HUT58053A - Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient - Google Patents
Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58053A HUT58053A HU9039A HU3990A HUT58053A HU T58053 A HUT58053 A HU T58053A HU 9039 A HU9039 A HU 9039A HU 3990 A HU3990 A HU 3990A HU T58053 A HUT58053 A HU T58053A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluoro
- piperidinyl
- ethanol
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 272
- -1 methylmercapto Chemical class 0.000 claims description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 79
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 claims description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 41
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 29
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 21
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N methylguanidine Chemical compound CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- HPEKZFNIPJLIBV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound FC1=CC=C2C=NOC2=C1 HPEKZFNIPJLIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 17
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- HKOZDRYXZCSING-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-propylguanidine Chemical compound CCCN(C)C(N)=N HKOZDRYXZCSING-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDQWAXVWEXPVQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(F)=NOC2=C1 JDQWAXVWEXPVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims 1
- UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanamine Chemical compound NC.CCO UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiourea Chemical compound CCSC(N)=N VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWLIPIMEJFEFNR-UHFFFAOYSA-N [1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VWLIPIMEJFEFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIGHRKPXLGVDIX-UHFFFAOYSA-N [1-(3-aminopropyl)piperidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1CN(CCCN)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LIGHRKPXLGVDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)N1CCCCC1 UVBXLMBIXAPNBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYUPLKTWHWPQY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-oxazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC=CO1 CUYUPLKTWHWPQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 2
- 101100027924 Petunia hybrida ODO1 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHJDAHMKMUJOBW-UHFFFAOYSA-N [1-(4-aminobutyl)piperidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1CN(CCCCN)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MHJDAHMKMUJOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZBKOPVDUKKCY-UHFFFAOYSA-N [1-(6-aminohexyl)piperidin-4-yl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1CN(CCCCCCN)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 TUZBKOPVDUKKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTLAGIJVEHOCLK-UHFFFAOYSA-N methyl n'-cyanocarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=NC#N XTLAGIJVEHOCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical class [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFCJFYLQCOJHT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C1(C=2C=CC(F)=CC=2)OCCO1 SLFCJFYLQCOJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRATAOCXWOIPO-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C[N+]([O-])=O QPRATAOCXWOIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N 2-propylguanidine Chemical compound CCCNC(N)=N BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHMWZFCYUILOKB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 ZHMWZFCYUILOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULGWTZVVZVCHR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chlorohexyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClCCCCCCC1=C2C(C(=O)NC2=O)=CC=C1 BULGWTZVVZVCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O QQXVZGWCVOCPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOEYSPBCNCENMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-piperidin-1-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound C=12C=NOC2=CC(F)=CC=1N1CCCCC1 LOEYSPBCNCENMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 102100035342 Cysteine dioxygenase type 1 Human genes 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000737778 Homo sapiens Cysteine dioxygenase type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100533387 Homo sapiens SCGB1D1 gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028659 Secretoglobin family 1D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALQXPDXOWOWLD-UHFFFAOYSA-N [N][N+]([O-])=O Chemical group [N][N+]([O-])=O QALQXPDXOWOWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical compound [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- FKTUXVQEOXYNMO-UHFFFAOYSA-N cyanocarbamodithioic acid Chemical compound SC(=S)NC#N FKTUXVQEOXYNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- SOCAQSHWXVKOHI-UHFFFAOYSA-N dichloro(chlorosyl)methane Chemical compound ClC(Cl)Cl=O SOCAQSHWXVKOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075933 dithionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)F ZTUJDPKOHPKRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJMGHMVQFIWTB-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyanocarbamodithioate Chemical compound CSC(=S)NC#N XUJMGHMVQFIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboximidamide Chemical compound NC(=N)N1CCCCC1 QUUYRYYUKNNNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
PÉLDÁNY DöUÜÖ
L1PHA IíXQNNAlSB IBWSTRXSMffl PHARMACEUTI^UE, LXON, PRANCIAŰRSZÁG
Eljárás piperidinszáriaazékok és az ezeket a származékokat ható· anyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A bejelentés napjai 199θ· °1· 04·
Elsőbbségei
1989. 01. 05. /89 00071/, pranciaorszAg
Kivonat
A találmány szerint olyan, /1/ általános képletű vagy Liléteket állítanak elő - adott esetben valamilyen, szerves vagy szer· vétlen savval képzett, gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában -, amelyeknek vérnyomáscsökkentő és szerotonin ellenes hatásuk van·
A /1/ általános képletben* • X jelentése 4-fluor-benzoil-csöpört, 2-/4*fluor-fenil/-l,3-dioxolan-2-il-csöpört vagy 6-fluor—1,2-benzizoxazol· •1,3-il-csoport| • X hidrogénatom vagy hidroxilcsoport!
• m jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4| • n jelentése 0 vagy 1» • Q nitrogénatom vagy metIncsöpört» amikor Q nitrogénatom,
R cianocsoport vagy karbamoilcsoporti amikor Q metincsoport, R nitrocsoportot jelenti • R·*” és R2 jelentése azonos vagy eltérő lehet, mégpedig 1-6 szénatomszámu alkilcsoport, fenilcsoport, 2,2,2-trifluor· • · • ·
- 2 -etil-csoporti vagy 2-Z4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil7-etil-csöpörti illetve az—NR^R^ általános képlett! csoport jelenthet a képletben piperidinocsoportot vagy 4-/4*fluor-benzoiV-l-piperidinil-csoportot.
A—/1/ általános kénlatü Vfl«vüleveket éa a bei ni ük irAnaífa, hett^gyi5gye»ei’készll»iiiéiiyékét ismert módon allitják~elő^
50.8J4ZPA
S.B.G &Κ.
KÖZZÉTÉTELI _ pÉu>iNY, 53053-GcTTD
C_g5~7Ü5 i-f O--^ /O^-f OS7L· ^ΒνοΑγ /λ
SÍjárás píperidinszármazékok és as ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmasé gyógyszerkészítmények előállításéra
LIPHA LYONNAISE INDUSTRIELLE PHARMAOEUTI^JE, LYON, FRANCIAORSZÁG
Feltalálók! FKRRAND Gérard, LYON, FRANCIAORSZÁG
DUMAS Hervé, VILLEFONTAINE, FRANCIAORSZÁG CHAVERNAC Gilles, LA MULTIERE, FRANCIAORSZÁG DEPIN Jean-Claude, LYON, FRANCIAORSZÁG
A bejelentés napjai 1990. 01. 04.
i · ·
Elsőbbséget 1989· 01. 0$. /69 00071/» FRANCIAORSZÁG
Találmányunk píperidinszármazékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik.
As adrenergiás receptorokkal társított szerotoninergiás re- 2 ceptorok lehetséges szerepét néhány keringési rendellenesség elsősorban a magas vérnyomás - keselésében a ketanserine néven Ismert >/2-Α·/4-£luor-ben»oil/»l-piperidinlV«til/kinazolin-2,4-/lH,3H/-dion példássá· Ismeretes a szerotoninergiás receptorokra gyakorolt hatása a risperidone néven ismert W^-Z^/e-fluQr-l,2-bensisoxasol-3-il/*l*»piperidlnÍX7eti3/2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido/l,2-a/plrimidin-4-onnak is, amelyet L.E.J. Kennie és J· Vandenberk irt le a 196 1J2· sz. európai szabadalmi leírásban·
Másrészről J*P· Cornu és munkatársai ismertették a WO
8^/04«022· ss· szabadalmi leírásban a nitrogénatomon fenil-oxo-alkil-csoporttal helyettesített piperidinszármasékok - például as N-oiano-N ’-ZZl-Z^/4-f luor-f enll/-4-oxoJsut 117-4-piper icLinilZmetiy«4Tv*-metil»guanidln vérnyomáscsökkentő, ér tágító és nyugtató hatását·
A találmányunk szerinti eljárással olyan hatóanyagok állíthatók elő, amelyeknek /1/ általános képletébeni
- X jelentése 4-fluor-benzoil-csoport, 2-/4-fluor-fenil/-l,3-dioxolai>-2-il-csoport vagy 6-fluor-1,2-benzizoxazol-5-il-osoporti
- I hidrogénatom vagy hidroxilesöpört»
- m jelentése 0, 1, 2, J vagy 4»
- n jelentése 0 vagy 1|
- Q nitrogénatom vagy matincsopőrt leheti amikor Q nitrogénatom, R cianocsoport vagy karbamoilosoporti amikor Q me- tincsoport, R nitrocsöpört leheti
- R^ és H2 jelentése azonos vagy eltérő lehet, mégpedig rövidláncu alkilcsoport, fenilosoport, 2,2,2-trifluor-etil-
- 3 -csoport vagy 2-/4—/4-fluor-benzoil/*l-piperidinilZetil•osoporti vagy as nA2 szerkezeti egység jelenthet piperidinocsoportot vagy 4*/4*fluor-benzoil/*l-piperidinÍl* -csoportot.
Ha a rövidláncu” kifejezést használjuk jelzőként egy alkilcsoport esetében, akkor olyan egyenes vagy elágasó láncú alkil* csoportról van szó, amely 1*6 szénatomot tartalmas·
A /1/ általános képletű vegyületek esetleges tautomer alak* jainak as előállítására ssolgáló eljárás integráns részét képesi a találmányunknak.
Különös jelentősége van olyan vegyületek előállításának, amelyeknek /1/ általános képletében X 4—fluor-benzoil-csoportot vagy 6-fluor-1,2-benzizoxazol->-il*csoportot, X hidrogénatomot, m O*át, l-et vagy 2-t, n pedig 1-et jelent·
A /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítása ugyancsak szorosan hozzátartozik a találmányunkhoz! annak integráns része· Ilyen savakat elő lehet állítani például ásványi savak * igy sósav, hidrogén-bro* mid, kénsav, fossforsav - vagy szerves savak * Így btrkőaav, olt* romsav, ecet sav, maleinsav, fumársav, oxálsav vagy metánszulfon* sav * felhasználásával.
A /1/ általános képletű vegyűleteket találmányunk szerint a követkeső éljárásváltozatokkal lehet előállítani!
a/ /11/ általános képletű amint kondenzálunk /111/ általá» nos képletű vegyülettel * a képletekben m és n jelentései a már megadottak, X olyan csoportot jelent, amely valamilyen aminnal könnyen eltávolítható, célszerűén metil-tio-osoportot vagy fenoxicsoportot. A reakciót valamilyen inért ol- 4 dó szerben játszatjuk le» célszerűen rövidlánou alkanolokban, elsősorban etanolban és 2-metoxi-etanolban. A hőmérséklet változhat a környezeti hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között. A reakcióidő általában 5-40 óra.
b/ /IV/ általános képletű vegyületet kondenzálunk /V/ általános képletű aminnal - ezekben a képletekben X,Y,Q,B,R^,R2, m és n Jelentései a már megadottak, Z olyan csoportot Jelent, amely valamilyen aminnal könnyen eltávolítható* célszerűen metil-tio-csoportot vagy fenoxicsopartot· A reakciót lejátszathatjuk oldószer nélkül - az /V/ általános képletű amin feleslegének a Jelenlétében - vagy valamilyen inért oldószerben* célszerűen rövidláncú alkanolban, rendszerint etanolban. A reakcióhőmérséklet változhat a környezeti hőmérséklet és a /V/ általános képletű amin vagy az alkalmazott oldószer forráspontja között. A reakcióidő 1*22 óra.
c/ Abban a speciális esetben* ha X Jelentése 4-fluor-benzoil-csoport, Q nitrogénatom és R karbamoilcsoport, az ennek megfelelő /1/ általános képletű vegyiteket olyan vegyületek hidrolizálásával lehet előállítani, amelyeknek /1/ általános képletében X Jelentése 2»/4-fluor-fonil/-ltJ*dioxolan^2-il-csoport* Q nitrogénatom és R cianoosoport· d/ Abban a spedális esetben* ha X Jelentése 6-fluor-l,a-benzizoxazol-5-il-csoport, Q nitrogénatom és R karbamoilcsoport * az ennek megfelelő /1/ általános képletű vegyiteket olyan vegyületek hidrolis&lásával lehet előállítani* amelyeknek /1/ általános képletében X 6-fluor-1,2-benzizoxazol-5-il-osoportot, Q nitrogénatomot és R cianocsoportot jelent.
A /11/ általános képletű intermedier aminok között van né- 5 * hány ismert vegyület· Az uj /IX/ általános képletű intermediereket szokásos módon lehet előállítanit
1/ Abban as esetben, ha X jelentése 4-íluor-benzoil-csoport vagy 2-/4-fluor-fenil/-l,J-dioxolan-2-il-csoport, X hidrogénatom, m ss 1 és n « 1, a megfelelő /VIII/ és /IX/ képletű aminokat az 1· reakcióvázlat szerint lehet előállítani.
A /VI/ képletű piperidinszármazék reagál az akrilnitrillel és /VII/ képletű J-piperidino-propionitril keletkezik, amelynek katalitikus hidrogéné zésével kapjuk meg a /VHI/ képletű l-/J-amino-propiV-piperidin-származékot· A /VIII/ képletű vegyület acetálcsoportját savas közegben lehet hidrolizálni, és igy /IX/ képletű l-/3-amino-propil/-4-/4-fluor-benzoil/-piperidin keletkezik·
11/ Abban az esetben, ha X 4-fluor-benzoil-csoport vagy 2-/4-fluor-fenil/*l,J-dioxolan-2-il-ceoport, X hidrogénatom, m » 4 és h » 1, a megfelelő /XX/ és /XXX/ képletű aminokat a 2· reakoióváslat szerint lehet előállítani·
A /VI/ képáfetü piperidinszármazékot N-/6-klór-hexil/-ftálimiddel kondenzáljuk valamilyen bázis jelenlétében - célszerűen alkáli-karbonát, előnyösen kálium-karbonát jelenlétében -és ilyen módon /X/ képletű vegyületet állítunk elő· A /x/ képletű N-alkil-ftálimid-szérmazékot hidrazin-hidráttal kezelve állítjuk elő a /XI/ képletű l-/6-aminohöxil/-pipeJ?idin-száriaazékot · A /XI/ vegyület aoetálcsoportját savas közegben, hidrolizálni lehet· A hidrolízis eredményeként /XIX/ képletű l-/6-amino-hexil/-4-/4-fluor-benzoil/-piperidin keletkezik· iii/ Abban az esetben, ha X jelentése 4-fluor-benzoil-osoport vagy 2-/4-íluor-fenil/-l,J-diaxolan-2-il-csoport, X hidroxilosoport m » 1 és n « 1, a megfelelő /XIV/ és /XV/ képletű aminokat aj·
reakcióvázlat szerint állítjuk elő·
A /VI/ képletű piperidinszármazékot epiklórhidrinnel reagáltat juk és igy állítjuk elő a /XIII/ képletű klórozott származékot, amelyből Gabriel-szintézissel állítjuk elő a /XIV/ képletű l-/5-emino-2-hidroxi-propil/-piperidin-származékot. A /XIV/ képletű vegyület acetálosoportját savas közegben hidrolizálva lehet elő állítani a /XV/ képletű l-amino»5-A-/4-fluor*benzoil/*l-pi· peridinilZ-p^opaű-S-olt· jhr/ Abban as esetben, ha X jelentése 6-fluor-l,2-benzizoxa^ zol-5-il-csoport, X hidrogénatom, η » 1, a megfelelő /XIX/ képle tű aminokat a 4· reakcióvázlat szerint állítjuk elő·
A /XVI/ képletű piperidinszármazékot /XVII/ képletű N-/GJ-bróm-alkil/-ftálimiddel reagáltatjuk valamilyen bázis jelenlétében - például kálium-karbonát jelenlétében - és ilyen módon /XVIII/ képletű ftálimidszármazékot állítunk elő, amelyet azután hidrazinoliziasel átalakítunk 3-Zl-/áJ -amino-alkil/-4-piperldinil7-6-fluor-l,2-benzizoxazollá, amelyet a reakcióvázlatón a /XIX/ képlettel ábrázoltunk·
Abban a speciális esetben» ha X jelentése 6-íluor-l,2-benzizoxazol-J-il-oaoport, X hidrogénatom és m, valamint n jelentése egyaránt 1» a megfelelő» /XXLJJ képletű amint az 5« reakcióvázlat szerint lehet előállítani· A /XX/ piperidinszármazékot reagáltatjuk akril-amiddal valamilyen inért oldószerben - például etanolban * és ilyen módon előállítjuk a /XXI/ képletű propionamidszármazékot, amelyet ezután redukálunk valamilyen hidríddel - például litium-aluminium-hidriddel - >-Zl-/3-amino-propil/-4-piperidlnilZ“6-Xluor-l,2-benzizoxazollát amelyet a reakcióvázlaton a /XXII/ képlettel ábrázoltunk·
Abban a speciális esetben, ha X 6-fluor-l,2-bensizoxasol->-il-csoport, X hidrogénatom, m *= 0 és η «= 1, a megfő la lő, /XXXV/ képletU amint is elő lehet állítani a /ΧΠΙΙ/ képletű aoetonitril-származék redukálásával» a 7/7* rajzmellékleten látható reakcióegyenlet szerint·
A /111/ általános képletű intermedier származékok többnyire önmagukban ismert vegyületek. Ásókat as intermediereket» amelyek újak, szokásos módon állítjuk elől vagyisi
Abban as esetben, ha Q nitrogénatomot jelent» B cianocsoport és Z metil-tio-csoport, a megfelelő /111/ képletű származékokat ügy állítjuk elő» hogy /V/ általános képletű aminokat és N-ciano-ditio-imino^ümetil-karbonátot * amelyet a következőkben röviden csak N-ciano-ditio*imino»metil-karbonátnak nevesünk - kondenzációs reakcióba hozzuk egymással. /A /V/ általános képletben B1 és B2 jelentése a már megadott·/
A /XV/ általános képletű intermedierek uj vegyületek, amelyeket /XX/ általános képletű amin és /XXV/ általános képletű vegyület kondenzálásával lehet előállítani· A /XXV/ általános képletben X»X»q»B»m és n jelentése megegyezik a korábban megadottak* kai» Z aminnal könnyen eltávolítható csoportot - célszerűen metil· •tio-osoportot vagy fenoxicsoportot jelent·
A /1/ általános képletű vegyületekjmagas vérnyomás és ssero· tonin elleni hatásúak és es a figyelemreméltó tulajdonságuk alkalmassá teszi őket elsősorban arra» hogy a magas vérnyomásban» il· letve a szerotonin^-tultengés által súlyosbított vagy kiváltott organikus betegségekben szenvedők késelésére hasánálják őket·
A vegyületek vérnyomásosokkéntő hatását genetikai alapon ma• ···· ** β *· gas vérnyomásu patkányokon vizsgáltuk» amelyeknek rendszeresen figyelemmel kísértük a vérnyomásukat! tizes csoportokat alakítottunk ki olyan, hipertenzióban szenvedő patkány okból, amelyeknek a vérnyomása különösen stabil volt, majd szájon keresztül beadtuk nekik a vizsgálat tárgyát képező vegyületeket és három óra elteltével megmértük a vérnyomásukat. Ilyen módon mindegyik vegyület esetében meghatároztuk azt a legkisebb dózist, amely szignifikáns módon csökkenti a kezelt csoportnál az átlagos vérnyomást /D.M.A·/ .
