  • Es ist von Vorteil, bei einer Temperatur zwischen 80 und 120ºC in Gegenwart des Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Säure zu arbeiten. Dieser Akzeptor kann aus Alkalimetallcarbonaten, wie Kallumcarbonat, Triethylamin oder einem Überschuß des für die Kondensation verwendeten Derivats II ausgewählt werden.
  • Wenn andererseits B eine Gruppe der Formel
  • worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt und E lediglich ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt [was für BH die folgende Bedeutung ergibt:
  • ist es von Vorteil, Natriumhydrid zu verwenden, um die Verbindung II zuvor in die Natriumform zu überführen.
  • Die Kondensation der Verbindungen IV und V erfolgt in besonders geeigneter Weise in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Alkoholen mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie Butanol oder Pentanol, und aliphatischen Aminen, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Es wird empfohlen, bei einer Temperatur zwischen 120 und 150ºC in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Wasserstoffsäure zu arbeiten.
  • Dieser Akzeptor kann aus Alkalimetallcarbonaten, wie Kaliumcarbonat, Triethylamin oder einem Überschuß der für die Kondensation verwendeten Verbindung V ausgewählt werden.
  • Wenn darüber hinaus A eine Einfachbindung und B die Gruppe
  • darstellen, worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt und E lediglich ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt (was für HAB- die folgende Bedeutung ergibt:
  • ist es sinnvoll, Natriumhydrid zu verwenden, um die Verbindung V zuvor in die Natriumform zu überführen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I, worin B die Gruppe
  • darstellt, worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt und E eine Gruppe -NR darstellt, das heißt zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I':
  • worin:
  • - R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, A, D, T, U, Y, Z, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
  • - B' die Gruppe der Formel:
  • darstellt, worin n und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • . eine Verbindung der allgemeinen Formel VI:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • . mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
  • in der R, D, T, U, Y, Z, p und q die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 15 und 20ºC bei einem pH-Wert von etwa 6 durchzuführen.
  • Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Produkte oder Produkte, die ausgehend von bekannten Substanzen nach Verfahren hergestellt werden können, die zur Herstellung von analogen Produkten beschrieben worden sind, wie es in den folgenden Beispielen angegeben ist.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Säuren in Additionssalze umgewandelt werden, die ihrerseits ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Als für die Bildung diese Salze geeignete Säuren kann man beispielsweise nennen als anorganische Säuren Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, und als organische Säuren Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Isethionsäure.
  • Andererseits können die Derivate (I), wenn die allgemeine Formel I eines oder mehrere chirale Kohlenstoffatome enthält, in Form von Enantiomeren oder Diastereoisomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die neuen Verbindungen (I) können mit Hilfe physikalischer Methoden gereinigt werden, wie der Kristallisation der Basen oder der Salze, der Chromatographie (insbesondere die Blitzchromatographie über Siliciumdioxld 35 - 70 um, mit dem Elutionssystem: CH&sub2;Cl&sub2; - Methanol oder Ethylacetat) oder mit Hilfe chemischer Verfahrensweisen, wie der Bildung von Additionssalzen mit Säuren und die Zersetzung dieser Salze durch alkalische Mittel.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Additionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, welche sie dazu geeignet machen, die Resistenz von Tumorzellen gegen Antikrebsmittel zu unterdrücken und die Resistenz von Parasiten gegen antiparasitäre Mittel zu unterdrücken.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner verträglichen physiologischen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.
  • Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor. Sie können in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Suppositorien, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
  • Die Dosierung kann insbesondere in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und der Begleitbehandlungen variieren und liegt bei oder unterhalb 1 g pro Verabreichung.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Kapillarröhrchen (Kap.) oder mit Hilfe einer Kofler-Heizplatte (K.) gemessen.
