DE69004973T2 - Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. - Google Patents

Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
  • Die mögliche Rolle, die serotoninergische Rezeptoren in Kombination mit adrenergischen Rezeptoren bei der Behandlung bestimmter kardiovaskulärer Störungen und insbesondere der Hypertension spielen, wird durch 3-[2-[4-(4- Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion verdeutlicht, welches unter der Bezeichnung Ketanserin bekannt ist. Man kennt auch die Wirkung von 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-on auf die serotoninergischen Rezeptoren, welches von L.E.J. Kennis und J. Vandenberk in dem europäischen Patent 196 132 beschrieben ist und unter der Bezeichnung Risperidon bekannt ist. Andererseits haben J.P. Cornu et al. in der internationalen Patentanmeldung WO 83/04.022 antihypertensive, vasodilatatorische und sedative Wirkungen von Piperidinen, die am Stickstoffatom durch eine Phenyloxoalkylgruppe substituiert sind, wie beispielsweise N-Cyano-N'-[[1-14-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl]-methyl]-N"-methylguanidin, beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I
  • wiedergegeben, in der X eine 4-Fluorbenzoylgruppe, eine 2-(4-Fluorphenyl)-1,3- dioxolan-2-yl-gruppe oder eine 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, m eine ganze Zahl mit einem Wert Zwisehen 0 und 4, n 0 oder 1, Q ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe: wenn Q ein Stickstoffatom darstellt, R eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe; wenn Q eine Methingruppe darstellt, R eine Nitrogruppe; R¹ und R², die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, Phenylgruppen, 2,2,2-Trifluorethylgruppen oder 2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethylgruppen bedeuten; oder der Rest NR¹R² einen Piperidinorest oder einen 4- (4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinylrest bedeutet.
  • Der Begriff "Niedrig", wenn er auf eine Alkylgruppe angewandt wird, bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen kann.
  • Die möglichen tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
  • Die Verbindungen, in denen Formel X die 4-Fluorbenzoylgruppe oder die 6- Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe darstellt, Y ein Wasserstoffatom bedeutet, m 0, 1 oder 2 und n gleich 1 ist, bilden eine besonders interessante Klasse.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Es können dies Salze sein, die entweder ausgehend von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder ausgehend von organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure, hergestellt worden sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach mindestens einer der folgenden Methoden hergestellt werden:
  • a) Man kondensiert ein Amin der Formel II
  • mit einem Derivat der Formel
  • wobei in den Formeln II und III X, Y, Q, R, R¹, R², m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. In der Formel III steht Z für eine leicht durch ein Amin ersetzbare Gruppe und es handelt sich vorzugsweise um eine Methylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkanole mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere Ethanol und 2-Methoxyethanol. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variieren. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 3 und 40 Stunden.
  • b) Man kondensiert ein Derivat der Formel IV
  • mit einem Amin der Formel V
  • In den Formeln IV und V besitzen X, Y, Q, R, R¹, R², m und n die oben angegebenen Bedeutungen. In der Formel IV steht Z für eine leicht durch ein Amin ersetzbare Gruppe und vorzugsweise für eine Methylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe. Diese Kondensation erfolgt entweder ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses des Amins der Formel V oder in einem inerten Lösungsmittel. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Alkanole mit niedrigem Molekulargewicht, insbesondere Ethanol. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Amins der Formel V oder des verwendeten Lösungsmittels variieren. Die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 22 Stunden.
  • c) In dem besonderen Fall, wo X die 4-Fluorbenzoylgruppe, Q ein Stickstoffatom und R die Carbamoylgruppe bedeuten, können die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen I durch Hydrolyse der Verbindungen I, worin Z eine 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxalan-2-yl-gruppe, Q ein Stickstoffatom und R eine Cyanogruppe bedeuten, erhalten werden.
  • d) Indem besonderen Fall, wo X die 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Q ein Stickstoffatom und R die Carbamoylgruppe bedeuten, erhält man die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen I durch Hydrolyse der Verbindungen I, worin X eine 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Q ein Stickstoffatom und R eine Cyanogruppe darstellen.
  • Einige der als Zwischenprodukte eingesetzten Amine der allgemeinen Formel II sind bekannt. Die neuen Verbindungen wurden mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen hergestellt:
  • α) Wenn X eine 4-Fluorbenzoyl- oder 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylgruppe, Y ein Wasserstoffatom und m 1 und n 1 bedeuten, erhält man die entsprechenden Amine VIII und IX gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
  • Das Piperidin VI reagiert mit Acrylnitril unter Bildung eines 3-Piperidinopropionitrils der Formel VII, welches anschließend katalytisch zu einem 1-(3- Aminopropyl)-piperidin der Formel VIII reduziert wird. Die Acetalgruppe der Verbindung VIII kann in saurem Medium hydrolysiert werden unter Bildung des 1- (3-Aminopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidins der Formel IX.
  • β) Wenn X eine 4-Fluorbenzoylgruppe oder eine 2-(4-Fluorphenyl)- 1,3-dioxolan-2-yl-gruppe, Y ein Wasserstoffatom bedeuten und m 4 und n 1 darstellen, erhält man die entsprechenden Amine XI und XII gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
  • Das Piperidin VI wird in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats, vorzugsweise Kaliumcarbonat, mit N-(6-Chlorhexyl)-phthalimid kondensiert unter Bildung einer Verbindung der Formel X. Durch Behandeln mit Hydrazinhydrat ergibt das N-Alkylphthalimid X ein 1-(6-Aminohexyl)-piperidin der Formel XI. Die Acetalgruppe der Verbindung XI kann in saurem Medium hydrolysiert werden zur Bildung des 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidins der Formel XII.
  • γ) Wenn X eine 4-Fluorbenzoylgruppe oder eine 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-gruppe, Y eine Hydroxylgruppe und m 1 und n 1 bedeuten, erhält man die entsprechenden Amine XIV und XV gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
  • Das Piperidin VI wird zur Bildung der chlorierten Verbindung der Formel XIII mit Epichlorhydrin behandelt. Mittels einer Gabriel-Synthese ergibt 1-(3- Chlor-2-hydroxypropyl)-piperidin XIII ein 1-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-piperidin der Formel XIV. Die Acetalgruppe der Verbindung XIV kann in saurem Medium hydrolysiert werden zur Bildung des 1-Amino-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propan-2-ols der Formel XV.
  • δ) Wenn X eine 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Y ein Wasserstoffatom und n 1 bedeuten, erhält man die entsprechenden Amine XIX gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
  • Das Piperidin XVI reagiert in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, mit einem N-(ω-Bromalkyl)-phthalimid XVII unter Bildung eines Phthalimids der Formel XVIII, welches anschließend durch Hydrazinolyse in ein 3-[1-(ω-Aminoalkyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol der Formel XIX umgewandelt wird. In dem besonderen Fall, wo X eine 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Y ein Wasserstoffatom und m 1 und n 1 bedeuten, kann man das entsprechende Amin XXII auch gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
  • Das Piperidin XX reagiert in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Acrylamid unter Bildung des Propionamids der Formel XXI, welches anschließend mit einem gemischten Lithium- und Aluminiumhydrid zu dem 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol der Formel XXII reduziert wird.
  • In dem besonderen Fall, wo X eine 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Y ein Wasserstoffatom und m 0 und n 1 bedeuten, kann man das entsprechende Amin XXIV auch durch Reduktion des Acetonitrils der Formel XXIII gemäß der folgenden Reaktion erhalten:
  • Die Zwischenprodukte der Formel III sind in der Mehrzahl der Fälle bekannte Verbindungen. Die neuen Verbindungen kann man mit Hilfe üblicher Methoden herstellen, d. h., wenn Q ein Stickstoffatom, R eine Cyanogruppe und Z eine Methylthiogruppe bedeuten, erhält man die entsprechenden Derivate der Formel III durch Kondensation der Amine der Formel V mit Dimethyl-N-cyanodithioiminocarbonat, das häufig und im folgenden als Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat bezeichnet wird. In der Formel V besitzen R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen.
  • Die Zwischenprodukte der Formel IV sind neue Verbindungen. Sie werden durch Kondensation eines Amins der Formel II mit einem Derivat der Formel XXV
  • hergestellt.
  • In den Formeln II und XXV besitzen die Substituenten X, Y, Q, R, m und n die oben angegebenen Bedeutungen. In der Formel XXV steht Z für eine leicht durch ein Amin ersetzbare Gruppe und vorzugsweise eine Methylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bemerkenswerte antihypertensive und Antiserotonin-Wirkungen, die ihre Verwendung bei der Beihandlung von Hypertensionserkrankungen sowie von organischen Störungen die durch einen Überschuß von Serotonin herbeigeführt oder verstärkt werden besonders interessant machen.
  • Die antihypertensive Wirkung wurde an Ratten untersucht, die genetisch hypertensiv sind und deren Arterlenblutdruck regelmäßig überwacht wird, wobei hypertensive männliche Ratten mit einem besonders stabilen Arterienblutdruck in Gruppen von 10 Tieren eingeteilt und oral mit den zu untersuchenden Verbindungen behandelt wurden. Ihr Arterienblutdruck wurde 3 Stunden später gemessen. Man bestimmt in dieser Weise für jede Verbindung die minimale Dosis, die in signifikanter Weise den mittleren Arterienblutdruck der behandelten Gruppe vermindert (D.M.A.).