A szerotoninnal szembeni hatást In vitro bizonyítottuk, izolált patkányaortáni mintegy J00 g-os hím patkányokat áldoztunk fel és vágtunk le kísérleti óéira. A patkányokból gyorsan eltávolítottak a mellkasi aortát. A kimetszett aortából csigavonalban levágtunk egy körülbelül 1 cm-es darabot és belehslydztük egy 20 ml Krebst-Henseleit-tápközeget magába foglaló csészébe, amelynek a tartalmát ?7°0-on tartottuk és oxigénnel / 95 térfogat# oxigén és 5 térfogat# OOg / kezeltük· Az összehúzódást lzotóniás feszültségmérővel regisztráltuk. Háromnegyed órás pihentetés után az Összehúzódás! maximumot meghaladó összehúzódásokat váltottunk ki 20 /UM/1 szerotonin adagolásával a túlélést biztosító közegben· A szintértéket általában 10 perces érintkeztetés után elértük! az érintkeztetés! idő nem haladta meg a 25 percet. Minden egyes kontrakciót 3° perces pihentetés és néhány öblítés választott el a következőtől. A készítményeket 10 perccel a szerbtonin után adagoltuk be és 15 percen át hagytuk őket hatni· A negyfü óra elteltével mértük a gátlóhatást. Minden egyes vizsgált vegyülő tre meghatároztuk minimum 3 aorta felhasználásával az 50/01 50/ inhibiciós koncentrációt·
Az I. táblázatban összefoglaltuk azokat az eredményeket, ama— a _ _ · * · ···· · · «* **’.
* ·♦ ·*·· ··. *
- 9 lyeket essél a két módsserrel állapítottunk meg néhány· a találmányunk 8serinti eljárással előállított vegyülőtre és a» etalonnak válasstott 3-/2-A-/4-fluo»-benzoil/*l*piperldinil7etil/-kinasolin-2,4/lH,3H/-dionra, vagyis a kétánsserinre ·
I. táblásatι
A vegyület megjelölése Magas vérnyomás el- Antiszérótonin-aktileni aktivitás D.M.A.vitás Cl50 /^uM/l/ /mg/kg/PO/ /magas /izolált patkányaorta/ vérnyomásu patkány/
| Kétánsserin | 25 | 0.15 |
| 1. példa ssorinti | 10 | 0.53 |
| 10. példa ssorinti | 10 | 0,46 |
| 12. példa ssorinti | 5 | 0.17 |
| 13· példa ssorinti | 5 | 1.95 |
| 14. példa szerinti | 10 | 0.67 |
| 18. példa ssorinti | 2 | 0,09 |
| 19« példa szerinti | 0.5 | 0,05 |
| 20. példa szerinti | 0.5 | 0,04 |
| 21. példa szerinti | 2 | 0,10 |
| 22. példa szerinti | 5 | 0,02 |
| 24. példa szerinti | 10 | 2,90 |
| 26. példa ssorinti | 5 | 0.38 |
A találmányunk szerint előállított vegyületek toxioitása csekély mértékű. Például az 50%-ban halált okosé dózis - amelyet asájon keresztüli adagolás esetére állapítottunk meg patkányokra • · • · · ··· ·· • · · · · · ··· ········ · •·· · ·· ······.
• 10 az 1. példa szerint előállított vegyületnél 1 700 mg/kg, vagyis az erre a vegyületre megállapított hatásos dózis 170-azerese·
Az ugyancsak a találmányunk tárgyát képező eljárással előállított gyógyászati készítményeket be lehet adni orálisan - tabletták, drazsék vagy zselék formájában - vagy intravénásán - injektálható oldatok formájában· A hatóanyag mellett ezekben a készítményekben különböző, gyógyászati szempontból elfogadhat ó kötőanyagok vagy hordozóanyagok vannak· A napi adag orális alkalmazás esetén 2-100 mg hatóanyag, intravénás alkalmazás esetén pedig 0,2-10 mg hatóanyag·
A következőkben - a korlátozás szándéka nélkül - példát közlünk néhány gyógyászati készítmény összetételére vonatkozóan»
Tablettaösszetételt
Hatóanyag 10 mg
Kötőanyagok, hordozóanyagoki laktóz, buzakeméitő, polividon, talkum, magnézium-sztearát
Zseléöasaetételt
Hatóanyag 10 mg
Kötőanyagok» adalékI laktóz, búzakeményítő, talkum, magnézium-aztearát
A következőkben - a korlátozás szándéka nélkül - példákat közlünk a hatóanyagok előállítására. A példákban az HMH-spektruia-adatok közlésénél a következő rövidítéseket alkalmazzukt a szingulettt d - dublett, t * triplett, q * kvadruplett, m · komplex csoporti a kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg·
1· példái N~ciano*$WWW4*fluor-benzoil/-l~piperÍdinil7 etil/*M· •-metil-guanidin előállítása • · • · — 11 — a/ N-ciano-N’-/2-A-/4-fluor-bcnzoil/-l-piperidinll7etil/* -3-metil-izotiokarbamid előállítása ml etanolban feloldottunk 3»3 g /0,025 mól/ N-ciano-ditib-lmino-metilkarbonátot, majd aa igy kapott oldatboa cseppenként hozzáadtunk 45 ml etanolban feloldva 5,7 g /0,025 mól/ l-/2-amino-etil/-4-/4-fluor-benzoil/-piperidint, amelyet A. S törni eljárásával állítottunk elő /124 476· sz. európai szabadalmi lelráAl Chemioal Abatraots, 102· 131917 b /1985/ /· Az így kapott elegyet 8 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén aa adagolás befejezését követően, miközben metil-merkaptán fejlődött. A raakcióelegyet ezután lehütöttük mintegy 0°0-ra és a kivált csapadékot szűréssel távolitottuk el, majd éterrel mostuk és etanolból átkriatályositottuk.
Hozam» 5,5 g /69%/I olvadáspont» 137*159°C.
Slement ér analízis a összegképletre /M*348,44/l
| 0% | & | 3% | 8* | ||
| Számított» | 58,60 | 6,08 | 5,45 | 16,08 | 9*20 |
| Mérti | 58,78 | 5,94 | 5,30 | 16*13 | 9*45 |
Infravörös spektrum» /0=0/ = 1670 ob”1 /oas/ = 2160 o·”1 m /odcIj/i <T. 2,5 /3K»s/l 1,6-3,7 /15H*m/| 6,7 /1H, BgO—val cserélhető csúcs/1 7,0-7,4 /2H,m/| 7,8-8,2 /2H,m/.
b/ N-ciano-N •-Z2-/4-/4—fluor-be nzoil/-l-piperidinil7e til/-iP’-metil-guanidin előállítása ml etanolban 5,5 g /0,016 mól/ N-oiano-Bt-/2^/4^/4*fiUO3Pw • ·
- 12 * benzoil/’-l*pipo^iüinil7etll/“S*n»til-Ízotiokarbamidot szus«pandái tünk, majd as igy topott szuszpenzióhoz csepp énként adtunk 32 ni 33 t%-os abszolút etanolos metíl-amln-oldatot· A kapott oldatot egy óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, miközben matíl-merkaptán keletkezett· As elegy lehűlése után leszűrtük a képződött csapadékot, majd hexánnal mostuk és utána megszáritott és etanolból átkristályositottuk.
Hozam· 4,3 g /8225/1 olvadásponti 160-162°0·
Elemehíáranalízist / A 0χ7Ε22»»50 * M»>31.59 - összegképletre/
| Η t?t | y tje | |||
| Számított! | 61,61 | 6,69 | 5.73 | 21,14 |
| Mért· | 61,79 | 6,49 | 5,46 | 21,26 |
Infravörös spektrum!
/C«0/ « 1670 cnT1 /0«»/ e 2160 cm*1
O® /CDOlj ♦ IWO dg/t »2,7 /3H»d átalakul a-sé DgOdaVl 1.4-3,7 /13H,m/| 6,3 /1H, DgO-dal cserélhető csuos/j 6,9· •7.4 /2H, a/| 7,7 /1H, DgO-dal cserélhető osuce/i 7^Bt2 /2H,m/·
2. példa· N-ciano-K,-/^rA-/4-fluor-banzoil/-l~piperidlnil7etiV*íí’t',’me^il“8uaaiüia előállítása a/ N-oiano-Bt-/2-/4-/4-fluor-benzoil/-l-piperldinil/etil/-fanoxl-f ormamidin előállítása
9,5 β /0,04 mól/ difenil-^-ciano-karbonimidátot, 10,0 g /0,040 mól/ l-/2-Gmino-etil/*4-/4-fluor-benzoil/-'plperidint és 100 ml izopropanolt tartalmazó elegyet 15 percen át kevertettünk a környezet hőmérsékletén· A keletkezett csapadékot eltávolítottak szűréssel, mostuk éterrel és atll-aoetátból átkristályosítottuk· • · ·· ·· ···· ·· · · · · · · • · · · · · · · · ······ ·· · ··· · ·· ····.··
- 15 Hozam* 11.0 g /70 Wl olvadáspont* 134-156°0.
Elementáranalizisi/a CggHg^íK^Og /M » 594,45/ összegképletre/
| C t% | H t% | r v» | H t% | |
| Számított* | 66,99 | 5,88 | 4,82 | 14.20 |
| Mért* | 66.95 | 5.82 | 4,83 | 14.08 |
Infravörös spektrum*
7/0=0/ e 1655 cm*1
9/0«a/ » 2175 cm*1
HMB /CDOlj ♦ DgO/l <T « 1.5*3»8 /15H.m/i 6,9-7,6 /TH.m/l 7.7-8,1 /2H,m/· b/ N-«iano-H’*/2-Z4-/4-fluor-benzoil/-l-pipe3;idinil/etiV* B**-metil-guanidin előállítása ml etanaiban azuszpendáB&nk 2,1 g /0.0055 mól/ H-ciano-8*-/W4-/4-fluQr-bensoil/-l*pipo2ÍcLinil7etiV-^ehoxÍ-formamldint és az igy kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtunk 5,4 ml 53 t^-os abszolút etanolos metil-amin-oldatot. A keletkezett oldatot 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd a reakcióelegyet lehütöttük mintegy 0°C-ra. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítettük, majd éterrel mostuk és etanolból átkristályosítót tűk·
Hozam* 1,5 g /74/«/1 olvadáspont* 160-162°0· /A kapott termék megegyezik az 1« példa szerint előállítottal·/
3. példái S—ciano—/^—/2—/4—fluor—fenil7—1,3—őio^olan— -2-il/-l*piporióinil7eti 1/-N· ’otil-guanidln elő állít ása
* 14 * »4 g /0,035 mól/ l-/2-amino-etil/-4-/2*/4*flu«?*fenll/· -l,3-dioxolaj>~2-il/~piperidlnt:, 4 »5 g /0,035 aol/ Ν-ο1αηο-»**«βtil-S-metil-»izokarbamldot, valamint» 120 ml 2-metoxi*e tanolt tartalmazó elegyet 3 óra hosszat forraltunk visssaf olyat ás mellett · / As l-/2-amino-etiV-4-/2V4-fluor-feniV-l,3~dioxolan-2-Íl/-piperidint J. landenberk és munkatársainak módszerével - 184 258. ss« európai szabadalmi leírás; Chemical Abstraots, 105. 133 9©7j /1986/ * állítottuk elő·/ A forralás közben metil-merkaptán kelet* kőzett. Lehűlés után as igy kapott oldatot bepároltuk csökkentett nyomáson, a szilárd maradékot éterrel mostuk és etanolból átkristályositottuk.
Hozam: 4,1 g /3W; olvadáspont: 194-196°C.
Blementáranalisis /a Ο^^^ΙΗ^Ο^ /M»J75,44/ képletre/:
| 0 t% | H t% | » & | » W | |
| Számitótti | 60,78 | 6,98 | 5>06 | 18,65 |
| Mért: | 60,75 | 6,93 | 4,99 | 18,71 |
Infravörös spektrum:
/05»/ » 2150 βπΓ1 m /»©0 d6 ♦ OTjOOO»/: Γ« 2,7 /5Η,β/ι 1,2-3,6 /IJH,»/»
3,4-4,1/411,13/» 6,8 * 7,5 /4H,m/.
4. példa: M*ciano-M,-/<a*^*/2*Z^*fluor*feiiiV*l,3*dioxolan* *2*il/*3b*piperidiniX7etiV*guanidin előállítása
4,0 g /0,0136 mól/ l-/2-amino-etil/-4-/2-/4—fluor-fenil/-l,3~dioxolan-2-il/~piperidLnt, 1,6 g /0,0136 mól/ N-ciano-S-metil-izoKarbamiaot, valamint 100 ml 2-metoxi*etanolt tartalmasó elegyet visszafolyatás mellett forraltunk 16 óra hosszat, mikös* ben metil-merkaptán fejlődött· Lehűlés után a reakcióelegyet ssá* • · ·· · · ···· ·· · · » » · · ···· · ···· ·♦···· · · · ·· · · · · ······· * 15 · razra pároltuk csökkentefifi nyomáson. A maradékot szi 11 oium~dioxlddal töltött oszlopon kromatografáltuk, eluálószárként kloroform és metanol 4x1 térfogatarányu qlegyét használtuk· Az eluátum bepótlásával jutottunk az N-ciano-N*~/2-/4-/2-/4-fluar-fenil7-l,3-dloxolan*2-il/-l*piperidinilZetiV-guanidinhea·
Hozam* 1,0 g /20%/? olvadásponti 161*163 °C /etanol/izopropil-éter elégyből átkristályosítva/.
Blement ár analízis /a C^QH^ÍH^Og * M»361,42 * összegképletre/i
| 0 & | H & | I & | H t% | |
| Számított* | 59,82 | 6,69 | 5.26 | 19,38 |
| Mért* | 59,55 | 6,65 | 4,92 | 19,46 |
Infravörös spektrum!
V /GW » 2150 «Γ1
HMB /CDClj ♦ CÍ^COOD/t í · 1,5-3*7 /IJH^b/i 3,5-411 /4B,m/l 6,7-7,5 /4H,m/.
/ A kiindulási anyagként alkalmazott N-ciano-S-metll-izotiokarbamidot Q.G· Mc Carty és munkatársai módszerével · J. Org. Chem·, ££· 2067 /1970/ - állítottuk elő· /
5. példát N-ciano-N,-/2-ZW2-A-fluor-feniV-l,3-dioxolan•2*il/-l-plper idinil/e11V-guanidin előállitása a/ N-ciano-N **/£*/4—/2*/4*f luor*f enilT—1,3*di ox olan—2—11/* *l*piperidinilZetlV*S*netil*isetioiEarbaald előállítása ml etanolban feloldottunk 12,0 g /0,041 mól/ l-/2-sMno* -etll/-4*/2*/4*/fluar-fenil^l,j-di oxolajn*2-iV*piperidint, majd az Így kapott oldatot osppénként hozzáadtuk 100 ml etanolban feloldott 6,0 g /0,041 mól/ metil-N—oiano—dl tio—lmino—karbonáthoz· • · • · · ··· • «··· · · · · ··· · ·· ···· ···
- 16 A keverést 9 óra hosszat folytattuk a környezet hőmérsékletén a becsepegtetés befejezését követően, miközben metil-merkaptán keletkezett. A kapott oldatot ezután csökkentett nyomáson szár» tizopropil·razra pároltuk· A maradékot mostukAéterrel és átkristályosítottuk etanol és izopropil-éter elegyéből.
Hozami 12,1 g /7Wl olvadásponti 155-154,5°0.
S lement ár analízis ι /a ~ ^“592,49 - összegképletre/
| 0 t£ | H t% | » t^ | H t% | 8 & | |
| Számitott! | 56*14 | 6,42 | 4*84 | 14*27 | 8*17 |
| Mért* | 57*?6 | 6*66 | 4*79 | 15,98 | 8*05 |
Infravörös spektrum!
