DD291323A5 - Verfahren zur herstellung von piperidinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Piperidine der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch vertraegliche Salze derselben hergestellt. Formel I{Verfahren; Herstellung; Piperidine; Humanmedizin; Veterinaermedizin; therapeutische Zwecke; Praeparate}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Piperidine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antihypertenslv wirkenden Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die mögliche Rolle der serotoninergischen Rezeptoren in Verbindung mit den adrenergischen Rezeptoren bei der Behandlung bestimmter Herzgefäßstörungen und insbesondere von Hypertension wird durch 3-(2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyll-ethyl|- chinazolin-2,4(1 H, 3 H)-dion erläutert, das unter der Bezeichnung Ketanserin bekannt ist. Man kennt auch die Wirkung von 2-[4-{6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyll-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-alpyrimidin-4-on,dasvon L.E. J. Kennis und J. Vandenberk in der europäischen Patentschrift Nr. 196132 beschrieben ist und unter der Bezeichnung Risperidon bekannt ist, auf die serotoninergischen Rezeptoren. Andererseits haben J. P. Cornu et al. in der Patentschrift WO 83/04022 die antihypertensiven, gefäßerweiternden und sedativen Wirkungen von Piperidinen, die am Stickstoffatom durch eine Phenyloxoalkylgruppe substituiert sind, wie z.B. N-Cyano-N'-[l1-|4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutyl)-4-piperidinyllmethyl)-N"-methylguanidin, beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit antihypertensiver Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit antihypertensiver und 'antiserotoninempfindlicher Wirkung. Diese Verbindung sind Piperidine der allgemeinen Formel I

CH.

₂ CH-(CH^—NH

— C

worin X eine 4-Fluorbenzoylgruppe, 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-Gruppe oder 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-Gruppe ist, Y ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, m eine ganze 7ahl zwischen 0 und 4 einschließlich ist, η 0 oder 1 ist, Q ein Stickstoffatom oder die Methingruppe bedeutet, wobei, wenn Q ein Stickstoffatom ist, R die Cyanogruppe oder Carbamoylgruppe bedeutet, und, wenn Q die Methingruppe ist, R die Nitrogruppe bedeutet, R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylreste, Phanylreste, 2,2,2-Trifluorethyl- oder 2-|4-(4-Fluorbenzoyl)-1 piperidinyll-ethyl-Gruppen bedeuten oder das Strukturelement NR¹R² der Piperidinorest oder die Gruppe 4-(4-Fluorbenzoyl)-1 piperidinyl ist.

Der Ausdruck „niedermolekular" bedeutet in Anwendung auf einen Alkylrest, daß der Rest geradlinig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfassen kann.

Die event«·'.'.!en tautomeren Formen der Verbindungen nach der Erfindung stellen einen Teil der Erfindung dar.

Die Verbindungen der obigen Formel, in welcher X die 4-Fluorbenzoyl- oder 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-Gruppe b ideutet, Y ein Wasserstoffatom ist, m 0,1 oder 2 ist und η 1 ist, stellen eine besonders interessante Klasse dar.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze stellen ebenfalls einen Teil der Erfindung dar. Diese können Salze sein, die entwe der aus Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder aus organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Furmarsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure, hergestellt wurden.

Die Verbindungen nach der Erfindung können nach wenigstens einer der folgenden Methoden dargestellt werden:

a) Ein Aminder allgemeinen Formel

X-C N-H

CH2 CH (CH2)

wird mit einem Derivat der Formel III

Q-R Z-C .R¹ »ι

kondensiert. In den Formeln Il und III haben X, Y, Q, R¹, R², m und η die oben angegebene Bedeutung. In der Formel III bedeutet Z eine leicht durch ein Amin austauschbare Gruppe und ist vorzugsweise ein Methylthiorest oder ein Phenoxyrest. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, dio bevorzugten Lösungsmittel sind die niedermolekularen Alkanole, besonders Ethanol und 2-Methoxyethanol. Die Temperatur kann zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels variieren. Die Reaktionszeit liegt allgemein zwischen 3 und 40h.

b) Ein Derivat der allgemeinen Formel IV

CH₂ CH-(CH₂) _m-

I Y

Q-R

— C η \

wird mit einem Amin der Formel V

kondensiert. In den Formeln IV und V haben X, Y, Q, R, R¹, R², m und η die oben angegebene Bedeutung. In der Formel IV bedeutet Z eine leicht durch ein Amin austauschbare Gruppe und ist vorzugsweise ein Methylthiorest oder ein Phenoxyrest. Diese Kondensation erfolgt entweder ohne Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses des Amins der Formel V oder in einem inerten Lösungsmittel. Die bevorzugten Lösungsmittel sind die niedermolekularen Alkenole, insbesondere Ethanol. Die Temperatur kann zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Amins der Formel V oder des benutzten Lösungsmittels variieren. Die Reaktionszeit liegt zwischen 1 und 22 h.

c) In dem speziellen Fall, wo X die 4-Fluorbenzoylgruppe ist, Q ein Stickstoffatom und R die Carbamoylgruppe bedeutet, können die entsprechenden Verbindungen nach der Erfindung der Formel I durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel.l erhalten werden, worin X die 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-Gruppe ist, Q ein Stickstoffatom ist und R die Cyanogruppe bedeutet.

d) In dem speziellen Fall, wo X die 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-Gruppe bedeutet, Q ein Stickstoffatom und R die Carbamoylgruppe ist, können die entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Formel I erhalten werden, worin X die 6-Fluoi-1,2-benzisoxazol-3-yl-Gruppe bedeutet, Q ein Stickstoffatom ist und R die Cyanogruppe bedeutet.

Die Zwischenproduktamine der allgemeinen Formel Il sind teilweise bekannte Verbindungen. Soweit sie neue sind, werden sie

nach üblichen Methoden hergestellt:

α) Wenn X die 4-Fluorbenzoylgruppe oder die 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-Gruppe ist, Y ein Wasserstoffatom bedeutetund m 1 und η 1 ist, erhält man die entsprechenden Amine der Formeln VIII und IX nach dem nachfolgenden

Reaktionsschema:

NH ₊ CH₂- CH-CN

I)HCl

2) NH₄OH

!-CH,-CH,-CN

-CH₂-CH₂-CH₂-NH₂

vm

CHj-CH₂-CH₂-NH₂

Das Piperidin Vl reagiert mit dem Acrylnitril und ergibt ein 3-Piperidinopropionitril der Formel VII, welches sodann analytisch zu einem 1-(3-Aminopropyl)-piperidin der Formel VIII reduziert wird. Die Acetalfunktion der Verbindung VIII kann in saurem Medium hydrolysiert werden und ergibt das 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin der Formel IX.

β) Wenn X die 4-Fluorbenzoylgruppe oder 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-Gruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom ist und m 4 und η 11st, erhält man die entsprechenden Amine Xl und XII nach dem folgenden Reaktionsschema:

CI(CH₂J₆-N,

NH₂-NH₂. H₂O

I)HCI

2) NH₄OH

N-(CH₂J₆-NH₂

-Vc_/~YcH

=/ Il V-/

XI

ΧΠ

Das Piperidin Vl wird mit dem N-(6-Chlorhexyl)-phthalimid in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalicarbonats, vorzugsweisr in Gegenwart von Kaliumcarbonat, kondensiert und ergibt eine Verbindung der Formel X. Durch Behandlung mit Hydrazinhydrat ergibt das N-Alkylphthaiimid X ein 1-(6-Aminohexyl)-piperidin der Formel Xl. Die Acetalfunktion der Verbindung Xl kann in saurem Medium hydrolysiert werden und liefert das 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin der Formel XII.

γ) Wenn X die 4-Fluorbenzoyl· oder 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-Gruppe bedeutet, Y die Hydroxylgruppe ist und m 1 und η ebenfalls 1 ist, erhält man die entsprechenden Amine XIV und XV nach dem folgenden Reaktionsschema:

VI + Cl-CH₂-CH-CH₂

^ V-C-/ N-CH₂-CH-CH₂CI

OH

xm

χίπ

2) NH₂-NH₂₁H₂O

I)HCI

2JNH₄OH

—/ N-CH₅-CH-'

I₂-CH-CH₂-NH₂ OH

CH₂-NH₂

XV

Das Piperidin Vl wird mit Epichlorhydrin behandelt und ergibt die chlorierte Verbindung der Formel XIII. Durch Gabriel-Synthese ergibt das 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-piperidin XIII ein 1-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-piperidin der Formel XIX, Die Acetalfunktion der Verbindung XIV kann in saurem Medium hydrolysiert werden und ergibt dabei das 1-Amino-3-(4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propan-2-ol der Formel XV.

δ) Wenn X die 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-Gruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom ist und η 1 ist, erhält man die entsprechenden Amine XIX nach dem folgenden Reaktionsschema:

+ Br-CH₂.CH₂.(CH₂)_m-N

XVI

xvn

K₂CO₃

ΧΙΠ

1)

2) NH₂-NH₂₁H₂O

I)HCI

2)NH₄OH

!-CH₂-CH-CH₂-NH₂ OH

F—(f vS—C-/ \cH,-CH-CH,4

XIV

S=J Il W I

OH

XV

Das Piperidin Vl wird mit Epichlorhydrin behandelt und ergibt die chlorierte Verbindung der Formel XIII. Durch Gabriel-Synthese ergibt das 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-piprridin XIII ein 1-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-piperidin der Formel XIX. Die Acetalfunktion der Verbindung XIV kann in saurem Medium hydrolysiert werden und ergibt dabei das 1-Amino-3-|4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl|-propan-2-ol der Formel XV.

δ) Wenn X die 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-Gruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom ist und η 1 ist, erhält man die entsprechenden Amine XIX nach dem folgenden Reaktionsschema:

+ Br-CH₂-CH₂-(CH₂L₁-N,

XVI

xvn

K₂CO₃

N-CH₂-CH₂-(CH₂)_m -N \ /

-^N xvm ο

NH₂-NH₂₁H₂O

N-CH₂-CH₂KCH₂^ -NH₂

XIX

Das Piperidin XVI reagiert mit einem N-((ü-Bromalkyl)-phthalimid XVII In Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, und ergibt dabei ein Phthalimid der Formel XVIII, das sodann durch Hydrazlnolyse in ein 3-(1-[1-((u-Aminoalkyl)-4-piperidinyll-6-fluor-1,2-benzisoxazol der Formel XIX umgewandelt wird.

In dem speziollen Fall, wo X die 6-Fluor-1,2-benzisoxazoi-3-yl-Gruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom ist und m 1 und auch η 1 ist, kann das ontsprechende Amin XXII ebenfalls nach dem nachfolgenden Reaktionsschema erhalten werden:

^H CH₂-CH-CONH₂

►

CH₂-CH₂-CONH₂

XXI

CH₂-CH₂-NH₂

ΧΧΠ

Das Piperidin XX reagiert mit dem Acrylamid in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, und ergibt das Propionamid der Formel XXI, das sodann mit einem Hydrid, wie gemischtem Lithium- und Aluminiumhydrid, zu 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piper;dinyll-6-fluor-1,2-benzisoxazol der Formel XXII reduziert wird.