  • Der Serotonin-Antagonismus wurde in vitro an der isolierten Rattenaorta untersucht. Man tötet männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 300 g und blutet sie aus. Man nimmt dann schnell die Thoraxaorta, schneidet ein Fragment von etwa 1 cm spiralförmig auf und bringt es in eine Küvette, die 20 ml Nährmedium (Krebs-Henseleit) enthält, welches bei 37ºC gehalten und mit Sauerstoff versorgt wird (O&sub2; 95 %, CO&sub2; 5 %). Man zeichnet die Kontraktion mit Hilfe einer isotonischen Zugsonde auf. Nach einer Ruhezeit von 45 Minuten löst man supramaximale Kontraktionen aus durch Zugabe von Serotonin (20 uM/l) zu dem Nährmedium. Im allgemeinen wird ein Sättigungswert nach einer Kontaktdauer von 10 Minuten erreicht, die 25 Minuten nicht überschreitet. Zwischen Jeder Kontraktion legt man eine Ruhezeit von 30 Minuten und mehrere Spülungen ein. Die Produkte werden 10 Minuten nach dem Sorotonin zugegeben und 15 Minuten einwirken ge lassen, worauf man die Inhibierung mißt. Man bestimmt für Jede untersuchte Verbindung und an einem Minimum von drei Aorten die inhibierende Konzentrat ton 50 (CI50).
  • Die mit diesen beiden Methoden und mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie dem als Vergleichssubstanz verwendeten Ketanserin (3-[2-[4- (4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-chinazolin-2,4(1H,3H)-dion) erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I angegeben. Tabelle I Produkte Antihyertensive Wirkung bei der hypertensiven Ratte D.M.A. (mg/kg/p.o.) Antiserotonin-Wirkung an der isolierten Rattenaorta CI50 (uM/l) Ketanserin Beispiel
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine geringe Toxizität. Beispielsweise beträgt die an der Ratte auf oralem Wege bestimmte Dosis letalis 50 für die Verbindung des Beispiels 1 1700 mg/kg, d. h. eine Dosis, die um den Faktor 170 größer ist als die wirksame Dosis dieser Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen I als Arzneimittel und insbesondere als antihypertensive Mittel. Diese Arzneimittel können auf oralem Wege in Form von Tabletten, dragierten Tabletten oder Gelkapseln oder auf intravenösem Wege in Form von injizierbaren Lösungen verabreicht werden. Der Wirkstoff wird mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterialien kombiniert. Die täglichen Dosierngen können zwischen 2 und 100 mg des Wirkstoffs bei oraler Verabreichung und zwischen 0,2 bis 10 mg des Wirkstoffs bei intravenöser Verabreichung variieren.
  • Im folgenden seien einige die Erfindung nicht einschränkende Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen gegeben:
  • - Zusammensetzung einer Tablette:
  • Wirkstoff 10 mg
  • Trägermaterial: Lactose, Getreidestärke, Polyvidon, Talkum, Magnesiumstearat.
  • - Zusammensezung für eine Gelkapsel:
  • Wirkstoff 10 mg
  • Trägermaterialien: Lactose, Getreidestärke, Talkum, Magnesiumstearat.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die vorliegende Erfindung, ohne sie einzuschränken. Bei den Angaben zu den kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s für Singulett, d für Doublett, t für Triplett, q für Quadruplett und m für massiv Komplex; die chemischen Verschiebungen δ sind in ppm angegeben.
    • Beispiel 1 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin a) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,3 g (0,023 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat in 52 ml Ethanol tropfenweise eine Lösung von 5,7 g (0.023 Mol) 1-(2- Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin [hergestellt gemäß A. Storni, europäisches Patent 124 476; C.A. (1985) 102, 131917b] in 45 ml Ethanol. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Rühren während 8 Stunden bei Raumtemperatur fort, wobei eine Freisetzung von Methylmercaptan erfolgt. Das Reaktionsmedium wird anschließend auf etwa 0ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute = 5,5 g (69 %). F = 137 - 139ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;FN&sub4;OS (M = 348,44)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 58,60 6,08 5,45 16,08 9,20
  • Gefunden: 58,78 5,94 5,30 16,13 9,45
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1670 cm&supmin;¹
  • (C N)=2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 2,5 (3H, s); 1,6 - 3,7 (13H, m); 6,7 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O; 7,0 - 7,4 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • b) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin
  • Man gibt zu einer Suspension von 5,5 g (0,016 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(4- fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff in 32 ml Ethanol tropfenweise 32 ml einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol. Man erhitzt die erhaltene Lösung während 1 Stunde zum Sie den am Rückfluß. Es erfolgt eine Entwicklung von Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Hexan, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Ethanol um. Ausbeute: 4,3 g (82 %), F = 160 - 162ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;FN&sub5;O (M = 331,39)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 61,61 6,69 5,73 21,14
  • Gefunden: 61,79 6,49 5,46 21,26
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1670 cm&supmin;¹
  • C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + DMSO d&sub6;): δ = 2,7(3H, dwandelt sich mit D&sub2;O ins um); 1,4 - 3,7 (13H, m); 6,3 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 6,9 - 7,4 (2H, m); 7,7 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 2 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin a) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]]-phenoxyformamidin
  • Man rührt eine Mischung von 9,5 g (0,040 Mol) Diphenyl-N-cyanocarbonimidat und 10,0 g (0,040 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin in 100 ml Isopropanol während 15 Stunden bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 11,0g (70 %), F = 134 - 136ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub2; (M = 394,45)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 66,99 5,88 4,82 14,20
  • Gefunden: 66,93 5,82 4,83 14,08
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1655 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2175 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O): δ = 1,5 - 3,8(13H, m); 6,9 - 7,6 (7H, m); 7,7 - 8,1 (2H, m)
    • b) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin
  • Zu einer Suspension von 2,1 g (0,0053 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-phenoxyformamidin in 25 ml Ethanol gibt man tropfenweise 5,4 ml einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol. Die erhaltene Lösung wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend kühlt man das Reaktionsmedium auf etwa 0ºC ab. Man isoliert den gebildeten Niederschlag durch Filtration, wäscht ihn mit Ether und kristallisiert ihn aus Ethanol um. Ausbeute: 1,3g (74%), F = 160 - 162ºC. Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen.
    • Beispiel 3 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1,3-dioxalan-2-yl]-1-piperidinyl]- ethyl]-N"-methylguanidin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 10,4g (0,035 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-[2-(4- fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin [hergestellt gemäß J. Vandenberk et al., europäisches Patent 184 258; C.A. (1986) 105, 133907j] und 4,5g (0,035 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 120 ml 2-Methoxyethanol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Es erfolgt eine Freisetzung von Methylinercaptan. Nach dem Abkühlen engt man die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,1 g (31 %), F = 194 - 196ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;FN&sub5;O&sub2; (M = 375,44)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 60,78 6,98 5,06 18,65
  • Gefunden: 60,75 6,93 4,99 18,71
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD):δ = 2,7(3H, s); 1,2 - 3,6(13H, m); 3,4-4,1 (4H, m); 6,8 - 7,5 (4H, m).
    • Beispiel 4 N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]- ethyl]-guanidin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 4,0g (0,0136 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-[2-(4- fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin und 1,6g (0,0136 Mol) N-Cyano-S-methylisothioharnstoff [hergestellt gemäß C.G. Mc Carty et al., J. Org. Chem. (1970), 35, 2067] in 100 ml 2-Methoxyethanol während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Es erfolgt eine Freisetzung von Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule. Elutionsmittel: Chloroform 4 - Methanol 1. Durch Eindampfen des Eluats erhält man N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1- piperidinyl]-ethyl]-guanidin. Ausbeute: 1,0 g (20 %), F = 161 - 163ºC (Ethanol- Isopropylether).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O&sub2; (M = 361,42)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 59,82 6,69 5,26 19,38
  • Gefunden: 59,55 6,65 4,92 19,46
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + CF&sub3;COOD): δ = 1,5 - 3,7 (13H, m); 3,5 - 4,1 (4H, m); 6,7 - 7,5 (4H, m).
    • Beispiel 5 N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-diozolan-2-yl]-1-piperidinyl]- ethyl]-guanidin a) N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-diozolan-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-S-methylisothioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 12,0g (0,041 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin in 80 ml Ethanol gibt man tropfenweise eine Lösung von 6.0g (0,041 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat in 100 ml Ethanol. Man setzt das Rühren nach Beendigung der Zugabe während 9 Stunden bei Raumtemperatur fort, wobei sich eine Freisetzung von Methylmercaptan ergibt. Die erhaltene Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropylether gewaschen und aus einer Ethanol/Isopropylether-Mischung umkristallisiert. Ausbeute: 12,1g (75%), F = 133 - 134,5ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub2;S (M = 392,49)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 58,14 6,42 4,84 14,27 8,17
  • Gefunden: 57,76 6,66 4,79 13,98 8,03
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+D&sub2;O):δ=2,4 (3H,s); 1,3-3,6 (13H, m); 3,5-4,1 (4H,m); 6,8 - 7,5 (4H, m).