/C«N/ B 2160 om*1
S1B /0001, ♦ BpO/l
2 ö « 2.4 /JH*s/| 1.5-5,6 /15M/I 5,5-4,1 /4H*m/i 6,8-7,5 /4Htm/.
b/ N-oiano-N*-Z2-ZW2-ZWluor-feniV~l»5-dioxolan-2-il/-l-páperidinilZetilZ-guanidin előállítása
100 ml standban feloldottunk 4.0 g /0,010 mól/ H-ciano-S·-/2-Z^*/2-/4-fluor-fenil7-l,5-dioxolan-2-il/-l-piperidÍnil7eti^?* -S-metil-izotiokarbamidot és az igy kapott oldatot a reflux-hőmérsékletre melegítettük, majd az oldaton aamónia gázáraaot bugyborékolhattunk keresztül 20 óra hosszat· Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároltuk csökkentett nyomáson· A maradékot izopropil-éter és izopropanol elegyéből kikristályositottuk. majd etanol és izopropil-éter elegyéből átkristályositva tisztítottuk· • · · · · · · • · · · · ···· ······ ·· · ·· · · ·· ···· ···
- 17 Hozam» 0,6 g /17%/; olvadáspont: 161-165°C1
Ugyanazt az anyagot állítottuk ölő mint a 4« példában.
6. példái N-ciaao-N’-Z2-/4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil^· eti^^^Menil-guanidln ölő állítása »0 g /0,052 mól/ H-ciano·®•-/^-Z4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil7etil/-S-metil-izotiokarbamid és 80 ml anilin elegyét 110-120°C-on tartottuk 7 óra hosszat, majd 155°0-on 1 óra 45 percen keresztül# miközben metil-merkaptán keletkezése volt megfigyelhető, A reakcióelegyet ezután szárazra pároltuk csökkentett nyomáson· A maradékot etanolból való átkristályositással tisztítottuk·
Hozam* 5,8 g /51%/I olvadáspont1 199 -201°0.
Blementáranalízis /a Ο^Η^ίΉ^Ο - M » 593#45 · Összegképletre/»
| 0 t% | H t£ | f & | H t% | |
| Számított» | 67,15 | 6.15 | 4.85 | 17,80 |
| Mért» | 67,0S | 6,21 | 4,88 | 17,84 |
Infravörös spektrum»
Ő /C«0/ = 1670 cm*1
J /0®N/ « 2160 cm*1 m zmbo dg ♦ oiyxwi
1,4-2,5 /4 H,m/; 2,6-4,0 /9E,m/; 6,9-7,5 /7H,m/» 7,8-8,2 /2H,m/«
7· példa» W-ciano-N’-/'2-2^/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil7e tijJ-N’*-í zopropil-guanidin elő állít ása
4,0 g /0,0115 mól/ N-ciano-N»-/^-T/4-/4—fluor-benzoil/-l-pipa- • χ ·· ·· ···· ·· * · · · · · • · · · · · ··· • «··· . · · · ·♦ · ι ·· ·«»· ···
- 18 peridinil7etil7-S-metil-izotiokarbamÍd és 40 ml izopropil-amin elegyét lassan forraltuk visszafolyatás mellett $ óra JO percen keresztül, majd az elegy he a hozzáadtunk 40 ml etanolt és az igy kapott elegyet 3 órán keresztül tartottuk forrásban, visszafolyatás mellett, miközben nagyon élénk metil-merkaptán-fejlődést figyeltünk meg. Ezután beadagoltunk 20 ml izopropil-amint és folytattuk viaszaiolyatás közben a forralást 8 óra hosszat. Visszahülés után a képződött csapadékot elkülönítettük szűréssel, majd éterrel mostuk és etanol, valamint izopropll-éter elegyéből átkristályosítottuk Korit jelenlétében.
Hozam1 1,6 g /39#/I olvadáspont! 158-160°C.
Elementásanalizisi /a - ^»359,44 - összegképletre/1
| 0 t# | H t# | 1 t# | H t# | |
| Számított! | 63,49 | 7,29 | 5,29 | 19.48 |
| Talált» | 65.35 | 7.15 | 5.25 | 19,25 |
Infravörös spektrum» ? /0*0/ B 1670 cm1 <Í/CW = 2150 cm1
HMR /DMSO Οθ/Ι á » 1,1 /6H,d/| 1,2-4,1 /14 H,m/| 6,6 /IH,t, amely GfjCOODvel cserélhető/l 7*1 /lH,t-amely Cf^COOD-vel cserélhetŐ/i 7,1-7,5 /2H,m/| 7,8-8,2 /2H,m/.
8. példái N-/t-butil/-N,-ciano-N”-/2-/4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinilZetil/“guanidin előállítása
A 3· példában leirt eljárást alkalmazva 5.0 g /0,020 mól/ l-/2-amÍno-etil/-4-/4-fluor-benzoil/*piperidlnt, 3,4 g /0,020 moM • · · « · · · · ····· ···· ······ .· · ··· · ·· ·······
-19N-/t-butil/-N*-ciano-S-metil-izotiokarbamid és 120 ml 2-metoxi-etanol ©legyéből indultunk ki, amelyet 37 óra hosszat forraltunk visszafolyatás közben· / óz W-/t-butil/-N*-oiano-S-metÍl-izotiokarbamidot H.J. Pertersennek a 2 557 438· az. NSZK-beli szabadalmi leírásban * Ghemioal Abatraots, 142 993« /1976/ ismertetett módszerével állítottuk elő·/
Hozam» 1,6 g /21%/l Olvadáspont· IBI,5-183,5°C /etanolból végzett átkristályositás után/·
Blementáranalízis /a OggHggPH^O - M»373,47 - összegképletre/·
| 0 t% | H t% | »«s | N t% | |
| Számított· | 64,32 | 7,56 | 5,09 | 18,75 |
| Mért· | 64,60 | 7,56 | 5,01 | 18,81 |
Infravörös spektrum· /0«0/ » 1665 om*1 /CSN/ » 2150 oa*X m /CDoy $ · 1,4 /9H,s/| 1,5-3,6 /ljH,mZi 5,6-6,1 /1H,b - amely
·’·:·)»
-vei cserélhető/· 6.2 /1H, CfjCOOD-vel cserélhető csúcs/t
6,9-7,3 /2H,m/i 7,7-8,1 /2H,®/.
9· példa» N-ciano-^l-/2-/4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil7etiV-N* »-/2,2,2-trifluor-etil/-guanidin előállitása a/ N-ciauo-N *-/2 ,2 ,2-triiluor-e til/-8-me tll-i zo tiokarbamid előállítása
8,0 g /0,055 mól/ N-ciano-ditio-imino-/metil-karbonát/>-ot, • · * 20 8,1 g /0,060 mól/ 2,2,2-trifluor-etil-amin-hidrokloridot* 6,0 g /0,059 mól/ trictil-amint és 75 ml etanolt tartalmazó elegyet 40°c-on tartottunk 7 óra hosszat·, miközben ma til-mer kaptán fej* lődött. Ezt követően rátöltöttünk a reakcióelegyre 3*7 g /0,027 mól/ 2*2*2*trifluor*etil-aidLn-hldrokloridot és 2,7 g /0,027 mól/ trietil-amint* majd az igy kapott elegyet további 4 óra hosszat tartottuk 40°C~on. Ezt követően az előzőleg említett mennyisége* két adagoltuk a reakcióelegyet tartalmazó edénybe és további 3 óra hosszat tartottuk 40°c-on a reakcióelegyet· A lehűlés után keletkezett nagyon kis mennyiségű csapadékot eltávolltottuk szűréssel és a azűrletét csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot viszel mostuk és etanolból át kristályősitóttűk.
Hozama 4*9 g /45^/, olvadásponti 151-153°0*
Elementáranalizis / a G^Hgf · M=197,18 - összegképletre/ι
| C t% | H t% | f t% | H t% | S t% | |
| Számította | 30,46 | 3*07 | 28,91 | 21*31 | 16*26 |
| Mért! | 30*58 | 3»21 | 28*98 | 21*18 | 16*43 |
Infravörös spektrum
Ϋ /C=N/ « 2160 om*X
NMR /DMSO dg + CPjOOOD/t
Γ « 2*6 /3H*s/| 4,2 /23*0/.
b/ H-ciano-H •-Z2«A*/4*íluor-benzoil/-l-piperidiailZetilA” -N’ s*/2*2*2*trifluor*etxl/*guanidin előállítása ml etanolban feloldottunk 2*8 g /0,011 mól/ l-/2-amino-etiV-4-/4-fluor-benzoil/-pipeidlnt és 2,2 g /0,0n mól/ B-ciano* -^•-/2,2,2-trlfluor-etil/-S-metil-izotiokarbamidot és az oldatot * · · ·· 9 · · · • · · · · « ·· · · * ««· ····· · · * * · · *······ óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd 5 óra JD percen át 55°O körüli hőmérsékleten és végül 14 óra JO percen keresztül forrásban tartottuk visszafolyatás közben» miközben metll-merkaptán keletkezett· A reakcióelegyet ezután lehűtjük csaknem O°C-ra és a kivált osapadékot elkülönítjük szűréssel, majd - éteres mosás után - át kristályősit juk etanolból·
Hozamt 2,9 g /66^/* olvadáspont! 156-158°Ce
Elementáranalizis /a °ι^ΛΚ5° * M ° 399,59 * összegképletre/ i
| 0 t% | H t% | f t% | M t£ | |
| Számított* | 54,15 | 5,30 | 19»0? | 17,54 |
| Mért! | 54,04 | 5,38 | 18,95 | 17,55 |
Infravörös spektrum* v* /0^0/ « 1660 cm1
V /(W/ * 2150 ezT1
SMS /CDCiyi &» 1,>3,5 /15a»m/| 3»6·4»2 /2H»m - amely φ-vá alakul ©20-val/l 6,6-7,θ /IH, m - amely cserélhető DgO-dal/l 6,9-7,5 /2Ημη/ί 7,7~8£ /2H,m/i 9,5-9,9 /XH»m * amely cserélhető I>20-dal/·
10· példa* N>->ciano-H,N-dlxQetil-iT,’-/^-/4-/4-fluor-benzoil/*l-piperidinil7etila/-guanidln előállítása
A 4· példában ismert módszer alkalmazása mellett olyan elégyből Indultunk ki, amely 5»0 g /0,020 mól/ l-/2-amlno-etil/*4-/4* -fluor-benzoiV-piperidint, 4,4 g /0,0^0 mól/ N^-ciano-N^-dlmetil-6-metil-izotiokarbamidot és 110 ml etanolt tartalmazott· /Az S**ciaao-S»S-dimetil-S-metil-izotiokarbamldot Β·Τ· Heitke és C«G« Ma Oarty módszerével - J. Org· Chem., 39. 1522 /1974/* állítottuk * 22 ····· · · · • · · ···«·..
elő·/ Az elegyet >4 6s?- hosszat forraltuk visszafolyat ás mellett» majd kromatográfáiást alkalmaztunk. Cluálószerként metilén-klorid és metanol 95*5 térfogat arányú elegyét használtuk·
Hozami l,p g /19^/1 olvadáspont» 139-141°G /etanol és izopropll-éter alegyéből végzett átkristályosítás után/·
Elementéranalizisi / a C^gH^FN^O - Mc545,42 * összegkép* latra/
| C t% | H t$» | F t% | N t% | |
| Számított» | 6^9 | 7.00 | 5.50 | 20,28 |
| Mérti | 62,65 | 7,03 | 5.42 | 20,15 |
Infravörös spektrum!
V /0-0/ - 1650 aa*1 ? » 2150 em*1
MMR /CDOlj/l « 1.5-3.2 /llH,m/| 5.0 /6H»s/í 3,5-3,9 /2H,m/| 5«θ /1Η» D20-dal cserélhető caucs/i 6,9-7.3 /2H,m/j 7.7-8,2 /2H,m/.
11. példái Ν-ο1αηο-Ν·-/5-ίΑ*/2·^4*£1ηοτ-ίβηί17-1»3-ύ1αχο1Αη* -2-il/-l-piparidinil7propil/>-Ht’-matil-guanidin előállítása a/ 3“í^—/2—/4—fluor-fenil/—1,3—dioxolan—2—il7— 1—piperidini^— -proplonitril előállítása
Csappenként hozzáadtunk 3,2 g /0,060 mól/ akrilnitrílt
12,6 g /0,050 mól/ mennyiségű, 55-60°ő~on tartott, B. Dumáitre és munkatársul módszerével - 14 295· sz. európai szabadalmi leírási Chemic&l Abstracts, 94. C569$v /1981/ - előállított
4—/2-/4—fluor-faniV-l,3-dloxolan-2~117-piparidinhez · Mintegy perc elteltével csapadék keletkezett, amelyet kissürtünk.
A kapott szilárd anyagot mostuk hexánnal, majd magssáritottuk, est követően a következő műveletben minden további tisatitáa nélkül felhasználtuk.
Hozamt 14,4 g /9Wt olvadáspont! 10^-109®0.
<T « 1,1-3,1 /IJH.b/1 3,5-4,2 /4H,m/l 6,6-7,5 /4H,n/.
b/ l*/3*amino*propi V-4*/2*/4-fluor-fenil/-l,3-dioxolan-2-ilApiperidin előállítása
14,0 g /0,046 mól/ 3«^*Z2*/4-«fluQr*fenil/*lt3*dioxolan*2· *il/*l*piperÍdiniV*I^opionitrilt| 46 g oseppfolyós ammóniát, 6 g Raney-nikkelt és 300 ml metanolt tartalmazó elegyet autokláv* ba tettünk és a környezet hőmérsékletén hidrogénezünk 6 óra hoss* szat olyan módon, hogy a hidrogén kezdeti nyomását 8,5 x 106 Pa értékre állítottuk be. Gázmenteeités után a reakoióelegyet szűrtük és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot ősök· kentett nyomáson végrehajtott desztillálóénál tisztítottuk.
Hónai 12,1 6 /05*/I íp1>3 « 168-175°0.
m /odoi j/t “ 1,2 /2H,» - aaaly DgO-dal oaex61hrt6/| 1,2-3,1 /15H,a/|
3,5-4,1 /4H,a/l 6,8-7,5 /48,a/.
o/ N—ciano—H*—/j—/4—/2—/?L»fluor—fenilZ—ljJ—dioxolan-^—il/* *l*piperidinll7propii/*®* ’-metll-guanidin előállítása
A 3. példánál leirt módszer alkalmazása mellett 10,0 g /0,032 mól/ l*/J*amino-propil/-4*/2*/4-fluor-fenil/-l,3*dioxolan—2-llZ*piperidint, 4,1 g /0,032 mól/ N-oiano-H’-metil-S-metil* •izotlokarbamidot és 100 ml 2*metoxi*etanolt tartalmazó elegyből indultunk ki.
• · * · · · • ····· . · ι ·······*· • 24 ·
Hozam» 4,5 g /36%/| olvadáspont» 179-181°0 /etanolból végzett átkristályositás után/·
Slementáranalizis /°20H28ra5°2 * Msb389»47 * összegképletre/»
| 0 t% | H t% | Ϊ t% | H t% | |
| Számított* | 61,68 | 7.25 | 4,88 | 17.98 |
| Mért* | 61,72 | 7.49 | 4,66 | 17,84 |
Infravörös spektrum» /0®/ · 215© cm*1
EMR /1HB0 d^/t <^«2,2 /1H, OfjOOOD-val cserélhető t/| 2,6 /JH, CP^COODval s-sé alakítható d/ι 1,2-3,4 /15H,m/i 3.4-4,1 /4H,m/i 6,9 /1H, CPjOOOD-val cserélhető t/| 6,9-7.6 /4H,m/·
12· példa* B-ciano-4lt-/3-Z2»*/4-fluor-benaoil/*l-piperidiniV· -propil/·»·*-metil-guanidin előállítása a/ l-/5-amino-propil/~4-/4-fluor-benzoil/-piperidin előállítása
100 ml izopropanolban feloldottunk 11,8 g /0,0)82 mól/ l-/)-amino-pr opil/-4-/2-/4-f luor-f enil/-l, 3-di oxo Lan-2-il/-pi peridint, majd az igy kapott oldathoz hozzáadtunk cseppenként
52,5 g 22 t%-os sósavoldatot. Az igy készült elegyet 8 óra hoszszat forraltuk visszzafolyatás mellett· Lehűlés után csökkentett nyomáson szárazra pároltuk a reakcióelegyet. A maradékot feloldottuk 100 ml vízben, a kapott oldatot meglugositottuk ammónium-hidroxiddal, majd metilén-kloriddal extraháltuk· A szerves extraktumokat összegyűjtöttük, szárítottuk nátrium-szulfáton, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot minden további tisztítás nélkül használtuk fel a következő műveletben.
Hozam* 10,6 g /kvantitatív kitermelés/.
m /CDoij/t <T- 1.5-5.6 /17H.«/| 6,0-7,4 /2H,«/| 7,7-8,2 /2H,s/.
b/ I~ciano-K ··/5-T4*/4-f luor-benzoll/-l-piperidinil7propil7-H*’-metil-guanidin előállítása
A 4. példában ismertetett módon eljárva 10,1 g /0,0382 mól/
1- /3-amino-propil/-4-/4~fluor-benzoil/-piperidint, 4,7 g /0,0^62 mól/ H-ciano^’-metil^metil-isotlokarbamidot és 100 ml
2- metoxi-etanolt tartalmasé elégyből indultunk ki, amelyet 5 óra }0 percen keresetül forraltunk, vlsseaf olyat ás mellett.
A kromatograféléskor metilén-klorid és metanol 98*2 térfogatarányú elegyét alkalmastuk eluálószerként·
Hozam* 3,7 g /30%/i olvadáspont* 171-17*°0 /etanolból végzett átkrietályositás után/·
Blementáranalizis /a - M«345,42 - összegképletre /1
| 0 t% | M W | Ϊ t% | I t% | |
| Számított* | 62,59 | 7,00 | 5,50 | 20,2? |
| Mértt | 62,40 | 7.22 | 5»3O | 2Ű;09 |
Infravörös spektrum*
Ό /C«0/ · 1665 cm*1 /C»H/ « 2150 cm*1 m /DMSO dg/l <í « 2,5 /1H, CJT^COQD-vel cserélhető t/l 2,7 /2H, CfjOOOD- 26 vei s-sé alakuló d/. 1,4-3,8 /lSH.m/i 7,0 /1H, CP^COOD-vel cserélhető t/| 7,1-7,6 /2H,m/i 7,8-8,3 /2H,m/.