In dem speziellen Fall, wo X die 6-Fluor-1,2-benzieoxazol-3-yl-Gruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom ist und m O und η 1 ist, kann das entsprechende AmIn XXIV ebenfalls durch Reduktion des Acetonitrile der Formel XXIII nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

N-CH₂-CN

UAIH_-1

N-CH₂-CH₂-NH₂

xxm

XXTV

Die Zwischenproduktderivate der Formel III sind großenteils bekannte Verbindungen. Diejenigen, die neu sind, wurden nach üblichen Methoden hergestellt, nämlich: Wenn Q ein Stickstoffatom ist, R die Cyanogruppe bedeutet und Z der Methylthiorest ist, erhält man die entsprechenden Derivate der Formel III durch Kondensation von Aminen der Formel V mit Dimethyl-N-cyanodithiominiocarbonat, das gewöhnlich und nachfolgend als Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat genannt wird. In der Formel V haben R¹ und R² die obige Bedeutung.

Die Zwischenproduktderivate der Formel IV sind neue Produkte. Sie werden durch Kondensatioi. eines Amins der Formel Il mit einem Derivat der Formel XXV hergestellt.

C=Q-R

XXV

In den Formeln il und XXV haben die Substituenten X, Y, Q, R sowie m und η die oben angegebene Bedeutung. In der Formel XXV bedeutet Z eine leicht durch ein Amin austauschbare Gruppe und ist vorzugsweise ein Methylthiorest oder ein Phenoxyrest. Die durch die allgemeine Formel I wiedergegebenen Verbindungen besitzen bemerkenswerte antihypertensive und antiserotoninempfindliche Eigenschaften, die ihre Verwendung bei hypertensiven Erkrankungen sowie durch einen Serotoninüberschuß hervorgerufenen oder verstärkten organischen Störungen besonders interessant machen. Die antihypertensive Aktivität wurde bei der genetisch mit hohem Blutdruck versehenen Ratte, deren arterieller Druck regelmäßig war, folgendermaßen untersucht: Männliche Ratten mit hohem Blutdruck und mit einem besonders beständigen arteriellen Druck werden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingeteilt und oral mit den untersuchten Verbindungen behandelt. Ihr arterieller Druck wird 3 h später gemessen. Man bestimmt so für jede Verbindung die Mindestdosis, die den mittleren arteriellen Druck der behandelten Gruppe (D. M. A.) wesentlich senkt.

Der Antagonismus gegenüber Serotonin wurde in vitro mit der isolierten Rattenaorta gezeigt: Männliche Ratten von etwa 300g werden getötet und ausgeblutet. Man entfernt rasch die Thoraxaorta. Ein Teilstück von etwa 1 cm wird spiral geschnitten und dann in eine Schale gegeben, die 20ml Nährmedium (Krebs-Honseleit) enthält, das auf 37⁰C gehalten und mit Sauerstoff versehen wird (O₂ 95%, CO₂ 5%). Die Kontraktion wird durch ein Meßgerät für den Isotonischen Druck registriert. Nach einer Pause von 45min werden übermaximale Kontraktionen durch Zugabe von Serotonin (20M/I) zu dem Nährmedium ausgelöst. Ein Gipfel wird im allgemeinen nach 10min Kontakt erreicht, wobei letzterer 25min nicht überschreitet. Eine Pause von 30min und zahlreiche Spülungen trennen jede Kontraktion. Die Produkte werden 10 min nach dem Serotonin zugegeben und 15 min

gelassen, wonach man die Hemmung mißt. Man bestimmt für jede untersuchte Verbindung und bei mindestens drei Aorton die 50%ige Hemmkonzentration (Cl₆₀).

Die nach c'iesen beidon Methoden für einige Produkte nach der Erfindung und für Ketanserin (3-l2-(4-(4-Fluorbonzoyl)-1-piperidinyt)-ethyl]-chinazolin-2,4(1 H, 3 H)-dion), welches als Vergleichssubstanz genommen wurde, erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Produkte		Antihypertensive	Anisorotonin-
		Aktivität bei der	aktivitätbei
	Ratte mit Überblutdruck	der isolierten
D.M.A.(mg/kg/PO)	Rattenaorta, Cl60
	(M/l)

Ketanserin	25
BeispieM	10
Beispiel 10	10
Beispiel 12	5
Beispiel 13	5
Beispiel 14	10
Beispiel 18	2
Beispiel 19	0,5
Beispiel 20	0,5
Beispiel 21	2
Beispiel 22	5
Beispiel 24	10
Beispiel 26	5

0,15 0,53 0,46 0,17 1,95 0,67 0,09 0,05 0,04 0,10 0,02 2,90 0,38

Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen oine geringe Toxizität. Beispielsweise ist die lethale Dosis (LD₆₀), die bei der Ratte

oral bestimmt wurde, für die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung 1700mg/kg, d. h. 170mal die wirksame Dosis dieser

Verbindung. Die Erfindung hat zum Gegenstand auch die Anwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel und speziell als

antihypertensive Arzneimittel. Diese Arzneimittel können oral in der Form von Tabletten, Dragees oder Pastillen oder intravenös

in der Form einer injizierbaren Lösung verabreicht werden. Der Wirkstoff wird mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen

Hilfsstoffen vereinigt. Die Tagesdosen können von 2 bis 100mg Wirkstoff bei oraler Verabreichung und von 0,2 bis 10 rng Wirkstoff bei intravenöser Verabreichung variieren. Nachfolgend finden sich einige pharmazeutische Formulierungen, ohne daß der Schutz hierauf beschränkt ist: Zusammensetzung einer Tablette: Wirkstoff: 10mg Hilfsstoffe: Lactose, Weizenstärke, Polyvidon, Talkum, Magnesiumstearat. Zusammensetzung einer Pastille: Wirkstoff: 10mg Hilfsstoffe: Lactose, Weizenstärke, Talkum, Magnesiumstearat. Ausführungsbeispiele

In den angegebenen magnetischen Kernresonanzspektren (NMR) werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s für Singulett, d für Dublett, 4t für Triplett, q für Quadruple« und m für komplexer Rücken. Die chemischen Versetzungen δ sind in ppm ausgedrückt.

Beispiel 1 N-Cyano-N'-[2 [4·(4·fluorbenzoyl).1-plperldinyl]·ethylJ-N"-methylguanldln

a) N·Cyano.N'·[2 t4·{4-fluorbθnzoyl)-1-piρeridinyll·ethvll·S·methylisothioharnstoHZu einer Lösung von 3,3g (0,023 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat in 52ml Ethanol setzt man Tropfen für Tropfen eine Lösung von 5,7g (0,023 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin [hergestellt nach A. Storni, europäische Patentschrift 124476, CA. (1985) 102,131917b] in45ml Ethanol zu. Rühren erfolgt während8h bei Umgebungstemperatur nach Beendigung der Zugabe. Es wird Methylmercaptan freigesetzt. Das Reaktionsmedium wird sodann auf 0°C gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Er wird mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 5,5g (69%), F. = 137 bis 139⁰C.

Gewichtsanalyse: Ci₇H₂IFN₄OS(M

C% H%

berechnet 58,60 6,08

gefunden 58,78 5,94

V(C=O) = 1670cm"¹

V(C=N) = 2160cm"¹

NMR (CDCI₃): δ 2,5 (3H, s); 1,6-3,7 (13H, m); 6,7 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 7,0-7,4 (2H, m); 7,8-8,2 (2H, m).

348,44)	N%	S%
F%	16,08	9,20
5,45	16,13	9,45
5,30

Zu einer Suspension von 6,5g (0,016 Mol) N-Cyano-N'-|2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperldinyl]-ethyl|-S-methylleothloharnstoff in 32 ml Ethanol setzt man Tropfen tür Tropfen 32 ml einer 33%lgen Lösung von Methylamin In absolutem Ethanol zu. Die erhaltene Lösung wild wahrend 1 h auf Rückflußbedlngungon gebracht. Es wird Methylmercaptan freigesotzt. Nach dem Kühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Hexan gowaschen und getrocknet. Er wird aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,3g (82%), F. = 160^8 162-0.

Gewichtsanalyse: C_nH₂₂FN₆O(M = 331,39)

C% H% F% N%

berechnet 61,61 6,69 5,73 21,14

gefunden 61,79 6,49 5,46 21,26

V(C=O) = 1670cm"¹

V(C=N) = 2160cm"¹

NMR (CDCI₃ + DMSO d_e): δ = 2,7 (3 H, d wandelt sich mit D₂O in s um); 1,4-3,7 (13H, m); 6,3 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-7,4 (2H, m); 7,7 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 7,8-8,2 (2H, m)

Beispiel 2 N-CyanoN'-[2-[-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl)-ethyl)-N"-methylguanldin

a) N-CYano-N'-[2-t4-[4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-ethyl]-phenoxyformamldln

Ein Gemisch von 9,5g (0,040 Mol) Diphenyl-N-cyanocarbonimidat und 10,0g (0,040 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidln in 100ml Isopropanol wird während 15h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird mit Ether gewaschen und aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 11,0g (70%), F. = 134 bis 136"C. Gewichtsanalyse: C₂₂H₂₃FN₄O₂ (M 394,45)

C% H% F% N%

berechnet 66,99 5,88 4,82 14,20

gefunden 66,93 5,82 4,83 14,08

V(C=O) = IeOOCm"¹ V(C=N) = 2175cm"¹

NMR (CDCI₃ + D₂₀): δ = 1,5-3,8(13H, m); 6,9-7,6 (7H, m); 7,7-8,1 (2H, m);

b) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperldinyl]-ethy]-N"-methylguanldln

Zu einer Suspension von 2,1 g (0,0053 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-phenoxyformamidin in 25ml Ethanol setzt man Tropfen für Tropfen 5,4 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol zu. Die erhaltene Lösung wird während 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsmedium wird sodann auf O⁰C gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,3g (74%), F. = 160 bis 162°C. Das Produkt ist identisch Jenem, das in Beispiel 1 erhalten wurde.

Beispiel 3 N-Cyano-N'-[2-[4-[-2-(4-fluorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yl]-1-plperidlnyl]-ethyl]-N"-methylguanldln Ein Gemisch von 10,4g (0,035 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-[2-(4-nuorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin (hergestellt nach J.Vandenberk et al., europäisches Patent 184258; CA. [1986] 105,133907J) und 4,5 (0,035 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-

methylisothioharnstoff in 120ml 2-Methoxyethanol wird 3h auf Rückflußbedingungen gebracht. Es wird Methylmercaptanfreigesetzt. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der feste Rückstandwird mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,1 g (31 %), F. = 194 bis 196°C.

Gewichtsanalyse: Ci₉FN₆OO₂ (M = 375,44)

C% H% F% N%

berechnet 60,78 6,98 5,06 18,65

gefunden 60,75 6,93 4,99 18,71

V(C=N) = 2150cm"¹

NMR(DMSOd₆ + CF3COOD): δ = 2,7(3H,s); 1,2-3,6(13H,m); 3,4-4,1 (4H,m);6,8-7,5(4H,m). Beispiel 4 N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-plperldlnyl]-ethyl]-guanldin

Ein Gemisch von 4,0g (0,0136 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidm und 1,6g (0,0136 Mol) N-Cyano-S-methylisothioharnstoff (hergestellt nach C.G. McCarty et al., J. Org. Chem [1970] 35, Seite 2067) in 100ml 2-Methoxyethanol wird während 16h auf Rückflußbedingungen gebracht. Es wird Methylmercaptan freigesetzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird auf einer Kieselsäuresäule chromatographiert. Eluiermittel: Chloroform 4 Teile, Methanol 1 Teil. Eindampfen des Eluates ergibt N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-ethyl]-guanidin. Ausbeute: 1,0g (20%), F. = 161 bis 163⁰C (Ethanol/ Isopropylether).