    • b) N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-diozolan-2-yl]-1-piperidinyl]- ethyl]-guanidin
  • Man erhitzt eine Lösung von 4,0g (0,010 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff in 100 ml Ethanol zum Sieden am Rückfluß und leitet einen Ammoniakstrom während 20 Stunden in diese Lösung ein. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsinedium unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man verfestigt den Rückstand aus einer Mischung aus Isopropylether und Isopropanol. Er wird durch Umkristallisation aus einer Ethanol/Isopropylether-Mischung gereinigt Ausbeute: 0.6 g (17 %), F = 161 - 163ºC. Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 4 erhaltenen.
    • Beispiel 6 N-Cyano-N'-[2- [4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-phenylguanidin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 11,0 g (0.032 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff und 80 ml Anilin während 7 Stunden auf 110 - 120ºC und dann während 1 Stunde und 45 Minuten auf 135ºC. Es erfolgt eine Freisetzung von Methylmercaptan. Anschließend engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Ausbeute: 3,8 g (31 %) F = 199 - 201ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O (M = 393,45)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 67,15 6,15 4,83 17,80
  • Gefunden: 67,00 6,21 4,88 17,84
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1670 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD): δ= 1,4 - 2,3 (4H, m); 2,6 - 4,0(9H, m); (6,9 - 7,5 (7H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 7 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-isopropylguanidin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 4,0 g (0,01 15 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff und 40 ml Isopropylamin während 3 Stunden und 30 Minuten zum schwachen Rückflußsieden. Dann gibt man 40 ml Ethanol zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Die Methylmercaptanentwicklung ist sehr progressiv. Man gibt 20 ml Isopropylamin zu und erhitzt während weiterer 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und aus einer Ethanol/Isopropylether-Mischung in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 1,6 g (39 %), F = 158 - 160ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;FN&sub5;O (M = 359,44)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 63,49 7,29 5,29 19,48
  • Gefunden: 63,33 7,15 5,25 19,25
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1670 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δ = 1,1 (6H, d); 1,2 - 4,1 (14H, m); 6,6 (1H, t, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1(1H, t, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 - 7,5 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 8 N-tert.-Butyl-N'-cyano-N"-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]- guanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 ausgehend von 5,0g (0,020 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 3,4 g (0,020 Mol) N-tert.-Butyl-N'-cyano-S-methylisothioharnstoff [hergestellt gemäß H.J. Pertersen, deutsches Patent 2 557438; C.A. (1976) 85, 142993e] in 120 ml 2-Methoxyethanol. Rückflußdauer: 37 Stunden. Ausbeute: 1.6 g (21 %) F = 181,5 - 183,5ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;FN&sub5;O (M = 373,47)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 64,32 7,56 5,09 18,75
  • Gefunden: 64,60 7,56 5,01 18,81
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1665 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,4 (9H, s); 1,5 - 3,6 (13H, m); 5,6 - 6,1 (1H, m, austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,2 (1H, Peak mit CF&sub3;COOD austauschbar); 6,9 - 7,3 (2H, m); 7,7 - 8.1 (2H, m).
    • Beispiel 9 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-(2,2,2-trifluorethyl)-guanidin a) N-Cyano-N'-(2,2,2-trifluorethyl)-S-methylisothioharnstoff
  • Man erhitzt eine Mischung aus 8,0 g (0,055 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat, 8,1 g (0.060 Mol) 2,2,2-Trifluorethylamin-hydrochlorid und 6,0 g (0.059 Mol) Triethylamin in 75 ml Ethanol während 7 Stunden auf 40ºC. Es ergibt sich eine Methylmercaptanentwicklung. Man gibt anschließend erneut 3,7 g (0,027 Mol) 2.2.2-Trifluorethylamin-hydrochlorid und 2,7 g (0.027 Mol) Triethylamin zu dem Reaktionsmedium und setzt das Erhitzen auf 40ºC während 4 Stunden fort. Man gibt erneut die gleichen Mengen der Reaktionsteilnehmer zu und setzt das Erhitzen auf 40ºC während weiterer 3 Stunden fort. Nach dem Abkühlen wird ein geringfügiger Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,9 g (45 %), F = 151 - 153ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub5;H&sub6;F3N&sub3;S (M = 197,18)
  • C% F% N% S%
  • Berechnet: 30,46 3,07 28,91 21,31 16,26
  • Gefunden: 30,58 3,21 28,98 21.18 16,43
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD): δ = 2,6 (3H, s); 4,2 (2H, q).
    • b) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-(2,2,2-trifluorethyl)-guanidin
  • Man rührt eine Lösung von 2,8 g (0,011 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 2,2 g (0,011 Mol) N-Cyano-N'-(2,2,2-trifluorethyl)-S-methylisothioharnstoff in 50 ml Ethanol während 4 Stunden bei Raumtemperatur, dann während 3 Stunden und 30 Minuten bei 55ºC und schließlich während 14 Stunden und 30 Minuten bei der Rückflußtemperatur. Es ergibt sich eine Medthylmercaptanentwicklung. Das Reaktionsinedium wird anschließend auf etwa 0ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ethergewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,9g (66 %), F = 156 - 158ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;F&sub4;N&sub5;O (M = 399,39)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 54,13 5,30 19,03 17,54
  • Gefunden: 54,04 5,38 18,95 17,55
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 3,5 (13H, m); 3,6 - 4,2 (2H, m wandelt sich mit D&sub2;O in q um); 6,6 - 7,0 (1H, m austauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,3 (2H, m); 7,7 - 8,2 (2H, m); 9,5 - 9,9 (1H, m austauschbar mit D&sub2;O).
    • Beispiel 10 N'-Cyano-N,N-dimethyl-N"-2[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]- guanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 ausgehend von 5,0g (0,020 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 4,4 g (0,030 Mol) N'-Cyano-N,N-dimethyl-S-methylisothioharnstoff [hergestellt ge mäß B. T. Heitke und C.G. McCarty, J. Org. Chem. (1974), 39, 1522] in 110 ml Ethanol. Rückflußdauer: 34 Stunden. Elutionsmittel bei der Chromatographie: Methylenchlorid 95 - Methanol 5. Ausbeute: 1,3 g (19 %), F = 139 - 141ºC (Ethanol-Isopropylether).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O (M = 345,42)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 62,59 7,00 5,50 20,28
  • Gefunden: 62,65 7,03 5,42 20,13
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1650 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ= 1,5 - 3,2 (11H, m); 3,0 (6H, s); 3,5 - 3,9(2H, m): 5,8 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,3 (2H, m); 7,7 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 11 N-Cyano-N'-[3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinylpropyl]-N"-methylguanidin a) 3-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-1.3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-propionitril
  • Man gibt 3,2g (0,060 Mol) Acrylnitril tropfenweise zu 12,6 g (0,050 Mol) 4- [2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxoal-2-yll-piperidin [hergestellt gemäß B. Dumaitre et al., europäisches Patent 14 295; C.A. (1981) 94, 65699v], das man zwischen 55 und 60ºC hält. Nach Ablaufvon etwa 15 Minuten bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Der erhaltene Feststoff wird mit Hexan gewaschen und getrock net. Er wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute: 14,4 g (95 %), F = 107 - 109ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,1 - 3,1 (13H, m); 3,5 - 4,2 (4H, m); 6,8 - 7,5 (4H, m).
    • b) 1-(3-Aminopropyl)-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin
  • Man beschickt einen Autoklaven mit einer Mischung aus 14,0 g (0,046 Mol) 3-[4-[2-(4-Fluorphenyl) 1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-propionitril, 46 g flüssigein Ammoniak und 6 g Raney-Nickel in 300 ml Methanol und hydriert während 6 Stunden bei Raumtemperatur und bei einem Anfangswasserstoff-Druck von 85 bar. Nach dem Entgasen filtriert man das Reaktionsmedium und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck. Ausbeute: 12,1 g (85 %), Siedepunkt1,5 = 168 - 175ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,2 (2H, s, austauschbar mit D&sub2;O); 1,2 - 3,1 (15H, m); 3,5 - 4,1 (4H, m); 6,8 - 7,5 (4H, m).
    • c) N-Cyano-N'-[3-[4-[2-(4-fluorohenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]- propyl]-N"-methylguanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 ausgehend von 10,0 g (0,032 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin und 4,1 g (0,032 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 100 ml 2-Methoxyethanol. Ausbeute: 4,5g (36 %), F = 179 - 181ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;FN&sub5;O&sub2; (M = 389,47)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 61,68 7,25 4,88 17,98
  • Gefunden: 61,72 7,49 4,66 17,84
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δ = 2,2 (1H, t austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,6 (3H, d wandelt sich mit CF&sub3;COOD in s um); 1,2-3,4 (15H, m); 3,4-4,1 (4H, m); 6,9 (1H, t austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 7,6 (4H, m).
    • Beispiel 12 N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin a) 1-[3-Aminopropyl-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin
  • Man gibt zu einer Lösung von 11,8 g (0,0382 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-[2- (4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin in 100 ml Isopropanol tropfenweise 52,5 g 22 %-ige Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 100 ml Wasser, stellt diese wäßrige Lösung mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man verwendet den Rückstand ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe. Ausbeute: 10,6 g (quantitativ).
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 3,6 (17H, m); 6,8 - 7,4(2H, m); 7,7 - 8,2 (2H, m).