13· példa* N’-ciano-N,N-dimetil-N* *-Z3-/4-/4-íluor-benzoil/-l-piperidinil/propil/-guanidin előállítása
A 4· példa szerinti eljárást alkalmazva 7,8 g /0,0295 mól/ l-/3-amino-propil/-4-/4-fluor-benzoil/-piperÍdint, 3,5 g /0,0244 mól/ N’-ciano-N,N-dimetil-S-metil-izotiokarbamidot és 100 ml etanolt tartalmazó elégyből indultunk ki, amelyet 12 óra hosszat forraltunk viasszafolyatás mellett· A kromatograféléskor eluálószerként metilén-klorid és metanol 9*1 térfogatarányu elegyét alkalmaztuk·
Hozam* 3,6 g /41%/I olvadáspont* 89-92°C /etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályositás után/·
Slsmentáranalízis /a θχ^^ΡΜ^Ο - M « 359,45 - összegképletre/*
| 0 t% | H t% | f t% | N t% | |
| Számított* | 6J,49 | 7,29 | 5,29 | 19,48 |
| Mért* | 63,26 | 7,33 | 5,16 | 19·35 |
Infravörös spektrum* 'Q /0-0/ - 1650 cm*1 /CSN/ - 2150 cm”1
BMR /CDCgy* £ « 1,5-3,9 /21H,m/, amelyből a 3,0 /6H,s/ és a 3,6 /2H, m/ átalakul t-vé DgO-val» 6,8-7,5 /3H,m - amelyből 1H cserélhető D20-val/l 7,7-6,2 /2H,m/.
- 27 ·
14. példái N-ciano-N’-/4-Z4-/4-flu<»?-benzoil/-l-piperidinilZbütixAN^-mfltll-güanidin előállítása
A 4· példában ismertetett módszer alkalmazásával 4,9 g /0,0176 mól/ l-/4-amino-butil/*4-/4-fluor-benzoíl/-piperidint, 2,05 g /0,0159 mól/ N-ciano-N*-metil-S-metil-izotiokarbamidot és 50 ml 2-metoxi-etanolt tartalmazó elégyből indultunk ki. / Az l-/4-amino-butil/-4-/4-fluor-benzoil/-piperidint J · Vandenberk és munkatársainak a 184 258. sz· európai szabadalmi leírásban
- Chemical Abstraots, 105· 1339O7J /1906/ - ismertetett eljárásával állítottuk elő· / Az elegyet 6 óra 30 percen keresztül 100°C-on tartottuk· A kromatografáláskor metilén-klorid és metanol 9»1 térfogatarányu elegyét alkalmaztuk eluálószerként·
Hozamt 2,2 g /38^/1 az előállított termék amorf szilárdanyag.
Slementáranalizis /a ^19^26^5° * Ms^9.45 - összegképletre/»
| 0 t% | H t^ | N W | ||
| Számított» | 6J.49 | 7.29 | 5.29 | 19.46 |
| Mért» | 63.51 | 7.55 | 5.39 | 19.42 |
Infravörös spektrum» /0=0/ 8 1660 cm*1 /OSN/ « 2140 cm*1 “ /C”V· 0 8 0,8-3,6 /17H,m/| 2,9 /3H,d - amely s-sé alakul át
DgO-val/l 5.® /2H, DgO-val cserélhető csúcs/1 6,9-7,3 /2H,m/t
7.7-6.1 /2H,m/· * * ·« ·« · · · * ·· ♦ · · · · · • ♦ · · « · » · · • ···· · · · « ·*♦ · ·· ······«
- 28 15· példái N-ciano-N’-/fe-./4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil7-hexil/-N’*-iaetil-guanidin előállítása a/ 2-/6-/4-/2-/4-f luor-f enil7-l, 3-ödLoxolaa-2-il/-l-pipθricLinil7hθxi^!/-lH-i2oind.ol-l,3-/2H/-dion előállítása
18,8 g /0,0748 mól/ 4-/4-fluor-fexiil/*l,3-dloxolaa-2-ll/piperidint, 25,6 g /0,0825 n»l/ 2-/6-bróm-hexil/-lH-izoinc.ol-l,3 /2H/-diont, 13/t g /0,0625 aol/ kálium-karbonátot és 150 fcl aoetonitrilt tartalmazó elegyet 3 óra hosszat forraltuk visszafolyat ás mellett· /A 2-/6-bróm-hexil/-lH-izoincLol-l,3/2H/-<iiont E.F. Blslager és munkatársainak módszerével * Am· Ohem· Soo·, 22.· 4699 /1957/ “ állítottuk elő·/ A keletkezett szilárdanyagot eltávolítót tűk szűréssel, a szuszpenzióból visszamaradt oldatot pedig csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot 500 ml dietil-éterbon kevertettük, majd az igy keletkezett szuszpenziót szűrtük és az éteres azürletet bepárolva 2-/&-/4-/2-/4-fluor-fen!17-l,3-dioxolan-2-il/-l-piperidinil7hexiVwlH*izoindol-l,3/2El/-diont kaptunk·
Hozamt 31,0 g /86%/1 olvadáspont! 72-76°C.
Infravörös spektrum!
V /0=0/ « 1700 otT1 . «y.
d « 1,0-2,6 /17H,m/t 2,7-3,2 /2H,m/i 3,5-4,1 /6H,m/| 6,7-8,0 /8H,m/.
b/ 1—/6—amino—hexil/—4—/ 2—/4—fluor—fenil/—1,3—<Ü oxolan—2—il/— -piperidin előállítása
600 ml etanolban szuszpendáltunk 30,5 g /0,0635 mól/ 2-/&-/2|—/2—/4—fluor—fenil/—1, 3-dioxolan-2-il/-l-piper idinilZhexi V-1B• » * ···♦ · • · 9« · · *« • » » · » · ··» • · · ·· ···« »··
- 29 -izoindol-l,3/^H/-diont, majd a keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadtunk a környezet hőmérsékletén ceppenként 3*6 g /0,0719 mól/ hidrazin-hidrátot. A kevertatást tovább folytattuk 23 órán kérész tül, a környezet hőmérsékletén, majd ismét beadagoltunk hidrazin-hidrátot - 1*0 g /0*0200 mól/ mennyiségben - és még 16 órán át folytattuk a kevertetézt· A keletkezett csapadék szűréssel való eltávolítása után az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk* a maradékot felvettük vízzel és metilén-kloriddal extraháltuk· A szerves extraktumokat összegyűjtöttük, nátrium-szulfáton szárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot minden további tisztítás nélkül használtuk fel a következő műveletben·
Hozams 19,0 g /85^/ m /odoIj/i
Γ „ 0,9-4,1 /27H,m - amely DjOdal eeezélhetS/l 6,7-7,6 c/ l-/6-amino-hexil/-4-/4-fi.uor-benzoll/-piperidin előállítása
140 ml izoprop&nolban feloldottunk 19,0 g /0*0542 mól/ l-/6-amino-hexil/-4-ZS*/4-fluor-fenil/-l,J-dioxolan-2-il7-piperidint, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk oseppenként 75*0 g 22,t>-08 sósavoldatot· A kapott elegyet visszafolyatás mellett forraltuk 8 óra hosszat* Lehűlés után a reakcióelegyet száraz* ra pároltuk csökkentett nyomáson· A maradékot dietil-éterrel mostuk és szárítottuk· Ilyen módon 18*6 g /99^/ l-/6-amino-hexÍl/-4-/4-fluar-benzoil/-piperidinFállítottunk elő, amelynek az olvadáspontja 205-208°0·
Infravörös spektrum*
Ϋ /0=0/ = 1660 cm*1 « ·
- 50 * hmr /cDciy* <T · 0,9-3,6 /23H,m - amelyből 2H cserélhető D^O-dal/l
6,8-7,3 /2H,m/| 7,8-8,1 /2H,m/.
0/ N-ciano-N’-^6-A-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil7höxil/-H”-metil-guanidin előállítása
A 4. példában ismertetett módszer alkalmazásával 6,0 g /0,0196 mól/ l-/6-amino-haxil/-4-/4-fluor-benzoil/-piperidin-ír, 2,3 g /0,0178 mól/ H-oiano-N**aietil*S-metil-izotiokarbamidot és 50 ml 2-metoxi-e tanolt tartalmazó ©légyből Indultunk ki, amelyet 2 óra hosszat tartottunk 85°C-on, majd óra hosszat H5°C-on< A kromatografáláskor eluálóazerként metiléűfklorid és metanol 9«1 térfogatarányu elegyét alkalmaztuk·
Hozam! 1,2 g /l$/j olvadáspont « 121-123°C
Elementáranaliziz / a ^21^50^5° * ^587,5 - összegképletre/!
| C t% | H t% | f t% | H t% | |
| Számított* | 65,09 | 7,80 | 4,90 | 18,07 |
| Mért! | 65,05 | 7,95 | 4,86 | 17,95 |
Infravörös spektrum* ? /0=0/ « 1660 aa*1
V /G3S/ = 2160 óm*1
HMR /OÖOl5/l cTe 0,8-2,7 /17H,m/l 2,8 /3H, d - amely DgO-dal a-sé alakul át/ι 2,8-3,5 /4H,m/| 5,2 /1H, DgO-dal cserélhető csucs/i 5,5 /1H, D20-dal cserélhető csúcs/| 6,9-7,5 /2H,m/i 7,7-8,1 /2H,mA • · · • ·4· Λ »·· ·« «·«· • · • « ·♦» • · » ·♦ ···· ··♦
16. példái N,H*-bisa/W4-/4-fluor-benzoil/*l-piperidinllZ* qWLXJ*®* ’-oiano-guanidin előállítása ml etanolban feloldottunk 3,2 g /0,0127 mól/ l-/2-amino-etil/-W4-fluor-benzoil/-piperÍdÍnt, majd az igy kapott oldatot hozzáadtuk cseppenként 60 ml etanolban szuszpendált, 5,0 g menynyiségü /0,0127 moi/N-ciano-N*-/2-./4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil/etil/-fenoxi-f ormamidinhez. A reakoióelegyet 11 óra hosszat kerestettük a környezet hőmérsékletén, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot szilioium-dioxiddal töltött oszlopon kromatográfáitűk. Bluálósaerként metilén-klorid és metanol 9tl térfogatarányu elegyét használtuk· Bepárlás után 1,1 g /16%/ mennyiségben kaptunk M^f,-blss/a-/4-/4-fluor-benzoll/*l-plpesldinH7etiV*w”*oianoguanidint, amelynek az olvadáspontja - etartóiból végzett átkristályositást követően - 152-156°C.
Blementáranalizis / a * M®550,65 - összegképletre/1
| 0 t% | H t% | 1 t% | N t% | |
| Számított1 | 65,44 | 6,59 | 6,90 | 15,26 |
| Mérti | 65,25 | 6,66 | 6,68 | 15,20 |
Infravörös spektrum!
V /C«0/ « 1655 om*1 /OW/ « 2160 qmrl mm /oBöij/t cTs 1,5-3,6 /26H,m/| 6,7-7,3 /6H, m * amelyből 2H cserélhető D20-dal/| 7,6-8,2 /4H,m/.
• · · · ♦ ♦ «««· ♦* · · · · · · • · < é · · ··· • ···· 4 · · « ··· · ·* ···· ·.»
17. példát S-ciano-»*-/3-A-’/4-fluor-benzoil/-l-plperldinill/’· -2-hidroxV-propil/·»* •-netll-guanidin előállítása a/ l-klÓr**3-/4*/4-fluor-benzoíl/-l-piperldíniVw2»hldroxi/· -propil/-»· ’-metil-guajoldin előállítása
220 ni dietil»éterben szuszpendáltunk 55.2 g /0,220 mól/ 4-/2-/4-fluor-fenil/-l»3*óloxolai>2-il/-píperidint, majd a kelet· kesett szuszpenzíóhos hozzáadtunk aseppenként 20,4 g /0,220 nol/ epiklórhídrAnt. A kevertetést a környezet hőmérsékleténél2 órán keresztül folytattuk aa adagolás befejezését követően. A kivált csapadékét leszűrtük és szárítottuk, najd minden további tisztítás nélkül felhasználtuk a következő műve létben·
Hesani 6o,o g /79«.
m /ODCl^DgO/t <T - 1.2-4,1 /18H,·/! 6,7-7,5 /48,a/.
b/ 2»/3-Z4-/2*/4-fluor-fenil7*lt3*dioxolan^2-il/-l*pipeildi· nil/*2»hldroxi7propll/>*lH-izoindol-l,3/2H/*dion előállítása
59,6 g /0.173 no I/l-klót-3-/4-/2-/4-fluo3>fenil/·1.3-dioxolan* -2-íl7-l-píperidlníl7-propan*3-olt, 32,1 g /0,173 nol/ kálin»· -ftálimídátot és 710 «1 B,»-diaetil-formamidot tartalmazó elegyet 2 éra hosszat forraltunk vlsszafolyatás mellett. Lehűlés után a reakcióelegyet 4.3 1 vízbe öntöttük, majd a keletkezett szuszpenziót 2 óra hosszat kevertettűk a környezet hőmérsékletén. A keletkezett csapadékot kiszűrtük, hexánnal mostuk, najd hexán és etil· -aoetát elegyéből - lórit jelenlétében - átkrlatály©oltottuk.
Hozami 31,5 g /40%/| olvadáspont tl24-»l26°C.
Infravörös spektrum /0-0/ · 1690 «λ*1
KHB /C!»Clj/t ί - 1,2-4,2 /18Β>«/| 6,7-7,5 /4Η,«/| 7, ^7,9/48»«/.
ο/ l-amino-3-/4-/2-/4-fluor-fenll/-l,3-dloxolan-2-ll/~l-PÍP·rldinilZpx*opa»»2-*ol előállítása
650 ml etanolban ssuazpendáltunk 31,5 g /0,0693 «01/ 2-/^-/4-/2-/4-fluor-fenH7-l»3-dioxolai>»2-ll/-l-PÍperldinll7-2*hidroxl7-propiV-lB»izoiodol-l,3/2H/-diont· majd as igy kapott ssusspenzlóhoz osspponkáttt hozzáadtunk a környezet hőmérsékletén 3,9 g /0,0779 «01/ hidrazln-hidrátot. A kapott elegyet a környezet hőmérsékletén 60 éra hosszat kevortettük, majd a keletkezett oldatot csökkentett nyomáson be pároltuk. A nzradőkot felvettük 1 1 dietll-étoml, a keletkezett sslláráanyagot lessOrtük ős dletll-őtorrel mostuk, majd 3 x 500 ml forró kloroformmal extraháltuk· As Így kapott kloroformos oxtraktumoknak a bepárlásával 18,5 g /82%/ l*amiao-3-/4-ZW4-fluor»fenll/-lt3-dicxoUj>2-117-l-piperldlnll/propan»2*olt kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használtunk fel a következő műveletben. A termők olvadáspontjai 132-136e0· m /cdoi3/i « 1,3-4,1 /21H, amelyből 3H cserélhető deutőrlum-oxldos közegben/; 6,6-7,9 /4H,a/.
d/ l-amldo-3-/4-Z4-fluor-benzoil7-l-plperldiniy-propan*2-ol előállítása «1 Izopropanolban feloldottunk 10,5 g /0,0324 mól/ 1-amlno-3-/4-ZS-/4-fluor-f0nll/*l,3-dioxolan*2-H7-l-plperidlnll^propan* -2-olt, «ajd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk oseppenkőnt 44,1 g 22 t%-os sósavoldatot· A kapott elegyet vlsssafolyatás mellett
10 óra hosszat forraltuk, majd - lehűlés után * a reakcióélegyet csökkentett nyomáson szárasra pároltuk· A maradékot etanol és dletll-éter elegyéből átkristályosltva 9,2 g /80%/ l-amlno-3-/4-/4-fluor-benzoil/~l-plperldinll/-propan-2~ol'-'iihidroklorldot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 189-192®C·
Elementáranalizls / a - Bí.353,26 - összegképletre/!
| 0 t% | H t% | 01 t% | F t% | I t% | |
| Számított! | 51,00 | M6 | 20,07 | 5,38 | . 7,93 |
| Mért! | 50,75 | 6,69 | 19,98 | 5,17 | 7,82 |
Infravörös spektrum!
? /0-0/ - 1665 mT1 na /DM30 dg ♦ OPjCOOD/l (Γ- 1,7-2.2 /4H,s/| 2,6-4.6 /lOH.a/i 7,0-7.4 /2H,b/| 7,8-8,2 /2H,·/.
A bázist úgy állítottuk elő, hogy a dlhidrokloridsét felvet» tök híg ammőnlum-hldroxlddal, majd metllén-klorldos attrakciót alkalmaztunk.
Hozami 6,9 g /95%/I olvadásponti 89-92°C.
Infravörös spektrum!
V /0.0/ « 1655 aa”1
RMR /CDCiyi · 1,6-4,0 /17H,m -amelyből 3H cserélhető deutérlum-oxldos közegben/| 6,9-7,3 /2H,m/| 7,7-8,1 /2H,m/.
a/ X-clano~9t-/3-/4-/4-fluor»benzoil/*l«piperidiniVa*24«rotl/propll/-H· ’-metil-guanldin a leállítása
100 ni etanolban feloldottunk 4,7 g /0,0168 mól/ 1-amino*3*/4*/4-fluo>*benzoll/*l-piperidinil7-propan»2*olt» majd a keletkezett oldatot a környezet hőmérsékletén cseppenként hozzáadtuk egy olyan oldathoz, amely 100 ml etanolban feloldva 2,5 g /0,0168 <mtil* mol/\»-clano-ditio-imino-karbonátot tartalmazott· A reakcióelegyet 24 óra hosszat kevertettUk a környezet hőmérsékletén, miközben metil-morkaptán keletkezett· A reakoióelegyhez ezután hozzáadtunk cseppenként 14,4 “1 /0,116 mól/ 33 t%-os etanoloe metll-amin-oldatot, majd az így keletkezett elegyet 20 óra hosszat kevertettUk a környezet hőmérsékletén, miközben ismét fejlődött«til-merkaptán. A kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, a maradékot kromatográfiásan tisztítottuk szilioium-dioxiddal töltött oszlopon· Eluálószerként metiléűr-klorid és metanol 9ti téiv fogatarányu elegyét alkalmaztuk· Az eluátun bepárlásával 3,4 g /28%/ Jf-ciajao-Bt-/3«/4-/4-fluor-benzoll/-l-plperidinll7-2-hidroxlZ· propil/-»·’-metil-guanidint kaptunk, amelynek az olvadáspontja - etil-acetát/etanol elegybői végzett átkrlstályositást követően 141>-US*C.