Gewlcr tsanelyse: C₁₁H₂₄FNtO₂ (M - 361,42)

C% H% F% N:'-.

berechnen 59,82 6,69 6,26 19,38

gefunden 69,65 6,65 4,92 19,46

^(C=N) = 2150cm-'

NMR (CDCI₃ + CF₃COOD): δ = 1,5-3,7 (13H, m); 3,5-4,1 (4H, m); 6,7-7,5 (4H, m). Beispiel 5

γρν)ν]ρρνν]9

a) N-Cvano-N'-[2>[4-[2>(4-fluorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yl]-1-plperldinyl]-ethyl|-S-methylleothioharn(toff

Eine Lö;-Ji;g von 12,Og (0,041 Mol) 1-(2-Amlnoethyl)-4-|2-(4-fluorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yl|-plperldln In 80ml Ethanol wird Tropfen für Tropfen zu einer Lösung von 6,0g (0,041 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat in 100ml Ethanol zugesetzt. Rühren wird während 9h bei Umgebungstemperatur nach beendigter Zugabe durchgeführt. Methylmercaptan wird freigesetzt. Die erhaltene Lösung ν 'ird sodann unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Isopropylether

gewaschen und aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 12,1 g (75%), F. = 133 bis

Gewichtsanalyse: C₁₉Hj₅FN₄OjS (M = 392,49)

C% H% F% N% S%

berechnet 58,14 6,42 4,84 14,27 8,17

gefunden 57,7(° 6,66 4,79 13,98 8,03

V(C=N) = 2160cm"¹ NMR(CDCI₃ + D₂O): δ = 2.4(3H,s); 1,3-3,6(13H,m); 3,5-4,1 (4H,m);6,8-7,5(4H,m).

b) N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-(luorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yl]-1-piperldlnyll-ethyll-guanldin

Eine Lösung von 4,0g (0,010 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-|2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl) 1-piperidinyt)-ethyl)-S-methylisothioharnstoff in 100 ml Ethanol wird auf Rückflußbedingungen gebracht. Man läßt eiren Ammoniakstrom durch diese Lösung währen 20h hindurchperlen. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropylether und Isopropanol aufgenommen. Er wird durch Urnkristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether gereinigt. Ausbeute: 0,6g (17%), F. = 161 bis 163"C. Das Produkt ist identisch mit jenem, das im Beispiel 4 erhalten wurde

Beispiel β

Ein Gemisch von 11,0 (0,032 Mol) N-Cyano-N'-[2-|4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperidinyll-ethyl)-S-methylisothioharnstoff und 80ml Anilin wird während 7h auf 110 bis 120⁰C und dann während 1 h und 45min auf 135"C gebracht. Methylmercaptan wird freigesetzt. Das Reaktionsmedium wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Ausbeute: 3,8g (31%), F. = 199 bis 201⁰C. Gewichtsanalyse: C₂₂H₂₄FN₅O (M = 393,45)

C% H% F% N%

berechnet 67,15 6,15 4,83 17,80

gefunden 67,00 6,21 4,88 17,84

V(C=O) = 1670cm"' V(C=N! = 2160cm"' NMR (DMSO d₆ + CF₃COOD): δ = 1,4 2,3 (4H, m); 2.6-4,0 (9H, m); 6,9-7,5 (7 H, m); 7,8-8,2 (2H, m).

Beispiel 7 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyll-ethyl]-N"-lsopropylguanldln Ein Gemisch von 4,0g (0,0115 Mol) N-Cyano-N'-|2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperidinyll-ethyll-S-methylisothioharnstoff und 40ml Isopropylamin wird· "ährend 3 h und 30min auf gelinden Rückfluß gebracht. Man setzt 40 ml Ethanol zu und bringt das Gemisch

während 3h auf Rückflußbedingungen. Die Methylmercaptanfreisetzung ist sehr zunehmend. Man setzt 20 ml Isopropylamin zuund setzt die Rückflußbehandlung während 8h fort. Nach dom Kühlen wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert.

Er wird mit Ether gewaschen und aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 1,6g (39%), F. = 158 bis 160°C. Gewichtsanalyse: Ci₉H₂₆FN₆O (M = 359,44)

C% H% F% N%

berechnet 63,49 7,29 5,29 19,48

gefunden 63,33 7,15 5,25 19,25

aJ(C=O) = 1670cm"' V(C=N) = 2150cm"'

NMR(DMSOd₆): δ = 1,1 (6H,d); 1,2-4,1 (14H,m);6,6(1 H,tmitCF₃COODaustauschbar);7,1 (IH.tmitCFjCOODaustauschbar); 7,1-7,5 (2 H, m); 7,8-8,2 (2 H, m).

Beispiel 8

ΝΛβη·ΒυΐνΙ·Ν'-εν8ηο·Ν"·[2·[·4·(4·ΐΙυο^θηζονΙ)·1·ρΙρβΓΜΙηνΙ]·οΐΙινΙ]·αυ8ηΜΙη

Beim Arbeiten wie im Beispiel 3 aus 6.0g (0,020 Mol) 1-(2-Amlnoethyl)-4-(4-fluorbbnzoyl)-piperidin und 3,4g (0,020 Mol) N-tort- Butyl-N'-cynno-S-methylisothioharnstoff (hergestellt nach H.J.Petersen, deutsche Palentschrift 2557438; CA. (1976) 85,

142993e)in 120ml2-Methoxyethanolerhalten.Rückflußdauer: 37h.Ausbeute: 1,6g(21%), F. = 181,3bis 183.5X(Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₁₀H]IFN₅O (M = 373,47)

C% H% F% N%

berechnet 64,32 7,66 6,09 18,75

gefunden 64,60 7,56 5,01 18,81

V(C=N) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ - 1,4 (9H, s; 1,5-3,6 (13H), m); 5.6-6,1 (1H, m mit CF₃COOD austauschbar); 6,2 (1H, mit CF₃COOD austauschbare Spitze), 6,9-7,3 '2 H, m); 7,7-8,1 (2 H, m).

Beispiel 9 N-Cyano-NMa^M^fluorbenzoylM-piperldlnyll-ethyll-N'M^-trlfluorethyO-guanldln

a) N-Cyano-N-(2,2,2-trlfluorethyl)-S-methyllsothloharnstoff

Ein C->misch von 8,0g (0,055 Mol) Mbthyl-N-cyanodithioiminocarbonat, 8,1 g (0,060MoI) 2,2,2-Trifluorethylaminchlorhydrat und

6,0g (0,059 Mol) Triethylamin In 75ml Ethanol wird während 7 h auf 40°C gebracht. Es wird Methylmercaptan freigesetzt. Sodannsetzt man dem Reaktionsmedium 3,7g (0,027MoI) 2,2,2-Trifluorethylamlnchlorhydrat und 2,7g (0,027 Mol) Triethylamin zu undsetzt das Erwärmen auf 40⁰C während 4 h fort. Die gleichen Reaktionspartnermengen werden erneut zugesetzt und das

Erwärmen auf 40⁰C während weiterer 3h fortgesetzt. Nach dem Kühlen wird durch Filtration ein sehr geringer Niederschlag

entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem DruckzurTrockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus

Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,9g (45%), F. = 151 bis 153⁰C. Gewichtsanalyse: C₈HtF₁N₃S(M = 197,18)

C% H% F%

berechnet 30,46 3,07 28,91

gefunden 30,58 3,21 28,98

M) = 2160cm"¹

N%	S%
21,31	16,26
21,18	16,43

NMR (DMSO d_e + CF₃COOD): δ = 2,6 (3H, s); 4,2 (2H, q).

b) N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-ethyl]-N--(2,2,2-2-trlfluorethyl)-guanldln

Eine Lösung von 2,8g (0,011 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-plperidln und 2,2g (0,011 Mol) N-Cyano-N'-(2,2,2-

trifluorethyD-S-methylisothioharnstoff in 50ml Ethanol wird während 4h bei Umgebungstemperatur, sodann während 3h und30min bei etwa 45⁰C und schließlich während 14h und 30min bei Rückflußbedingungen gerührt. Es wird Methylmercaptanfreigesetzt. Das Reaktionsmedium wird sodann auf O⁰C gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wirdmit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,9g (66%), F. = 156 bis 158⁰C.

Gewichtsanalyse: C)₈Hj₁F₄N₅O (M = 399,39)

C% H% F% N%

berechnet 54,13 5,30 19,03 17,54

gefunden 54,04 5,38 18,95 17,55

V(C=N) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,5m-3,5m (13H, m); 3,6-4,2 (2H, m wandelt sich mit D₂O in q um); 6,6-7,0 (1H, m mit D₂O austauschbar); 6,9-7,3 (2 H, m); 7,7-8,2 (2 H, m); 9,5-9,9 (1H, m mit D₂ austauschbar).

Beispiel 10 N'-Cyano-N,N-dlmethyl-N"-[2-[4-(4-fluorben*oyl)-1-plperldlnyl]-ethyl]-guanldln Beim Arbeiten wie in Beispiel 4 aus 5,0g (0,020 Mol) 1 -(2-Aminoethyl)-4-(4-f luorbenzoy !!-piperidin und 4,4 g (0,030 Mol) N'-Cyano·

Ν,Ν-dimethyl-S-methylisothioharnstoff (hergestellt nach B.T.Heitke und C.G.McCarty, J. Org. Chem. |1974| 39, Seite 1522) in110ml Ethanol erhalten. Rückflußdauer: 34h. Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile.

Ausbeute: 1,3g (19%), F. = 139bis141°C(Ethanol/-lsopropylether). Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₄FN₆O(M = 345,42)

	C%	H%	F%	N%
berechnet	62,59	7,00	5,50	20,28
gefunden	62,65	7,03	5,42	20,13
IR
V(C=N) =	cm 2150cm"1

NMR (CDCI₃): δ = 1,5-3,2 (11H, m); 3,0 (βΉ, s); 3,5-3,9 (2H, m)iSS (1H mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-7,3 (2H, m); 7,7-8,2 (2H,m). .

Beispiel 11 N-CVano-M'>[3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3;dloxolan-2-ylM-plperldlnvl]-propyl]-N">methvlguanidln

a) 3-t4-[2-(4-Fluorphenvl)M,3-dloxolan-2-yll-1-plperldlnyl]-proplonltrll

Man setzt Tropfen für Tropfen 3,2g (0,060Mol) Acrylnitril zu 12,6g (0,050 Mol) 4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-piperidin (hergestellt nach B.Dumaitre, et al., europaisches Patent 14295; CA. [1981] 94,65699 v), das zwischen 55 und 6O⁰C gehalten wird, zu. Am Ende von etwa 15min bildet sich ein Niederschlag, der abiiitriert wird. Der erhaltene Feststoff wird mit Hexan gewaschen und getrocknet. Er wird In der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 14,4g (95%), F. = 107 bis109'C.

NMR (CDCI₃): δ = 1,1-3,1 (13H, m); 3,5-4,2 (4H, m), 6,8-7,5 (4H, m).

b) 1-(3-Amlnopropyl)-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yll-piperldln

Ein Gemisch von 14,0g (0,046MoI) 3-|4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yl]-1-piperidinyl)-propionitril, 46g flüssigem Ammoniak und 6g Raney-Nickel in 300ml Methanol wird in einen Autoklaven eingeführt und bei Umgebungstemperatur während 6h hydriert, wobei der Anfangswasserstoff druck auf 85 bar festgelegt wird. Nach dem Entgasen wird das Reaktionsmedium filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Ausbeute: 12,1 g (85%), Kp.,,6 - 168 bis 175⁰C.

NMR (CDCI₃): δ = 1,2 (2H, s mit D₂O austauschbar); 1,2-3,1 (15H, m); 3,5-4,1 (4H, m); 6,8-7,5 (4H, m).

c) N'Cyano-N'-[3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yl]-1-plperidlnyll-propyl]-N"-methylguanldln

Beim Arbeiten wie Im Beispiel 3 wurde aus 10,0g (0,032MoI) 1-(3-Aminopropyl)-4-(2-[4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin und 4,1 g (0,032MoI) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 100ml 2-Methoxyothanol erhalten. Ausbeute: 4,5g (36%), F. = 179 bis 181⁰C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C]₀H]₈FN₆O₂ (M = 389,47)

C% H% F% N%

berechnet 61,68 7,25 4,88 17,98

gefunden 61,72 7,49 4,66 17,84

V(C=N) = 2150cnT¹

NMR (DMSO d,): δ = 2,2 (1H, t mit CF₃COOD austauschbar); 2,6 (3H, d wandelt sich mit CF₃COOD in s um); 1,2-3,4 (15H, m); 3,4-4,1 (4H, m); 6,9 (1H, t mit CF₃COOD austauschbar); 6,9-7,6 (4H, m).

Beispiel 12 N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-propyll-N"-methylguanidln

a) 1-(3-Amlnopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-plperldln

Zu einer Lösung von 11,8g (0,0382 Mol) 1-(3-AminopropylM-|2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-piperidin in 100ml losopropanol setzt man Tropfen für Tropfen 52,5g 22%ige Salzsäure zu. Das urhaltene Gemisch wird während 8 h auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 100ml Wasser gelöst. Diese wäßrige Lösung wird mit Ammoniak basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung benutzt. Ausbeute: 10,6g (quantitativ).

NMR (CDCI₃): δ = 1,5-3,6(17H, m); 6,8-7,4 (2H, m); 7,7-8,2 (2H, m).

b) N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyll-propyl]-N"-methylguanldln

Beim Arbeiten wie in Beispiel 4 wird aus 10,1 g (0,0382 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 4,7 g (0,0362 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 100ml 2-Methoxyethanol erhalten. Rückflußdauer: 5h und 30min. Eluiermittei der Chromatographie: Methylenchlorid 98 Teile, Methanol 2 Teile. Ausbeute: 3,7g (30%), F. = 171 bis 174°C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: Ci₈H₂IFN₆O (M = 345,42)

C% H% F% N%

berechnet 62,59 7,00 5,50 20,27

gefunden 62,40 7,22 5,30 20,09

=O) = IOeSCm-¹ N) = 2150cm"¹

NMR (DMSO d_e): δ = 2,3 (1H,t mit CF₃COOD austauschbar); 2,7 (2 H, d wandelt sich mit CF₃COOD ins um); 1,4-3,8 (15H, mi; 7,0 (1H, t mit CF₃COOD austauschbar); 7,1-7,6 (2 H, m); 7,8-8,3 (2 H, m).

Beispiel 13 N'-Cyano-N,N-dimethvl-N''-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldinvl]-propyl]-guanldin Beim Arbeiten wie im Beispiel 4 aus 7,8g (0,0295 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 3,5g (0,0244 Mol)

Ν'-Ονβηο-Ν,Ν-αΙπίθΙηνΙ'β-ηηβΙηνΜβοΙίιΙοΙιβΓηβΙοτί in 100ml Ethanol erhalten. Rückflußdauer 12 Stunden. Eluiermittel der

Chromatographie: Ethylenchlorld 9 Teile, Methanol 1 Teil. Ausbeute 3,6g (41 %), F. = 89-92°C (Ethanol/Ethylether). Gewichtsanalyse: C₁₉HF₂₆N₅O(M = 359,45)

C% H% F% N%

berechnet 63,49 7,29 5,29 19,48 gefunden 63,26 7,33 5,16 19,35

V(C=N) = 1650cm"'

VN) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,5-3,9 (21H, m) wovon 3,0 (6H, s) und 3,6 (2H, m wandelt sich durch D₂O in t um); 6,0-7,5 (3H, m, von dem 1H mit D₁O austauschbar ist); 7,7-8,2 (2H, m).

Beispiel 14 N-Cyano-N'-[4-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-butyl]-N"-methylguanidln Beim Arbeiten wie im Beispiel 4 aus 4,9g (0,0176 Mol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin (hergestellt nach J.Vandenberket al., europäisches Patent 184.258; CA. (1986), 105,133907J) und 2,05g (0,0159 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-

methylisothioharnstoff in 50ml 2-Methoxyethanol erhalten. Erhitzungsdauer: sechs Stunden und 30 Minuten auf 100°C.

Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 9 Teile, Methanol 1 Teil. Ausbeute: 2,2g (38%) amorpher Feststoff. Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₉FN₆O (M = 359,45)

C% H% F% N%

berechnet 63,49 7,29 5,29 19,48

gefunden 63,51 7,55 5,39 19,42

V(C=O) = 1660cm-' V(C=N) = 2140cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 0,8-3,6 (17 H, m); 2,9 (3 H, d wandelt sich mit D₂O in s um); 5,8 (2 H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-7,3 (2 H, m); 7,7-8,1 (2 H, m).

Beispiel 15 N-Cyano-N'-[6-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-hexyl]-N"-methylguanldin

a) 2-[6-[4-[2-(4-Fluorphenyl).1,3-dloxolan-2-yl]-1.plperidinyl]-hexyl]-1H-lsolndol-1,3-(2H)-dion

Ein Gemisch von 18,8g (0,0748 Mol) 4-[(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-piperidin, 25,6g (0,0825 Mol) 2-(6-Bromhexyl)-1H-isoindol-1,3-(2H)-dion (hergestellt nach E.F.EIslagor et al., J. Am. Chem. Soc. [1957] 79, Seite 4699) und 11,4g (0,0825 Mol) Kaliumcarbonat in 150ml Acetonitril wird drei Stunden auf RUckflußbedingungen angebracht. Nach Entfernung von suspendiertem Feststoff durch Filtration wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 500ml Ethylether gerührt. Die gebildete Suspension wird filtriert. Das etherhaltige Filtrat wird eingedampft und ergibt 2-[6-[4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl)-hexyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion. Ausbeute: 31,8g (86%), F. = 72bis76°C.

V(C=O) = 1700cm"'

NMR(CDCI₃): δ = 1,0-2,6(17H,m); 2,7-3,2 (2H,m); 3,5-4,1 (6H,m); 6,7-8,0 (8H, m).

b) 1 -(6-Aminohexyl)-4-[2-(4-f luorphenyO-1,3-dloxolan-2-yl]-peridln

Man setzt Tropfon für Tropfen bei Umgebungstemperatur 3,6g (0,0719 Mol) Hydrazinhydrat zu einer Suspension von 30,5g (0,0635 Mol) 2-[6-[4-|2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-hexyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 600ml Ethanol zu. Rühren wird während 23 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Sodann setzt man 1,0g (0,0200 Mol) Hydrazinhydrat zu und rührt weiter während ungefähr 16 Stunden. Nach Entfernung eines Niederschlages durch Filtration wird die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Ethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung benutzt. Ausbeute: 19,0g (85%).

NMR (CDCI₃): δ = 0,9-4,1 (27 H, m, von dem 2 H mit D₂O austauschbar sind); 6,7-7,6 (4 H, m).

c) 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-plperldln

Zu einerLösung von 19,8g (0,0542 Mol) 1-(6-Aminohexyl)-4-[2-(4-fluorphenyl)-1,6-dioxolan-2-yl]-piperidin in 140ml Isopropanol setzt man Tropfen für Tropfen 75,0g 22%ige Salzsäure zu. Das erhaltene Gemisch wird während 8 Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der mit Ether gewaschene Rückstand wird getrocknet und ergibt das Dichlorhydrat von 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin. Ausbeute: 18,6g (90%), F. = 205-208°C.

IR: V(C=O) = 1660cm-¹

NMR (DMSO d_e): δ = 1,0-4,1 (23 H, m, von dem 2 H mit CF₃COOD austauschbar sind); 7,1-7,6 (2 H, m); 7,7-8,3 (2 H, m); 11,0 (2 H, mit CF₃COOD austauschbare Spitze). - .

Die Base wird erhalten, indem man das Dichlorhydrat in verdünntem Ammoniak aufnimmt und mit Methylenchlorid extrahiert. Ausbeute: 15,0g (quantitativ).

V(C=O) = 1660cm-¹

NMR (CDCI₃): δ = 0,9-3,6 (23H, m, von dem 2H mit D₂O austauschbar sind); 6,8-7,3 (2H, m); 7,8-8,1 (2H, m).

d) N-Cyano-N'-[6-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-p1perldinyl]-hexyl]-N"-methylguanldinBeim Arbeiten wie in Beispiel 4 aus 6,0g (0,0196 Mol) 1-(6-Aminohexyl)-4-(4-(luorbenzoyl)-piperidin und 2,3g (0,0178 Mol) N-Cyano-N'-methyl-S-methylisothioharnstoff in 50ml 2-Methoxyethanol erhalten. Erhitzungsdauer: zwei Stunden auf 85⁰C, dann sieben Stunden und 30 Minuten auf 115⁰C. Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 9 Teile, Methanol 1 Teil. Ausbeute: 1,2g (17%), F. = 121-123T.

Gewichtsanalyse: C₂IH₃₀FN₅O (M = 387,50)

C% H% F% N%

berechnet 65,09 7,80 4,90 18,07

gefunden 65,03 7,95 4,86 17,95

=O) = IeBOCm"¹ O) = 2160cm"¹ .

NMR (CDCI₃): δ = 0,8-2,7 (17H, m); 2,8 (3H, d wandelt sich mit D₂O in s um); 2,8-3,5 (4H, m); 5,2 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 5,5 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-7,3 (2 H, m); 7,7-8,1 (2H, m).

Beispiel 16 N,N'-Bis-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperIdlnyl]-ethyl]-N"-cyanoguanldin Eine Lösung von 3,2g (0,0127 Mol)1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidinin50ml Ethanol wird Tropfen für Tropfen zu

einer Suspension von 5,0g (0,0127 Mol) N-Cyano-N'-(2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-phenoxyformamidin in 60ml

Ethanol zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird während 11 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter

vermindertem Druckzur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt.

Eluiermittel: Methylenchlorid 9 Teile, Methanol 1 Teil. Das Eindampfen des Eluiermittels liefert das N-N'-Bis-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-cyanoguanidin. Ausbeute:

1,1 g (16%), F. = 152-156⁰C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₃₀H₃₉F₂N₆O₂ (M = 550,65)

C% H% F% N%

berechnet 65,44 6,59 6,90 15,26

gefunden 65,25 6,66 6,68 15,20

V(C=O) = 1655cnT¹ O) = 2160 cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,5-3,6 (26H, m); 6,7-7,3 (6H, m, von dem 2H mit D₂O austauschbar sind); 7,6-8,2 (4H, m).

Beispiel 17 N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-2-hydroxy]-propyl]-N"-methylguanidin

a) 1-Chlor-3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-plperIdinyl]-propan-2-ol

Zu einer Suspension von 55,2g (0,220 Mol) 4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-piperidin in 220ml Ethylether setzt man Tropfen für Tropfen 20,4g (0,220 Mol) Epichlorhydrin zu. Rühren wird bei Umgebungstemperatur während 12 Stunden nach Beendigung der Zugabe fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und getrocknet. Er wird in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 60,0g (79%).

NMR (CDCI₃ + D₂O): δ = 1,2-4,1 (18H, m); 6,7-7,5 (4H, m).

b) 2-[3-[4-t2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dloxolan-2-yl]-1-piperidlnyl]-2-hydroxy]-propyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion

Ein Gemisch von 59,6g (0,173 Mol) 1-Chlor-3-(4-[2-(4-ffluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-piperidinyl]-propan-2-ol und 32,1 g (0,173 Mol) Kaliumphthalimidat in 710ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird während zwei Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsmedium in 4,3 Liter Wasser gegossen. Die erhaltene Suspension wird dann während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird dann durch Filtration isoliert. Er wird mit Hexan

gewaschen vind aus einem GerrOvh von Hexan und Ethylacetat in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 31,5g (40%), F. = 124-12I¹⁰C.

NMR (CDCI₈): δ = 1,2-4,2 (18H, m); 6,7-7,5 (4H, m); 7,5-7,9 (4H, m).

c) 1-Amlno-3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-Z*yl]-1-plperldinyl]-propan-2-ol

Man setzt Tropfen für Tropfen bei Umgebungstemperatur 3,9g (0,0779 Mol) Hydrazinhydrat zu einer Suspension von 31,5g (0,0693 Mol) 2-[3-|4-[2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-y]-1-piperidinyl]-2-hydroxY)-pronyll-1H-isoindol-1,3(2H)-dion in 650ml Ethanol zu. Rühren wird während 60 Stunden bei Umgebungsgemperatur fortgesetzt, die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit einem Liter Ethylether aufgenommen. Der gebildete Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit Ether gewaschen. Sodann wird er mit 3x 500 ml siedendem Chloroform extrahiert. Das Konzentrieren dieser Chloroformextrakte liefert 1-Amino-3-(4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yll-1-piperidinyl]-propan-2-ol, das man ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet. Ausbeute: 18,5g (82%), F. = 132-136⁰C.

NMR (CDCI₃): δ = 1,3 bis 4,1 (21H, wovon 3H mit D₂O austauschbar sind); 6,8 bis 7,5 (4 H, m).

d) 1-Amlno-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldinyl]-propan-2-ol

Zu einer Lösung von 10,5g (0,0324 Mol) 1-Amino-3-t4-t2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-1-piperidinyll-propan-2-ol in 85ml Isopropanol setzt man Tropfen für Tropfen 44,1 g 23%ige Salzsäure zu. Das erhaltene Gemisch wird während 10 Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand, umkristallisiert aus einem Gemisch von Ethanol und Ethylether, ergibt das Dichlorhydrat von 1-Amino-3-l4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propan-2-ol. Ausbeute: 9,2g (80%), F. = 189 bis 192⁰C.

Gewichtsanalyse: C₁₆H₂₃CI₂FN₂O₂ (M = 353,26)

C% H% Cl% F% N%

berechnet 51,00 6,56 20,07 b,?8 7,93

gefunden 50,75 6,69 19,98 5,17 7,82

NMR (DMSO d_e + CF₃COOD): δ = 1,7-2,2 (4H, m); 2,6-4,6 (10H, m); 7,0-7,4 (2H, m); 7,8-8,2 (2 H, m).

Die Base wird durch Aufnehmen des Dichlorhydrats mit verdünntem Ammoniak und Extraktion mit Methylenchlorid erhalten.

Ausbeute: 6,9g (95%), F. = 89 bis 92⁰C.

(C=O) = 1665cm"¹ NMR (CDCI₃): δ = 1,6-4,0 (17H, m, wovon 3H mit D₂O austauschbar sind); 6,9-7,3 (2H, m); 7,7-8,1 (2H, m).

e) N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldinyl]-2-hydroxy]-propyl]-N"-methylguanidin Eine Lösung von 4,7g (0,0168 Mol) 1-Amino-3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-propan-2-ol in 10OmI Ethanol wird Tropfen für Tropfen bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 2,5g (0,0168 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat in 100 ml Ethanol zugegeben. Das Reaktionsmedium wird während 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es entwickelt sich Methylmercaptan. Man setzt nunmehrTropfenfürTropfen 14,4ml (0,116 Mol) einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol zu. Das Reaktionsmedium wird während 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es bildet sich erneut Methylmercaptan. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt. Eluiermittel: Methylenchlorid 9 Teile, Methanol 1 Teil. Eindampfen des Eluats liefert N-Cyano-N'-|3-(4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-2-hydroxyl-propyl]-N"-methylguanidin. Ausbeute: 3,4g (28%), F. = 141 bis 145⁰C (Ethylacetat/Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₄FN₅O₂(M = 361,42)

C% H% F% N%

berechnet 59,82 6,69 5,26 19,38 gefunden 59,04 6,53 5,35 19,60

I=O) = IOeOCm"¹ :=N) = 2160 cm"¹

NMR(CDCI₃): δ = 1,7-2,6 (8H,m);2,9(3H,dwandeltsich mit D₂O insum); 2,8-3,6 (5 H, m); 3,7-4,3 (2 H, m, von dem 1 HmUD₂O austauschbbar ist); 6,2 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-7,4 (2 H, m); 7,8-8,2 (2H, m).

Beispiel 18 N-Cyano-fl'-U-^-ie-fluor-i^-benzlsoxazol-a-yll-i-plperldlnyll-ethyD-N'-methylguanldln

a) 6<Fluor-3-[1>(2-phthallmldoethyl)-4>plperldinylM,2'benzlsoxazol

Eine Lösung von 20,0g (0,091 Mol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-behzlsoxazol (hergestellt nach J.T.Strupczewski et al., J. Med. Chem. [1985] 28, Seite 761), 23,0g (0,091 Mol) N-(2-Bromethyl)-phthalimid und 12,6g (0,091 Mol) Kaliumcarbonat in 2,6 Litern Azetonitril wird vier Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Das Reaktionsmedium wird sodann in der Wärme filtriert, und der Filterkuchen wird mit Acetonitril gewaschen. Das mit der Waschlösung vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Ethylacetat in Gegenwart von Norit gereinigt. Ausbeute: 13,7g (38%), F. = 143-145⁰C.

Gewichtsanalyse: C₂]H₂₀FN₃O₃ (M = 393,42)

C% H% F% N%

berechnet 67,17 5,12 4,83 10,68

gefunden 67,03 5,30 4,93 10,60

V(C=O) = 1690cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,7-3,5 (11H, m) wovon 2,7 (2H, t); 3,9 (2H, t); 6,7-8,1 (7H, m).

b) 3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidlnyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol

Man setzt Tropfen für Tropfen 1,8g (0,0360 Mol) Hydrazinhydrat zu einer Suspension von 12,3g (0,0313 Mol)6-Fluor-3-(1-(2-phthalimidoethyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazol in 180ml Ethanol zu. Nach 20 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur setzt man zu dem Reaktionsmedium 45ml 10%lge Pottaschelösung zu und entfernt das Ethanol durch Konzentrieren unter vermindertem Druck. Die restliche wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene feste Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe benutzt. Ausbeute: 7,8g (95%), F. = 61-65°C.

NMR (CDCI₃): δ = 1,5-3,5 (15H, m), wovon 1,7 (2H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,8-7,8 (3H, m).

c) N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperldinyl]-ethyl]-N-methyllsothioharnstoff

Beim Arbeiten wie im Absatz a) von Beispiel 1 aus einer Lösung von 2,1 g (0,0144 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 40 ml Ethanol und einer Lösung von 4,0g (0,0152 Mol) 3-[1-(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 40ml Ethanol erhalten. Rührdauer: 20 Stunden. Ausbeute: 4,2 g (81 %), F. = 148-151⁰C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₁₇H₂₀FN₆OS (M = 361,44)

C% H% F% N% S%

berechnet 56,49 5,58 5,26 19,38 8,87

gefunden 56,78 5,57 5,38 19,35 9,00

(CsN) = 2150cm-¹

NMR(CDCI₃): 6 = 1,6-3,7 (16H,m), wovon 2,5 (3H,s) und 3,5(2H,m wandelt sich mit D₂O in turn); 6,6-7,4 (3H,m, wovon 1Hmit D₂O austauschbar ist).

d) N-Cyano-N'-U-W-ie-fluor-i^-benilsoxazol-S-yD-i-plperidinyn-ethyll-N'-methylguanidin

Man setzt 1,2g (0,00332 Mol) N-Cyano-N'-|2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)-ethyl]-S-methylisothioharnstoff zu 100ml (0,803 Mol) einer 33%igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol zu. Das Rühren wird während 20 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Methylmercaptan wird freigesetzt. Die erhaltene Lösung wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen und in Gegenwart von Norit aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8g (70%), F. = 166-168⁰C.

Gewichtsanalyse: C₁₇H₂₁FN₈O (M = 344,39)

C% H% F% N%

berechnet 59,29 6,15 5,52 24,10

gefunden 59,27 6,25 5,21 24,27

V(CsN) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,6-2,8 (8H, m); 2,8 (3 H, d wandelt sich mit D₂O in s um); 2,9-3,6 (5H, m); 6,0 (1H.. mit D₂O austauschbare Spitze); 6,8-8,0 (3 H, m); 7,9 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze).

Beispiel 19 N-Cyano-N'-iS-U-ie-lluor-i^-benzlsoxazol-S-vD-i-plperldlnyll-propyll-N'-methylguanldln

a) e-Fluor-a-li-O-phthallmldopropyD^-plperldlnylM^-benzleoxazol

Beim Arbeiten nach Absatz a) von Beispiel 18 aus 288,0g (1,308 Mol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol, 350,6g (1,308 Mol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid und 180,6g (1,307 Mol) Kaliumcarbonat in 2,6 Litern Acetonitril erhalten. Rückflußdauer: 5 Stunden und 30 Minuten. Ausbeute: 157,7g (67%), F. = 128-130⁰C (Ethylacetat).

Gewichtsanalyse: Cj₃H₂₂FN₃O₃ (M = 407,44)

C% H% F% N%

berechnet 67,80 5,44 4,66 10,31

gefunden 67,60 5,42 4,73 10,30

IR: V(C=O) = 1690cm-'

NMR (CDCI₃): δ = 1,6-3,3 (13H, m); 3,75 (2H, t); 6,7-7,3 (2H, m); 7,4-8,0 (5H, m). .

b) 3-[1-(3-Amlnopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzi$oxazol

Beim Arbeiten wie in Absatz b) des Beispiels 18 aus 46,6g (0,931 Mol) Hydrazinhydrat und 330,0g (0,810 Mol) 6-Fluor-3-|1-(3-phthalimidopropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoxazol in 4,7 Liter Ethanol erhalten. Ausbeute: 204,6g (91 %), F. = 59-62"C.