    • BEISPIEL 1 2,4-Diallylamino-6-{4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl)-piperazin-1-yl}-1,3,5-triazin
  • Man erhitzt eine Lösung von 13,8 g 2,4-Diallylamino-6-(piperazin-1-yl)- 1,3,5-triazin [dessen Hydrochlorid bei 259 - 263ºC (K.) schmilzt] und 12,6 g 5- Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten [das bei 110ºC (K.) schmilzt] in 200 ml Toluol, 20 ml Dimethylformamid und 5,56 g Triethylamin während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Nach Beendigung der Reaktion behandelt man die Lösung mit 50 ml Wasser und dekantiert die Toluolschicht ab. Man wiederholt diese Maßnahme 2-mal. Man vereinigt dann die Toluolphasen und verdampft das Toluol. Man löst den öligen Rückstand (26g) in 150 ml siedendem Ethanol. Das Produkt kristallisiert und man isoliert in dieser Weise 10 g kristallines 2,4-Diallylamino-6-{4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl)-1,3,5-triazin. Schmelzpunkt (K.): 192ºC.
    • BEISPIEL 2 2,4-Diallylamino-6-{2-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten- 5-yl)-piperazin-1-yl]-ethylamino)-1,3,5-triazin
  • Man erhitzt eine Lösung von 3,2 g 2,4-Diallylamino-6-chlor-1,5-triazin, welches bei 204ºC (K.) schmilzt, und 4,5g 1-Aminoethyl-4-(10,11-dihydro-5H- dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-piperazin, welches bei 70 - 71ºC (Kap.) schmilzt, in 100 ml Butanl in Gegenwart von 1,9 g Kaliumcarbonat und 0,1 g Kaliumiodid während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
  • Nach Beendigung der Reaktion filtriert man das Salz ab, verdampft das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit Ether auf. Man wäscht mit Wasser und trocknet über MgSO&sub4;. Nach dem Verdampfen des Ethers chromatographiert man den öligen Rückstand über 120 g Siliciumdioxid unter Eluieren mit dem System CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH (92-8).
  • Nach dem Eindampfen der Eluate wandelt man die gewonnene Base in Ethanol in das Difumarat um. Man erhält schließlich 7,7 g des kristallinen Difumarats von 2,4-Diallylamino-6-{2-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]ethylamino)-1,3,5-triazin, welches bei 123 -128ºC (Kap.) schmilzt.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Aminoethylpiperazin erhält man durch Reduktion des entsprechenden Cyanomethylderivats [Schmelzpunkt (Kap.): 112 - 113ºC] mit H&sub2;/Ni in Ethanol und in Gegenwart von NH&sub3;.
    • BEISPIEL 3 2,4-Diallylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin
  • Zu einer Lösung von 2,5 g 5-Aminomethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-hydrochlorld, das bei 270 - 280ºC (Kap.) schmilzt, gibt man bei 10ºC eine Lösung von zuvor aus 1,55 g Natrium hergestelltem Natriummethylat. Nachdem die Lösung homogen ist, gibt man 16,2g 1-(4,6-Diallylamino-1,3,5-triazin- 2-yl)-piperid-4-on-hydrochlorid, das bei 219 - 222ºC (Kap.) schmilzt, und dann 5 g Natriumcyanoborhydrld zu, wobei man die Temperatur stets bei 10ºC hält. Man brlngt dann den pH-Wert der Lösung durch Zugabe von chlorwasserstoffhaltigem Methanol auf 6 und rührt die Lösung in Gegenwart eines 3Å-Molekularsiebs während 24 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Nachdem die Reaktion beendet ist, filtriert man das unlösliche Salz ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
  • Man nimmt den erhaltenen Rückstand dann in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; auf und wäscht 2-mal mit 100 ml einer 10 %-igen NaHCO&sub3;-Lösung und dann mit Wasser, wonach man über Na&sub2;SO&sub4; trocknet.
  • Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man das erhaltene Öl über 1 kg Siliciumdioxid (35 - 70 um) unter Elution mit dem System CH&sub2;Cl&sub2;-CH&sub3;OH (95-5).