Blementáranalizis / a - »«361,42 · összegképletre/»
| c t% | a t% | 1 t% | a t% | |
| Számítottt | 59,82 | 6,69 | 5,26 | 19.38 |
| Mérti | 59» 64 | 6,53 | 5.35 | 19,60 |
Infravörös spektrum
V /c«0/ · 1660 cm*1
V /0«»/ · 2160 en*X m /odci3/i • 1,7-2,6 /8H,m/i 2,9 /3H, d - amely s-sé alakul át deu* 36 térium-oxidoa közegben/» 2,8-5,6 3 »7*4 »3 /2K,m amelyből
2H cserélhető deutérium-oxidos közegben/1 6,2 /1H, deutérium-oxiddal cserélhető csúcs/| 6,9 /1H, deutérium-oxiddal cserélhető csúcs/ 6,9-7.4 /2H,m/| 7,8-8,2 /2H,m/.
18. példái N-ciano-K*-/£-Z4-/&-flUQr-l,2-benizoxazol-3-il/-l-piperidinil/etil/-®>,-metil-guanidin előállít ár- a/ 6-fluor-5-A-/a-ftálimido-etil/-4-piperidinil/-l»2-bQn3izoxazol előállítása
20,0 g /0,091 mól/ 6-fluor-3-/4-piperidinil/-l,2-benzizox&zolt, 2J,0 g /0,091 mól/ »-/2-bró»»etil/*ftálimidet, 12,6 g /0,091 mól/ kálium-karbonátot és 2,6 1 acetonitrilt tartalmazó elegyet /szuszpenziót/ 4 óra hosszat forraltuk viaszai olyat ás mellett· /A 6-fluor-5-/4-piperidinil/-l,2-benzizoxazolt J.T. Strupczewskl és munkatársai módszerével - J. Med· Chem., 28, 761 /1985/ - állítottuk elő·/ A reakcióelegyet ezután melegen szűrtük és a szűrőpogácsát aoetonitrillel mostuk· A szűrletet és az összegyűjtött mosófolyadékokat csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot felvettük vízzel és metilén-kloriddal extraháltuk· A szerves extraktumokat vízzel mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot etil-acetátból végzett átkristályositással tisztítottuk, Korit Jelenlétében·
Hozam! 15,7 g /38#/| olvadáspont! 143-145°C.
Kftementáranalizisi / a Ö22®W®j°3 Kss593.42 - összegképletre/
| 0 t# | H t# | y t# | K t% | |
| Számított! | 67,17 | 5,12 | 4,83 | 10,68 |
Mért* * 37 t%
67,05
H t%
5,30 > t%
4,93
N t%
10,60
Infravörös spektrum /W)/ « 1690 a·1 <T. 1,7-5,5 /UH,»/ amelyből 2,7/2H,í/t 6,7-8,1 /7H,n/.
b/ 3-Zl*/2-amino*etll/-4-piperldinil7-6-fluor-1,2-benzizoxazol előállítása
180 ml stanolban szuszpendáltunk 42,3 g /0,0315 mól/ 6-fluor•3-Zl-/2*f tálimido-^ til/-4*piperidínll7»l,2-benzízoxazolt, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk cseppenként 1,8 g /0,0560 mól/ hidrazln-hidrátot. Az elegyet 20 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd a reakcióelegyhea 45 ml 10 t%-os ká» lium-karbonát-oldatot adtunk és eltávolítót tűk az etanolt csökkentett nyomáson végzett bspárlássál· A visszamaradt vizes oldatot metílén-kloriddal extraháltak· A szerves extraktumokat nátrium•szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A kapott szilárd maradékot minden további tisztítás nélkül alkalmaztuk a következő műveletben.
Hozam 7,8 g /95%/I olvadáspont* 61-65°C·
MMB /CDCl^/» d » 1,5-5,5 /15H,m/ amelyből 1,7/2H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/| 6,8-7,8 /5H,m/· c/ H-ciano->H*’TZ2«5/4-/6-fluor-l,2-bsnzlzoxazol-5-il/-l-piperidinil7eti|/-S-metil*izotlokarbamid előállítása
Aa 1· példa a/ bekezdésében ismertetett módon jártunk el, • · · · ·· ···· ·♦ · · » · · » ♦ · · · · · · · » • ·»·. · · · · ··* · ·· ·»·♦ ··<♦ * 38 2,1 g /0,0144 mól/ metil-N-ciano-karbonimido-ditioátot és 40 ml etanolt tartalmasé oldatból* valamint 4*0 g /0,0152 mól/ 3-Z1-/2-amino-etiV-4-piperidiniV“6,“fluor-l»2-benzizQxazolt és 40 ml etanolt tartalmazó oldatból kiindulva, 20 órás kevertetési idővel·
Hozam! 4*2 g /8Wl olvadáspont! 148-151°0 /etanolból végzett átkristályősitást kővetően/·
Elementáranalizis /a - M»361*44 - összegképlet* re/i
| 0 t^ | H «4 | y t% | H t% | S t^ | |
| Számított! | 56*49 | 5,58 | 5*26 | 19.30 | 8.87 |
| Mért! | 56*76 | 5,57 | 5*38 | 19.35 | 9*00 |
Infravörös spektrum!
/ess/ s 2150 cm*1 d « 1*6-3»? /16H*m/* amelyből 2*5 /3H.s/ és 3.5 /2H* m amely deutérium-oxidos közegben t-vé alakul át/i 6*6-7*4 /3H*m amelyből 1H cserélhető deutérium-oxidos közegben/1 7,4-8,0 /lH,m/.
d/ Η-οίβηο-Ν·-/2-/4-/6-ίluor-1,2-benzizoxazol-3-il/-piperidinil/etil/-N·’-me til-guanidln előállítása
100 ml 33 t%-os abszolút etanolos metil-amin-oldathoz hozzáadtunk 1*2 g /0*00332 mól/ N-oiano-N*-/2-/4-/6-fluor—l,2-benzizoxazol-3~il/*l-piperidinil/eti}/-S-metil-izotiokarbamidot, majd a keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén kevertettük 20 óra hosszat* miközben metil-merkaptán keletkezett· A kapott oldatot ezután szárazra pároltuk csökkentett nyomáson· A maradékot mostuk dietil-éterrel, majd etanolból Korit Jelenlétében át kristályosítót tűk.
♦ · ·· ·· ···· ·♦ · · · « · · » ♦ · · · · ··· • ···· « ♦ · · ··· · ·· ···· ·«· • 39 *
Hozam: 0,8 g /W/» olvadáspont » 166-168°C.
Blementáranalizis /a Οχ^χ^Ο - M»344,39 - összegképletre/:
| C t% | H t% | r t% | N | |
| Számított: | 59.29 | 6,15 | 5.52 | 24,40 |
| Mért: | 59.27 | 6,25 | 5.21 | 24,27 |
Infravörös spektrum:
V /CM/ β 2150 Ott*1
NO /CDClj/f £ » 1,6-2,8 /8H,m/| 2,8 /3H, d - amely s-sé alakul át deutérium-oxidban/ι 2,9-3,6 /5H,m/| 6,0 /1H, deutérium-oxidban cserélhető osuos/i 6,8-8,0 /3K,m/i 7,9 /1H, deutérium-oxidoa közegben cserélhető osuos/·
19» példa» N-oiano-4lv-/3-/4-/6-fluQr-ll2-benzizoxazol^3-il/-l-piperidinll7propi V«4I* *-meti1-guanidin előállt» tása a/ 6-fluor-3**/l*/3*ftálimido-propiV-4-piperidinil/-l ,2-benzlaoxazol előállítása
Úgy jártunk el, ahogy a 18« példa a/ bekezdésében leírtuk· 288,0 g /1,308 mól/ 6-fluQr*3-/4-piperídíníl/*l,2-benzizoxazolt,
350,6 g Zl,3°8 »01/ N-/3*bróm-propil/-ftálimidet, 180,6 g /1,307 mól/ kálium-karbonátot, valamint 2,6 1 acetonitrilt tartalmazó elegyet visszafolyatás közben forraltunk 5 óra 30 peroen keresztül.
Hozam: 35?»7 g /6ZVl olvadáspont: 128-130°C /etil-acetátból végzett átkristályositást követően/·
Elementáranalizis / a - M-407,44 - összegképletre/ t
| 0 t% | H t% | 1 t% | N t% | |
| Számított1 | 67,80 | 5,44 | 4,66 | 10.31 |
| Mérti | 67.60 | 5.42 | 4,73 | 10.30 |
Infravörös spektrum!
V /<M3/ = 1690 ea*1
SMB /ODOlj/l i = 1,6-5,5 /13H.O/1 5,75 /2H,t/j 6,7-7,5 /aB.m/l 7,4-8,0 /5H,a/.
b/ >/W3-amino-pr opil/-4-piper idini}/-6-f luor-1,2-benaizoxazol előállítása
A 18. példa b/ bekezdésében ismertetett eljárást alkalmazva
46,6 g /0,931 mól/ hidrazin-hidrátból, valamint 330,0 g /0,810 mól/ 6-fluaa?-3-Zl-/3-ftálimido-propil/-4-piperidinil7-I,2^benziaoxaaolt és 4,7 1 etanolt tartalmasé oldatból indultunk ki.
Hoaaa l 204,6 g /915/1 olvadáspont, 59-62°0.
na /anciy,
- 1,4*3,6 A7H*m/« amelyből 1,8 /2H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csuas/i 6,8*7,4 /2H,m/l 7,5-7,9 /lH,m/· c/ N-ciano-K·-/>/4-/6*fluor-1,2-benzizoxaaol-3-il/-l-pipexidinilZpropiV-H* •-metil-guanidin előállítása
450 ml etanolban feloldottunk 130,2 g /0,469 mól/ 3-2I-/3-amino-propil/-4-piperidinil7-6-fluor-l,2-benzizoxazolt, majd aa igy keletkezett oldatot cseppénként hozzáadtuk egy olyan oldathoz, amely 1,2 1 etanolban feloldva 64,5 g /0,441 mól/ metil• · ·· ·· ···· ·· · · · · · «* » • »··· · · · · ·· · · ·· ··»····
-N-ciano-carbonimido-tioátot tartalmazott· A kapott elegyet a környezet hőmérsékletén kevertettük 22 óra hosszat, miközben metil-merkaptán keletkezett· A re akcióé légyhez ezt követően 520 ml /4,176 mól/ 35 t%-os abszolút etanolos metil-andh-oldatot adtunk, majd az igy kapott elegyet 60°C-on tartottuk 3 óra hosszat, miközben ismét metil-merkaptán keletkezett· A reakcióelegyet ezután mintegy -10°C-ra hütöttük le és a keletkezett csapadékot szüréssel választottuk el·
Hozamt137,0 g /87%/I olvadáspont» 177-18O°O /etanolból végzett átkristályositág után/·
Slement áranalízis /a ^^g^WgO - M®358,42 - összegképletre/»
| 0 t% | H t% | y t% | N t% | |
| Számított! | 60,32 | 6.47 | 5,30 | 23.43 |
| Mért» | 60,23 | 6,77 | 5,48 | 23.26 |
Infravörös spektrum!
/C«N/ ® 2130 cm*1
JQSB /BUSÓ dg/!
1,5*2 »6*/lQH,m/| 2,7 /3Η» d - amely deutérium-oxidos közegben s-sé alakul át/| 2,7-3.4 /3H,m/| 7.° /2H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/» 6,9-8,1 /3H,m/*
20· példa! N-ciano-H*-etil-N>,-/3-/4-/6-f,luor-l,2-benzizoxazol-3-il/*l-piperidinil7psopiV«guanidln előállítása a/ H-ciano-H*-/3-/4-/6-f luor-1,2-benzisoxazol-3-il/*l-piperidinilZpropilZ-S-metil-izotiokarbamid előállitása
Az 1· példa a/ bekezdésében leirt módszer alkalmazásával
- 42 12,8 g /0,0875 mól/ N-ciano-karbonimido-metil-ditioátot és 240 ml etanolt tartalmazó oldatból, valamint 25,8 g /0,0930 mól/ 3-/1-/3-amíno-propil/-4-piperidinil/-6-f luor-1,2-benzizoxaz olt és
240 ml etanolt tartalmazó oldatból indaltunk ki és 18 órás kevertetést alkalmaztunk.
Hozamι 24,1 g /73^/1 olvadáspont » 142-145°C /etanolból való átkristályositás után/·
Eleméntáranalízis /a O^gHggfH^OS - Mt=375,47 - összegképlet* re/t
| 0 t% | H tJ% | N W | 8 t# | ||
| Számított» | 57,58 | 5,91 | 5,06 | 18,65 | 8,5* |
| Mérti | 57,42 | 6,08 | 5,38 | 18,62 | 8,27 |
Infravörös spektrum» /oav = 2160 on1
NMB /0DC1. ♦ 020/l
- l,6-3,5/16H,«/l 3,5 /2H,t/l 6,8-7,4 /2H,m/| 7,4-8,2 b/ N-oiano-N’-e til-K* •-^’3-/4-/6-f luor-1,2-benzizoxazol-3-il/· -l-piperidinil/propil^-guanidin előállítása
3,0 g /0,00799 mól/ H-ciano-Kt-/3*ZW6-fluor-l,2-benzizoxazol*3*il/*l-piperidinilZpropilA>S*ioatil-izotiokarbamid és 25 ml /0,377 mól/ etil-amin el egy ét 5 hosszat keverte tt ük a környezet hőmérsékletén, miközben metil-merkaptán keletkezett· Tekinrtettel az elpárolgott etil-aminra, ugyanannyi etil-amint adagoltunk a reakcióélégyhez mint előzőleg és további 1 óra hosszat folytattuk a kevertetést· Az etil-amin elpárologtatósa után viszszamaradt anyagot átkristályositottuk etanolból.
• V· ···« • ·9 · e ·»·· •· ♦ • ··♦· ···
- Hozami 2,6 g /87%/| olvadáspont! 15>155°C*
Elementáranalizis /a “ MbJ72,45 · összegképletre/!
| 0 tfr | H t% | 1 t% | H t% | |
| Számított! | 61,27 | 6,77 | 5.10 | 22,56 |
| Mért! | 61,16 | 6.79 | 5.16 | 22.65 |
Infravörös spektruma tf/CW « 2150 <m*X
KMH /DMSQ dg/l c
θ « 1.1 /3Htt/| 1.4-2.5 /ΙΟΗμη/1 2,7-3.5 Wi 6,7-8.2 /5H, m * amelyből 2H cserélhető deutérium*oxídos közegben/·
21· példái ^-oiano^S-dimetlW*»*Z3-A*/6*f luor*l,2*benz* izoxazol*3*il/-l*piperidinil7propil/-guanidin elő* állítása
A 4. példában ismertetett eljárás alkalmazásával 5,8 g /0,0209 mól/ 3*Zl-/>amino*propil/*4-piperidinilZ-6*fluor*l,2* -benzizoxazolt, 3,0 g /0,0209 mól/ H**oiano«N,li*dimetil*S*metil* izotlokarbamidot és 70 ml etanolt tartalmazó elégyből Indultunk ki, amelyet 9 éra 30 percen keresztül forraltunk visssafolyatás mai* lett· A kromatografáláskor metílén-kloríd. és metanol 95«5 térfo* gatarényu e legyét alkalmaztuk eluálószer ként·
Hozam! 3,8 g /49%/I olvadáspont! 1O8-U1°C.