NMR (CDCI₃): δ = 1,4-3,6(17H, m), wovon 1,8 (2H, mit D₂Oaustauschbare Spüze); 6,8-7,4 (2H, m); 7,5-7,9 (1H, m).

c) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidlnyl]-propyl]-N"-methylguanidln

Eine Lösung von 130,2g (0,469 Mol) S-li-O-AminopropylM-piperidinyll-e-fluoM^-benzisoxazol in 450ml Ethanol wird Tropfen für Tropfen zu einer Lösung von 64,5g (0,441 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 1,2 Litern Ethanol zugesetzt. Rühren wird während 22 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Es wird Methylmercaptan freigesetzt. Im Reaktionsmedium werden dann 520ml (4,176 Mol) einer 33%lgen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol zugesetzt, und es wird drei Stunden auf 60°C gebracht. Es wird erneut Methylmercaptan freigesetzt. Nach dem Kühlen auf -10°C wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Ausbeute: 137,0g (87%), F. = 177-1PO⁰C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₃FN₆O (M = 358,42)

C% H% F% N%

berechnet 60,32 6,47 5,30 23,45 gefunden 60,23 6,77 5,48 23,26

N) = 2150 cm"¹

NMR(CDMSOd_e): δ = 1,5-2,6(1OH,m); 2,7 (3H,dwandelt sich mit D₂O in sum); 2,7-3,4(5H,m); 7,0(2H,mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-8,1 (3H,m).

Beispiel 20 N-Cyano-N'-ethyl-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperldinyl]-propyl]-guanldin

a) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperidinyl]-propyl]-S-methylisothloharnstoffBeim Arbeiten wie im Absatz a) des Beispieles 1 aus einer Lösung von 12,8g (0,0875 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 240ml Ethanol und einer Lösung von 25,8g (0,0930 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piporidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 240ml Ethanol erhalten. Rührdauer: 18 Stunden. Ausbeute: ?.4,1 g (73%), F. - 142-145⁰C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₂FN₆OS (M = 375,47)

C% H% F% N% S%

berechnet 57,58 5,91 5,06 18,65 8,54

gefunden 57,42 6,08 5,38 18,62 8,27

sN) = 2160cm"¹

NMR (CDCI₃ + D₂O): δ = 1,6-3,3 (16H, m); 3,5 (2H, t); 6,8-7,4 (2H, m); 7,4-8,2 (1H, m).

b) N-Cyano-N'-ethyl-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-guanidin Ein Gemisch von 3,0 g (0,00799 Mol) N-Cyano-N'-ß-tf-ie-fluor-i^-benzisoxazol-S-yO-i-piperidinyll-propyll-S-methylisothioharnstoff und 25ml (0,377 Mol) Ethylamin wird während drei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es bildet sich Methylmercaptan. Nach dem Verdampfen des Ethylamin setzt man die gleiche Menge wie vorher zu und rührt während einer Stunde. Nach Verdampfen des Ethylamins wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,6 g (87 %), F. = 153-155⁰C.

Gewichtsanalyse: C₁₉H₁₅FNeO (M = 372,45)

C% H% F% N%

berechnet 61,27 6,77 5,10 22,56 gefunden 61,16 6,79 5,16 22,65

tf (CbO) = 2150cm-'

NMR (CMSO d₆): δ = 1,1 (3H, t); 1,4-2,5 (1OH, m); 2,7-3,5 (7H, m); 6,7-8,2 (5H, m, wovon 2H mit D₂O austauschbar sind). Beispiel 21 N'-Cyano-N,N-dlmothyl-N''-[3-[4-(e-fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-Vplperldlnyl]-propyl]-guanHin Beim Arbeiten wie im Beispiel 4 aus 5,8g (0,0209 Mol) 3-[1-(3-Amlnopropyl)-4-piperidinyll-6-tluor-1,2-benzisoxazol und 3,0g

(0,0209 Mol) N'-Cyafio-N.N-dimethyl-S-methylisothloharnstoff in 70ml Ethanol erhalten. Rückflußdauer: 90 Stunden und30 Minuten. Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile. Ausbeute: 3,8g (49%),

F. = 108-111⁰C.

Gewichtsanalyse: C₁₉H₂₆FN₆O (M = 372,45)

C% H% F% N%

berechnet 61,27 6,77 5,10 22,56

gefunden 61,24 6,97 5,10 22,57

N) = 2140cm"¹

NMR(CDCI₃): δ = 1,6-3,3 (19H,m) wovon 3,0 (6H,s); 3,4-3,9 (2H,m wandelt sich mit D₂O in turn); 6,7-7,4 (3H,m, wovon 1H mit D₂O austauschbar ist); 7,4-7,9 (1h.m).

Beispiel 22

Eine Lösung von 1,5g (0,00541 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol und 0,6g (0,00521 Mol) N-Cyano-S-methyl'Sothiohprrsnioff in 50 ml Ethanol wird acht Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach dem Kühlen auf -1O⁰C wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Er wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule (Eluiermittel: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile) und dann durch Umkristallisation aus Ethanol gereinigt. Ausbeute: 0,5g (28%), F. = 178-181⁰C.

Gewichtsanalyse: C₁₇H₂₁FN₈O (M = 344,39)

C% H% F% N%

berechnet 59,29 6,15 5,52 24,40

gefunden 59,01 6,51 5,71 24,70

N) = 2155cm-¹

NMR (DMSO d,): δ = 1,3-3,5 (15H, m); 6,7 (3H, mit CF₃COOD austauschbare verbreiterte Spitze); 6,9-8,2 (3H, m). Beispiel 23

a) N-Cyano-N'-ß.S-dimethyl^-butyll-S-methyllsothloharnstoff

Eine Lösung von 2,0g (0,0137 Mol) Methyl-N-cyanodithioiminocarbonat und 1,4g (0,0138 Mol) 2-Amino-3-3-dimethylbutan in 50ml Ethanol wird während drei Tagen bei Umgebungstemperatur gerührt. Es bildet sich Methylmercaptan. Nach dem Kühlen auf-10°C wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Ausbeute: 1,6g (59%), F. = 143-146°C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₈H₁₇FN₃S (M - 199,32)

C% H% N% S%

berechnet 54,23 8,60 21,08 16,09 gefunden 54,27 8,64 21,02 16,18

V(CsN) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 0,9 (9H, s); 1,2 (3H, d); 2,5 (3H, s); 3,7 (1H, m); 5,9 (1H, mit D₂O austauschbare vergrößerte Spitze).

b) N-Cyano-N'-(3,3-dimethyl-2-butyl)-N"-[3-[4-(6-fluor)-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-plperidinyl]-propyl]-guanldin

Beim Arbeiten wie im Beispiel 4 aus 1,2g (0,00433 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol und 0,8g (0,00401 Mol) N-Cyano-N'-(3,3-dimethyl-2-butyl)-S-rnethylisothioharnstoff in 50ml 2-Methoxymethanol erhalten. Rückflußdauer: 10 Stunden. Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile. Ausbeute: 0,7 g (41 %), F. = 164-166⁰C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₂₃H₃₃FNeO (M ~ 428,56)

C% H% F% N%

berechnet 64,46 7,76 4,43 19,61

gefunden 64,65 7,74 4,35 19,39

N) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,0 (9H, s); 1,2 (3H, d); 1,3-4,0 (15H, m); 4,7-0,4 (1H, m); 6,7-7,4 (4H, m, wovon 2H durch D₂O austauschbar sind); 7,6-8,0 (1H, m).

Beispiel 24 N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamln

a) N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-ethyl]-1-(methylthlo)-2-nltroethenamln

Eine Suspension von 11,Og (0,044 Mol) 1-(2-Amlnoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 7,3g (0,044 Mol) 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethylen In 100ml Acetonitril wird 7 Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Es wird Methylmercaptan freigesetzt. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit gefrorenem Ethylacetat versetzt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 7,4g (46%), F. = 106-110⁰C. Eine analytische Probe wurde durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule hergestellt. Eluiermittel: Methylenchlorid 98 Teile, Methanol 2 Teile. F. = 123-125^eC (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₁₇H₃₂FN₃O₃S (M = 367,44)

C% H% F% N% S%

berechnet 55,57 6,04 5,17 11,44 8,73

gefunden 55,42 6,03 5,05 11,34 8,66

V(C=O) = 1655cm-'

NMR (CDCI₃): δ = 1,6-3,3 (11H, m); 2,4 (3H, s); 3,5 (2H, q wandelt sich mit D₂O in t um); 6,5 (1H, s); 6,9-7,3 (2 H, m); 7,8-8,1 (2H, m); 10,6 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze).

b) N-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-plperldinyl]-ethyl]-N'-methyl-2-nltro-1_>1-ethendiamin

Man setzt 6,4g (0,0174 Mol) N-|2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl|-ethyl)-1-(methylthio)-2-nitroethenamin zu 18ml (0,145 Mol) einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol zu. Die erhaltene Lösung läßt man nach und nach auf lauwarm abkühlen. Bei 3O⁰C tritt ein reichlich ausfallender Niederschlag bekleidet von einer wesentlichen Methylmercaptanfreisetzung auf. Das Rühren wird dann während zwei Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird mit Isopropylelher gewaschen und aus Ethanol in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 3,6g (59%), F. = 157-159⁰C.

Gewichtsanalyse: C₁₇H₂₃FN₄O₃ (M = 350,39)

C% H% F% N%

berechnet 38,27 6,62 5,42 15,99

gefunden 58,39 6,66 5,35 16,09

V(C=O) = 1660cm"¹

NMR(CDCI₃): δ = 1,5-3,6 (13 H, m); 2,8 (3 H, d wandelt sich mit D₂O insum); 6,5(1 H, s); 6,8-7,3 (2 H, m); 7,7-8,2 (2 H, m); 9,4(1 H, mit D₂O austauschbare Spitze); 10,2 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze).

Beispiel 25 N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-i-plperldlnyl]-propyl]-N'*methyl-2-nltro-1,1-ethendlamln

a) N-[3-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-plperldinyl]'propyl]-1-(methylthlo)-2-nltroethenamln Ein Gemisch von 6,0g (0,0227 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 3,1g (0,0188 Mol) 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroethylen in 80 ml Acetonitril wird während 6 Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Methylmercaptan wird freigesetzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt. Eluiermittel: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile. Ausbeute: 1,9g (26%), F. = 92-94^eC (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₄FN₃O₃S (M = 381,47)

C% H% n% N% S%

berechnet 56,68 6,34 4,98 11,02 8,40

gefunden 56,45 6,47 4,85 10,83 8,70

V(C=O) = iee0cm-'

NMR (CDCI,): δ « 1,5-3,8 (18H, m) wovon 2,4 (3H, s) und 3,5 (2H, q wandelt eich mit D₂O in t um); 6,5 (1H, s); 6,9-7,3 (2 H, m); 7,8-8,2 (2 H₁ m); 10,6 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze).

b) N·[3·[4·(4·Fluorbβnzoyl)·1·plperldlnvl]·propvl]·N'·mβthyl·2·nltro 1,1·θthβndlamln Ein Gemisch von 1,7g (0,00446 Mol) N-(3-(4-(4-Fluoibenzoyl)-1-piperldinyl)-propyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamln und 2OmI (0,161 Mol) einer 33%igon Lösung von Methylamin In absolutem Ethanol wird während 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach zwei Tagen Pause wird das Reaktionsmedium filtriert, der Filterkuchen wird mit Ether gewaschen und durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäulegerelnigt.Eluiermittel: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile. Ausbeute: 1,0g (62%), F. - 160-162⁰C.

Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₆FN₄O₃(M = 364,42)

C% H% F% N%

berechnet 59,33 6,92 5,21 15,37

gefunden 59,32 7,03 5,33 15,66

O) = 1655 cm"¹

NMR(CDCI₃): δ- 1,5-3,7 (18H,m); 6,6(1 H, s); 6,9-7,4',2 H, m); 7,6(1 H, mit D₂O austauschbare Spitze); 7,8-8,2 (2H,m); 10,2(1 H, mit D₂O austauschbare Spitze).

Beispiel 26 N-[2-[4-(e-Fluor-1,2-benzl«oxazol-3-yl)-1-plperldlnylVethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamln

a) N-[2-[4-(e-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperldlnyllethyl]-1-(methylthlo)-2-nltroethenamln

Beim Arbeiten nach Absatz a) des Beispiels 25 aus 3,7g (0,0141 Mol) 3-(1-(2-Aminoethyl)-4-piperldinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol und 2,2g (0,0133 Mol) 1,1-Bis-(methylthio)-2-nitroothylon in 55ml Acetonitril erhalten. Rückflußdauer: 13 Stunden und 30 Minuten. Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 98 Teile, Methanol 2 Teile. Ausbeute: 1,3g (26%), F. = 150-154°C.

Gewichtsanalyse: C₁₇H₂₁FN₄O₃S(M = 380,44)

C% H% F% N% S%

berechnet 53,67 5,56 4,99 14,73 8,43

gefunden 53,61 5,73 4,93 14,39 8,41

NMR (CDCI₃): δ = 1,8-3,3 (14H, m) wovon 2,4 (3H, s) und 2,7 (2H, t); 3,5 (2 H, q wandelt sich mit D₂O in t um); 6,5 (1H, s); 6,8-7,3 (2H, m); 7,6-8,0 (1H, m); 10,8 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze).

b) N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperldlnyl]-ethyl]-N'-methyl-2-nltro-1,1-ethendlamin

Ein Gemisch von 1,0g (0,00263 Mol) N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)-ethyl]-1-(mothylthio)-2-nitroethenamin und 25ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol wird während 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Methylmercaptan wird freigesetzt. Nach Kühlen auf - 10⁰C wird der gebildete Niederschlag durch Filtration isoliert. Er wird mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,7g (73%), F. = 181-182,5°C.

Gewichtsanalyse: C₁₇H₂₂FN₅O₃ (M = 363,39)

C% H% F% N%

berechnet 56,19 6,10 5,23 19,27

gefunden 56,44 5,97 5,51 19,26

NMR (CDCI₃): δ = 1,5-3,7 (13H, m) wovon 2,8 (3H, s nach Austausch mit D₂O); 6,5 (1H, s); 6,8-7,4 (2H, m); 7,4-7,8 (1 H, m); 9,1 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 10,2 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze).

Beispiel 27

N-Cyano-N'-[2-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-1-plperldinylJ-ethyl]-piperidlnoformamidln Beim Arbeiten wie im Beispiel 3 aus 2,0g (0,068 Mol) 1-{2-Aminoethyl)-4-(2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-piperidin und 1,25g (0,068 Mol) N-Cyano-S-methyl-piperidinothioformamld (hergestellt nach R. Neidlein und U.Askani, Arch. Pharm.

[Weinhoim] [1977) 310, Seite 820) in 40ml Ethanol erhalten. Rückflußdauer: 34 Stunden. Ausbeute: 1,0g (34%), F. = 155-157°C (Ethanol/Ethylether).

Gewichtsanalyse: C₂₃H₃₂FN₆O₂ (M = 429,54)

C% H% F% N%

berechnet 64,31 7,51 4,42 16,30

gefunden 64,07 7,47 4,32 16,03

V(CsN) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,3-3,6 (23H, m); 3,5-4,1 (4H, m); 5,6-5,3 (1 H, m austauschbar mit CF₃COuD); 6,7-7,5 (4H, m).

Beispiel 20 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]'ethyl]-plperldlnoformamldln Beim Arbehen wie In Beispiel 4 aus 5,0g (0,020 Mol) 1-(2-Amlnoethyl)-4-(4-tluorbenzoyl)-plperldin und 3,7g (0,020 Mol) N- Cyano-S-methyl-piperldlnothloformamid In 50ml Ethanol erhalten. Rückflußdauer: 13 Stunden. Elulermlttel der Chromatographie: Methylenchlorid 98 Teile, Methanol 2 Teile. Ausbeute: 1,6g (21%), F. = 139-141 "CIEthanol/lsopropylothor). Gewichtsanalyse: Cj₁H₂₉FN₅O (M = 385,48)

C% H% F% N%

berechnet 65,43 7,32 4,93 18,17 gefunden 65,33 7,32 4,87 18,19

V(C=O) = 1670cm"¹V,Ce>j) = 2150cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1.4-3,8 (23H, m); 5.7 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-7,4 (2H, m); 7,8-8,2 (2H, m).

Beispiel 29 N-Cyano-N'-methyl-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperldlnyl]-formamldln

a) N-Cyano-S-methyl-[4-(4-fluorebenzoyl)-1-plperldlnyl]-thloformamld

Eine Lösung von 3,0g (0,0145 Mol) 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin in 30ml Ethanol wird Tropfen für Tropfen zu einer Lösung von 2,1 g (0,0145 Mol) Methyl-N-cyanocarbonlmidodithloat In 50ml Ethanol zugegeben. Rühren wird während 7 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Es wird Methylmercaptan freigesetzt. Die erhaltene Lösung wird sodann unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Isopropylether gewaschen und aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 2,5g (56%), F. = 101-103⁰C (Ethanol).

V(C=O) = 1670cm"¹V(CaN) = 2160cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,7-2,2 (4 H, m); 2,8 (3 H, s); 3,1-3,8 (3H, m); 4,3-4,8 (2 H, m); 7,0-7.4 (2 H, m); 7,8-8,2 (2 H, m).

b) NCyano-N'-methyl-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-thloformamldln

Zu einer Suspension von 2,4g (0,0079 Mol) N-Cyano-S-methyl-[4-(4-fluorbonzoyl)-1-piperidinyl)-thioformamid in 50 ml Ethanol setzt manTropfen für Tropfen 16ml (0,129 Mol) einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol zu. Die erhaltene Lösung wird während 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird Methylmercaptan entwickelt. Das Reaktionsmedium wird sogann unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Isopropylether gewaschen und aus einem Gemisch von Ethanol und Isopropylether in Gegenwart von Norit umkristallisiert. Ausbeute: 1,3g (57%), F. = 128-130°C.

Gewichtsanalyse: C₆H₁₇FN₄O (M = 288,33)

C% H% F% N%

berechnet 62,49 5,49 6,59 19,43

gefunden 62,42 6,01 6,85 19,58

=O) = IOeOCm"¹ N) = 2150cm¹

NMR(CDCIj): 6 = 1,6-2,1 (4H,m); 2,9-3,8 (3H,m);3,0(3H,dwandeltsichmit CF₃COOD in sum); 3,8-4,3 (2 H, m); 5,6-6,1 (1H,m mit CF₃COOD austauschbar); 6,9-7,4 (2H. m); 7,7-8,2 (2H, m).

Beispiel 30 N-Cyano-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnylJ-ethyll-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldlnyl]-formamldin Beim Arbeiten wie in Beispiel 4 aus 5,0g (0,020 Mol) 1-(2-Aminoethyl)-4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin und 3,6g (0,012 Mol) N- Cyano-S-methyl-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl|-thioformamid in 100ml Ethanol erhalten. Rückflußdauer: 21 Stunden und

30 Minuten. Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile. Ausbeute: 1,1 g (18%), F. = 137-139°C (Ethanol/Isopropylether).

Gewichtsanalyse: C₂₈H₃₁F₂NsO₂ (M = 507,58)

C% H% F% N%

berechnet 66,26 6,16 7,49 13,80

gefunden 65,99 6,22 7,44 13,71

V(CaN)=IeOOCm"¹ V(CaN) = 2150 cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,5-4,4 (22H, m); 5,9 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,9-7,4 (4H, m); 7,7-8,2 (4H, m). Beispiel 31 N-Cvano-N'-methvl-M-lB-lluor-i^-benzlioxaiol'S-yD-i-plperldlnylHormemldln

a) Ν·Ογ8ηο·8·Μβ1ΗνΙ·[4·(β·(ΙυθΓ·1,2^βηζΙιοχβζοΙ·3·νΙ)<1·ρΙρβΓΐ(ΙΙηνΙΗΗΙο(οητΐ8ηιΙα

Eine Suspension von 4,0g (0,0182 Mol) 6-Fluor-3-(4-piporldlnyl)-1,2-benzlsoxazol In 30ml Ethanol wird Tropfen für Tropfen zu

einer Lösung von 2,4g (0,0164 Mol) Methyl-N-cynnocarbonlmldodlthloat In 40ml Ethanol zugesetzt. Rühren wird während zwei

Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Es bildet sich Methylmercaptan. Das Reak.lonsmedlum wird sodann βίηβ Stunde auf 60°C gobracht. Nach dom Kühlen wird es unter vermindertem Druck zur Trockru konzentriert. Der Rückstand wird in Gegenwart von Norit als Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 3,1 g (59%), F. = 148-151⁰C. Gewichtsanalyse: C₁₆H₁₆FN₄OS (M - 318,37)

C% H% F% N% S%

berechnet 56,59 4,75 5,97 17,60 10.07

gefunden 56,36 4,88 6,13 17,37 9,77

VN) = 2160 cm-'

NMR (CDCI₃): δ - 1,6-2,5 (4H, m); 2,8 (3H,s); 3,2-3,8 (3H, m); 4,3-4,9 (2H, m); 6,8-7.9 (3H, m).

b) N-Cyano-N'-methyl-fXe-fluoM^-benzlioxazol-a-yll-i-plporldlnylMormamldln '

Zu einer Suspension von 1,6g (0,00503 Mol) N-Cyano-S-methyl-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 •piperidinyll-thioformamid in 30ml Ethanol setzt man 5,1 ml (C.0410 Mol) einer 33%lgen Lösung von Methylamin in absolutem Ethanol zu. Rühren wird während 16 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Es wird Methylmercaptan freigesetzt. Man setzt nun die gleiche Menge Methylaminlösung wie vorher zu und setzt das Rühren während etwa acht Stunden fort. Nach dem Kühlen auf - 1O⁰C wird der gebildete Niedercchlag durch Filtration isoliert. Er wird mit Ether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,3g (865), F. = 164-167⁰C (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C_l6H,_tFN₆O (M = 301,32)

C% H% F% N%

berechnet 59,79 5,35 6,30 23,24 gefunden 59,61 5,47 6,39 23,20

VaN) = 2150cm-¹

NMR (DMSO dj): δ = 1,5-2,3 (4H, m); 2,9 (3 H, d wandelt sich mit CF₃COOD in s um); 3,0-4,4 (5H, m); 7,0-8,2 (4 H, m, von dem 1H mit CF₃COOD austauschbar Ist.

Beispiel 32

N-Carbamoyl-N'-[2-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-plperldinyl]-ethyl]-N"-methylguanldln-dlmalea« Eine Lösung von 3,0g (0,0080 Mol) N-Cyano-N'-|2-I4-l2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)-1-piperidinyl)-ethyl]-N". methylguanidin in 69ml 1N Salzsäure wird in 15 Minuten auf Rückfluß gebracht und während zwei Minuten so gehalten. Nach schnellem Abkühlen mit einem Wasserbad wird das Reaktionsmedium mit 30%iger Sodalösung basisch gemacht und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 100ml Ethanol aufgelöst, undeine Lösung von 2,1 g (0,018 Mol) Maleinsäure in 50ml Ethanol wird zugegeben. Die so gebildete Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus Ethane: gereinigt. Ausbeute: 3,0g (64%), F. = 148-15O⁰C (Zersetzung).

Gewichtsanalyse: C₂₆H₃₂FN₆Oi₀(M = 581,55)

C% H% F% N%

berechnet 51,63 5,55 3,27 12,04

gefunden 51,84 5,72 3,27 12,04

V(C=O)= 1665 cm-¹

NMR (DMSO d_e + CF₃COOD): δ = 2,9 (3 H, s); 1,4-4,0 (13 H, m); 6,2 (4 H, s); 7,0-7,5 (2 H, m); 7,8-8,3 (2 H, m). Beispiel 33 N-Carbamoyl-N'-lS-H^-fluorbenzoyO-i-plperidlnyll-propyl-N'-methylguanldln-dimaleat Beim Arbeiten wie in Beispiel 32 aus 2,0g (0,0051 Mol) Na-Cyano-N'-|3-[4-[2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yll-1-pipr jdinyl]-

propyl)-N"-methylguanidin und 44 ml 1N Salzsäure und durch anschließende Zugabe einer Lösung von 1,2g (0,010 Mol)

Maleinsäure in 50ml Ethanol erhalten. Ausbeute: 1,8g (59%), F. = 149-151⁰C (Zersetzung) (Ethanol). Gewichtsanalyse: C₂₆H₃₄FNeOi₀ im « 595,58)

C% H% F% N%

berechnet 52,43 5,75 3,19 11,76

gefunden 52,53 5,76 3,12 11,50

N) = 1660cm-¹

NMR (DMSO de + CF₃COOD): δ = 2,8 (3H, s); 1,5τ4,0 (15H, m); 6,2 (4H, s); 7,0-7,5 (2H, m); 7,8-8,2 (2 H, m). Beispiel 34 N-Carbamoyl-N'-lS-H-ie-fluor-i^-benzlsoxazol-a-yD-i-plperldlnyll-propyll-N'-methylguanldin Beim Arbeiten wie im Beispiel 32 aus 2,0g (0,00558 Mol) N-Cyano-N'-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl)-propyl)-N"·

methylguanidin und 47 ml 1N Salzsäure und unter anschließender Zugabe einer Lösung von 0,86g (0,00741 Mol) Maleinsäure in50ml Ethanol erhalten. Ausbeute: 1,5g (44%), F. = 136⁰C (Zersetzung) (Ethanol).

Gewichtsanalyse: C₂₆H₃₃FNeO₁₀ (M = 608,58)

C% H% F% N%

berechnet 51,31 5,47 3,12 13,81

gefunden 51,66 5,52 2,86 13,55

NMR (DMSO d_e + CF₃COOD): δ 1,5-4,0 (18H, m) wovon 2,9 (3H,s); 6,2 (4H, s); 7,0-8,1 (3H, m).

Beispiel 35 N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin

a) 3-[4-(6-Fluor-1,2<benzl8oxazot-3-ylM-plperidinyl]-proplonamld

Eine Lösung von 3,4g (0,0156 Mol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol und 1,3g (0,0187 Mol) Acrylamid in 25ml Ethanol wird während fünf Stunden auf Rückflußbedingungen gebracht. Das Reaktionsmedium läßt man dann auf 0°C abkühlen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Ether gewaschen und Getrocknet. Ausbeute: 3,8g (84%), F. = 114— 147⁰C.

V(C=O) = 1650 cm"¹

NMR (CDCI₃): δ = 1,8-3,3 (13H, m); 5,8 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze); 6,8-7,7 (3H, m); 7,8 (1H, mit D₂O austauschbare Spitze).

b) 3-[1-!3-Aminopropyl)-4-plperldlnyl]-6-fluor-1,2-benzlsoxezol

Zu einer Suspension von 1,9g (0,050 Mol) Lithium- und Aluminiumhydrid in 100ml Tetrahydrofuran setzt man in Anteilen 3,8g (0,013 Mol) 3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxflzol-3-yl)-1-piperidinyl]-propionamid in Suspension in 50ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsmedium wird unter einer itickstoffatmosphäre während 20 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf 1O⁰C wird der Überschuß an Metallhydrid durch Zugabe von 15ml Ethylacetat und dann von 15ml 10%iger Sodalösung zerstört. Die gebildeten Hydroxide werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden nach der Vereinigung mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zurTrockne konzentriert. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet. Diese ist bezüglich des erhaltenen Produktes identisch wie Absatz b) des Beispiels 19. Ausbeute: 3,6g (quantitativ).

c) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzlsoxazol-3-y!)-1-plperldinyl]-propyl]-S-methylisothIoharnstoff

Eine Lösung von 3,6g (0,013 Mol) 3-[1-(3-Aminopropyl)-4-piperidinyll-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 90ml Ethanol wird Tropfen für Tropfen zu einer Lösung von 1,5g (0,0103 Mol) Methyl-N-Cyanocarbonimidodithioat in 90ml Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird Methylmercaptan entwickelt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt. Eluiermittel: Methylcnchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile. Das Verdampfen des Eluiermittels liefert ein Produkt, das identisch jenem ist, das man in Absatz a) des Beispiels 20 erhielt. Ausbeute: 1,3g (27 %).

d) N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzlsoxezol-3-yl)-1-plperldinyl]-propyll-N"-methylquanldln

Eine Lösung von 1,3g (0,0035 Mol) N-Cyano-N"[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-S-methylisothioharnstoff in 100ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol wird bei Umgebungstemperatur während 20 Stunden gerührt. Es bildet sich Methylmercaptan. Die erhaltene Lösung wird sodann bis zu einem Volumen von etwa 30ml konzentriert und auf -20⁰C abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert. Er wird mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Er ist identisch mit dem Produkt, das im Absatz c) des Beispiels 19 erhalten wurde. Ausbeute: 0,8g (64%).

Gewichtsanalyse: C₁₈H₂₃FN₆O (M = 358,42)

C% H% F% N%

berechnet 60,32 6,47 5,30 23,45

gefunden 60,13 6,50 5,01 23,46

Beispiel 36 N-CYano-N'-U-H-ie-fluor-i^-benzlsoxazol-a-vD-i-plperldlnyll-ethyll-N'-methYlguanldln

a) 3-[1-(2-AmlnoothylH-plperldlnyl]-e-fluor-1,2"benztioxazol

Zu einer Suspension von 1,3g (0,034 Mol) Lithium· und Aluminiumhydrid in 85ml Tetrahydrofuran setzt man Tropfen für Tropfen bei 15⁰C eine Lösung von 3,0g (0,0116 Mol) (4-(e-Fluor-1,2-benzlsoxazol-3-yl)-1-plperidinyl|-acetonltril (hergestellt nach J.T.Strupczewskl et al, US-Patentschrift 4,355,037, CA. [1983] 98,53870p) In 50ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsmedium wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf 15°C wird der Überschuß an Metallhydrid durch Zugabe von 20ml Ethylacetat und dann von 20 ml Wasser zerstört. Die gebildeten Hydroxide werden abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden nach der Vereinigung mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Er ist identisch mit dem Produkt, das im Absatz b) des Beispiels 18 erhalten wurde. Ausbeute: 2,8g (92%).

b) N-Cyano-N'-iZ-^-fe-fluor-i^-benzlsoxazol-S-yll-i-plperidinyll-ethyn-S-methyllsothioharnstoff

Beim Arbeiten wie im Absatz c) des Beispiels 35 aus 1,7 g (0,0065 Mol) 3-[1 -(2-Aminoethyl)-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol in 50ml Ethanol und 0,95g (0,0065 Mol) Methyl-N-cyanocarbonimidodithioat in 50ml Ethanol erhalten. Eluiermittel der Chromatographie: Methylenchlorid 95 Teile, Methanol 5 Teile. Das Verdampfen des Eluats ergibt ein identisches Produkt wie jenes, das in Absatz c) des Beispiels 18 erhalten wurde. Ausbeute: 1,2g (51 %).

c) N-Cyano·N'·[2·[4·(β-fluor 1^-bθnzlsoxazol 3·yl)-1·plpθrldinyl]·θthyl]·N"·methylguanldin

Beim Arbeiten wie in Absatz d) des Beispiels 35 aus 1,2g (0,0033 Mol) N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1 piperidinyll-ethyll-S-methylisothioharnstoff und 100ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol erhalten. Die Umkristallisation aus Ethanol ergibt ein Produkt, das identisch jenem ist, das in Absatz d) des Beispiels 18 erhalten wurde.

Claims (11)

1. Erfindungsanspruch:

   R⁴

   worin X die 4-Fluorbenzoyl-gruppe, 2-(4-Flucrphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-Gruppe oder 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-Gruppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, m eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 einschließlich ist, η 0 oder \ ist, Q ein Stickstoffatom oder die Methingruppe bedeutet, wobei, wenn Q ein Stickstoffatom ist, R die Cyanogruppe oder die Carbamoylgruppe bedeutet, und, wenn Q die Methingruppe ist, R die Nitrogruppe bedeutet, und worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, niedermolekulare Alkylreste, Phenylreste oder die 2,2,2-Trifluorethyl- oder 2-[4-{4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl)-ethylgruppe bedeuten oder das Strukturelement NR¹R² den Piperidinorest oder die 4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinylgruppe bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren und gegebenenfalls der pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man
   A) ein Amin der allgemeinen Formel Il

   OH₂ CH (CH₂)_m- NH- —H

   _ η

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Λ R

   Z-O

   behandelt, worin X, Y, Q, R, R¹, R², m und η die obige Bedeutung haben und Z den Methylthio- oder Phenoxyrest bedeutet, oder
   B) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

   r~\

   OH,

   NH

   IV

   mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR¹R² behandelt, worin X, Y, Q, R, R¹, R², m und η die obige Bedeutung haben und Z einen Methylthio- oder Phenoxyrest bedeutet, oder im Falle, daß Q ein Stickstoffatom, R eine Carbamoylgruppe und X die 4-Fluorbenzoylgruppe bedeutet, der Formel I entsprechende Verbindungen, worin X die 2-(4-Fluorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl-Gruppe und R die Cyanogruppe bedeutet, hydrolysiert oder im Falle, daß Q ein Stickstoffatom, R eine Carbamoylgruppe und X die 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-

   3-yl-Gruppe bedeutet, eine der Formel ist, hydrolysiert, und

   entsprechende Verbindung, worin R die Cyanogruppe

   die nach einer der Methoden A) bis D) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Salze überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff zu pharmazeutischbrs Anwendungsformen verarbeitet.
2. 2. Vorfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Behandlung A) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder 2-Methoxyethanol durchführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Behandlung B) in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, oder ohne Lösungsmittel in einem Überschuß des Amins der Formel HNR¹R² durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel I oder deren Salze gewinnt, worin X die4-Fluorbenzoylgruppe oder 6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl-Guppe bedeutet, Y ein Wasserstoffatom ist, m 0,1 oder 2 ist und η 1 ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N-Cyano-N'-[2-[4-(4-f luorbenzoyl)-1-piperidinyl]-ethyl]-N"-methylguanidin oder dessen Salze gewinnt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N-Cyano-N'-[2-[4-(6-fluoM ,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyll-ethyl]-N"-methylguanidin oder dessen Salze gewinnt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man N-Cyano-N'-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propyl]-N"-methylguanidin oder dessen Salze gewinnt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N-Cyano-N'-ethyl-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperidinyl]-propyl]-guanidin oder dessen Salze gewinnt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N'-Cyano-N,N-dimethyl-N"-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl))-propyl]-guanidin oder dessen Salze gewinnt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß man N-Cyano-N'-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]-propyl]-guanidin oder dessen Salze gewinnt.
11. 11. Ve nähre η nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man N-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl)-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin gewinnt.