    • b) N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 ausgehend von 10,1 g (0,0382 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 4,7g (0,0362 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 100 ml 2- Methoxyethanol. Rückflußdauer: 5 Stunden 30 Minuten. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 98 - Methanol 2. Ausbeute: 3,7 g (30 %), F = 171 - 174ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O (M = 345,42)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 62,59 7,00 5,50 20,27
  • Gefunden: 62,40 7,22 5,30 20,09
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1665 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δ = 2,3 (1H, t austauschbar mit CF&sub3;COOD); 2,7 (2H, d wandelt sich mit CF&sub3;COOD in s um); 1,4 - 3,8 (15H, m); 7,0 (1H, t austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 - 7,6 (2H, m); 7,8 - 8,3 (2H, m).
    • Beispiel 13 N'-Cyano-N,N-dimethyl-N"-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 ausgehend von 7,8 g (0,0295 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 3,5 g (0,0244 Mol) N'-Cyano-N,N-dimethyl-S-methylisothioharnstoff in 100 ml Ethanol. Rückflußdauer: 12 Stunden. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 9 - Methanol 1. Ausbeute: 3,6 g (41 %), F = 89 - 92ºC (Ethanol- Ethylether).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;FN&sub5;O (M = 359,45)
  • C% H% F%
  • Berechnet: 63,49 7,29 5,29 19,48
  • Gefunden: 63,26 7,33 5,16 19,35
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1650 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ= 1,5-3,9 (21H, m) darunter 3,0 (6H, s) und 3,6 (2H, m wandelt sich durch D&sub2;O in t um); 6,8 - 7,5 (3H, m davon 1H austauschbar mit D&sub2;O); 7,7 - 8,2 (2H, m),
    • Beispiel 14 N-Cyano-N'-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-butyl]-N"-methylguanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 aus gehend von 4,9 g (0,0176 Mol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin [hergestellt gemäß J. Vandenberk et al., europäisches Patent 184 258; C.A. (1986) 105, 133907j] und 2,05 g (0,0159 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 50 ml 2-Methoxyethanol, Dauer des Erhitzens: 6 Stunden 30 Minuten auf 100ºC. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 9 - Methanol 1. Ausbeute: 2,2 g (38 %), amorpher Feststoff.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;FN&sub5;O (M = 359,45)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 63,49 7,29 5,29 19,48
  • Gefunden: 63,51 7,55 5,39 19,42
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2140 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 0,8 - 3,6 (17H, M); 2,9 (3H, d wandelt sich mit D&sub2;O in s um); 5,8 (2H, Peak austauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,3 (2H, m); 7,7 - 8,1 (2H, m).
    • Beispiel 15 N-cyano-N'-[6-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-hexyl]-methylguanidin a) 2-[6-14-(2-(4-Fluorupenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-hexyl]-1H- isoindol-1,3(2H)-dion
  • Man erhitzt eine Mischung aus 18,8 g (0,0748 Mol) 4-[(4-Fluorphenyl)-1,3- dioxolan-2-yl]-piperidin, 25,6 g (0,0825 Mol) 2-(6-Bromhexyl)-1H-isoindol 1,3(2H)-dion [hergestellt gemäß E.F. Elslager et al. J. Am. Chem. Soc. (1957), 79, 4699] und 11.4 g (0,0825 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Acetonitril während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Entfernen des Feststoffs aus der Suspension durch Filtration engt man die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Ethylether gerührt. Die gebildete Suspension wird filtriert, wonach man das etherhaltige Filtrat eindampft und 2-[6-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-hexyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion erhält. Ausbeute: 31,0 g (86 %), F = 72 - 76ºC.
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1700 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,0 - 2,6 (17H, m); 2,7 - 3,2 (2H, m); 3,5 - 4,1 (6H, m); 6,7 - 8,0 (8H, m).
    • b) 1-(6-Aminohexyl)-4-(2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin
  • Man gibt 3,6 g (0,0719 Mol) Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Suspension von 30,5 g (0,0635 Mol) 2-[6-[4-[2-(4-Fluorphenyl)1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-hexyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 600 ml Ethanol. Man setzt das Rühren während 23 Stunden bei Raumtemperatur fort. Dann gibt man erneut 1,0g (0,0200 Mol) Hydrazinhydrat zu und setzt das Rühren während weiterer 16 Stunden fort. Nach dem Entfernen eines Niederschlags durch Filtration engt man die Lösung unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindeftem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute: 19,0 g (85 %).
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 0,9 - 4,1 (27H, m, davon 2H austauschbar mit D&sub2;O); 6,7 - 7,6 (4H, m).
    • c) 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin
  • Man gibt zu einer Lösung von 19,0g (0,0542 Mol) 1-(6-Aminohexyl)-4-[2-(4- fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin in 140 ml Isopropanol tropfenweise 75,0 g 22 %-ige Chlorwasserstoffsäure. Man erhitzt die erhaltene Mischung während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man wäscht den Rückstand mit Ether und trocknet und erhält das Dihydrochlorid von 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin. Ausbeute: 18,6 g (90 %), F = 205 - 208ºC. IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δ = 1,0 - 4,1 (23H, m, davon 2H austauschbar mit CF&sub3;COOD); 7,1 - 7,6 (2H, m; 7,7 - 8,3 (2H, m); 11,0 (2H, Peak austauschbar mit CF&sub3;COOD).
  • Man erhält die Base durch Aufnahme des Dihydrochlorids in verdünntem Ammoniak und Extraktion mit Methylenchlorid, Ausbeute: 15,0 g (quantitativ),
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 0,9 - 3,6 (23H, in davon 2H austauschbar mit D&sub2;O); 6,8 - 7,3 (2H, m); 7,8 - 8,1 (2H, m).
    • d) N-Cyano-N'-[6-(4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-hexyl]-N"-methylguanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 ausgehend von 6,0 g (0,0196 Mol) 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 2,3g (0,0178 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 50 ml 2- Methoxyethanol. Dauer des Erhitzens: 2 Stunden bei 85ºC und dann 7 Stunden und 30 Minuten bei 115ºC. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 9 - Methanol 1. Ausbeute: 1,2 g (17 %), F = 121 - 123ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;FN&sub5;O (M = 387,50)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 65,09 7,80 4,90 18,07
  • Gefunden: 65,03 7,95 4,86 17,95
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ= 0,8 - 2,7 (17H, m); 2,8 (3H, d wandelt sich mit D&sub2;O in s um); 2,8-3,5 (4H, m); 5,2 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O); 5,5 (1H, Peakaustauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,3 (2H, m); 7,7 - 8,1 (2H, m).
    • Beispiel 16 N,N'-Bis[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-cyanoguanidin
  • Man gibt zu einer Lösung von 3,2 g (0,0127 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin in 50 ml Ethanol tropfenweise eine Suspension von 5,0 g (0,0127 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-phenoxyformamidin in 60 ml Ethanol. Man rührt das Reaktionsmedium während 11 Stunden bei Raumtemperatur und engt es dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule. Elutionsmittel: Methylenchlorid 9 - Methanol 1. Durch Eindampfen des Eluats erhält man N,N'-Bis[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-cyanoguanidin. Ausbeute: 1,1 g (16 %), F = 152 - 156ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;F&sub2;N&sub6;O&sub2; (M = 550,65)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 65,44 6,59 6,90 15,26
  • Gefunden: 65,25 6,66 6,68 15,20
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1655 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 3,6 (26H, m); 6,7 - 7,3 (6H, m davon 2H austauschbar mit D&sub2;O); 7,6 - 8,2 (4H, m).
    • Beispiel 17 N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-2-hydroxy]-propyl]- N"-methylguanidin a) 1-Chlor-3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-propan- 2-ol
  • Zu einer Suspension von 55,2g (0,220 Mol) 4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin in 220 ml Ethylether gibt man tropfenweise 20,4 g (0,220 Mol) Epichlorhydrin. Nach Beendigung der Zugabe setzt man das Rühren bei Raumtemperatur während 12 Stunden fort. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und getrocknet. Er wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute: 60,0 g (79 %).
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O): δ = 1,2 - 4,1 (18H, m); 6,7 - 7,5 (4H, m).
    • b) 2-[3-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-2-hydroxylpropyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
  • Man erhitzt eine Mischung aus 59,6g (0,173 Mol) 1-Chlor-3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-propan-2-ol und 32,1 g (0,173 Mol) Kaliumphthalimidat in 710 ml N,N-Dimethylformamid während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man das Reaktionsmedium in 4,3 Liter Wasser. Die erhaltene Suspension wird dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird anschließend durch Filtration isoliert, mit Hexan gewaschen und aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 31,5 g (40, %), F = 124 - 126ºC.
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1690 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ= 1,2 - 4,2 (18H, m); 6,7 - 7,5(4H, m); 7,5 - 7,9 (4H, m)
    • c) 1-Amino-3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-proppan-2-ol
  • Man gibt 3,9 g (0,0779 Mol) Hydrazinhydrat tropfenweise zu einer Suspension von 31,5 g (0,0693 Mol) 2-[3-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-2-hydroxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 650 ml Ethanol. Man setzt das Rühren während 60 Stunden bei Raumtemperatur fort. Dann wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 1 Liter Ethylether aufgenommen. Der gebildete Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit Ethergewaschen. Er wird anschließend mit 3 x 500 ml sieden dem Chloroform extrahiert. Durch Einengen dieser Chloroformextrakte erhält man 1- Amino-3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-propan-2-ol, welches man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute: 18,5 g (82 %), F = 132 - 136ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,3 -4,1 (21H, davon 3H austauschbar mit D&sub2;O); 6,8 - 7,5 (4H, m).