Elementáranalizis / a Gx^gjSWgO * Μβ57£»^5 * összegképlet* re/t ·· · · · · · · • · · · · · ··· • ···· · · · · ··· · ·· ···· ··· * 44 *
| C & | H t% | 1 W | M t% | |
| Számítotti | 61.27 | 6,77 | 5,10 | 22,56 |
| Mért» | 61,24 | 6,97 | 5,10 | 22,57 |
Infravörös spektrum»
J /OSS/ » 2140 otT1 mffi /cjdc1j/i cí« 1,6-3.3 /19H.m/, amelyből 3,0 /6H,s/| 3.4-5,9 /2H,m amely t»té alakul át deutérium-oxidos közegben/1 6,7-7,4 /3^,» * amelyből 1H cserélhető deutérium-oxidos közegben/? 7,4-7,9 /ΙΗ,ο/·
22, példái N-ciaao-®*-/3*Z4*/6-fluor-lf2-benzizxazol-3-il/* -l-piperidinil7propil/-guanidln előállítása ml etanolban feloldottunk 1,5 g /0,00541 mól/ 3-/l-/3-amlno-propil/-4—piperidinil7-6-fluor—1,2-benzizoxazolt és 0,6 g /0,00541 mól/ N-ciano-S-metil-izotiokarbamidot, majd a kapott oldatot visszafolyatás mellett forraltuk 8 óra hosszat· Bzután a reakcióelegyet mintegy -10°C-ra hütöttük és a képződött csapadékot eltávolitottuk szűréssel, majd kromatográfiás eljárással tisztítottuk szilicium-dioxiddal töltött oszloppal· Sluálósserkónt metilén-klorid és metanol 9515 térfogatarányú elegyét használtuk, majd átkristály ősit ást hajtottunk végre etanolból·
Hozam» 0,5 g /28^/i olvadáspont» 17B-181°0·
| Blement ár analízis /a - Mwj44,59 * összegképletre/» | ||||
| 0 W | H t% | 1 t% | N t% | |
| Számítotti | 59.29 | 6,15 | 5,52 | 24*40 |
| Mért! | 59,01 | 6,51 | 5,71 | 24,70 |
| Infravörös spektrum» | /0«H/ s | 2155 cm*1 |
Hm /wo <T » l*3-3»5 /15H»m/l 6*7 /3H. OI^OOQD-vel cserélhető, kiszélesedő csúcs/| 6.9-8.2 /3H*m/·
23· példát H—ciano-H*—/3,3—űimetil—2—butil/-K·/6—f lua -l,2-benzlzoxazol->-il/-l-piperidinil7propilAsuanidin előállítása a/ H-ciano-H*-/3,3-dimetil-2-butil/-S*me til-izotlokarbarnád előállítása ml etanolban feloldottunk 2.0 g /0*0137 mól/ H-ciano-ditio -imino-metil-karbonáíot és 1*4 g /0,0138 mól/ 2-amino-5*3-dimetil-butánt. majd a keletkezett oldatot 3 napon keresztül kevertettűk a környezet hőmérsékletén* miközben metil-iparkaptán fejlődött· A reakcióelegyet mintegy -10°C-ra hütöttük* majd eltávolítottuk szűréssel a képződött csapadékot*
Hozam 1 1.6 g /59$/1 olvadáspont! 143-146°C /etanolból való átkristályositás után/·
B lement áranalízis /a - M»199*32* összegképletre/»
| 0 t$ | H t$ | N t% | 8 t% | |
| Számítottt | 54*23 | 8.60 | 21,08 | 16*09 |
| Mérti | 54.27 | 8*64 | 21*02 | 16*18 |
Infravörös spektruma /CH»/ « 2150 om-1 /0D01/· á» 0,9 /9K,s/» 1,2 /5H,d/í 2,5 /53,«/» 5,7 /M,a/| 5,9 /1H, deutérium-oxiddal cserélhető, kiszélededő csúcs/· — 46 — b/ N-ciano-N·-/} ,3*dimQtil-2-butil/-N· »-/5-/4-/6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il/-l~piperidinil7propil/-gus.nidin előállítása
A 4· példában leirt módon jártunk el és 1,2 g /0,00433 mól/ 3*/l*Z^-/amino-propi^>4-piperidinil/*6-f luor-1,2-benzizoxazolt, 0,8 g /0,00401 mól/ H-ciano-N’-/3,3-dimetil-2-butil/-S-metil-izotiokarbamidot és 5° ml 2-metoxi-etanolt tartalmazó elégyből indultunk ki, amelyet 10 óra hosszat forraltunk, visszafolyatás mellett· Eluálószerként metilén-klorid és métánál 9515 térfogatát áuyu elegyét alkalmaztuk a kromatografáláskor·
Hozam* 0,7 g /41%/1 olvadáspont* 164-166°0, etanolból végzett átkristályositáa után·
Blementáranalizis /a Og^jlMgO összegképletre/*
| 0 t% | H t% | I t% | » t% | |
| Számitótti | 64,46 | 7,76 | 4,43 | 19,61 |
| Mért* | 64,65 | 7,7* | 4,35 | 19,39 |
Infravörös spektrum* /CW b 2150 oaT1
HMM /ODOlj/l í «1,0 /9H,s/| l,2/3H,d/l 1,3-M /15H,m/l 4,7*5,4 /lH,m/|
6,7-7,4 /4H,m - amelyből 2H cserélhető deutérium-oxidos közegben/;
7,6-8,0 /ΙΗμη/·
24· példa* B-ZS-/4-/4-fluor-benzoil/-l*piperidinil/etil7-N*«-metil*a-nitro-l,l-eténdiamin előállítása a/ H-/2*2^*/4-fluor-benzoil/*l*piperidlxiilZetiV*l*AI»*ll*
I · · · ·· ···· • · · · ·· * · • ·· · · · ··· ······ · · · • · · · · · ··«···· * 47 - -tio/2-nitro-ctánamin előállítása
11,0 g /0,044 moV l-/2-amino-etil/-4-/4-fluor-benzoil/*piperidint, 7,3 g /0,044 mól/ l,l-bisa/metil*tio/«2*nltro-stilént és 100 ml acetonitrilt tartalmazó elegyet 7 óra hosszat forraltunk visszafolyatás mellett, miközben meti1-merkaptán fejlődött. Az elegy lehűlése után a kapott oldatot szárazra pároltuk, csökkentett nyomáson. A maradékot jéghideg etil*aoetátból kikristályositottuk, majd izopropánólból át kristályosítottuk·
Hozam» 7,4 g /46%/i olvadáspont» 106-110°0.
Elemzési mintát készítettünk kromatográfiás tisztítással szilicium-dioxiddal töltött oszlopon· Eluálószerként metilén-klorld és metanol 98i2 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Etanolból való átkristályoeitás után az anyag olvadáspontja 123-125°0 volt·
Elemen tár analízis /a - 11=367,44 - összegképletre/»
| 0 t% | H t% | > t% | H t% | 8 t% | |
| Számított» | 55i57 | 6,04 | 5,17 | 11,44 | 8,75 |
| Mért» | 55,42 | 6,03 | 5,05 | 11,34 | 8,66 |
Infravörös spektrum» η /Q^)/ = 1655 cbT1 nm /cpoij/t á e 1,6*3,3 /llH,m/| 2,4 /3H,s/| 3,5 /2H,q - amely átalakul t-té deutérium-oxidos közegben/l 6,5 /lH,s/| 6,9-7,3 /2H^a/|
7,8-8,1 /2H,m/l 10,6 /1H, cserélhető csúcs deutérium-oxidos közegben/.
- 48 b/ N-/2-/4—/4-f luor-benzoi V-1-piperidinilZe t Í17-N •-me til-2-nitro-l,l-eténcLiamin előállítása ml /0,145 mól/ 55 t^-os etanolos metil-amin-oldathoz hozzáadtunk 6,4 g /0,0174 mól/ K-/2-24-/4-fluor-benzoil/*l-piperldinil/etil/-lr/metil-tio/-2-nitro-öténsíaint, majd as igy kapott oldatot lassan, fokozatosan meglangyositottuk· A 30°C elérése előtt bőséges csapadék képződött, miközben jelentős mennyiségű metil-merkaptán fejlődött· A reakcióelegyet eztán 2 óra hosszat kever* tettük a környezet hőmérsékletén, majd a keletkezett csapadékot szűréssel távolitottuk el, majd diizopropil-étőrrel mostuk és etanolból átkristályositottuk. Korit jelenlétében·
Hozamt 5,6 g /59^/1 olvadáspont· 157-159°O.
Eleme nt ár analízis /a 019ΗρχΡΝΛ0Λ * M»35O»39 * összegképletre/:
| 0 » | H t^ | I «5 | H t% | |
| Számított· | 58,27 | 6,62 | 5.42 | 15.99 |
| Mérti | 58.59 | 6.66 | 5.35 | 16,09 |
Infravörös spektrum!
*0 /0-0/ · 1660 cm*1 m /aixjij/t ® 1.5-3.6 /138,m/1 2,8 /3H, d - amely s-té alakul át deutérium-oxidos közegben/l 6,5 /lH,s/l 6,8-7,5 /2H,m/i 7.7-8.2 /2H,m/j 9,4 /1H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/1 10,2 /Ifi, deutérium-oxidos közegben cserélhető osucs/·
25. példát N-/3-Z4-/4-fluor-bönzoil/~l-piperidinil7propil/-»9-me til-2-nitro-l,1-eténdiamin előállitása • ·· ·· *··· • · · · · · ·· · · · ··· ····· · · · « «· «·«·««·
- 49 a/ N-/5-/4-/4-fluor-benzoil/“l~piperidinilZpropi]/-17éiGtil< -tio/-2-nitro-eténamin előállítása
6,0 g /0,0227 mól/ l-/5*amino-propil/-4-/4-fluor-benzoil/-piperidint, 5,1 g /0,0188 mól/ l,l-bisz/metil-tio/-2-nitro-etilént és 80 ml acetonitrilt tartalmazó elegyet 6 óra hosszat forral tünk visszafolyatás mellett, miközben metil-markaptán keletkezett· Az elegy lehűlése után az oldatot szárazra pároltuk, csökkentett nyomáson. Az olajazerü maradékot kromatográfiásan tisztítottuk, sziliciuflwiioxiddal töltött kolonnán· Eluálóazerként metilén-klo rid és metanol 95*5 térfogatarányu elegyét használtuk.
Hozam, 1,9 g /2Wl olvadáspont* 92-94°0 /e tartóiból való átkriatályositás után/·
| Hlementáranalizis /a - 14=381,47 - összegképletre/* | |||||
| 0 t% | H | f t% | N t% | S t% | |
| Számított* | 56,68 | 6,J4 | 4,98 | 11,02 | 8,40 |
| Mért· | 56,45 | 6,47 | 4,85 | 10,85 | 8,70 |
HMB /CDOlj/i & = 1,5-5,8 /X8H,m/, amelyből 2,4 /5H,s/ és 3,5 /2H,q amely t-té alakul át deutérium-oxidos közegben/| 6,5 /lH,a/| 6,9-7,5 /2H,m/l 7,8-8,2 /2H,ffl/l 10,6 /1H, deutérium-oxidoa közegben cserélhető csúcs/·
1,7 g /0,00446 mól/ N-/3-/4—/4—fluor-benzoil/—1-piperidinil/· b/ W^ZW^fluor-benzoiV-l-piperidini^propiV-^-metil
-2-nitro-l,l-eténdiamin előállítása • ·
- 50 propil/-1-/me ti 1-t io/-2-nitro-eténamlnt éa 20 ml /0,161 mól/ t%-os abszolút etanolos metil-amin-oldatot 6 óra hosszat keverte t tünk a környezet hőmérsékletén, majd 2 napos pihentetést követően szűrtük a reakcióelegyet· A szürőpogácsát mostuk dietil-étérré 1 és szllicium-dioxiddal töltött oszlopon krómatograféltük. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 95 »5 tér fogat arányú elegyét használtuk·
Hozam» 1,0 g /62%/1 olvadáspont» 160-162°0.
E lement ár analízis /a 0^8^25^4^3 * Ms364,42 - összegképletre/»
| 0 t% | H t% | 1 t# | N t% | |
| Számított» | 59.33 | 6,92 | 5.21 | 15.37 |
| Mért» | 59.52 | 7.03 | 5.33 | 15.56 |
Infravörös spektrum»
V /0*0/ « 1655 <®x m /CDOlj/l « - 1,5-5,7 /iaH^a/1 6,6 /lH,s/| 6,9-7,4 /2H,n/l 7,6 /1H, deutéríum-oxidos közegben cserélhető oauos/ι 7,8-8,2 /2Ημη/ι
10,2 /1H, deutérium-oxídos közegben cserélhető csúcs/·
26« példát N-/2-Z4-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il/-l-piperidiniVötiV^*’,^éll“^i^too-l,l-eténdiamin előállítása a/ H—/2—/4—/6—fluor—1, 2-benzi zoxazol-J-iV-l-piperidinilZe ti 3^-1-/me til-tio/-2-nitro-eténamin előállítása
A 25· példa a/ bekezdésében ismertetett módszer alkalmazásával 3.7 g /0,0141 mól/ 5-/1-/2—aminn—a til/—4w»plpftt»i ni ··· · ·· · · • ·· · · · · · · • ····· · · · ··· · ·· ·······
-51or-l,2-benzizoxazolt, 2,2 g /0,0135 mól/ l,l-bisz/metll-tio/-2-nitro-etilént és 55 ml acetonitrilt tartalmasé elegyből indultunk ki, amelyet 13 óra 30 percen keresztül forraltunk visszafolyat ás mellett· A kromatografáláshoz 98i2 térfogatarányu metilén-klorid/ metanol elegyet alkalmaztunk·
Hozam» 1,3 g /26%/, olvadáspont! 150-154°C·
Eleme nt ár analízis /a O^^Hg^IH^OjS - M®380,44 - összegképletre/!
| 0 t% | H t% | y t% | N t% | s t% | |
| Számított! | 53,67 | 5,56 | 4,99 | 14,73 | 8,43 |
| Mérti | 53,61 | 5,73 | 4,93 | 14,39 | 8,41 |
HMB /GDCl^/t
Γ · 1,8-3,5 /14H,m/, amelböl 2,4 /3H,s/ és 2,7 /2H,t/|
3.5 /2H,q - amely deutérium-oxidos közegben t-vé alakul át/i
6.5 /1Η,β/| 6,8-7,3 /2H,m/| 7,6-8,0 /lH,m/| 10,8 /1H, deutérium-oxidos közegben cserélhető osucs/· b/ N-2^-/4-/6-fluQr-l,2-benzizoxazol-3-Íl/-l-piperidinil7etilZ-N*-metil-2-nitro-l,1-eténdiaain előállít ása
1,0 g /0,00263 mól/ N-/2-/4-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il/-l-piperidlnilZetiV-l-/metll-tlc/-2-nitro*eténamint és 75 ml 33 t%-os abszolút etanolos metil-amin-oldatot tartalmazó elegyet 48 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, miközben metil-merkaptán fejlődött. Az elegyet ezután mintegy -10°C-ra hütöttük le, majd eltávolítottak szűréssel a keletkezett csapadékot, amelyet ezután mostunk dietil-étarral és etanolból átkristályositottuk· • · ·
- 52 Hozam! 0,7 g /73%/» olvadáspont! 181-182,5°0.
Slement ér analízis! ^1^2^5^3 - Mat363»39 - összegképletre!
| 0 t# | H t% | y t# | N t# | |
| Számított! | 56,19 | 6,10 | 5.2? | 19.27 |
| Mérti | 56,44 | 5» 97 | 5.51 | 19.26 |
HHB /CDOiyi <T~ « 1,5-3,7 /16H,a/, amelyből 2,8 /3H,s - deutérium-oxidos közegben való lecserélés után/i 6,5 /lH,s/| 6,8-7,4 /2H,m/i 7,4-7,8 /lH,m/i 9,1 /1H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/> 10,2 /1H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/·
27· példaíü-ciano-N’-/2-/4-/2-/4-fluor-feni|/-l,3-dioxolan-2-il/-l-piper idinil/e t il/-piper idino-f ormamidyi előállítása
A 3· példában leirt módszer alkalmazása mellett 2,0 g /0,068 mól/ l-/2-amino-etil/-4-/2-/4-fluor-fenil/-l,J-dioxolan-2-il/-piperidint, 1,25 g /0,068 mól/ N-oiano-S-metil-piperidino-tio-formamidot és 40 ml etanolt tartalmazó elégyből indultunk ki, amelyet 5* éra hosszat forraltunk visszafolyatás mellett· /Az N-ciano-S-metil-piperidino-tio-formaidot R. Neidlein és ü. Askani módszerével - Arch. Pharm. /Weinheim/, 310, 820 /1977/ állítottuk elő·/
Hozam! 1,0 g /J4#/| olvadáspont! 155-157°0 /etanolt és dieitléétert tartalmazó elegybői átkristályosítva/.
Elementáranalizis /a Og^H^^^Og - M = 429,54 - összegképletre /1 &
| 0 t% | H t% | y t% | N t% | |
| Számított» | 64,51 | 7,51 | 4,42 | 16,30 |
| Mért» | 64,07 | 7,47 | 4,32 | 16,05 |
Infravörös spektrum» /σ£Ν/ e 2150 óm*1
Nffi /ODOlj/i » 1,3-3,6- /23H,m/i 3,5-4,1 /4H,m/| 5,6-5,9 /18,m - amely cserélhető OP^COOD-t tartalmazó közegben/·
28· példa» M-cíano-M>-/^-Z4-/4-fluor-benzoil/-l-píperidiníl7^ eti^-piperidino-formamidin előállítása
A 4· példában ismer tetett módszer alkalmazása mellett 5,0 g /0,020 mól/ l-/2-amino-etíl/-4-/4*fluor-benzoil/-piperidint és 3,7 β /0,020 mól/ N-ciano-S-metil-piperidino-tio-formami dót, valamint 50 ml etaxiolt tartalmazó elegyet 13 óra hosszat forraltunk visszafolyatás mellett· A kroaatografáláskor eluálószerként metilén-klorid és metanol 98«2 t érfoga tar ányu e legyét alkalmaztuk·
Hozam» 1,6 g /21%/» olvadáspont» 139-141°0 /etanolt és diizopropil-étert tartalmazó ©légyből átkristályositva/·
B le ment ár analízis / a ^21^28^5° * M * 385,48 - összegképletre/»
| C t% | H t% | I t% | N t% | |
| Számított» | 65,45 | 7,32 | 4,93 | 18,17 |
| Mért» | 65,33 | 7,32 | 4,87 | 18,19 |
Infravörös spektrum» ? /0-0/ » 1670 cm*1 /OS»/ * 2150 cm-1
- 54 BMR /ODClj/l e 1,4-),8 /23H,m/| 5,7 /1H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/1 6,9-7.4 /2H,m/| 7,8-8,2 /2H,m/.
29· példái B-ciano-8>-metil-/5-/4-fluoi-benzoil/-l-pipsridlniV-formamidin előállítása a/ N-ciano-S*metil-/4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil/-tio-formamid előállításai
3° ml etanolban feloldottunk 3,0 g /0,0145 mól/ 4-/4-fluor-benzoil/-piperidint, majd a kapott oldatot cseppenként hozzáadtuk egy olyan oldathoz, amely 50 ml etanolban feloldva 2,1 g (metil/0,0145 mol7)N-ciano-karbonimido-ditioátot tartalmazott· Az elegy kevertetését 7 óra hosszat tovább folytattuk a környezet hőmérsékletén, miközben metll-merkaptán fejlődött· A keletkezett oldatot ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, a maradékot mostuk diizopropll-éterrel, majd átkristályositottuk etanol ée diizopropil-éter elegyéből.
