DE69023928T2 - DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN. - Google Patents

DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Diaminverbindungen und die Säureadditionssalze davon, und cerebrale Schutzarzneimittel, die die Verbindungen oder ihre Salze enthalten. Sie betrifft insbesondere Diaminverbindungen und die Säureadditionssalze davon, die ausgezeichnete cerebrale Schutzwirkung zeigen und als Arzneimittel zur Behandlung von Störungen der cerebralen funktionen oder zur Prophylaxe des Fortschreitens solcher Störungen geeignet sind. Sie betrifft weiterhin cerebrale Schutzarzneimittel, die Diaminverbindungen oder ihre Säureadditionssalze enthalten.
  • Die derzeitige Erhöhung in der Population von Seniorbürgern hat eine erhöhte Anzahl von Patienten mit sich gebracht, die an verschiedenen funktionellen Störungen des Gehirns leiden, typischerweise an solchen, die mit Hirnblutung, Hirninfarkt, subarachnoidaler Blutung bzw. Leptomeningitisblutung, transitorische ischämische Attacke, cerebrovaskulären Störungen und ähnlichem einhergehen. Es wird angenommen, daß diese Störungen hauptsächlich durch verringerten Blutfluß im Gehirn, Hypoxie im Blut und Metabolismusstörungen wie Hypoglykämie verursacht werden.
  • Die meisten der bekannten Arzneimittel zur Behandlung dieser Störungen haben die Ursachen der zu behandelnen Krankheiten in Betracht gezogen und sind auf die Behandlung der Folgeerscheinungen von cerebraler Ischämie, cerebrovaskulärer Demenz und ähnlichem ausgerichtet. Solche bekannten Arzneimittel umfassen Arzneimittel zur Verbesserung der Hirnblutung, Arzneimittel zur Verbesserung des Hirnmetabolismus, Arzneimittel zur Verbesserung der Hirnfunktionen, Arzneimittel zur Inhibierung der Plättchenkoagulation, welche bereits klinisch verwendet werden. Kürzlich wurden, unabhängig von den Ursachen der Krankheiten, cerebrale Schutzarzneimittel vorgeschlagen und haben als Arzneimittel zur Behandlung von cerebralen Funktionsstörungen Aufmerksamkeit erregt. Sie sind so konstruiert, daß sie die cerebralen Funktionsstörungen eliminieren oder das Fortschreiten der Störungen verhindern, indem sie das Gehirn vor Ischämie oder Hypoxie schützen.
  • Diese Arzneimittel zur Behandlung cerebraler Funktionsstörungen bzw. Hirnfunktionsstörungen (die Ausdrücke cerebral und Hirn- werden synonym verwendet) besitzen jedoch nur ungenügende klinische Wirkungen, und sie zeigen keine cerebrale Schutzwirkung, wenn sie an Tieren unter solchen Bedingungen einer einfachen oralen Verabreichungsdosis getestet werden, obgleich die meisten von ihnen so entwickelt wurden, daß sie für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Dementsprechend besteht noch ein Bedarf für cerebrale Schutzarzneimittel, die ausgezeichnete klinische Wirkungen versprechen und für die orale Verabreichung nützlich sind.
  • Unter den obigen Umständen haben die genannten Erfinder sorgfältige Untersuchungen durchgeführt, um die erwähnten Probleme zu lösen und gefunden, daß neue Diaminverbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze eine ausgezeichnete cerebrale Schutzfunktion zeigen und daß diese Wirkung sicher selbst auf oralem Verabreichungsweg erhalten wird. Die Erfindung wurde aufgrund der obigen Erkenntnisse vervollständigt.
  • Gegenstand der Erfindung sind Diaminverbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze:
  • worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich voneinander sind, und je individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyloxvgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe und die Alkoxygruppe durch ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, R7 und R8 gleich oder unterschiedlich voneinander sind und individuell eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, oder wobei die beiden miteinander verbunden sind und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe bedeuten; A und A' individuell eine Einfachbindung bedeuten; Y und Y' gleich oder unterschiedlich voneinander sind und eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkylengruppe oder eine C&sub4;&submin;&sub8;-Alkenylengruppe bedeuten; und eine Diaminverbindung der Formel (I) oder ihre Säureadditionssalze:
  • worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich voneinander sind, und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe und Alkoxygruppe durch ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten; R7 und R8 gleich oder unterschiedlich voneinander sind und individuell eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, oder wobei die beiden miteinander verbunden sind und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe bedeuten; A und A' gleich oder unterschiedlich voneinander sind und - O-, -NH- -CONH oder -COS bedeuten (hier bedeutet das Symbol " " eine Bindung an Y oder Y'); Y und Y' gleich oder unterschiedlich voneinander sind und eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylengruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylengruppe bedeuten; und cerebrale Schutzarzneimittel, die diese als aktive Komponente enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) besitzen eine ausgezeichnete cerebrale Schutzwirkung, sie sind sehr sicher und sie zeigen eine starke Wirkung selbst bei Verabreichung auf oralem Weg und sind somit als cerebrale Schutzarzneimittel nützlich.
  • In der Formel (I) sind die niedrigen Alkylgruppen, welche durch R&sub1; bis R&sub8; dargestellt werden, solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere sind solche mit einer Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe oder ähnlichen Gruppe am meisten bevorzugt. In R&sub1; bis R&sub6; sind niedrige Alkoxygruppen, niedrige Acyloxygruppen, niedrige Alkoxycarbonyloxygruppen oder niedrige Alkylsulfonyloxygruppen solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und bevorzugte Halogenatome sind Fluor, Brom, Chlor und ähnliche. Niedrige Alkylengruppen oder niedrige Alkenylengruppen, die durch Y oder Y' dargestellt werden, sind lineare oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Beispiele von den am meisten bevorzugten Verbindungen (I) werden durch die folgende Formel (I') dargestellt;
  • worin R1' bis R6' individuell eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können nach irgendeinem der folgenden Verfahren (1) bis (5) hergestellt werden.