  • Nach dem Eindampfen der Eluate kristallisiert man das Produkt aus Ether um. Man erhält 17,5 g 2,4-Diallylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl)-1,3,5-triazin in Form von weißen Kristallen, die bei 131 - 134ºC (Kap.) schmelzen.
  • Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-(4,6-Diallylamino-1,3,5-triazin-2- yl)-piperid-4-on erhält man durch saure Hydrolyse des entsprechenden Diethylacetals, welches man seinerseits durch Kondensation von 4,6-Diallylamino-2- chlor-1,3,5-triazin, welches bei 206ºC (Kap.) schmilzt, mit 4,4-Diethoxy-piperidin in Butanol am Rückfluß herstellt.
  • Das 2,4-Diallylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten- 5-yl)-methylamino)-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin kann auch nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
    • BEISPIELE 4 bis 32
  • Unter Anwendung einer oder mehrere Herstellungsmethoden, wie sie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben sind, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 4. 2,4-Diallylamino-6-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)amino]-piperidin-1-yl]-1,3,5-triazin, Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Fumarats: 187 - 190ºC; nach Beispiel 1 und Beispiel 3.
  • 5. 2-Allylamino-4-propylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino)-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin, Schmelzpunkt (Kap.): 118 - 121ºC; nach Beispiel 1 und Beispiel 3.
  • 6. 2,4-Diallylamino-6-{3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl)-piperazin-1-yl]-2-hydroxypropylamino}-1,3,5-triazin; amorphes Produkt; nach Beispiel 2.
  • 7. 2,4-Diallylamino-6-{[1-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)piperidin-4-yl]-methylamino}-1,3,5-triazin; amorphes Produkt; nach Beispiel 2.
  • 8. 2,4-Diallylamino-6-{1-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)methyl]-piperidin-4-yl]-methylamino}-1,3,5-triazin; amorphes Produkt; nach Beispiel 2.
  • 9. 2,4-Diallylamino-6-[4-(xanthen-9-yl-methylamino)-piperidin-1-yl]-1,3,5- triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 70 - 77ºC; nach Beispiel 3.
  • 10. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen-9-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 148 - 150ºC; nach Beispiel 3.
  • 11. 2,4-Diallylamino-6-{4-[5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino)piperidin-1-yl)-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Difurmarats: 203 - 205ºC; nach Beispiel 3.
  • 12. 2,4-Diallylamino-6-{2-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl-amino)-piperidin-1-yl]-ethylamino}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): des entsprechenden Difumarats: 128 - 131ºC; nach Beispiel 3,
  • 13. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(fluoren-9-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5- triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Difumarats: 139 - 144ºC; nach Beispiel 3.
  • 14. 2,4-Dimethylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl)-methylamino)-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Fumarats: 234ºC; nach Beispiel 3.
  • 15. 2,4-Diallylamino-6-{2-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl-methylamino)-piperidin-1-yl]-ethylamino}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Difumarats: 212ºC; nach Beispiel 3.
  • 16. 2,4-Diallylamino-6-{3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl-amino)-piperidin-1-yl]-2-hydroxypropylamino}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Difumarats: 148 - 151ºC; nach Beispiel 3.
  • 17. 2,4-Diallylamino-6-{3-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl-methylamino)-piperidin-4-yl]-2-hydroxypropylamino}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Difumarats: 170 - 173ºC; nach Beispiel 3.
  • 18. 2-Allylamino-4-amino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten- 5-yl)-methylamino)-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Dimaleats: 153 - 155ºC; nach Beispiel 3.
  • 19. 2,4-Diallylamino-6-{4-[((R,S)-6,11-dihydro-dibenzo(b,e)oxepin-11-yl)-methylamino)-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 95 - 97ºC; nach Beispiel 3.
  • 20. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(5,6,7,12-tetrahydro-dibenzo(a,d)cycloocten-12- yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt:122ºC; nach Beispiel 3.
  • 21. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(8-chlor-10,10-dioxo-11-methyl(R,S)dibenzo-(c,f)thiazepin-5-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 153 - 155ºC; nach Beispiel 3.
  • 22. 2-Allylamino-4-ethylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 120 - 122ºC; nach Beispiel 3.
  • 23. 2,4-Diallylamino-6-{4-[( 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)aminomethyl)-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 109 - 110ºC; nach Beispiel 3.
  • 24. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)methylamino)-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.) des entsprchenden Fumarats: 138 - 142ºC.
  • 25. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)methyl]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 104 - 105ºC; nach Beispiel 1.
  • 26. 2,4-Diallylamino-6-{4-[((R,S)-6,11-dihydro-dibenzo(b,e)thiepin-11-yl)methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 131 - 132ºC; nach Beispiel 3.
  • 27. 2,4-Diallylamino-6-{4-[((R,S)-6,11-dihydro-dibenzo(b,e)6-oxazepin-11- yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 185 - 187ºC: nach Beispiel 3.
  • 28. 2-Allylamino-4-methylamino-6-{4-[((R,S)-6,11-dihydro-dibenzo(b,e)oxepin-11-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 113 - 116ºC; nach Beispiel 3.
  • 29. 2-Allylamino-4-ethylamino-6-{4-[((R,S)-6,11-dihydro-dibenzo(b,e)oxepin-11-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 106 - 107ºC; nach Beispiel 3.
  • 30. 2,4-Diallylamino-6-{4-[N-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5- yl)-methyl)-N-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 105 - 107ºC; nach Beispiel 3.
  • 31. 2,4-Diallylamino-6-{4-[((R,S)-10,1 1-dihydro-5H-2-methoxydibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin: Schmelzpunkt (Kap.) des entsprechenden Difumarats: 184 - 187ºC; nach Beispiel 3.
  • 32. 2,4-Diallylamino-6-{4-[((R,S)-6,11-dihydro-5,5-dioxo-dibenzo(b,e)thiepin-11-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin; Schmelzpunkt (Kap.): 116 - 119ºC; nach Beispiel 3,
  • Die eingesetzten Ausgangsmaterlallen, mit Ausnahme der in den Beispielen 1 bis 3 erwähnten, sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. TABELLE A Verbindungen der Formel II: Allyl Propyl TABELLE B Verbindungen der Formel III: TABELLE C Verbindungen der Formel IV: Allyl Propyl TABELLE D Verbindungen der Formel V: TABELLE E Verbindungen der Formel VI: Allyl Propyl TABELLE E (Fortsetzung) Allyl amorph Fumarat TABELLE F Verbindungen der Formel VII:
    • BEISPIEL 33 Pharmakologische Untersuchung:
  • Die Resistenz gegen Antikrebsmittel ist ein wesentliches Hindernis der Wirksamkeit von Antitumormitteln. Unter den verschiedenen Typen der Resistenz ist die "Multidrug Resistance" (MDR) besonders interessant, da sie durch Verbindungen natürlichen Ursprungs, die gegen feste Tumore wirksam sind (beispielsweise Anthracycline, Vinca-Alkaloide, Epipodophyllotoxine), verursacht wird und sehr häufig ist bei bestimmten Krebsen (beispielsweise Dickdarmkrebs). Wenn die Tumorzellen in vitro oder in vivo einem dieser Wirkstoffe ausgesetzt werden, werden sie in unterschiedlichemAusmaß gegen die Gesamtheit dieser Verbindungen resistent. Das Phänomen der Resistenz ist eine Folge der Wirkung eines induzierbaren Membranproteins, des Proteins gP 170, dessen Rolle darin besteht, den Abfluß des Zytotoxikums zu steigern und damit seine intrazelluläre Konzentration zu verringern, wodurch sich ein Verlust der Empfindlichkeit dieser Zellen gegenüber dem Wirkstoff ergibt.
  • Es sind Arzneimittel, für andere pathologische Zustände verwendet werden, dafür bekannt, diese Resistenz teilweise oder vollständig aufzuheben oder umzukehren (T. Tsuruo, Mechanisms of multidrug resistance and implications for therapy, Int. J. Cancer Res., 79 (1988), 285-296; M. Rothenberg und V. Ling, Multidrug resistance: molecular biology and clinical relevance. J.N.C.I., 81 (1989), 907-910; M.M. Gottesman und I. Pastan, Resistance to multiple chemotherapeutic agents in human cancer cells, Trends Pharmacol. Sci., 9 (1989), 54- 58; J.A. Endicott und V. Ling, The biochemistry of P-glycoprotein-mediate multidrug resistance, Annu. Rev. Biochem., 58 (1989), 137-171).
  • Wenn das modulierende Mittel gleichzeitig mit dem Zytotoxikum verabreicht wird, ergibt sich eine Verringerung oder eine vollständige Unterdrückung der Resistenz des Typs MDR. Bestimmte Arzneimittel, wie Verapamil, Amiodaron oder Cyclosporin, wurden in der Klinik dazu verwendet, diese Resistenz zu beseitigen; jedoch schränken ihre eigenen pharmakologischen Wirkungen und ihre Toxizitäten ihre Anwendung erheblich ein. Daher ergibt sich das Interesse der Erforschung von Verbindungen, die den MDR-Phänotyp umkehren und die dennoch frei sind von anderen pharmakologischen Eigenschaften und von Toxizität.
  • Darüber hinaus ist der durch Plasmodium falciparum entwickelte Mechanismus der Resistenz gegenüber Chloroquin ähnlich. Verapamil stellt die Empfindlichkeit einer resistenten Zellinie wieder her (D.J. Krogstad, I.Y. Gluzman, D.E. Kule, A.M.J. Oduola, S.K. Martin, W.K. Milhous, P.H. Schlessinger, Efflux of Chloroquine from Plasmodium falciparum: mechanism of chloroquine resistance. Science, 238 (1987), 1283-1285; S.K. Martin, A.M.J. Oduola, W.K. Milhous. Reversal of Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum by Verapamil, Science, 235 (1987), 899-901), was das potentielle Interesse dieser Verbindungen bezüglich der Umkehrung des Phänotyps MDR von Tumorzellen für eine parasitologische Anwendung verdeutlicht.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt zunächst eine in vitro-Bewertung an resistenten Zellen.
  • Der gemessene Parameter ist die Zytotoxizität des Antitumor-Wirkstoffs, die in Abwesenheit und in Anwesenheit der umkehrenden oder aufhebenden Verbindung gemessen wird.
  • Es wurde auch die Wirkung der Produkte auf die intrazellulare Konzentration des Zytotoxikums gemessen.
  • In der Tat wirken die für die Umkehrung von MDR bekannten Verbindungen durch Erhöhen der intrazellularen Konzentration des Zytotoxikums. Dieser Effekt ist die Folge der Inhibierung der Wirkung von gP 170, das für den Abfluß des Wirkstoffs verantwortlich ist.
  • Diese Untersuchung wurde durch eine in vivo-Studie ergänzt unter Anwendung einer gegen Vincristin resistenten Murin-Leukämie (P/388/VCR) und durch Kombinieren der Produkte mit Vincristin.
    • Material und Methoden: 1) In vitro-Wirkung Zytotoxizität
  • Es wurden zwei resistente Zellinien verwendet:
  • - 1 Menschliches Epidermoid-Karzinom, KB-A1, dessen Resistenz durch Adriamycin (ADR) induziert wird. Sein Resistenzfaktor beträgt 200, bezogen auf die sensible Zellinie (mittlere Resistenz).
  • - 1 Lungenzellinie von chinesischem Hamster, DC-3F/AD, dessen Resistenz durch Actinomycin D induziert worden ist. Sein Resistenzfaktor ist größer als 10.000, so daß es sich somit um eine extrem resistente Linie handelt. Diese beiden Zellinien sind auch gegen Vinca-Alkaloide (Vincristin und Vinblastin) resistent.
  • Die Zellen werden in einem vollständigen Zellmedium (RPMI 1640) gezüchtet, das 10 % Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 10 mM HEPES enthält.
  • Die Zellen werden auf Mikroplatten verteilt und den zytotoxischen Verbindungen (Actinomycin D für die Linie DC-3F/AD und Adriamycin für die Linie KB-A1) in 9 Konzentrationen (Reihenverdünnungen 2 x 2) ausgesetzt. Die bezüglich ihrer Fähigkeit, die MDR umzukehren, untersuchten Produkte werden gleichzeitig mit dem Zytotoxikum zugesetzt.
  • Die Zellen werden anschließend während 4 Tagen inkubiert. Dann wird die Anzahl der lebensfähigen Zellen durch eine kolorimetrische Methode, dem Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael, W.G. DeGraff, A.F. Gazdar, J.D. Minna und J.R. Mitchell, Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing, Cancer Res., 47 (1987), 936-942) quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse sind in IC&sub5;&sub0;-Werten angegeben, d. h. der Konzentration des Zytotoxikums, das die Vermehrung der Kontrollzellen um 50 % inhibiert.
  • Die Ergebnisse sind als Umkehrfaktor (FR) wie folgt angegeben:
  • FR = IC&sub5;&sub0; des Zytotoxikums allein/IC&sub5;&sub0; des Zytotoxikums in Gegenwart der umkehrenden Verbindung
    • Durchflußzytometrie
  • Bestimmte Antikrebs-Verbindungen, wie Adriamycin (ADR) besitzen die Eigenschaft, nach der Anregung durch eine Lichtquelle bekannter Wellenlänge zu fluoreszieren. Durch Messung dieser Fluoreszenz ist es somit möglich, in relativer Weise die intrazellulare Konzentration an ADR zu messen. Die Durchflußzytometrie (CMF) ist das Werkzeug der Wahl für die Durchführung dieser Messung und um in dieser Weise schnell festzustellen, ob bestimmte Wirkstoffe durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von ADR wirken.
  • Man setzt 500 10³ Zellen pro ml gleichzeitig einer festen Konzentration von ADR (50 uM) und den zu untersuchenden Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen aus. Nach einer Inkubationsdauer von 5 Stunden bewertet man die intrazelluläre Ansammlung von ADR mittels der Durchflußzytometrie. Die Analysen erfolgen mit einem Durchflußzytometer ATC3000 (BRUKER-FRANCE), das mit einem Argonlaser 2025 (SPECTRA-PHlSICS-FRANCE) ausgerüstet ist, der für 488 nm opimiert ist und eine Leistung von 600 mW besitzt.
  • Die Analyse einer jeder der Proben erfolgte bei einer Gesamtzahl von 10.000 Zellen und einer Geschwindigkeit von 1.000 Zellen pro Sekunde.
  • Die Ergebnisse werden in Form von linearen Histogrammen der Fluoreszenz von intrazellulärem ADR gesammelt.
  • Wiedergabe der Ergebnisse: Für jedes der Histogramme wurde mit Hilfe des Rechners der Meßvorrichtung ein mittlerer Fluoreszenzkanal (MEAN) bestimmt. Für sämtliche Messungen:
  • - bestimmt eine negative Kontrolle (Zellen ohne ADR) die Autofluoreszenzschwelle;
  • - bestimmt eine positive Kontrolle (Zellen mit ADR) den Wert MEAN = MN1;
  • - "Test"-Röhrchen (Zellen mit ADR und dem Produkt) bestimmen für jedes der Produkte und für jede der Konzentrationen die Werte MEAN = MN2.
  • Die Ergebnisse sind als Änderung des Mittelwerts der Fluoreszenz, die für jedes der "Test"-Röhrchen (MN2) erhalten worden sind, im Verhältnis zu dem Mittelwert der Fluoreszenz, die mit der positiven Kontrolle (MN1): VAR-MEAN = MN2- MN1 ermittelt worden ist, angegeben. Der angegebene Parameter steht somit für die Erhöhung der ADR-Fluoreszenz in Gegenwart der untersuchten Verbindungen.
    • 2) In vivo-Wirkung Antitumorale Wirkung
  • Die sensible Mutterzellinie P 388 (Murinleukämie) und die gegen Vincristin resistenten Unterzellinie P 388/VCR wurden von dem NCI (Frederick, USA) geliefert. Die Tumorzellen (10&sup6; Zellen) werden am Tag Null in dem Intraperitonealraum von weiblichen Mäusen B6D2F1 (Iffa Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 20 g (Gruppen von 8 bis 10 Tieren) inokuliert.
  • Man verabreicht den Tieren täglich während 4 Tagen beginnend mit dem Tag 1:
  • - das zu untersuchende erfindungsgemäße Produkt in einer Menge von 50 oder 100 mg/kg auf intraperitonealem Wege, und dann
  • - 30 bis 60 Minuten später Vincristin (als antitumoraler Vergleichswirkstoff) in einer Menge von 0,25 mg/kg ebenfalls auf intraperitonealem Wege.
  • Die Tumorwirkung wird wie folgt ausgedrückt:
  • T/C% = Mittlere Überlebensdauer der behandelten Tiere/Mittlere Überlebensdauer der Kontrolltiere x 100
  • Die Werte sind Mittelwerte, die bei unabhängigen Untersuchungen erhalten worden sind (± Standardabweichung, wenn n größer oder gleich 3 ist).
    • Ergebnisse: 1) In vitro-Wirkung Zytotoxizität
  • Die Tabelle 1 verdeutlicht die Werte der Umkehrfaktoren, die man mit den verschiedenen Verbindungen mit der Zellinie DC-3F/AD erhalten hat und die Tabelle 2 jene mit der Zellinie KB-A1.
    • Durchflußzytometrie
  • Die Tabelle 3 enthält die Ergebnisse der Steigerung der Fluoreszenz von ADR (VAR-MEAN), die mit den verschiedenen Verbindungen an der Zellinie DC- 3F/AD erhalten worden ist und die Tabelle 4 jene mit der Zellinie KB-A1.
    • 2) In vivo-Wirkung
  • Die Tabelle 5 zeigt die Steigerung der antitumoralen Wirkung in vivo von Vincristin, die mit verschiedenen Verbindungen, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind, erhalten worden sind.
  • Sämtliche untersuchten Verbindungen der Beispiele der vorliegenden Erfindung führen zu einer beträchtlichen Steigerung der antitumoralen Wirkung von Vincristin bei den resistenten Zellen und sie sind in der Mehrzahl wirksamür als Verapamil. TABELLE 1 Umkehrfaktoren (Zytotoxizität) mit der Zellinie CD-3F/AD KONZENTRATIONEN PRODUKTE Vergleichsprodukt VERAPAMIL Produkt von Beispiel TABELLE 2 Umkehrfaktoren (Zytotoxizität) mit der Zellinie KB-A1 KONZENTRATIONEN PRODUKTE Vergleichsprodukt VERAPAMIL Produkt von Beispiel TABELLE 3 Messung der intrazellularen Ansammlung von Adriamycin durch Zellen der Linie DC-3F/AD VAR-MEAN bei Konzentrationen von PRODUKTE Vergleichsprodukt VERAPAMIL Produkt von Beispiel TABELLE 4 Messung der intrazellularen Ansammlung von Adriamycin durch Zellen der Linie KB-A1 VAR-MEAN bei Konzentrationen von PRODUKTE Vergleichsprodukt VERAPAMIL Produkt von Beispiel TABELLE 5 Steigerung der antitumoralen Wirkung von Vincristin durch die erfindungsgemäßen Produkte und des Vergleichsprodukts (Verapamil) auf die resistente Zellinie P/388/VCR Untersuchte Produkt Dosis mg/kg i.p. Kein Produkt Vergleichsprodukt VERAPAMIL Produkte der Beispiele
  • Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchung zeigen in ihrer Gesamtheit die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu dem Vergleichsprodukt Verapamil.

Claims (13)

1. Trisubstituierte Triazine und Pyrimidine der allgemeinen Formel I:
in der:
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung umfassen kann und gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder eine Aminogruppe
in der R&sub5; und R&sub6; die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R&sub5; und R&sub6; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen penta-, hexa- oder heptagonalen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom enthält, substituiert sein kann;
- X ein Stickstoffatom oder die Gruppe CH;
- A eine Einfachbindung, eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette oder eine Gruppe -NH-A'-, in der A' eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom umfaßt und gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist;
- B eine heterocyclische Gruppe der Formel:
wobei:
. n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3,
. E ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe -NR oder -CH&sub2;NR-, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und
. E' eine Einfachbindung oder eine Gruppe -NR-, wie sie oben definiert worden ist, bedeuten;
- D eine Einfachbindung oder eine Kohlenwasserstoffgruppe mit gerader oder verzweigter Kette, die bis zu 6 Kohlenstoffatome umfaßt;
- T
. eine Gruppe CR', In der R' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
. eine Gruppe - H-CH&sub2;-oder
. ein Stickstoffatom darstellt;
- U
. eine Einfachbindung,
. eine Gruppe CHR", worin R" ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
. eine Di- oder Tri-methylengruppe [(CH&sub2;)&sub2; und (CH&sub2;)&sub3;],
. eine Gruppe -CH=CH,
. ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
. eine Gruppe NR"', worin R"' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
. eine Gruppe der Formel:
worin R"' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt;
- mit der Maßgabe, daß wenn T und U CR' beziehungsweise CHR" bedeuten, R' und R" von H verschieden sind, wobei R' und R" gemeinsam eine Polymethylenbrücke mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellen können; und
- Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten; und
- p und q, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils die Werte 1 oder 2 besitzen;
und, wenn die allgemeine Formel I eines oder mehrere chirale Kohlenstoffatome umfaßt, die entsprechenden Enantiomere oder Diastereoisomere.
2. Die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 mit geeigneten Säuren.
3. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin.
4. 2,4-Diallylamino-6-[4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl- amino)-piperidin-1-yl]-1,3,5-triazin und dessen Fumarat.
5. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino]piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin und dessen Difumarat.
6. 2,4-Diallylamino-6-{4-[(R,S)-6,11-dihydro-11H-dibenzo(b,e)oxepin-11- yl)-methylamino]-piperidin-1-yl)-1,3,5-triazin.
7. 2,4-Diallylamino-6-{4-[8-chlor-10,10-dioxo-11-methyl(R,S)dibenzo(c,f)thiazepin-5-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin.
8. 2-Allylamino-4-ethylamino-6-[10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin.
9. 2-Allylamino-4-propylamino-6-{4-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten-5-yl)-methylamino]-piperidin-1-yl}-1,3,5-triazin.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
in der D, T, U, Y, Z, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chloratom, oder einen Tosyloxyrest darstellt, kondensiert;
- oder eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel IV:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V:
in der A, B, D, T, U, Y, Z, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I':
in der
- R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, A, D, T, U, Y, Z, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und
- B' die Gruppe:
bedeutet, in der n und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
. eine Verbindung der allgemeinen Formel VI:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, A und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
in der R, D, T, U, Y, Z, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert.
12. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9, zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien.
13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12 in einer Form, die insbesondere in einer zur Unterdrückung der Resistenz von Tumorzellen gegen Antikrebsmittel und zur Unterdrückung der Resistenz von Parasiten gegen Anti-Parasitenmittel geeigneten Form vorliegen.
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