Hozamt 2,5 g /56%/1 olvadásponti 101-103°0 /etanolból való átkrlstályositás után/·
Infravörös spektrum
\) /0=0/ « 1670 cm*1 /CS®/ ® 2160 cm*1
NMS /CDCly'í í « 1,7-2,2 /4H,m/| 2,8 /JH^/i 3.1-3.8 /jH,m/| 4,5-4,8 /2H,m/| 7,0-7,4 /2H,m/i 7,8-8,2 /2H,mA b/ B-olano-®*-ιοθ til-Z4-/4-f luor-benzoil/-l-piperidinil7-tio-formedain előállítása ml etanolban szuszpendáltunk 2,4 g /0,0079 mól/ H-oiano« · *« ·· ··♦· ·· · · · · * · • · · · · · · · · • ····· · · · ··· · · · ······♦
- 55 -S-me ti 1-/4-/4-Íluar-benzoilZ-l-piperidinil/t ioformamidot, majd a kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtunk 16 ml /0,129 mól/ 33 t%-oa etanoloa metil-amin-oldatot. Az igy kapott oldatot 5 óra hosszat kevertettűk a környezet hőmérsékletén, miközben metil-mer kaptán fejlődött· A reakciós legyet ezután csökkentett nyomáson szárasra pároltuk· A maradékot mostuk diizopropil-éterről és átkriatályosltottuk etanol és dlisopropil-éter elegyéből, Korit jelenlétében·
Hozam» 1,3 g /Wl olvadáspont» 128-130°0.
Eleme nt ár analízis / a O^H^OT^O -Ma 288,33 - összegképletre/»
| 0 & | H t^ | > t% | K t% | |
| Számított» | 62,49 | 5.9* | 6,59 | 19.43 |
| Mért» | 62,42 | 6,01 | 6,85 | 19.58 |
Infravörös spektrum»
V /CoO/ a 1665 cm”1 /OőK/ a 2150 onT1
NMR /CDClj/»
1,6-2,1 /4H,m/| 2,9-3,8 /3H,m/| 3,0 /3H,d - amely átalakul s-sé OljOOOD-os közegben/» 3.8-4,3 /2H,m/» 5.6-6,1 /lH,m - amely cserélhető C^GOOD-os közegben/» 6,9-7.4 /2H,m/» 7,7-8,2 /2H,m/·
30· példa» N-ciano-K,-Z2»Z4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinilZ»etil/-/4-/4-fluor-benzoil/-l~piperidinil/*formamidin előállítása
A 4· példában ismertetett módszer alkalmazása mellett 5.0 g /0,020 mól/ l-/2-amino-etil/-4-/4-fluor-bsnzoil/-piperidint,
3,6 g /0,012 mól/ N-ciano*S-metiW4-/4-’fluor-benzoll/^piperidii/' -tioformamidot és 100 ml etanolt tartalmazó elegyből indultunk ki, amelyet 21 óra 30 percen keresztül forraltunk visszafolyatás mellett· Az eluáláskor metllén-klorld és metanol 95»5 térfogat arányú elegyét használtuk·
Hozam· 1,1 g /18#/I olvadáspont· 137*139°C /etanol és diizopropil-éterből való átkristályositás után/·
Blementáranalizis / a 638^1^2^5^2 -Μ» 507,5® - összegképletre/·
| 0 t% | H t% | y t% | H t% | |
| Számított· | 66,26 | 6,16 | 7,49 | 15,80 |
| Mért· | 65,99 | 6,22 | 7,44 | 13,71 |
Infravörös spektrum· 0 /C«0/ . 1665 om*1 $ fos*/ » 2150 cm*1
MNB /CDClj/t « 1,5-4,4 /22H,m/| 5,9 /1H, deutériumos közegben cserélhető csúcs/1 6,9-7,4 /4H,m/i 7·7*β»2 /4H,m/·
31· példa· N-ciano-H*-me tiW4-/6-fluor-l,2-benzlzoxagol-3-11/-J^piperidinil7-formamidin előállítása ml etanolban szuszpendáltunk 4,0 g /0,0182 mól/ 6-fluor->/4^1perldlnil/'»l,2*bGnalzoxazolt, majd az Így kapott szuszpenziót hozzáadtuk cseppenként egy olyan oldathoz, amely 40 ml etanolban feloldva 2,4 g /0,0164 mól/ B-ciano-karbonlmldo-metll-dltioátot tartalmazott· A keverést 2 óra hosszat folytattuk a környezet hőmérsékletén, miközben metil-merkaptán fejlődött· A reak«« ·* ···<
• · · · • * ··· ♦ · · ·· ·«·. ··*
- 57 oióelegyet ezután 60°C-on tartottuk 1 óra hosszat, majd lehűlés után csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot Korit jelenlétében kristályosítottuk át etanolból.
Claims (1)
- Hozaml 5,1 g /59%/» olvadáspont! 148-151°C,Blement ár analízis /a - M = 518,37 - összegképletre/!
0 t% H t% 1 t% N t% S t% Számított! 56,59 4,75 5.97 17.60 10,05 Mérti 56,56 4,88 6.13 17.37 9,77 Infravörös spektrum!\) /0^/ - 2160 cm*1 » 1,6-2,5 /4H,m/i 2,8 /3H,s/| 3.2-3.6 /3».m/» 4.3-4.9 /2H^a/| 6,8-7,9 /3Ημη/· b/ K-ciano-K’-metilrA—/6-fluor-l,2-benzizoχa2ol-5-il/-l-pipΘridinil7-fQrmamidin előállítása ml etanolban ssusspendáltunk 1,6 g /0,00503 mól/ B-ciano-S-metil-^/4-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-5-ll/*l-piperidinilZ-tio-formamidot, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 5.1 ml /0,0410 mól/ 33 t%—os abszolút etanolos metil-amin-oldatot· A kapott elegyet a környezet hőmérsékletén 16 óra hosszat kevertettűk, miközben metil-merkaptén fejlődött. Ezután ugyanannyi metil-amin-oldatot adtunk az elégyhez mint előzőleg és folytattuk a kevertetést további 6 óra hosszat. Miután az elegyet mintegy -10°C-ra lehűtöttűk, a kivált csapadékot elkülönítettük szűréssel, mostuk dletil-éterrel és szárítottuk·Hozam! 1,5 g /86%/» olvadáspont» 164-167°C /etanolból végzett ·< ·*··- 58 *« • · · · • · ··· • · ·· ···· ··· átkristalyositáa után/·Elementáranalízis /a letre/iSzámítottιMért!. -Ma 301,32 - összegkép- 0 W H t^ y t% N t% 59.79 5.35 6,30 23,24 59.61 3,47 6.39 23,20 Infravörös spektrum!T /IW » 2150 om*1NMR /BUSÓ dg/!« 1,5-2»3 /4H,m/| 2,9 /3H,d * amely s-eé alakul át cy^COOD-os közegben/1 5,0-4,4 /5^.0/1 7,0-8,2 /4H,m - amelyből 1H cserélhető (jy^COOS-os közegben/·32· példái N-karbamoil-M*-/2-/4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil/etilA-N·*-metil-guanidin-dimale át előáll! tása ml 1 normálos sósavoldatban feloldottunk 3,0 g /0,0080 mól/ N-oiano-KtVWW2-ZWluor-feniV-l»3-üioxolan-2-il/-l-piperidinil/etilZ-K’^metil-guanidint, majd az oldatot a refluxhőmérsékletre melegítettük és visszafolyatás mellett 2 percig forraltuk· Az elegyet gyorsan lehűtöttük vízfürdőben, majd 30 t%os szódaoldattal meglugositottuk és metilén-kloriddal extraháltuk· Az összegyűjtött szerves extraktumokat telített vizes rium-klorid-oldattal mostuk, nátrium*szulfáton szárítottuk csökkentett nyomáson szárazra pároltuk· A maradékot 100 ml nolban oldottuk fel, majd az igy kapott oldathoz hozzáadtunk 50 ml etanolban feloldott 2,1 g /0,018 mól/ mennyiségű maleinsa nát— és e tavat és az igy kapott oldatot szárazra pároltuk csökkentett nyo- 59 máson· A kapott» maradékot etanolból való átkrlstályositással tisztítottuk·Hozama 3*0 g /64%/1 olvadáspont a 148-150°C /bomlik/.Blementéranalizis /a Cg^glK^O^Q “ M s 581*55 - összegkép- letre/a 0 t$ H t% H t$ Számította 51*63 5*55 3,27 12*04 Mérti 51*84 5.72 5*27 12*04 Infravörös spektrumaV /0=0/ = 1665 cm1HMB /DMSO + 01,0000/12,9 /53,a/» 1,4-4,0 /133,·/, 6,2 /4H,a/» 7,0-7,5 /2H,m/l7,8-8,5 /2H^n/.33· példát N-karbamoil-N>-/3rZ4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinilZpr opi J-K · *-me ti 1-guanidin-dimale át elő állításaA 32* példában ismertetett módszer alkalmazásával 2*0 g /0,0051 mól/ Κ*α1ζηο-Η·-^3-24-/2-/4-fluor-fenil/-l*3-dioxolan-2-lV-l-piperidinil7propil/-N’ •-metil-guanidlnt és 44 ml 1 normád los sósavoldatot tartalmazó elégyből indultunk ki, amelyhez ezután hozzáadtunk 5θ ml etanolban feloldott* 1*2 g /0,010 mól/ ®Aleinsavat·Hozama 1,8 g /59$/I olvadáspont a 149-151°C /bomlik/ /etanolból való átkristályositás után/·Slementáranalizis /a ^26^34^5^10 * M 9 595*58 - összegképletre/ a • · · · · · ·0 t% H t% » «4 M t% Számított» 52.43 5,75 5.19 11.76 Mért» 52,53 5,76 5.12 11.50 Infravörös spektrum» /0==0/ e 1660 cm*1BMB /DMSO dg ♦ CV^COOD/í í « 2,8 /sH,e/i 1,5-4.0 /15H,m/| 6,2 /4fi,a/i 7,0-7,5 /2H,m/l7,8-8,2 /2H,m/.34· példát N-karbamoil-H*^3-«/4-/6-fluor-l,2-benziZöxazol-3-il/-l*píper idiní 17pr opiV’-N · *-me til-guanidin-dimaleát előállításaA 32« példában ismertetett módszert alkalmaztuk és 2,0 g /0,00558 mól/ N-ciano-4H*-/3-t/4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil7pro piV-N^-metil-guanidint és 47 ml 1 normálos sósavoldatot tartalmazó elégyből indultunk ki, amelyhez hozzáadtunk 50 ml etanolban feloldott, 0,86 g mennyiségű /0,00741 mól/ maleinsavat·Hozam» 1,5 g /44%/1 olvadáspont· 136°0| bomlás mellett olvad /etanolból való átkrístályositás után/·Blementáranalizis / a ^26^3^6^10 - M «= 608,58 - összegképletre/»0 t% H t% y t% H t% Számított» 51.31 5.47 3.12 13.81 Mért» 51.66 5.52 2,86 13.55 HMB /DMSO dg * Cy^COOD/lG = 1.5-4.0 /iaH,m/, amoljből 2,9 /JH.a/l 6,2 /4H,a/l 7,0-8,1 /JH.b/.• · · • 61 35· példái N-oiano-®*-Z>^4-/6-fluor-1,2-benzizoxazol-J-i1/-l-piperidinil/propilA“N’ ’-metil-guanidin előállítása a/ J-/4-/6-fluor-1 ,2-benzi2oxazol-5-il/-l-piperidinil7-propionamid előállítása ml etanéiban feloldottunk 3,4 g /0,0156 mól/ 6-fluor-3-/4-piperidinil/-l,2-benzizoxazolt és 1,3 g /0,00187 mól/ akrilamidot, majd az így kapott oldatot visszafolyatás mellett forraltuk 5 óra hosszat· A reakcióelegyet lehűtötték ezután 0°0-ra és a kivált csapadékot elkülönítettük szűréssel, majd dietil-éterrel mostak és szárítottuk·Hozami 3,8 g /84%/i olvadásponti 144*147°0·Infravörös spektrum·V /0=0/ . 1650 cm*1 wr /αοοι,/ι <í c 1,8-3,3 /lJH,m/i 5,8 /1H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/I 6,8*7,7 /JK^tn/l 7,θ /1H, deutérium-oxidos közegben cserélhető csúcs/· b/ 3-Zl-/3-exaino-propil/-4-piperidinil7-6-fluor-l,2-benzizoxazol előállítása100 ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk 1,9 g /0,050 mól/ litium-aluminium-hidridet, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk részletekben 50 ml tetrahidrofuránban szuszpendált, 3,8 g mennyiségű /0,013 mól/ 3-Z4-/6*fluor-l,2-benzizoxazol-3-il/-l-piperidinil7-propionamidot· A reakcióelegyet 20 órán keresztül kevertéttűk nitrogénatmoszférában· A reakcióelegyet ezt követően lehütöttük mintegy 10°C-ra és a fém-hidrid feleslegét elbontottuk olyan mó• · ·· ·· *··· *·· · · · · · • ·· · · · · · · • ····· · · . ··· · ·· ·.····.* 62 * dón, hogy a reakcióslégyhez először 15 ml etil-acetátot, majd ml 10 t%-os szódaoldatot adtunk· A keletkezett hidroxidokat szűréssel távolitottűk el és mint csapadékokat, metilén-kloriddal mostuk őket· A szűrletet és a mosófolyadékokat összegyűjtőt* tűk, mostuk sóoldattal, majd nátrium-szulfáton szárítottuk éa csökkentett nyomáson bepároltuk· A maradékot a következő művelet* ben minden további tisztítás nélkül használtuk fel· A 19. példa b/ bekezdése szerinti terméket kaptuk meg ilyen módon, 3,6 g mennyiségben, kvantitatív kitermeléssel· c/ N-ciano-N’-/3*/4*/6*fluor*l,2*benzizoxazol-3-il/-l-piperidinilZpropil/-E-me til-izotiokarbamid előállít ása ml etanolban feloldottunk 3.6 g /0.013 mai/ >Zl*/3*ami* no*propiV-4*piperidinil7-6-fluor-1.2-benzizoxaaol£ 'és. az igy kapott oldatot hozzáadtuk oseppenként 90 ml etanolban feloldott.1.5 8 /0.0103 mól/ mennyiségű B-ciano*karbonlmido*metll*ditioát* hoz· A keletkezett elegyet a környezet hőmérsékletén kevertettük 24 óra hosszat, miközben metil-markaptán fejlődött· A kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a maradékot sailioium-dioxiddal töltött kolonnán kromatografálva tisztítottuk. Sluálószerként metilén-klorid és metanol 95<5 térfogatarárnyu elegyét alkalmaztuk· Bepárlással a 20. példa a/ bekezdése szerint előállított terméket kaptuk meg 1.3 8 feTfrf mennyiségben· d/ N-ciano-N ·-/3-/4-/6-f luor-1 t2*benzizoxazol*3*il/*l*pipe* r idinilZpr opiV~N ’ *-me ti l*guanidin elő állít ása1.3 8 /θ.0035 mól/ N-oiano-N’ri5Z4*/6-fluor*l,2-benzizoxaZOlp»3-iV*l^piperidinil7propilAs*metil*izotiokarbamidot· 100 ml 33 t%*os etanoloa metil-amin-oldatot tartalmazó elegyet 20 óra- 63 hosszat kevertettünk a környezet hőmérsékletén, miközben metil-merkaptán fejlődött. A kapott oldatot eztán bepároltuk mintegy 30 ml-re és lehütöttük körülbelül -20°C-ra. A keletkezett csapadékot eltávolitottuk szűréssel, mosták dietil-étérről és átkristályosítottuk etanolból. A 1$. példa c/ bekezdése szerinti terméket kaptuk meg ilyen módon 0,8 g mennyiségben /64%/.Elementáranalizis /a C^gH^^FN^O -Ma 358,42 * összegképletre/»0 t® H t% N t% Számított 1 60,52 6,47 5,50 23,45 Mérti 60,15 6,50 5,01 23,46 36. példát N-ciano-N ^-/2-^^4-/6-1luor-1,2-benzizoxazol-3-il/-l-piperidini2Ze til/-H > *-metil-guanldin előállitása a/ 3-Zl»/2»amino-e til/-4-piper idinilZ-6-ίluor-1,2-benzizoxasol előállítása ml tetrahidrofuránban szuszpendáltunk 1,3 g /0,034 mól/ litium-aluminium-hidridet, majd a kapott szusapenzióhoz cseppen» ként hozzáadtunk 50 ml tetrahidrofuránban feloldott, 5,0 g menynyiségü /0,0116 mól/ A-/6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il/-l-piperidinilZ-acetonitrilt, amelyet f. T. Strupcsewski és munkatársai módszerével -4 355 O37. ss. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást Ohemical Abstraots, 53 870p /1983/ - állítottunk elő· A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában keverhettük 20 óra hosszat, majd lehütöttük mintegy 15°0~ra és a fém-hidrid feleslegét elbontottuk olyan módon, hogy először 20 ml etil-acetátot, majd 20 ml vizet adagoltunk a reakcióélégyhez. A kelet• · • · · · · · • · · · · · ······ ·· · ··· · ·· ·······-64kezett hidroxidokat eltávolítóttűk szűréssel és mostuk metilén-kloriddal»A azűriétét és a mosófolyadékokat összegyűjtöttük és az elegyet mostuk sóoldattal, majd nátrium-szulfáton szárítottuk és csökkentett nyomáson szárasra pároltuk· A kapott maradékot minden további tisztítás nélkül használtuk fel a következő művelet ben. A 18« példa b/ bekezdése szerinti anyagot kaptuk meg ilyen módon 2,8 g /92%/ mennyiségben· b/ N-ciano-H *-/2-/4-/6-f luor-1,2-benzi zoxazol~3~il/-l-piperidinil/et i til-izotiokarbamid előállításaA 35· példa c/ bekezdésében ismertetett módszer alkalmazása mellett 1,7 g /0,0065 mól/ 3-Zl-/2-amino-etil/-4-piperidinilZ-6*fluor-1,2.benzizoxaaol 50 ml etanollal készített oldatából ésÜBgtil0,95 g /0,0065 moV\ B-oiano-karbonimido-ditioát 50 ml etanollal készített oldatából indultunk ki· Eluálószerként a kromatografáláskor metilén-klorid és metanol 95’5 térfogataiányu elegyét alkalmaztuk* Az eluátum bepárlásával ugyanahhoz az anyaghoz jutottunk mint a 18» példa c/ bekezdése szerinti eljárás alkalmazásakor· A hozam 1,2 g /51%/ volt· c/ B-oiano-K ’-/2-/4-/6-fluor-1,2-be nzizoxazol-3-il/-l-piperiddjnil/etilZ«B**-metÍl-guani(lin előállításaA 35· példa d/ bekezdésében ismertetett módszert alkalmaztuk és 1,2 g /0,0033 mól/ N-ciano-N*-/2-/4-/6-Íluor-1,2-benzizoxazol-3-il/-l-piperidinil7e tilZ-S*me til-izotiokarbamidot, valamint 100 ml 33 t%-os etanoloa metil-amin-oldatot tartalmazó elegyből indultunk ki· Etanolból való átkr is tály ősit ássál ugyanazt a terméket kaptuk meg mint a 18· példa d/ bekezdése szerinti módszer alkalmazásakor·1, Bljárás olyan pipericLinszármazékok előállítására * adott esetben valamilyen, gyógyászati szempontból elfogadható, szervetlen vagy szerves savval képezett sóik alakjában amely piperidinszármazékoknak /1/ általános képletében»-X jelentése 4-fluor-benzoil-csoport, 2-/4-fluor-fenil/•l,5-dioxolan-2-il-osoport vagy 6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il-csoporti- I hidrogénatom vagy hidroxilcsoport?