  • worin X ein Halogenatom, eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe bedeutet und R1 bis R3, R7, R8, A und Y die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Gemäß diesem Verfahren können erfindungsgemäße Verbindungen (IV) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) und Ethylendiaminderivaten (III) hergestellt werden.
  • Dieses Verfahren (1) ist für die Herstellung von Verbindungen (IV) anwendbar, die erfindungsgemäße Verbindungen (I) sind, worin R1, R2, R3, A und Y identisch mit R4, R5, R6, A' bzw. Y' sind. Hinsichtlich der Spezies A(A') und Y(Y') gibt es keine Beschränkungen.
  • Die Reaktion läuft in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, bevorzugt in Anwesenheit einer Base bei Raumtemperatur bis zu 200ºC, während mehrerer Minuten bis 10 Stunden ab. Beispiele für Lösungsmittel, die bei diesem Verfahren nützlich sind, umfassen Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran; Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol und Toluol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und n-Propanol; Pyridin; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und Wasser. Beispiele von Basen umfassen anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; und organische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Di-tert.-butylamin, Dimethylaminopyridin und Pyrrolidinopyridin.
  • worin R1 bis R8, A, A', Y, Y' und X individuell die gleiche Bedeutung wie zuvor angegeben besitzen.
  • Gemäß diesem Verfahren (2) können erfindungsgemäße Verbindungen (I) durch Umsetzung zwischen Verbindungen (II) und Diaminderivaten (V) hergestellt werden.
  • Dieses Verfahren (2) ist für die Herstellung der gewünschten Verbindungen (I) unabhängig von ihren Spezies geeignet. Die Reaktion verläuft bei ähnlichen Bedingungen, wie sie für das Verfahren (1) oben beschrieben wurden. (3):
  • worin R1 bis R3, R7, R8, Y und X die gleiche Bedeutung wie die zuvor gegebenen besitzen.
  • Gemäß diesem Verfahren (3) können erfindungsgemäße Verbindungen (XVII) durch Umsetzung zwischen Aminen (XI) und Verbindungen (XVI) hergestellt werden. Dieses Verfahren (3) ist für die Herstellung von Verbindungen (XVII) anwendbar, worin R1, R2, R3 und Y gleich sind mit R4, R5, R6 bzw. Y' und A und A' -NH- bedeuten.
  • Diese Reaktion wird durchgeführt, indem die Amine (XI) und die Verbindungen (XVI) in einem ähnlichen Lösungsmittel, wie es beim Verfahren (1) beschrieben wurde, unter Rühren bei -30 bis 200ºC im Verlauf von 1 bis 20 Stunden umgesetzt werden.
  • worin B COX', SO&sub2;X' (hier steht X' für ein Halogenatom) oder NCO bedeutet, A" -CONH bedeutet, und R1 bis R3, R7, R8 und Y individuell die gleiche Bedeutung wie zuvor definiert besitzen.
  • Gemäß diesem Verfahren (4) können erfindungsgemäße Verbindungen (XX) durch Umsetzung zwischen Verbindungen (XVIII) und Aminen (XIX) hergestellt werden. Dieses Verfahren (4) ist für die Herstellung von Verbindungen (XX) anwendbar, die Verbindungen der Formel (I) sind, worin R1, R2, R3 und Y identisch sind mit R4, R5, R6 bzw. Y' und A und A' -CONH bedeuten.
  • Diese Reaktion wird durchgeführt, indem die Verbindungen (VIII) und Amine (XIX) in einem ähnlichen Lösungsmittel, wie es für das Verfahren (1) beschrieben wurde, unter Rühren bei -30 bis 100ºC im Verlauf von 10 Minuten bis 10 Stunden, umgesetzt werden.
  • worin R1 bis R8, A', A", Y, Y' und B die gleiche Bedeutung wie die zuvor gegebenen haben.
  • Gemäß diesem Verfahren (5) können erfindungsgemäße Verbindungen (XXII) durch Umsetzung zwischen den Verbindungen (XVIII) und Aminen (XXI) hergestellt werden. Dieses Verfahren (5) ist für die Herstellung von Verbindungen (XXII) anwendbar, die Verbindungen (I) sind, worin A -CONH bedeutet.
  • Die Reaktion erfolgt bei ähnlichen Bedingungen wie bei Verfahren (4).
  • Wenn Verbindungen (I) gemäß irgendeinem der obigen Verfahren (1) bis (5) hergestellt werden, und wenn R1 bis R6 eine Aminogruppe enthalten, können entsprechende Nitroverbindungen der Umsetzung unterworfen werden und anschließend die Nitrogruppe gemäß einem an sich bekannten Verfahren reduziert werden. Weiterhin können R1 bis R6, welche eine Hydroxylgruppe, niedrige Acyloxygrupppe und niedrige Alkoxycarbonyloxygruppe bedeuten, gegenseitig miteinander nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden.
  • Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden, und bevorzugt werden Salzaustausch, Extraktion mit einem Lösungsmittel und Chromatographie, auf geeignete Weise kombiniert und je wie gewünscht angewendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I), wie sie bei den obigen Verfahren erhalten werden, können in Säureadditionssalze nach per se bekannten Verfahren je nach Bedarf umgewandelt werden. Beispiele von nützlichen Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.
  • Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen (I) oder ihre Säureadditionssalze zeigen eine ausgezeichnete cerebrale Schutzwirkung und besitzen eine niedrige Toxizität.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) als Arzneimittel können sie zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Injektionen, Suppositorien, usw. unter Verwendung geeigneter Exzipientien, Trägern, Verdünnungsmittel und ähnlichen verarbeitet werden, und oral oder nicht oral verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt ist. Die Herstellung erfolgt nach per se bekannten Verfahren. Beispielsweise können Präparate für die orale Verabreichung hergestellt werden, indem die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit Exzipientien wie Stärke, Mannit und Lactose; Bindemitteln, wie Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose; Deregulatoren, wie kristalline Cellulose und Carboxymethylcellulose; Schmiermitteln, wie Talk, Magnesiumstearat; Modifizierungsmitteln zur Fluidität, wie Kieselsäureanhydrid, in geeigneter Kombination verarbeitet werden.
  • Präparate für Injektionen können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden bevorzugt auf oralem Weg mit einer Dosis von 10 bis 3000 mg pro Tag, welche ein- bis dreimal unterteilt worden ist, verabreicht, obgleich Variationen abhängig vom Alter und den Symptomen der Patienten durchgeführt werden können.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) durch Injektion verabreicht werden, ist die bevorzugte Verabreichungsverwendung eine intravenöse Injektion mit einer Dosis von 0,1 bis 1 000 mg Verbindungen pro Tag, welche ein- bis dreimal unterteilt worden ist.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im Detail.
    • Beispiel 1 Herstellung von N,N'-Bis[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butyl]homopiperazin 2HCl:
  • 7,5 g 1-Chlor-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butan, 1,3 g Homopiperazin, 4,5 g Kaliumcarbonat und 5,3 g Kaliumiodid wurden zu 42 ml Dimethylformamid gegeben und bei 100ºC 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer wäßrigen NaCl-Lösung gegeben und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen. Danach wurde NaOH zugegeben, um den pH-Wert auf einen basischen Wert einzustellen und es wird mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit einer wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 4,7 g freie Base erhalten wurden.
  • Die erhaltene freie Base wurde in das Hydrochlorid nach einem an sich bekannten Verfahren überführt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 3,2 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 194ºC (unter Zers.) erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,60 (4H, br.t, J=8Hz)
  • 3,82 (6H, s)
  • 3,86 (12H, s)
  • 6,37 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1587, 1238, 1122
    • Beispiel 2 Herstellung von N,N'-Bis[(E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-butenyl]homopiperazin 2HCl:
  • Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, wobei 1,37 g (E)- 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-butenylbromid verwendet werden und es werden 619 mg freie Base erhalten. Die erhaltene freie Base wird zu Hydrochlorid nach einem an sich bekannten Verfahren überführt und anschließend mit Dioxan-Ether ausgefällt, wobei 534 mg der gewünschten Verbindung als schwachgelbe amorphe Substanz erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,80 (6H, s)
  • 3,88 (12H, s)
  • 6,53 (2H, d, J=15,6Hz)
  • 6,76 (4H,s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1580, 1502, 1451, 1416
    • Beispiele 3 bis 8
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß entweder dem Verfahren von Beispiel 1 oder gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
    • Beispiel 3 N,N'-Dimethyl-N,N'-bis[3-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]ethylendiamin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 159 bis 161ºC
  • ¹H-NMR (CDCL&sub3; + DMSO&sub4;); δ
  • 2,68 (6H, s)
  • 3,76 (6H, s)
  • 3,80 (12H, s)
  • 6,27 (4H, s)
  • 6,96 (4H,s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1690, 1615, 1412, 1123
    • Beispiel 4 N,N'-Bis[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 137-139ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,81 (3H, s)
  • 3,84 (6H, s)
  • 6,26 (4H, s)
  • 6,39 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1587, 1497, 1124, 861
    • Beispiel 5 N,N'-Bis[(Z)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-butenyl]homopiperazin 2HCl:
  • Amorphes Pulver,
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD); δ
  • 3,78 (6H, s)
  • 3,95 (12H, s)
  • 6,49 (2H, d, J=10Hz)
  • 6,55 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1577, 1502, 1456
    • Beispiel 6 N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxybenzoylthio)propyl]homopiperazin 2HCl:
  • Schmelzpunkt 214 bis 216ºC (zersetzt)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,61 (2H, m)
  • 3,95 (18H, s)
  • 7,24 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1650, 1583, 1449, 1410
    • Beispiel 7 N,N'-Dimethyl-N,N-bis[3-(3,4,5-trimethoxybenzoylthio)propyl]ethylendiamin 2HCl:
  • Schmelzpunkt 193 bis 195ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,87 (6H, s)
  • 3,79 (6H, s)
  • 3,88 (12H, s)
  • 7,18 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1661, 1584, 1231, 1124
    • Beispiel 8 N,N'-Bis[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-n-pentyl]homopiperazin 2HCl:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD); δ
  • 2,60 (4H, t, J=7Hz)
  • 3,70 (6H, s)
  • 3,80 (12H,s)
  • 6,49 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1585, 1503, 1455, 1420
    • Beispiel 9 Herstellung von N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • 7,2 g N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin, 2,8 g Kaliumcarbonat und 3,4 g Kaliumiodid wurden zu 10 ml Dimethylformamid gegeben und 5,7 g 1-Chlor-3-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)propan wurden unter Rühren bei 70ºC zugegeben. Anschließend wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 30 Minuten bei 80ºC gerührt. 5,9 g der obigen Chlorverbindung und 2,8 g Kaliumcarbonat wurden zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der pH wurde auf einen basischen Wert mit NaOH kontrolliert und dann wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 20,1 g des Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt, in das Maleat nach einem an sich bekannten Verfahren überführt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 5,5 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 181 bis 184ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,77 (6H, s)
  • 3,83 (12H, s)
  • 6,27 (4H, s)
  • 6,99 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1644, 1505, 1229, 1124
    • Beispiel 10 Herstellung von N-[5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pentyl]-N'-[3-(2,6-dimethyl-4- hydroxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • 1,0 g 1-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pentyl]homopiperazin und 1,4 g 1- Chlor-3-(2,6-dimethyl-4-hydroxyphenylcarbamoyl)propan wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, umgesetzt und verarbeitet, wobei 0,6 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,08 (6H, s)
  • 2,84 (9H, s)
  • 6,35 (2H, s)
  • 6,42 (2H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 3320, 1652, 1588, 1401
    • Beispiel 11 Herstellung von N-[5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)pentyl-N'-[3-(4-acetyloxy-2,6- dimethylphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Die gemäß Beispiel 10 erhaltene Verbindung wurde in das Oxalat nach einem an sich bekannten Verfahren überführt und anschließend mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert. Gemäß einem an sich bekannten Verfahren wurde das acetylierte Produkt in das Maleat umgewandelt und aus Ethanol-Ether umkristallisiert, wobei 4,8 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Schmelzpunkt: 85 bis 89ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;)
  • 2,19 (6H, s)
  • 2,27 (3H, s)
  • 3,80 (3H, s)
  • 3,85 (6H, s)
  • 6,27 (4H, s)
  • 6,79, 6,39 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm
  • 1750, 1207, 1121, 872
    • Beispiel 12 Herstellung von N,N'-Bis[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxybutyl]homopiperazin 2- Maleinsäure:
  • 711 mg 1-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)oxybutyl]homopiperazin und 818 mg 1-Brom-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)oxybutan wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 beschrieben umgesetzt und verarbeitet, wobei 785 mg der freien Base erhalten wurden. Die erhaltene freie Base wurde in das Maleat nach einem an sich bekannten Verfahren überführt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 959 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 124 bis 126ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,78, 3,83 (9H, s) für jedes
  • 6,13 (4H, s)
  • 6,25 (4H, s)
    • Beispiele 13 bis 36
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren der Beispiele 9, 10, 11 oder 12, wie oben beschrieben, hergestellt.
    • Beispiel 13 N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-acetyloxy-2,6-dimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,25 (3H, s)
  • 3,60 (3H, s)
  • 3,70, 3,72 (3H, s) für jedes
  • 6,10 (4H, s)
  • 6,48, 6,97 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1754, 1651, 1123, 997
    • Beispiel 14 N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,05 (6H, s)
  • 3,79 (6H, s)
  • 3,80 (3H, s)
  • 6,36, 6,89 (2H, s) für jedes
    • Beispiel 15 N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-acetyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,19 (6H, s)
  • 2,27 (3H, s)
  • 3,80 (3H, s)
  • 3,83 (6H, s)
  • 6,78, 6,92 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1749, 1609, 1223, 1128
    • Beispiel 16 N-[3-(3,4'5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-[4-(2-trifluorethoxy)- 2,6-dimethylphenylcarbamoyl]propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 125 bis 129ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,11 (6H, s)
  • 3,61 (3H, s)
  • 3,73 (6H, s)
  • 4,69 (2H, q, J=9Hz)
  • 6,10 (4H, s)
  • 6,78, 6,98 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3476, 1662, 1509, 1124
    • Beispiel 17 N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]-N'-[3-[4-(2-trifluorethoxy)- 2,6-dimethylphenylcarbamoyl]propyl]homopiperazin 2HCl:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,11 (6H, s)
  • 3,60 (3H, s)
  • 3,72 (6H, s)
  • 4,70 (2H, q, J=9Hz)
  • 6,79, 6,85 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3398, 1716, 1645, 1605
    • Beispiel 18 N,N'-Bis[3-[4-(2-trifluorethoxy)-2,6-dimethylphenylcarbamoyl]propyl]homo-piperazin 2HCl:
  • Schmelzpunkt 231 bis 233ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,11 (12H, s)
  • 4,69 (4H, q; J=9Hz)
  • 6,78 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3397, 1645, 1277, 1160
    • Beispiel 19 N,N'-Bis[4-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)butyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 138 bis 141ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,77 (6H, s)
  • 3,84 (12H, s)
  • 6,26 (4H, s)
  • 7,01 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3321, 1684, 1610, 1124
    • Beispiel 20 N-[3-(2,4,6-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,77, 3,80, 3,82 (6H, s) für jedes
  • 6,09, 6,85 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1671, 1604, 1506, 1129
    • Beispiel 21 N,N'-Bis[3-(2,4,6-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,78 (12H, s)
  • 3,80 (6H, s)
  • 6,14 (4H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1668, 1608, 1507, 1130
    • Beispiel 22 N-[3-(4-Acetyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 60ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,18 (6H, s)
  • 2,27 (3H, s)
  • 3,76 (6H, s)
  • 3,79 (3H, s)
  • 6,31 (4H, s)
  • 6,77, 6,12 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3647, 1511, 1361, 1203
    • Beispiel 23 N-[3-(4-Acetyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-methoxy-2,6- dimethylphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 90ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,16, 2,18 (6H, s) für jedes
  • 2,28 (3H, s)
  • 3,76 (3H, s)
  • 6,30 (4H, s)
  • 6,59, 6,78 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3232, 1750, 1650, 1576
    • Beispiel 24 N,N'-Bis[3-(4-acetyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin 2- Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 80ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); 6
  • 2,20 (12H, s)
  • 2,29 (6H, s)
  • 6,29 (4H, s)
  • 6,79 (4H, s)
  • IR(KBr); cm 1
  • 3474, 1750, 1655, 1207
    • Beispiel 25 N-[3-(2,4,6-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 85ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,16 (6H, s)
  • 3,76 (6H, s)
  • 3,77, 3,80 (3H, s) für jedes
  • 6,28 (4H, s)
  • 6,14, 6,59 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3338, 1652, 1591, 1203
    • Beispiel 26 N,N'-Bis[3-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • Schmelzpunkt: 158 bis 161ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,20 (12H, s)
  • 3,77 (6H, s)
  • 6,60 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3268, 1647, 1603, 1149
    • Beispiel 27 N-[3-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]homopiperazin:
  • Schmelzpunkt: 94 bis 96ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,24 (6H, s)
  • 3,80 (3H, s)
  • 3,90 (9H, s)
  • 6,48' 6,71 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3302, 1654, 1587, 1127
    • Beispiel 28 N-[3-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,19 (6H, s)
  • 3,78 (3H, s)
  • 3,86 (9H, s)
  • 6,45, 6,66 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1650, 1589, 1232, 1124
    • Beispiel 29 N-[³-(4-Hydroxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCL&sub3;); δ
  • 2,08 (6H, s)
  • 3,82 (3H, s)
  • 3,83 (6H, s)
  • 6,34, 6,38 (2H, s) für jedes
  • IR(Film); cm&supmin;¹
  • 3235, 1648, 1235, 1124
    • Beispiel 30 N-[3-(4-Hydroxy-2,6-dimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'[3-(2,4,6-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,64, 3,77 (6H, s) für jedes
  • 3,79 (3H, s)
  • 5,88, 6,13 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1656, 1597, 1153, 1130
    • Beispiel 31 N-[3-(4-Acetyloxy-2,6-dimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,26 (3H, s)
  • 3,71 (12H,s)
  • 3,78 (3H, s)
  • 6,10 (4H, s)
  • 6,24, 6,51 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3374, 1755, 1646, 1124
    • Beispiel 32 N-[3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,22 (6H, s)
  • 3,86 (3H, s)
  • 3,88 (6H, s)
  • 5,06 (2H, s)
  • 6,46, 6,78 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1661, 1589, 1486' 1461
    • Beispiel 33 N-[3-(4-Benzyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-n-pentyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,22 (6H, s)
  • 3,88 (9H, s)
  • 5,06 (2H, s)
  • 6,46, 6,78 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1661, 1589, 1486, 1461
    • Beispiel 34 N-[3-(4-Mesyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-n-pentyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,26 (6H, s)
  • 3,36 (3H, s)
  • 3,86 (3H, s)
  • 3,90 (6H, s)
  • 6,46, 7,08 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 2924, 1662, 1588, 1476
    • Beispiel 35 N-Methyl-N-[3-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-methyl-N'-[3- (3,4,5-trimethoxybenzoylthio)propyl]ethylendiamin 2-Maleinsäure
  • Schmelzpunkt: 137 bis 139ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,65, 2,76 (3H, s) für jedes
  • 3,78, 3,90 (3H, s) für jedes
  • 3,83, 3,91 (6H, s) für jedes
  • 6,28 (4H, s)
  • 6,98, 7,19 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1660, 1582, 1355, 1126
    • Beispiel 36 N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • Schmelzpunkt 89 bis 91 C
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 2,23 (3H, s)
  • 2,16 (6H, s)
  • 3,78 (3H, s)
  • 6,24 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1754, 1653, 1616, 1123
    • Beispiel 37 Herstellung von N,N'-Bis[3-(4-aminophenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • 1 g p-Nitrobenzoylchlorid wurde in 22 ml Aceton gelöst, dazu wurde eine Lösung aus Natriumazid in 5,2 ml Wasser unter Rühren in einem Eisbad gegeben und anschließend während 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Aceton wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zu dem Rückstand wurde, um ihn aufzulösen, Chloroform gegeben. Dann wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Chloroform wurde abgedampft, wobei die rohe Säureazidverbindung erhalten wurde. Zu dieser Verbindung wurden 20 ml Toluol gegeben und dann wurde bei 100ºC während 3 Minuten erhitzt und anschließend wurden 520 mg N,N'-Bis(3-hydroxypropyl)homopiperazin zugegeben und dann wurde bei 100ºC 1 Stunde gerührt. Die erhaltenen Nitroverbindungen wurden mit Zinndichlorid und HCL gemäß einem an sich bekannten Verfahren reduziert, wobei 507 mg der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 4,13 (4H, t, J=6Hz)
  • 6,63, 7,14 (4H, d, J=9Hz) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 3423, 1710, 1516, 825
    • Beispiele 38 bis 45
  • Die folgenden Verbindung wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 38 N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyloxy)ethyl]homopiperazin 2-Malein säure:
  • Schmelzpunkt 140 bis 143ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD); δ
  • 3,80 (6H, s)
  • 3,84 (12H, s)
  • 6,28 (4H, s)
  • 6,80 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3472, 1726, 1607, 1123
    • Beispiel 39 N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,82 (18H, s)
  • 4,24 (4H, t, J=6Hz)
  • 6,72 (4H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 3422, 1725, 1604, 1128
    • Beispiel 40 N,N'-Bis[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,84 (12H, s)
  • 4,20 (4H, t, J=6Hz)
  • 6,72 (4H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 3518, 3424, 1720, 1623
    • Beispiel 41 N,N'-Bis[3-(4-ethoxycarbonyloxy-3,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 1,36 (6H, t, J=8Hz)
  • 3,82 (12H, s)
  • 6,74 (4H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 3425, 1757, 1720, 1616
    • Beispiel 42 N,N'-Bis[3-[4-(2-trifluorethoxy)-3,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)]propyl]homopiperazin 2HCl:
  • Schmelzpunkt 211 bis 214ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,74 (12H, s)
  • 4,36 (4H, q, J=10Hz)
  • 6,88 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3383, 1728, 1608, 1127
    • Beispiel 43 N,N'-Bis[3-(4-fluorphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin 2HCl:
  • Schmelzpunkt 204 bis 207ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 4,15 (4H, br.t, J=6Hz)
  • 7,10 7,30 (6H, m)
  • 7,60 7,80 (2H, m)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3295, 1720, 1534, 1230
    • Beispiel 44 N,N'-[3-(3-Acetyloxy-4,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,30 (6H, s)
  • 3,78, 3,84 (6H, s) für jedes
  • 6,66, 7,26 (2H, d, J=2Hz) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1761, 1726, 1507, 1193
    • Beispiel 45 N,N'-[3-(4-Acetyloxy-3,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,32 (6H, s)
  • 3,80 (12H, s)
  • 4,24 (4H, t, J=6Hz)
  • 6,76 (4H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 3425, 1760, 1727, 1615
    • Beispiel 46 Herstellung von N-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyloxy)ethyl]-N'-[2-(4-acetyloxy-3,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)ethyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • N-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyloxy)ethyl]-N'-[2-hydroxyethyl)]homopiperazin und 4-Acetyloxy-3,5-dimethoxybenzoylchlorid wurden wie in Beispiel 37 beschrieben umgesetzt. 307 mg des bei dieser Reaktion erhaltenen Säureazids wurden zu 10 ml Toluol gegeben und bei 100ºC l Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch verdampft. Anschließend wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluat: Chloroform-Methanol (30:1 - 20:1)]. Es wurden 519 mg der freien Base erhalten. Das erhaltene Material wurde in das Maleat nach einem an sich bekannten Verfahren umgewandelt, wobei schließlich 489 mg der gewünschten Verbindung in Form farbloser pulverförmiger Kristalle erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 103 bis 107ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,60 (3H, s)
  • 3,70, 3,72 (6H, s) für jedes
  • 6,14 (4H, s)
  • 6,85, 6,91 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1728, 1760 (Schulter), 1607, 1222
    • Beispiele 47 48 Das Verfahren von Beispiel 46 wurde zur Herstellung der folgenden Verbindungen verwendet. Beispiel 47 N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]-N'-[3-(3-acetyloxy-4,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,31 (3H, s)
  • 3,78, 3,80, 3,85 (3H, s) für jedes
  • 3,84 (6H, s)
  • 3,69 (4H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1760, 1725, 1510, 1196
    • Beispiel 48 N-[3-(3,4,5-Trimethoxvphenylcarbamoyloxy)propyl]-N'-[3-(3-hydroxy-4,5-dimethoxyphenylcarbamoyloxy)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,80 (3H, s)
  • 3,83, 3,84 (6H, s) für jedes
  • 6,48 (1H, d, J=2Hz)
  • 6,69 (3H, br.s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1723, 1606, 1508, 1128
    • Beispiel 49 Herstellung von N,N'-Bis[2-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)ethyl]homopiperazin:
  • 852 mg N,N'-Bis(2-carboxyethyl)homopiperazin wurden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 1,75 ml Dioxanlösung aus HCl (4 mmol/ml) unter Eiskühlung und Rühren und dann mit 1,73 g Dicyclohexylcarbodiimid bei 0ºC versetzt. Dann wurde weitere 2 Stunden gerührt. Danach wurden 1,92 g 3,4,5-Trimethoxyanilin zugegeben und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde kondensiert. Das kondensierte Filtrat wurde in verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Verdampfung des Lösungsmittels getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Umkristallisation aus Ethylacetat-Ether gereinigt, wobei 216 mg der gewünschten Verbindung in Form schwachgelber Prismen erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt 135 bis 137ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,52 (4H, t, J=6Hz)
  • 6,91 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1677, 1603, 1506, 1234
    • Beispiel 50 Herstellung von N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxyanilin)propyl]piperazin 4HCl:
  • 1,83 g 3,4,5-Trimethoxyanilin und 2,45 g N,N'-Bis(3-brompropyl)piperazin wurden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol, 3 ml Dimethylsulfoxid und 0,5 ml Wasser gelöst und am Rückfluß 7 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde kondensiert, mit NaOH bis zur basischen Reaktion versetzt und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, anschließend getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt und die erhaltene freie Base wurde in das Hydrochlorid nach einem an sich bekannten Verfahren überführt. Die Umkristallisation aus Methanol-Ethanol ergab 350 g der gewünschten Verbindung in Form schwachbrauner Prismen. Schmelzpunkt 240 bis 242ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,63 (3H, s)
  • 3,78 (6H, s)
  • 6,64 (2H, br.s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3389, 1613, 1506, 1243
    • Beispiel 51
  • Das Verfahren von Beispiel 50 wurde wiederholt, wobei die folgende Verbindung hergestellt wurde:
    • N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxyanilin)propyl]homopiperazin 4HCl:
  • Schmelzpunkt 214 bis 216ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,79, (34H, br.s)
  • 7,08 (2H, br.s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3390, 1612, 1504, 1243
    • Beispiel 52 Herstellung von N,N'-Bis[3-(2,4,6-trimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin 2-Maleinsäure:
  • 13,1 g N,N'-Bis(3-t-butoxycarbonylaminopropyl)homopiperazin wurden in 136 ml Ethanol gelöst und 26,8 ml konzentrierte HCl wurden zugegeben. Anschließend wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das entstehende Material bei verringertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Die verbleibende Substanz wurde in Tetrahydrofuran gelöst und mit Celite filtriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 299 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, dazu wurde eine Lösung zugegeben, die vorab durch Auflösen eines Säurechlorids, erhalten aus 13,4 g 2,4,6- Trimethoxybenzoesäure nach einem an sich bekannten Verfahren, in 44 ml Benzol während des Kühlens in einem Eisbad erhalten worden war. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst und anschließend wurde mit wäßriger 5%iger Essigsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen und mit Natriumcarbonat bis zur Basis versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gewaschen und getrocknet und das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde in das Maleat nach einem an sich bekannten Verfahren überführt. Die Umkristallisation aus Ethanol-Aceton ergab 6,7 g der gewünschten Verbindung.
  • Schmelzpunkt: 105 bis 107ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,78 (12H, s)
  • 3,83 (6H, s)
  • 6,23 (4H, s)
  • 6,10 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3343, 1605, 1123, 861
    • Beispiel 53 (Beispiel 53 fällt nicht unter den Umfang der Ansprüche) Herstellung von N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxybenzolsulfonylamino)propyl]homopiperazin 2HCl:
  • Unter Verwendung von 650 mg 3,4,5-Trimethoxybenzolsulfonylchlorid wurde das Verfahren von Beispiel 52 wiederholt. Es wurden 323 mg freie Base erhalten. Diese freie Base wurde in das Hydrochlorid überführt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 320 mg der gewünschten Verbindung in Form farbloser pulverförmiger Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt 223 bis 227ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,73 (6H, s)
  • 3,85 (12H, s)
  • 7,09 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 1591, 1411, 1315, 607
    • Beispiel 54 (Beispiel 54 fällt nicht unter den Umfang der Ansprüche) Herstellung von N,N'-Bis[3-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ureid]propyl]homopiperazin:
  • 1,35 g einer Säureazidverbindung, erhalten aus 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid gemäß einem ähnlichen Verfahren wie es im Beispiel 36 beschrieben ist, wurden in 16 ml Dioxan gelöst und in einem heißen Bad bei 100ºC während 3 Stunden gerührt. Danach wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, eine Lösung, die durch Auflösen von 550 mg N,N'-Bis(3-aminopropyl)homopiperazin in 5 ml Dioxan erhalten worden war, wurde zugegeben, dann wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aus dem Reaktionsgemisch wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Aluminasäulenchromatographie gereinigt, wobei 810 mg der gewünschten Verbindung als glasartige Substanz erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,80 (18H, br.s)
  • 6,76 (4H, s)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 3326, 1655, 1546, 1127
    • Beispiele 55 bis 58
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den in den Beispielen 52, 53 oder 54 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • Beispiel 55 N,N'-Bis[3-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
  • Schmelzpunkt 139 bis 140ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ
  • 3,88 (18H, s)
  • 7,06 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3255, 1627, 1581, 1120
    • Beispiel 56 N,N'-Bis[3-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
  • Schmelzpunkt 205 bis 207ºC (unter Zers.)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;); δ
  • 3,80 (12H, s)
  • 7,20 (4H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3370, 1628, 1589, 1116
    • Beispiel 57 N,N'-Bis[3-(p-aminobenzoylamino)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,51 (4H, q, J=5Hz)
  • 6,64, 7,62 (4H, d, J=9Hz)
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1620' 1497, 1283, 837
    • Beispiel 58 (Beispiel 58 fällt nicht unter den Umfang der Ansprüche) N,N'-Bis[3-(2,4,6-trimethoxybenzolsulfonylamino)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,02 (4H, t, J=7Hz)
  • 3,88, 3,92 (insgesamt 20H, s)
  • 6,21 (4H, s)
    • Beispiel 59 Herstellung von N-[3-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoylamino)propyl ]-N'- [3-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
  • 510 mg N-(3-Aminopropyl)-N'-[3-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin und 378 mg 3,5-Dimethoxy-4-ethoxycarbonyloxybenzoylchlorid wurden gemäß einem bekannten Verfahren umgesetzt, wobei 800 mg der Amidverbindung mit einer geschützten Hydroxylgruppe erhalten wurden.
  • Dieses Produkt wurde in 11 ml Methanol gelöst, dazu werden 1,5 ml 2N NaOH gegeben und dann wurde 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 580 mg eines Rohprodukts, das nach einem an sich bekannten Verfahren erhalten wurde, aus Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 500 mg der gewünschten Verbindung in Form schwachgelber Prismen erhalten wurden.
  • Schmelzpunkt: 147 bis 150ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,90 (15H, s)
  • 7,10 (2H, s)
  • 7,12 (2H, s)
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3377, 3267, 1629, 1119
    • Beispiele 60 bis 62
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 59 beschrieben ist, erhalten.
    • Beispiel 60 N-[3-(2-Trifluormethylbenzoylamino)propyl]-N'-[3-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,84 (3H, s)
  • 3,90 (6H, s)
  • 7,00 (2H, s)
  • IR(Film); cm&supmin;¹
  • 3272, 1639, 1545, 1123
    • Beispiel 61 N-[3-(2,6-Dimethoxy-4-hydroxybenzoylamino)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,74, 3,78 (6H, s) für jedes
  • 3,81 (3H, s)
  • 6,22, 6,08 (2H, s) für jedes
  • IR(KBr); cm&supmin;¹
  • 3400, 1605, 1125
    • Beispiel 62 N-[3-(4-Acetyloxy-2,6-dimethoxybenzoylamino)propyl]-N'-[3-(2,4,6-trimethoxybenzoylamino)propyl]homopiperazin:
  • Amorphes Pulver
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,26 (3H, s)
  • 3,77, 3,78 (6H, s) für jedes
  • 3,80 (3H, s)
  • 6,09, 6,30 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1750, 1645, 1605, 1460
    • Beispiel 63 Herstellung von N-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[5-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-n-pentyl]homopiperazin:
  • 515 mg N-(3-Carboxypropyl)-N'-[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-n-pentyl]homopiperazin wurden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 268 mg 3,4,5-Trimethoxyanilin und 301 mg Dicyclohexylcarbodiimid wurden unter Rühren in einem Eisbad zugegeben. Anschließend wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion erfolgte die Isolierung und Reinigung nach einem an sich bekannten Verfahren, wobei 551 mg der gewünschten Verbindung als ölige Substanz erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,86, 3,88 (insgesamt 18H, s)
  • 6,45, 6,95 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1670, 1602, 1501, 1430
    • Beispiele 64 bis 65
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 63 erhalten.
    • Beispiel 64 N-[3-(3'4'5-Trimethoxyphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 3,94 (9H, s)
  • 6,44 (2H, s)
  • 6,96 (2H, s)
  • IR(Film); cm&supmin;¹
  • 1674, 1602, 1541, 1504
    • Beispiel 65 N-[3-(4-Acetyloxy-2,6-dimethylphenylcarbamoyl)propyl]-N'-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]homopiperazin:
  • Ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); δ
  • 2,24, 2,30 (insgesamt 9H, s)
  • 3,92 (9H, s)
  • 6,50, 6,90 (2H, s) für jedes
  • IR(CHCl&sub3;); cm&supmin;¹
  • 1749, 1665, 1588, 1418
    • Testbeispiele
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden typische Verbindungen hinsichtlich ihrer cerebralen Schutzwirkung und Toxizität geprüft.
    • (a) Antihypoxiewirkung: 1) Wirkung der Verbindungen auf die Überlebenszeit bei Ladung mit Stickstoffgas
  • Gruppen von männlichen ddy-Mäusen, wobei jede Maus 20 bis 27 g wog und jede Gruppe aus 10 Mäusen bestand, wurde für die Prüfung verwendet. Die zu prüfenden Verbindungen wurden als 0,5%ige Methylcellulose-Suspension verwendet und den Mäusen oral (angegeben als p.o.) oder intraperitoneal (angegeben als i.p.) verabreicht. 60 Minuten nach der oralen Verabreichung oder 30 Minuten nach der peritonealen Verabreichung wurde eine Ladung mit Hypoxie angewendet und die Überlebenszeit wurde gemessen.
  • Ein Antihypoxietest wurde durchgeführt, indem eine Maus in einen 300 ml transparenten Kunststoffbehälter gegeben wurde, durch den ein Gasgemisch, welches 95% Stickstoff und 5% Sauerstoff enthielt, in einer Strömungsgeschwindigkeit von 80 l/Stunde geleitet wurde. Das Gas konnte aus dem Behälter durch ein Loch, das in der Seitenwand angebracht war, entweichen.
  • Die Überlebenszeit wurde als die Zeitspanne definiert vom Beginn des Durchleitens des Gasgemisches bis zur Beendigung der Atmungsbewegung der Maus. Die Ergebnisse sind als %-Unterschied der Überlebenszeit gegenüber der nicht behandelten Mäusegruppe angegeben. Sie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Die statistische Verarbeitung erfolgte gemäß dem Mean-Whitney-U- Test. Tabelle 1 Überlebenszeit (%) geprüfte Verbindungen (Beispiele Nr.) Idebenon
    • 2) Wirkung der Verbindungen auf die Überlebenszeit, wenn Kaliumcyanat verabreicht wurde:
  • Gruppen von männlichen ddY-Mäusen, wobei jede Maus 23 bis 31 g wog und jede Gruppe aus 10 Mäusen bestand, wurden vorgesehen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden als 0,5%ige Methylcellulose-Suspension verwendet und den Mäusen oral oder intraperitoneal verabreicht. 1 Stunde nach der oralen Verabreichung oder 15 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung wurden 3 mg/kg Kaliumcyanat in die kaudale Vene im Verlauf von 20 Sekunden injiziert. Die Zeitspanne vom Beginn der Injektion von Kaliumcyanat bis zum Beendigungspunkt der Atmungsbewegung wurden gemessen. Die Ergebnisse sind als % -Unterschied der Überlebenszeit gegenüber der nicht behandelten Mäusegruppe angegeben. Sie sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Überlebenszeit (%) geprüfte Verbindungen (Beispiele Nr.) Idebenon
    • (b) Wirkung gegen ischämische cerebrale Schäden:
  • Gruppen von Slc:Wistar-Ratten, etwa 10 Wochen alt, wobei jede Gruppe aus 4 bis 5 Ratten bestand, wurden verwendet. Unter Etherbetäubung wurden die Ratten vom vorderen Nacken bis zur Medianllinie aufgeschnitten und die üblichen carotiden Arterien in beiden Seiten wurden abgetrennt und freigelegt und mit chirurgischem Nahtmaterial verbunden. 3,5 Stunden nach dem Verbinden konnte das Blut ohne Anästhesie rezirkulieren.
  • Die Verbindungen, die geprüft werden sollten, wurden den Ratten subcutan verabreicht, jede Verbindung in einer Menge von 30 mg/kg, 60 und 30 Minuten vor dem Abbinden. Idebenon, welche die Kontrollverbindung bei diesem Test war, wurde den Ratten bei den gleichen Bedingungen in einer Menge von 150 mg/kg verabreicht. Die Todesraten nach 72 Stunden nach der Rezirkulation sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 geprüfte Verbindungen (Beispiele Nr.) Todesrate/Zahl der Proben keine Verabreichung Idebenon
    • (c) Akut-Toxizitätstest:
  • Gruppen aus männlichen Slc:Wistar-Ratten, etwa 10 Wochen alt, wurden verwendet. Die zu prüfenden Verbindungen wurden in wäßrigem 5%igem Gummi-Arabicum suspendiert und den Ratten oral in einer Menge von 300 oder 1000 mg/kg verabreicht. Das Verhalten wurden 0,5, 1, 2, und 4 Stunden nach der oralen Verabreichung beobachtet und die Ratten wurden gefüttert und drei weitere Tage beobachtet.
  • Es zeigte sich, daß die Verbindungen der Beispiele 1, 9, 11 und 52 kein abnormales Verhalten der Ratten oder Tod in einer Dosis von 1000 mg/kg bei oraler Dosierung verursachten.
    • Industrielle Anwendung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) besitzen eine ausgezeichnete cerebrale Schutzwirkung, sie sind sehr sicher und sie zeigen eine starke Wirkung bei der Verabreichung auf oralem Wege. Sie sind daher als cerebrale Schutzarzneimittel nützlich. Dementsprechend können Arzneimittel, die die Verbindungen enthalten, wirksam zur Behandlung von Störungen, die durch Hirnblutung, Hirninfarkt, subarachnoidaler Blutung bzw. Leptomeningitisblutung, transitorische ischämische Attacke, cerebrovaskulären Störungen und ähnlichem hervorgerufen werden, angewendet werden oder sie können zur Prophylaxe des Fortschreitens solcher Störungen verwendet werden.

Claims (4)

1. Diaminverbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder unterschiedlich voneinander sind, und je individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe und Alkoxygruppe durch ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten; R&sub7; und R&sub8; gleich oder unterschiedlich voneinander sind und individuell eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, oder wobei die beiden miteinander verbunden sind und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe bedeuten; A und A' individuell eine Einfachbindung bedeuten; Y und Y' gleich oder unterschiedlich voneinander sind und eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkylengruppe oder eine C&sub4;&submin;&sub8;-Alkenylengruppe bedeuten.
2. Diaminverbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz davon
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; gleich oder unterschiedlich voneinander sind, und individuell ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Acyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyloxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Aminogruppe, wobei die Alkylgruppe und Alkoxygruppe durch ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe substituiert sein kann, bedeuten; R&sub7; und R&sub8; gleich oder unterschiedlich voneinander sind und individuell eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, oder wobei die beiden 'niteinander verbunden sind und eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe bedeuten; A und A' gleich oder unterschiedlich voneinander sind und -O-, -NH-, -CONH oder -COS bedeuten (hier bedeutet das Symbol " " eine Bindung an Y oder Y'); Y und Y' gleich oder unterschiedlich voneinander sind und eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylengruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylengruppe bedeuten.
3. Diaminverbindung oder ein Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; individuell eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe bedeuten, R&sub7; und R&sub8; zusammengebunden sind und Trimethylen bedeuten, A und A' individuell eine Einfachbindung bedeuten, Y und Y' individuell Tetramethylen bedeuten.
4. Zerebrales Schutzarzneimittel, das als aktive Komponente die Diaminverbindung oder ein Säureadditionssalz davon, wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert, enthält.
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