    • d) 1-Amino-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propan-2-ol
  • Zu einer einer Lösung von 10,5 g (0,0324 Mol) 1-Amino-3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-propan-2-ol in 85 ml Isopropanol gibt man tropfenweise 44,1 g 22 %-ige Chlorwasserstoffsäure. Die erhaltene Mischung wird während 10 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der aus einer Mischung aus Ethanol und Ethylether umkristallisierte Rück stand ergibt das Dihydrochlorid von 1-Amino-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyll-propan-2-ol. Ausbeute: 9,2 g (80 %), F = 189 - 192ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub2; (M = 353,26)
  • C% H% Cl% F% N%
  • Berechnet: 51,00 6,56 20,07 5,38 7,93
  • Gefunden: 50,75 6,69 19,98 5,17 7,82
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1665 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD): δ = 1,7 - 2,2 (4H, m); 2,6 - 4,6 (10H, m); 7,0 - 7,4 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
  • Man erhält die Base durch Aufnahme des Dihydrochlorids in verdünntem Ammoniak und Extraktion mit Methylenchlorid. Ausbeute: 6,9 g (95 %), F = 89 - 92ºC.
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1655 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DDCl&sub3;): δ = 1,6 - 4.0(17H, m davon 3H austauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,3 (2H, m); 7,7 - 8,1(2H, m).
    • e) N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-2-hydroxy[-propyl]-N"- methylguanidin
  • Man gibt eine Lösung von 4,7 g (0.0168 Mol) 1-Amino-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propan-2-ol in 100 ml Ethanol tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 2,5g (0,0168 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat in 100 ml Ethanol. Man rührt das Reaktionsmedium während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es ergibt sich eine Entwicklung von Methylmercaptan. Man gibt anschließend tropfenweise 14.4 ml (0,116 Mol) einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 20 Stunden bei Raumtemperatur, wobei sich erneut eine Methylmercaptanentwicklung ergibt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid. Elutionsmittel: Methylenchlorid 9 - Methanol 1. Durch Eindampfen des Eluats erhält man N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-2-hydroxy]- propyl]-N"-methylguanidin. Ausbeute: 3,4g (28%), F = 141 - 145ºC (Ethylacetat- Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;FN&sub5;O&sub2; (M = 361,42)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 59,82 6,69 5,26 19,38
  • Gefunden: 59,64 6,53 5,35 19,60
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,7 - 2,6 (8H, m); 2,9 (3H, d wandelt sich mit D&sub2;O in s um); 2,8 - 3,6 (5H, m); 3,7 - 4,3 (2H, m, davon 1H austauschbar mit D&sub2;O); 6,2 (1H Peak mit D&sub2;O austauschbar); 6,9 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 6,9 - 7,4 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 18 N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]- N"-methylguanidin a) 6-Fluor-3-[1-(2-phthalimidoethyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazol
  • Man erhitzt eine Suspension von 20,0g (0,091 Mol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol [hergestellt gemäß J. T. Strupczewski et al., J. Med. Chem (1985), 28, 761], 23,0 g (0,091 Mol) N-(2-Bromethyl)-phthalimid und 12,6 g (0,091 Mol) Kaliumcarbonat in 2,6 Liter Acetonitril während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend filtriert man das Reaktionsmedium in der Wärme und wäscht den Filterkuchen mit Acetonitril. Die Mischung aus dem Filtrat und der Waschlösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Ethylacetat in Gegenwart von Norit gereinigt. Ausbeute: 13,7 g (38 %), F = 143 - 145ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;FN&sub3;O&sub3; (M = 393,42)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 67,17 5,12 4,83 10,68
  • Gefunden: 67,03 5,30 4,93 10,60
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1690 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,7 - 3,5 (11H, m) davon 2,7 (2H, t); 3,9 (2H, t(; 6,7 - 8,1 (7H, m).
    • b) 3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol
  • Man gibt 1,8 g (0,0360 Mol) Hydrazinhydrat tropfenweise zu einer Suspension von 12,3 g (0,0313 Mol) 6-Fluor-3-[1-(2-phthalimidoethyl)-4-piperidinyl]- 1,2-benzisoxazol in 180 ml Ethanol, Nach 20 stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 45 ml 10 %-iges Kaliumhydroxid zu dem Reaktionsmedium und vertreibt das Ethanol durch Einengen unter vermindertem Druck. Die zurückbleib ende wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute: 7.8 g (95 %), F = 61 - 65ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ= 1,5 - 3,5 (15H, m) davon 1,7 (2H, Peack mit D&sub2;O austauschbar); 6,8 - 7,8 (3H, m).
    • c) N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S- methylisothioharnstoff
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Abschnitts a) von Beispiel 1 ausgehend von einer Lösung von 2,1 g (0,0144 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 40 ml Ethanol und einer Lösung von 4.0 g (0,0152 Mol) 3- [1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 40 ml Ethanol. Rührdauer: 20 Stunden. Ausbeute: 4,2 g (81 %), F = 148 - 151ºC (Ethanol),
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;FN&sub5;OS (M = 361,44)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 56,49 5,58 5,26 19,38 8,87
  • Gefunden: 56,78 5,57 5,38 19,35 9,00
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 3,7 (16H, m) davon 2,5 (3H, s) und 3,5 (2H, m wandelt sich mit D&sub2;O in t um); 6,6 - 7,4 (3H, in davon 1H austauschbar mit D&sub2;O); 7,4 - 8,0 (1H, m).
    • d) N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]- N"-methylguanidin
  • Man gibt 1,2 g (0,00332 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol- 3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff zu 100 ml (0.803 Mol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol. Man setzt das Rühren während 20 Stunden bei Raumtemperatur fort, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Die erhaltene Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man wäscht den Rückstand mit Ether und kristallisiert ihn in Gegenwart von Norit aus Ethanol um. Ausbeute: 0,8 g (70 %), F = 166 - 168ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;FN&sub6;O (M = 344,39)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 59,29 6,15 5,52 24,40
  • Gefunden: 59,27 6,25 5,21 24,27
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 2,8 (8H, M); 2,8 (3H, d wandelt sich mit D&sub2;O in s um); 2,9 - 3,6 (5H, m); 6.0 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 6,8 - 8.0 (3H, m); 7,9 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar).
    • Beispiel 19 N-Cyano-N'-(3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin a) 6-Fluor-3-[1-(3-phthalimidopropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazol
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Abschnitts a) von Beispiel 18 ausgehend von 288,0 g (1,308 Mol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2- benzisoxazol, 350,6 g (1,308 Mol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid und 180,6 g (1,307 Mol) Kaliumcarbonat in 2,6 LiterAcetonitril. Rückflußdauer: 5 Stunden 30 Minuten. Ausbeute: 357,7 g (67 %), F = 128 - 130ºC (Ethylacetat).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3; (M = 407,44)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 67,80 5,44 4,66 10,31
  • Gefunden: 67,60 5,42 4,73 10,30
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1690 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 3,3 (13H, m); 3,75(2H, t); 6,7 - 7,3(2H, m); 7,4 - 8,0 (5H, m).
    • b) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol
  • Man erhält die Verbindung nach der in Abschnitt b) von Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 46,6 g (0.931 Mol) Hydrazinhydrat und 330,0 g (0.810 Mol) 6-Fluor-3-[1-(3-phthalimidopropyl)-4-piperidinyl]-1,2- benzisoxazol in 4,7 Liter Ethanol. Ausbeute: 204,6 g (91 %), F = 59 - 62ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,4 - 3,6(17H, m) davon 1,8 (2H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 6,8 - 7,4 (2H, m); 7,5 - 7,9 (1H, m).
    • c) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]- N"-methylguanidin
  • Man gibt eine Lösung von 130,2 g (0.469 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 450 ml Ethanol tropfenweise zu einer Lösung von 64,5 g (0.441 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 1,2 Liter Ethanol. Man setzt das Rühren während 22 Stunden bei Raumtemperatur fort, wobei sich eine Methylmercaptanentwicklung ergibt. Das Reaktionsmedium wird anschließend mit 520 ml (4,176 Mol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol versetzt und während 3 Stunden auf 60ºC erhitzt. Es ergibt sich er neut eine Freisetzung von Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen auf etwa -10ºC wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Ausbeute: 137,0 g (87 %), F = 177 - 180ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;FN&sub6;O (M = 358,42)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 60,32 6,47 5,30 23,45
  • Gefunden: 60,23 6,77 5,48 23,26
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δ = 1,5 - 2,6 (10H, m); 2,7 (3H, dwandelt sich mit D&sub2;O in s um); 2,7 - 3,4 (5H, m); 7,0 (2H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 6,9 - 8.1 (3H, m).
    • Beispiel 20 N-Cyano-N'-ethyl-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin a) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]- S-methylisothioharnstoff
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Abschnitts a) von Beispiel 1 ausgehend von einer Lösung von 12,8g (0,0875 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 240 ml Ethanol und einer Lösung von 25,8 g (0.0930 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 240 ml Ethanol. Rührdauer: 18 Stunden. Ausbeute: 24,1 g (73%), F = 142 - 145ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;FN&sub5;OS (M = 375,47)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 57,58 5,91 5,06 18,65 8,54
  • Gefunden: 57,42 6,08 5,38 18,62 8,27
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3; + D&sub2;O):δ = 1,6 - 3.3(16H, m); 3,5(2H, t); 6,8 - 7,4(2H, m); 7,4 - 8,2 (1H, m).
    • b) N-Cyano-N'-ethyl-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-1-piperidinyl]- propyl]-guanidin
  • Man rührt eine Mischung aus 3,0 g (0,00799 Mol) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-S-methylisothioharnstoff und 25 ml (0,377 Mol) Ethylamin während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es ergibt sich eine Methylmercaptanentwicklung. Nachdem das Ethylamin verdampft ist gibt man erneut die gleiche Menge wie zuvor zu und setzt das Rühren während 1 Stunde fort. Nach dem Verdampfen des Ethylamins wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,6 g (87 %), F = 153 - 155ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub6;O (M = 372,45)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 61,27 6,77 5,10 22,56
  • Gefunden: 61,16 6,79 5,16 22,65
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;):δ= 1,1(3H, t); 1,4-2,5 (10H, m); 2,7 - 3,5 (7H, m); 6,7 - 8,2 (5H, in davon 2H austauschbar mit D&sub2;O).
    • Beispiel 21 N'-Cyano-N,N-dimethyl-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisozazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 ausgehend von 5,8 g (0,0209 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2- benzisoxazol und 3,0 g (0,0209 Mol) N'-Cyano-N,N-dimethyl-S-methylisothioharnstoff in 70 ml Ethanol. Rückflußdauer: 9 Stunden 30 Minuten. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 - Methanol 5, Ausbeute: 3,8 g (49, %), F= 108-111ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub6;O (M = 372,45)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 61,27 6,77 5,10 22,56
  • Gefunden: 61.24 6,97 5,10 22,57
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2140 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 3,3 (19H, m) davon 3,0 (6H, s); 3,4 - 3,9 (2H, m wandelt sich mit D&sub2;O in t um); 6,7 - 7,4 (3H, m davon 1H austauschbar mit D&sub2;O); 7,4 - 7,9 (1H, m).
    • Beispiel 22 N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin
  • Man erhitzt eine Lösung von 1,5g (0,00541 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4- piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol und 0,6g (0,00521 Mol) N-Cyano-S-methylisothioharnstoff in 50 ml Ethanolwährend 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf etwa -10ºC wird der gebildete Niederschlag durch Filtra- tion isoliert und dann durch Chromatographie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule (Elutionsmittel: Methylenchlorid 95 - Methanol 5) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Ausbeute: 0,5 g (28 %), F = 178 - 181ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;FN&sub6;O (M = 344,39)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 59,29 6,15 5,52 24,40
  • Gefunden: 59,01 6,51 5,71 24,70
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2155 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δ = 1,3 - 3,5 (15H, m); 6,7 (3H, vergrößerter Peak austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 8,2 (3H, m).
    • Beispiel 23 N-Cyano-N'-(3,3-dimethyl-2-butyl)-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin a) N-Cyano-N'-(3,3-dimethyl-2-butyl)-S-methylisothioharnstoff
  • Man rührt eine Lösung von 2,0g (0.0137 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 1,4 g (0.0138 Mol) 2-Amino-3,3-dimethylbutan in 50 ml Ethanol während 3 Stunden bei Raumtemperatur. Es erfolgt eine Entwicklung von Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen auf etwa -10ºC wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Ausbeute: 1,6g (59%), F = 143 - 146ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;S (M = 199,32)
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 54,23 8,60 21,08 16,09
  • Gefunden: 54,27 8,64 21,02 16,18
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 0,9 (9H, S); 1,2 (3H, d); 2.5 (3H, s); 3,7 (1H, m); 5,9 (1H, vergrößerter Peak austauschbar mit D&sub2;O).
    • b) N-Cyano-N'-(3,3-dimethyl-2-buyl)-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3- yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 ausgehend von 1,2 g (0,00433 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2- benzisoxazol und 0,8g (0,00401 Mol) N-Cyano-N'-(3,3-dimethyl-2-butyl)-S-methylisothioharnstoff in 50 ml 2-Methoxyethanol. Rückflußdauer: 10 Stunden. Elutionsmittel für die Chromatographie: Methylenchlorid 95 - Methanol 5. Ausbeute: 0,7 g (41 %), F = 164 - 166ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;FN&sub6;O (M = 372,45)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 64,46 7,76 4,43 19,61
  • Gefunden: 64,65 7,74 4,35 19,39
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,0 (9H, s); 1,2 (3H, d); 1,3 - 4,0 (15H, m); 4,7 - 5,4 (1H, m); 6,7 - 7,4 (4H, in davon 2H austauschbar mit D&sub2;O); 7,6 - 8,0 (1H, m).
    • Beispiel 24 N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1- ethendiamin a) N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl]-1-piperidinyl]-ethyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamin
  • Man erhitzt eine Suspension von 11,0g (0,044 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4- fluorbenzoyl)-piperidin und 7,3 g (0,044 Mol) 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylenin 100 ml Acetonitril während 7 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Es erfolgt eine Entwicklung von Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in eisgekühltem Ethylacetat verfestigt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,4 g (46 %), F = 106 - 110ºC. Eine Analysenprobe wurde durch Säulenchromatographie über Slliciumdioxid hergestellt. Elutionsmittel: Methylenchlorid 98 - Methanol 2. F = 123 - 125ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;FN&sub3;O&sub3;S (M = 367,44)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 55,57 6,04 5,17 11,44 8,73
  • Gefunden: 55,42 6,03 5,05 11,34 8,66
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1655 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):δ = 1,6 - 3,3(1H, m); 2,4 (3H, s); 3,5 (2H, q wandelt sich mit D&sub2;O in t um); 6,5 (1H,s); 6,9-7,3(2H, m); 7,8-8,1 (2H, m); 10,6 (1H Peak mit D&sub2;O austauschbar).
    • b) N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1- ethendiamin
  • Man gibt 6,4 g (0,0174 Mol) N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]- 1-(methylthio)-2-nitroethenamin zu 18 ml (0,145 Mol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol. Die erhaltene Lösung wird sehr langsam erwärmt. Bei etwa 30ºC tritt ein voluminöser Niederschlag auf, der von einer erheblichen Freisetzung von Methylmercaptan begleitet wird. Das Rühren wird dann während 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Isopropylether gewaschen und aus Ethanol in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 3,6 g (59 %), F = 157 - 159ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3; (M = 350,39)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 58,27 6,62 5,42 15,99
  • Gefunden: 58,39 6,66 5,35 16,09
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ= 1,5 - 3,6 (13H, m); 2,8 (3H, d wandelt sich mit D&sub2;O in s um); 6,5 (1H, s): 6,8 - 7,3 (2H, m); 7,7 - 8,2 (2H, m); 9,4 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 10,2 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar).
    • Beispiel 25 N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1- ethendiamin a) N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 6,0g (0,0227 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-(4- fluorbenzoyl)-piperidin und 3,1 g (0,0188 Mol) 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen in 80 ml Acetonitril während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Es erfolgt eine Entwicklung von Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid gereinigt. Elutionsmittel: Methylenchlorid 95 - Methanol 5, Ausbeute: 1,9g (26%), F = 92 - 94ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub3;S (M = 381,47)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 56,68 6,34 4,98 11,02 8,40
  • Gefunden: 56,45 6,47 4,85 10,83 8,70
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 3,8 (18H, m) davon 2,4 (3H, s) und 3,5 (2H, q wandelt sich mit D&sub2;O in t um); 6,5(1H, s); 6,9 - 7,3 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m); 10,6 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O),
    • b) N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1- ethendiamin
  • Man rührt eine Mischung aus 1,7g (0,00446 Mol) N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)- 1-piperidinyl]-propyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamin und 20 ml (0,161 Mol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 2-stündigem Stehenlassen wird das Reaktionsmedium filtriert. Der Filterkuchen wird mit Ether gewaschen und durch Chromatogrpahie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule gereinigt. Elutionsmittel: Methylenchlorid 95 - Methanol 5. Ausbeute: 1,0 g (62 %), F = 160 - 162ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O&sub3; (M = 364,42)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 59,33 6,92 5,21 15,37
  • Gefunden: 59,32 7,03 5,33 15,56
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1655 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 3,7 (18H, m); 6,6 (1H, s); 6,9 - 7,4(2H, m); 7,6 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar); 7,8-8,2 (2H, m); 10,2 (1H, Peak mit D&sub2;O austauschbar).
    • Beispiel 26 N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin a) N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamin
  • Man erhält die Verbindung nach der in Abschnitt a) von Beispiel 25 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 3,7g (0,0141 Mol) 3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol und 2,2 g (0,0133 Mol) 1,1-Bis(methylthio)-2-nitroethylen in 55 ml Acetonitril. Rückflußdauer: 13 Stunden 30 Minuten. Elutionsmittel für die Chromatographie: Methylenchlorid 98 - Methanol 2. Ausbeute: 1,3 g (26 %), F = 150 - 154ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;FN&sub4;O&sub3;S (M = 380,44)
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 53,67 5,56 4,99 14,73 8,43
  • Gefunden: 53,61 5,73 4,93 14,39 8,41
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,8 - 3,3 (14H, m) davon 2,4 (3H, s) und 2,7 (2H, t); 3,5 (2H, q wandelt sich mit D&sub2;O in t um); 6,5 (1H, s); 6,8 - 7,3 (2H,m); 7,6-8,0 (1H, m); 10,8 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O).
    • b) N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N'-methyl- 2-nitro-1,1-ethandiamin
  • Man rührt eine Mischung aus 1,0 g (0,00263 Mol) N-[2-[4-[6-Fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamin und 75 ml einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol während 48 Stunden bei Raumtemperatur. Es ergibt sich eine Freisetzung von Methylmercaptan. Nach dem Abkühlen auf etwa -10ºC wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,7 g (73 %), F = 181 - 182,5ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;FN&sub5;O&sub3; (M = 363,39)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 56,19 6,10 5,23 19,27
  • Gefunden: 56,44 5,97 5,51 19,26
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 3,7 (16H, m) davon 2,8 (3H, s nach dem Austausch mit D&sub2;O); 6,5 (1H, s); 6,8-7,4 (2H, m); 7,4-7,8 (1H, m); 9,1 (1H, Peak auf tauschbar mit D&sub2;O); 10,2 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O).
    • Beispiel 27 N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]- ethyl]-piperidinoformamidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 aus gehend von 2,0 g (0,068 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-[2-[4-fluorphenyl)-1,3-dioxo lan-2-yl]-piperidin und 1,25 g (0,068 Mol) N-Cyano-S-methyl-piperidinothioformainid [hergestellt nach R. Neidlein und U. Askani, Arch. Pharm. (Weinheim), 310 (1977), 820] in 40 ml Ethanol. Rückflußdauer: 34 Stunden. Ausbeute: 1,0 g (34 %), F = 155 - 157ºC (Ethanol-Ethylether).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;FN&sub5;O&sub2; (M = 429,54)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 64,31 7,51 4,42 16,30
  • Gefunden: 64,07 7,47 4,32 16,03
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,3 - 3,6 (23H, m); 3,5 - 4,1 (4H, m); 5,6 - 5,9 (1H, m austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,7 - 7,5 (4H, m).
    • Beispiel 28 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-piperidinoformamidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 aus gehend von 5,0 g (0,020 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 3,7 g (0,020 Mol) N-Cyano-S-methyl-piperidinothioformamid in 50 ml Ethanol Rückflußdauer: 13 Stunden. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 98 - Methanol 2. Ausbeute: 1,6g (21 %), F = 139 - 141ºC (Ethanol-Isopropylether).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;FN&sub5;O (M = 385,48)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 65,43 7,32 4,93 18,17
  • Gefunden: 65,33 7,32 4,87 18,19
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1670 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,4 - 3,8 (23H, m); 5,7 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,4 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 29 N-Cyano-N'-methyl-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-formamidin a) N-Cyano-S-methyl-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-thioformamid
  • Man gibt eine Lösung von 3,0 g (0,0145 Mol) 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin in 30 ml Ethanol tropfenweise zu einer Lösung von 2,1 g (0,0145 Mol) Methyl-N- cyanocarbonimidothioat in 50 ml Ethanol. Man setzt das Rühren während 7 Stunden bei Raumtemperatur fort. Es ergibt sich die Entwicklung von Methylmercaptan. Die erhaltene Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropylether gewaschen und aus einer Mischung aus Ethanol und Isopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 2,5 g (56 %), F = 101 - 103ºC (Ethanol).
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1670 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,7 - 2,2 (4H, m); 2,8(3H, s); 3,1 - 3,8 (3H, m); 4,3 - 4,8 (2H, m); 7,0 - 7,4 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • b) N-Cyano-N'-methyl-[4-(4-fluorbenzoyl]-1-piperidinyl]-thioformamidin
  • Man gibt zu einer Suspension von 2,4g (0,0079 Mol) N-Cyano-S-methyl-[4- (4-fluorb enzoyl)-1-piperidinyl]-thioformamid in 50 ml Ethanol tropfenweise 16 ml (0,129 Mol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol. Die erhaltene Lösung wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es ergibt sich eine Entwicklung von Methylmercaptan. Das Reaktionsmedium wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Isopropylether gewaschen und aus einer Mischung aus Ethanol und Isopropylether in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 1,3g (57%), F = 128 - 130ºC. Eleinentaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;FN&sub4;O (M = 288,33)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 62,49 5,94 6,59 19,43
  • Gefunden: 62,42 6,01 6,85 19,58
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1665 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 2,1 (4H, m); 2,9 - 3,8(3H, m); 3,0 (3H, d wandelt sich mit CF&sub3;COOD in s um); 3,8-4,3 (2H, m); 5,6-6,1 (1H, m austauschbar mit CF&sub3;COOD); 6,9 - 7,4 (2H, m); 7,7 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 30 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-formamidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 aus gehend von 5,0 g (0,020 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-[4-fluorbenzoyl)-piperidin und 3,6g (0,012 Mol) N-Cyano-S-methyl-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-thioform- amid in 100 ml Ethanol. Rückflußdauer: 21 Stunden 30 Minuten. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 - Methanol 5. Ausbeute: 1,1 g (18 %), F = 137 - 139ºC (Ethanol-Isopropylether).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub1;F&sub2;N&sub5;O&sub2; (M = 507,59
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 66,26 6,16 7,49 13,80
  • Gefunden: 65,99 6,22 7,44 13,71
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1665 cm&supmin;¹
  • (C N) = 2150cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,5 - 4,4 (22H, m); 5,9 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O); 6,9 - 7,4 (4H, m); 7,7 - 8,2 (4H, m).
    • Beispiel 31 N-Cyano-N'-methyl-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]- formamidin a) N-Cyano-S-methyl-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol--yl)-1-piperidinyl]-thioformamid
  • Man gibt eine Suspension von 4,0 g (0,0182 Mol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)1,2-benzisoxazol in 30 ml Ethanol tropfenweise zu einer Lösung von 2,4g (0,0164 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 40 ml Ethanol. Man setzt das Rühren während 2 Stunden bei Raumtemperatur fort, wobei sich eine Methylmercaptanentwicklung ergibt. Das Reaktionsmedium wird anschließend während 1 Stunde auf 60ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wird es unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Gegenwart von Norit aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (59 %), F = 148 - 151ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;FN&sub4;OS (M = 318,37
  • C% H% F% N% S%
  • Berechnet: 56,59 4,75 5,97 17,60 10,07
  • Gefunden: 56,36 4,88 6.13 17,37 9,77
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2160 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,6 - 2,5 (4H, m); 2,8 (3H, s); 3,2 - 3,8 (3H, m); 4,3 - 4,9 (2H, m); 6,8 - 7,9 (3H, m).
    • b) N-Cyano-N'-methyl-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]- formamidin
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,6 g (0,00503 Mol) N-Cyano-S-methyl [4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-thioformamid in 30 ml Ethanol 5,1 ml (0,0410 Mol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol. Man setzt das Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur fort, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Anschließend gibt man die gleiche Menge der Methylaminlösung wie zuvor zu und setzt das Rühren während weiterer 8 Stunden fort. Nach dem Abkühlen auf etwa -10ºC wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,3 g (86 %), F = 164 - 167ºC (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;FN&sub5;O (M = 301,32)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 59,79 5,35 6,30 23,24
  • Gefunden: 59,61 5,47 6,39 23,20
  • IR-Spektrum:
  • (C N) = 2150 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6;): δ = 1,5 - 2,3 (4H, m); 2,9 (3H, d wandelt sich mit CF&sub3;COOD in s um); 3,0 - 4,4 (5H, m); 7,0 - 8,2(4H, m davon 1H mit CF&sub3;COOD austauschbar).
    • Beispiel 32 Dimaleat von N-Carbamoyl-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- ethyl]-N"-methylguanidin
  • Man erhitzt eine Lösung von 3,0 g (0.0080 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin in 69 ml
  • 1N Chlorwasserstoffsäure im Verlaufe von 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß und hält während 2 Minuten bei dieser Temperatur. Nach dem schnellen Abkühlen mit einem Wasserbad stellt man das Reaktionsmedium mit 30 %-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert dann mit Methylenchlorid. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 2,1g (0,018 Mol) Maleinsäure und 50 ml Ethanol versetzt. Die in dieser Weise erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Ethano gereinigt. Ausbeute: 3,0 g (64 %), F = 148 - 150ºC (Zersetzung).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;FN&sub5;O&sub1;&sub0; (M = 581,55
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 51,63 5,55 3,27 12,04
  • Gefunden: 51,84 5,72 3,27 12,04
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1665 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD)): δ = 2,9 (3H, s); 1,4 - 4.0 (13H, m); 6,2 (4H. s); 7,0 - 7,5 (2H, m); 7,8 - 8,3 (2H, m).
    • Beispiel 33 Dimaleat von N-Carbamoyl-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- propyl-N"-methylguanidin
  • Man erhält die Verbindung nach derVerfahrensweise des Beispiels 32 ausgehend von 2,0g (0.0051 Mol) N-Cyano-N'-[3-[4-[2-[4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan- 2-yl]-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin und 44 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und anschließende Zugabe einer Lösung von 1,2 g (0.010 Mol) Maleinsäure in 50 ml Ethanol. Ausbeute: 1,8g (59%), F = 149 - 151ºC (Zersetzung) (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub4;FN&sub5;O&sub1;&sub0; (M = 595,58)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 52,43 5,75 3,19 11,76
  • Gefunden: 52,53 5,76 3,12 11,50
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1660 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD): δ = 2,8 (3H, s); 1,5 - 4,0 (15H, m); 6,2 (4H, s); 7,0 - 7,5 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
    • Beispiel 34 Dimaleat von N-Carbamoyl-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Beispiels 32 ausgehend von 2,0 g (0.00558 Mol) N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin und 47 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und anschließende Zugabe einer Lösung von 0,86 g (0,00741 Mol) Maleinsäure in 50 ml Ethanol. Ausbeute: 1,5 g (44 %), F = 136ºC (Zersetzung) (Ethanol).
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;FN&sub6;O&sub1;&sub0; (M = 610,58)
  • C% H% F% N%
  • Berechnet: 51,31 5,47 3,12 13,81
  • Gefunden: 51,66 5,52 2,86 13,55
  • NMR-Spektrum (DMSO d&sub6; + CF&sub3;COOD): δ = 1,5 - 4,0 (18H, m) davon 2,9 (3H, s); 6,2 (4H, s); 7,0 - 8,1 (3H, m).
    • Beispiel 35 N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin a) 3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propionamid
  • Man erhitzt eine Lösung von 3,4g (0.0156 Mol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)- 1,2-benzisoxazol und 1,3g (0.0187 Mol) Acrylamid in 25 ml Ethanol während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Das Reaktionsmedium wird dann auf 0ºC ab gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,8 g (84 %), F = 144 - 147ºC.
  • IR-Spektrum:
  • (C = O) = 1650 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;): δ = 1,8 - 3,3 (13H, m); 5,8 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O); 6,8 - 7,7 (3H, m); 7,8 (1H, Peak austauschbar mit D&sub2;O).
    • b) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol
  • Man gibt zu einer Suspension von 1,9 g (0.050 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran portionsweise 3.8g (0.013 Mol) 3-[4-(6-Fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propionamid in Suspension in 50 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsmedium wird während 20 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 10ºC wird das überschüssige Metallhydrid durch Zugabe von 15 ml Ethylacetat und dann 15 ml 10 %-igen Natriumhydroxid zerstört. Die gebildeten Hydroxide werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit einer Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zurTrockne eingeengt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Er ist identisch mit dem in Abschnitt b) des Beispiels 19 erhaltenen Produkt. Ausbeute: 3,6 g (quantitativ).
    • c) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-1-piperidinyl]-propyl]- S-methylisothioharnstoff
  • Man gibt eine Lösung von 3,6g (0,013 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyll-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 90 ml Ethanol tropfenweise zu einer Lösung von 1,5 g (0,0103 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 90 ml Ethanol. Man rührt die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Es ergibt sich eine Methylmercaptanfreisetzung. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Siliciumdioxld gereinigt. Elutionsmittel: Methylenchlorid 95 - Methanol 5. Durch Eindampfen des Eluats erhält man ein Produkt, das identisch ist mit dem in Abschnitt a) des Beispiels 20 erhaltenen. Ausbeute: 1,3 g (27 %).
    • d) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]- N"-methylguanidin
  • Man rührt eine Lösung von 1,3 g (0,0035 Mol) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor- 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-S-methylisothioharnstoff in 100 ml einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Es ergibt sich eine Freisetzung von Methylmercaptan. Die erhaltene Lösung von anschließend bis zu einem Volumen von etwa 30 ml eingeengt und anschließend auf etwa -20ºC abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Er ist identisch mit dem in Abschnitt c) des Beispiels 19 erhaltenen Produkt. Ausbeute: 0,8 g (64 %).
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;FN&sub6;O (M = 358,42)
  • Berechnet: 60,32 6,47 5,30 23,45
  • Gefunden: 60,13 6.50 5,01 23,46
    • Beispiel 36 N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]- N"-methylguanidin a) 3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol
  • Zu einer Suspension von 1 ,3 g (0,034 Mol) Lithiumaluminlumhydrid in 85 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise bei 15ºC eine Lösung von 3,0 g (0,0116 Mol) [4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-acetonitril [hergestellt gemäß J.T. Strupczewski et al., US-Patent 4 355 037; C.A. (1983) 98, 53870p] in 50 ml Tetrahydrofuran. Man rührt das Reaktionsmedium während 20 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach dem Abkühlen auf etwa 15ºC wird das überschüssige Metallhydrid durch Zugabe von 20 ml Ethylacetat und anschließend 20 ml Wasse zerstört. Die gebildeten Hydroxide werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und mit einer Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet. Er ist identisch mit dem in Abschnitt b) des Beispiels 18 erhaltenen Produkt. Ausbeute: 2,8 g (92 %).
    • b) N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S- methylisothioharnstoff
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Abschnitts c) von Beispiel 35 ausgehend von 1,7g (0,0065 Mol) 3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]- 6-fluor-1,2-benzisoxazol in 50 ml Ethanol und 0,95 g (0,0065 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 50 ml Ethanol. Elutionsmittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 - Methanol 5. Durch Eindampfen des Eluats erhält man ein Produkt, das identisch ist mit dem in Abschnitt c) von Beispiel 18 erhaltenen. Ausbeute: 1,2 g (51 %).
    • c) N-Cyano-N'-12-14-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]- N"-methylguanidin
  • Man erhält die Verbindung nach der Verfahrensweise des Abschnitts d) von Beispiel 35 ausgehend von 1,2 g (0,0033 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-S-methylisothioharnstoff und 100 ml einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol. Die Umkristallisation aus Ethanol ergibt ein Produkt das identisch ist mit dem in Abschnitt d) von Beispiel 18 erhaltenen.

Claims (18)

1. Piperidine, gekennzeichnet durch die Formel
in der X eine 4-Fluorbenzoylgruppe, eine 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylgruppe oder eine 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, m eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 4 einschließlich, n 0 oder 1, Q ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe; wenn Q ein Stickstoffatom darstellt, R eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe; wenn Q eine Methingruppe darstellt, R eine Nitrogruppe; R¹ und R², die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, Phenylgruppen 2,2,2-Trifluorethylgruppen oder 2-[4-[4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethylgruppen bedeuten; oder der Rest NR¹R² einen Piperidinorest oder einen 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinylrest bedeutet; sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Piperidine nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X eine 4-Fluorbenzoylgruppe oder 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-ylgruppe, Y ein Wasserstoffatom, m 0, 1 oder 2 und n 1 bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
3. Piperidin nach Anspruch 1, nämlich N-Cyano-N'-[2-[4-[4-fluorbenzoyl)-1- piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
4. Piperidin nach Anspruch 1, nämlich N-Cyano-N'-[2-[4-[6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
5. Piperidin nach Anspruch 1, nämlich N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
6. Piperidin nach Anspruch 1, nämlich N-Cyano-N'-ethyl-N"-[3-[4-(6-fluor- 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
7. Piperidin nach Anspruch 1, nämlich N'-Cyano-N,N-dimethyl-N"-[3-[4-(6- fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
8. Piperidin nach Anspruch 1, nämlich N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
9. Piperidin nach Anspruch 1, nämlich N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3- yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der Formel
mit einem Derivat der Formel
worin X, Y, Q, R, R¹, R²,m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Methylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe bedeutet, behandelt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder 2-Methoxy- ethanol, durchführt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
mit einem Amin der Formel HNR¹R², worin X, Y, Q, R, R¹, R², m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Methylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe darstellt, behandelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, oder ohne Lösungsmittel in einem Überschuß des Amins der Formel HNR¹R² durchführt.
14. Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 12, gekennzeichnet durch die Formel
in der X, Y, Q, R, m und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z eine Methylthiogruppe oder eine Phenoxygruppe bedeuten.
15. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff ein Piperidin der Formel
in der X eine 4-Fluorbenzoylgruppe, eine 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-ylgruppe oder eine 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-gruppe, Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, in eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 4 eine schließlich, n 0 oder 1, Q ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe; wenn Q ein Stickstoffatom darstellt, R eine Cyanogruppe oder eine Carbamoylgruppe; wenn Q eine Methingruppe darstellt, R eine Nitrogruppe; R¹ und R², die gleichartig oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Niedrigalkylgruppen, Phenylgruppen, 2,2,2-Trifluorethylgruppen oder 2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethylgruppen bedeuten; oder der Rest NR¹R² einen Piperidinorest oder einen 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinylrest bedeutet; sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
16. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Piperidin der in Anspruch 1 definierten Formel I und einen geeigneten pharmazeutischen Träger umfaßt.
17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Gelkapseln oder injizierbaren Lösungen vorliegt.
18. Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und die Prophylaxe der Hyperten sion und von organischen Störungen, die durch einen Serotoninüberschuß verursacht oder verstärkt werden.
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