- m jelentése 0, 1, 2, J vagy 4?- n jelentése 0 vagy li- Q nitrogénatom vagy metincsoport? amikor Q nitrogénatom,B cianoosoport vagy karbamoilosoport? amikor Q metincsoport, R nitr ©csoportot jelent?* R1 és R2 jelentése azonos vagy eltérő lehet, mégpedig 1-6 szénatomé zásai alkilcsoport, fenilcsoport, 2,2,2-trifluor-etil-csoport vagy 2-Z^/4-fluor-benzoil/-l-piperidinilZ-etil-csoport? illetve az 108¾2 általános képlett! csoport jelenthet a képletben piperidinocsoportot vagy 4-/4-fluor-benzoil/-l-piperidinil-osoportot?azzal jellemezve, hogy i/ /11/ általános képlett! aminokat reagáltatunk /111/ általános képlett! vegyületekkel - a képletekben X,I,Q, B, B1, R2, m és n jelentése a tárgyi körben megadott, 2 metil-tio-csöport vagy fenoxlcsoport? vagy ii/ /IV/ általános képlett! vegyületeket HNR^R2 általános képlett! aminokkal reagáltatunk - X,I,Q,R,R^2, m és n jelentése — 66 * a tárgyi körben megadott, Z metil-tio—csoportot vagy fenoxlosoportot jelenti vagy iii/ olyan vegyületek előállítása esetén, amelyeknek /1/ általános képletében Q nitrogénatom, R karbamoilcsoport és X 4-fluor-benzoil-csoport, hidrolizálunk olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében X 2-/4-fluor-fenil/*l,3-dioxolan-2-il-csoport és R cianocsoporti vagy iv/ olyan vegyületek előállítása esetén, amelyeknek /1/ általános képletében Q nitrogénatom, R karbamoilcsoport és X jelentése 6—fluor—1,2—benzizoxazol—3—il—csoport, hidrolizálunk olyan /1/ általános képletü vegyületeket, amelyeknek képletében R jelentése cianocsoportl és adott esetben szerves vagy szervetlen savval - ismert módon gyógy ászati szempontból elfogadható sót képezünk az előállított /1/ általános képletü vegyületből·2, Az 1« igénypont szerinti eljárás, azzal jelle* mesve, hogy az i/ eljárásváltozatot Inért oldószerben- célszerűen etanolban vagy 2-metoxi-etanolban · valósítjuk meg·3· Az 1« igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 11/ eljárásváltozatot inért oldószerben- célszerűen etanolban - vagy oldószer nélkül, a általános képletü amin feleslegében valósítjuk meg·4« Az 1« igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve , h o g y olyan vegyületeket állítunk elő - adott esetben valamilyen, szervetlen vagy szerves savval képzett, gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában amelyeknek /1/ általános képletében X jelentése 4-fluor-benzoil-csoport vagy 6—fluor—1,2—benzizoxazol-3-il-csoport, I hidrogénatom, ·· ί .·*- ·· ···· • · · · · · · ······»·· • ····· · · · •·· · ·· ···· ·*·- 67 m jelentése Ο* 1 vagy 2 és n jelentése 1·5· Az 1· igénypont szerinti eljárás* azzal jellemezve .hogy N-oiano«*Nt-ZS-Z2U/4-fluor-benzoÍl/-l-piperi?· diniiZe ti V-8M-metil-guanidint állítunk elő* adott esetben valamilyen, szerves vagy szervetlen savval képzett* gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában·6· Az 1· igénypont szerinti eljárás* azzal jellemezve*hogy Ν-οίαηο-Ν·-^2-/4-/6-ΐ1ποτ-1*2-0θηζίζοχ0Ζθ1-3-iV~l-piperidinilZetil/-N,t-metil-guanidint állítunk elő* adott esetben valamilyen· szerves vagy szervetlen savval képzett* gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában·7· Az 1« igénypont szerinti eljárás* azzal jellemezve *hogy K-<&ano-N*-Z^ZW'6-fluor-l*2-benzizoxa2ol-3-il/-l-piperidinil7propilAlíí,*-aQtil-guanidint állítunk elő* adott esetben valamilyen· szerves vagy szervetlen savval képzett* gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában·8· Az 1. igénypont szerinti eljárás* azzal jellemezve * h o g y Ν-ο1βηο·Ν·-0ί11*Ν··-^5-Α-/6-ί1ηοτ-1*2-Οβηζizoxazol-3-il/-l-piperídinilZpropilZ-guanidint állítunk elő* adott esetben valamilyen* szerves vagy szervetlen savval képzett* gyógyászati szempontból elfogadható sója elekjében·9· Az 1· igénypont szerinti eljárás* azzal jelleme zve* hogy N’-ciano-N*N-dim8tll-N’’-/^/4--/6-fluor-l*2-benzizoxazol-3-ilZ-l*piperidinilZpr opiV-guanidlnt állítunk elő* adott esetben valamilyen* szerves vagy szervetlen savval képzett* gyógyászati szempontból elfogadható sója alakjában·10· Az 1· igénypont szerinti eljárás* azzal jelle* m e 3 v e , h ο g y N-oiano-N*^>-Z4-/6-.fluor~l,2-benzizoxa3ol->-il/-l-piperidixiil7propilA’guanidint állítunk elő, adott esetben valamilyen, szerves vagy szervetlen savval képzett, gyógy á· szati szempontból elfogadható sója alakjában*11« Az 1* igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , h o g y N-/2-Z4—/&-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il/-l-piperidinilZetii/-N,-aietil-2~nitro-l,l-ötén-diamint állítunk elő·12« Eljárás olyan intermediervegyületek előállítására· amelyeknek /IV/ általános képletében X,lBQ,R»m és n jelentése az 1· igénypont tárgyi körében megadott és Z metil-tio-osoport vagy fenoxiosoporti vagy olyan intermedierek előállítására, amelyeket az 1· igénypont szerinti eljárással /1/ általános képletű vegyületek előállítására lehet felhasználni, azzal jellemez* ve , h o g y /11/ általános képletű aminokat addio ionált a tünk /XXV/ általános képletű vegyületekre - ezekben a képletekben az általános kémiai szimbólumok jelentése az 1· igénypont tárgyi körében megadott·13« Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletű pipridinszérw mazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógy szer készítmények előállítására· azzal jellemezve » h o g y az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel·14* A 13. igénypont szerinti eljárás· azzal jellemezve,hogy olyan kötőanyagokat vagy hordozóanyagokat használunk fel· amely alkalmas tabletták, drazsék· zselék vagy injektálható oldatok előállításához·V Τ' íW d-θΊ 1 (i)AKÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY7/1CHY (n) (ív)M.G&K.Budapesti Nemzetközi Ügyvédi158-3Ka.\lSl-<iann • ·KÖZZÉTÉTELI 4 ’JPÉLDÁNY1. reakcióvázlat:(vm)S.B G &K Budapesti Nemzetközi Ügyvédi &> Sssai^tóatau Iroia lOf' :<!apesi/DelMíahazu. 10. ' ' \ ''' íT • · ·KÖZZÉTÉTELIIÉLDÁNY39/90 reakcióvázlatiCMX o ö >—IS.B.G &KBudapesti Nemzetközi Ügyvédi és &ámdalnü IrodaIC ’ ? -Napest. Daletínház u/10 ΪΆΜ&Ο& 153-3/33, 131 Ί « * • · ·7/4KÖZZÉTÉTELIPÉLDÁNY ctí !—1N 'Ctí > Ό •H üctí ΦF4 •K\SB.G &K. IBudapesti Nemrstközi Ügyvédi/' e*> ösúMdatesi tooda /' IC ' * .ílapesc, Delemház a Itt/- Ιωϋοη: 153-3731, 131-4800-KÖZZÉTÉTELIPÉLDÁNY7/5 reakcióvázlatU.S.B.G &K.Budapesti Nemzetközi Ügyvédi tó> üfe«ö«»a&!B IrodaIC’ ' ’í Napest, Dataánház u. 10.reakcióvázlatS.B G &K.Budapesti Nemzetközi Ügyvédi f^i^dtínu Iroda , DaSainhézu. 102^ *««Aon: 1S3-373J,131-43)0 ' ~ JKÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY7/7 (xxív) (xxm) (xxv)S.BG &K.Budapesti Nemzetközi Ügyvédi fc', (iiiziadaítmi IrodaIC' ’d&pest. Dalszínház u. 10.153-3733,131-000- ( '< Z-A
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8900071A FR2641278B1 (fr) | 1989-01-05 | 1989-01-05 | Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900039D0 HU900039D0 (en) | 1990-03-28 |
| HUT58053A true HUT58053A (en) | 1992-01-28 |
Family
ID=9377487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9039A HUT58053A (en) | 1989-01-05 | 1990-01-04 | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5001134A (hu) |
| EP (1) | EP0377528B1 (hu) |
| JP (1) | JP2927480B2 (hu) |
| AT (1) | ATE98231T1 (hu) |
| AU (1) | AU634739B2 (hu) |
| CA (1) | CA2007127A1 (hu) |
| DD (1) | DD291323A5 (hu) |
| DE (1) | DE69004973T2 (hu) |
| DK (1) | DK0377528T3 (hu) |
| ES (1) | ES2062425T3 (hu) |
| FR (1) | FR2641278B1 (hu) |
| HU (1) | HUT58053A (hu) |
| IL (1) | IL92950A0 (hu) |
| MA (1) | MA21719A1 (hu) |
| MX (1) | MX26760A (hu) |
| NO (1) | NO900019L (hu) |
| NZ (1) | NZ232023A (hu) |
| OA (1) | OA09433A (hu) |
| PT (1) | PT92782A (hu) |
| RU (1) | RU1838299C (hu) |
| TN (1) | TNSN90002A1 (hu) |
| YU (1) | YU2290A (hu) |
| ZA (1) | ZA9061B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364866A (en) | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
| WO1993010742A2 (en) * | 1991-11-27 | 1993-06-10 | Novo Nordisk A/S | Chemical compounds, their preparation and use |
| US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
| AU4984293A (en) * | 1992-09-17 | 1994-04-12 | Nippon Soda Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compound, process for producing the same, and pest control agent |
| US5512591A (en) * | 1993-02-18 | 1996-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Treatments for diseases characterized by neovascularization |
| US5633274A (en) * | 1993-02-18 | 1997-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Cancer treatments |
| DK60693D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK60793D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK60893D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Piperidinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| DK60593D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5453425A (en) * | 1994-07-11 | 1995-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Risperidone oral formulation |
| US5556871A (en) * | 1995-04-24 | 1996-09-17 | President & Fellows Of Harvard College | Method for treating epithelial precancerous lesions with topical inidazoles |
| WO2000035449A1 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6605623B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
| EP1140086A4 (en) * | 1998-12-18 | 2002-04-03 | Du Pont Pharm Co | N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS |
| ATE302606T1 (de) * | 1998-12-18 | 2005-09-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren |
| CN100384836C (zh) * | 2000-02-29 | 2008-04-30 | 三菱制药株式会社 | 新型环状酰胺衍生物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| FR2527205A1 (fr) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Bouchara Emile | Nouvelles phenyloxoalcoyl piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
-
1989
- 1989-01-05 FR FR8900071A patent/FR2641278B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-02 IL IL92950A patent/IL92950A0/xx unknown
- 1990-01-03 ES ES90400006T patent/ES2062425T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-03 AT AT90400006T patent/ATE98231T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-03 DK DK90400006.4T patent/DK0377528T3/da active
- 1990-01-03 DE DE69004973T patent/DE69004973T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-03 MA MA21979A patent/MA21719A1/fr unknown
- 1990-01-03 EP EP90400006A patent/EP0377528B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-04 PT PT92782A patent/PT92782A/pt unknown
- 1990-01-04 ZA ZA9061A patent/ZA9061B/xx unknown
- 1990-01-04 DD DD90336942A patent/DD291323A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-04 MX MX2676090A patent/MX26760A/es unknown
- 1990-01-04 NO NO90900019A patent/NO900019L/no unknown
- 1990-01-04 RU SU904742892A patent/RU1838299C/ru active
- 1990-01-04 HU HU9039A patent/HUT58053A/hu unknown
- 1990-01-04 CA CA002007127A patent/CA2007127A1/fr not_active Abandoned
- 1990-01-04 JP JP2000045A patent/JP2927480B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 YU YU00022/90A patent/YU2290A/xx unknown
- 1990-01-05 NZ NZ232023A patent/NZ232023A/en unknown
- 1990-01-05 OA OA59722A patent/OA09433A/xx unknown
- 1990-01-05 US US07/461,515 patent/US5001134A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-05 TN TNTNSN90002A patent/TNSN90002A1/fr unknown
- 1990-01-05 AU AU47713/90A patent/AU634739B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4771390A (en) | 1990-07-12 |
| DK0377528T3 (da) | 1994-04-11 |
| EP0377528A1 (fr) | 1990-07-11 |
| ATE98231T1 (de) | 1993-12-15 |
| NO900019L (no) | 1990-07-06 |
| DE69004973D1 (de) | 1994-01-20 |
| DD291323A5 (de) | 1991-06-27 |
| JP2927480B2 (ja) | 1999-07-28 |
| OA09433A (fr) | 1992-10-15 |
| MX26760A (es) | 1994-02-28 |
| EP0377528B1 (fr) | 1993-12-08 |
| NZ232023A (en) | 1992-05-26 |
| FR2641278A1 (fr) | 1990-07-06 |
| HU900039D0 (en) | 1990-03-28 |
| FR2641278B1 (fr) | 1991-03-22 |
| CA2007127A1 (fr) | 1990-07-05 |
| TNSN90002A1 (fr) | 1991-03-05 |
| MA21719A1 (fr) | 1990-10-01 |
| IL92950A0 (en) | 1990-09-17 |
| ZA9061B (en) | 1990-10-31 |
| DE69004973T2 (de) | 1994-06-23 |
| YU2290A (en) | 1992-05-28 |
| NO900019D0 (no) | 1990-01-04 |
| PT92782A (pt) | 1990-07-31 |
| US5001134A (en) | 1991-03-19 |
| RU1838299C (ru) | 1993-08-30 |
| AU634739B2 (en) | 1993-03-04 |
| ES2062425T3 (es) | 1994-12-16 |
| JPH02225465A (ja) | 1990-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT58053A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient | |
| RU2147583C1 (ru) | Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| EP1527048B1 (fr) | Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| EP0217700B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU643765B2 (en) | 1-indolylalkyl-4-(alkoxypyprimidinyl)piperazines | |
| TW200815358A (en) | Organic compounds | |
| JPH0559118B2 (hu) | ||
| CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| HU200337B (en) | Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU746721B2 (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| JP3161755B2 (ja) | ３−〔１−チアゾリジニルブチル−４−ピペラジニル〕−１ｈ−インダゾール | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| FR2744451A1 (fr) | Nouvelles imidazolidinones, pyrimidinones, et 1,3-diazepin-2 -ones, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JP3478405B2 (ja) | 新規ベンジル及びベンズヒドリルアルコール類 | |
| KR19990022265A (ko) | 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸 | |
| CA1323876C (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| ES2200319T3 (es) | Derivados heteroaromaticos. | |
| US6756367B2 (en) | Benzo-oxadiazoles, -thiadiazoles and -1,4-diazines, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing them | |
| JP2002537228A (ja) | 置換１−（ピぺリジン−４−イル）−３−アリールイソチオウレア、それらの製造法およびそれらの治療用途 | |
| EP0765323A1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| AU709451B2 (en) | Novel compounds and their use as antipsychotics and analgetics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |