DE69110625T2 - Oxazolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. - Google Patents

Oxazolopyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolo[5,4-b]pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Die gleichzeitig analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften der 2-Phenyl-oxazolo-[5,4]- oder -[4,5]pyridine sind bereits bekannt (siehe die folgenden Patente: US-4 038 396; FR-2 328 471, FR-2 319 354, GB-1 421 619, US-232 740).
  • Die EP-A-0 232 740 beschreibt Verbindungen, die zur Behandlung von Thrombosen, Entzündungszuständen, Allergien und als Analgetika geeignet sind.
  • In allen Fällen besitzen diese Produkte ein im wesentlichen antiinflammatorisches Wirkungsprofil, wie es durch die in den oben genannten Patentschriften angegebenen therapeutischen Indikationen bestätigt wird, oder sie besitzen den Nachteil, daß ihre beiden Wirkungsarten nicht getrennt werden können, nämlich die analgetische Wirkung einerseits und die antipyretische und antiinflammatorische Wirkung andererseits.
  • Die von der Anmelderin gefundenen neuen Verbindungen besitzen nicht nur ein Ausmaß der analgetischen Wirkung, das mindestens äquivalent demjenigen der bereits bekannten 2-Phenyl[3H]oxazolo[4,5-b]- oder -[5,4-b]pyridine ist, sondern besitzen auch sehr interessante Eigenschaften, die praktisch frei sind von antiinflammatorischen Wirkungen.
  • Die Mehrzahl der bis zum heutigen Tag bekannten analgetischen Substanzen, die nicht aus der Morphingruppe stammen, besitzt eine antiinflammatorische Wirkung und greift damit in Prozesse ein, die mit Entzündungsphänomenen verknüpft sind (wie es beispielsweise bei den Salicylderivaten, wie Aspirin, den Pyrazolderivaten, wie Phenylbutazon, den Arylessigsäuren oder Heteroaryl-essigsäuren, wie Indomethacin ... der Fall ist). Da sie antiinflammatorische Wirkungen besitzen, inhibieren diese Substanzen die Gyclooxygenase, was eine Blockierung der Biosynthese einer Vielzahl von chemischen Mediatoren (Prostaglandine, Prostacyclin, Thromboxan A2 ...) hervorruft. Es ergibt sich daher eine Vielzahl von Nebeneffekten, darunter eine Inhibierung der Plättchenaggregation, die mit Koagulationsstörungen verknüpft ist. und eine Magen-Darm-Toxizität mit der Möglichkeit von Geschwüren und Blutungen als Folge einer Verringerung der Biosynthese der Prostaglandine PG E&sub2; und PO F&sub1; α,welche eine Schutzwirkung auf die Zellen der Magenschleimhaut ausüben.
  • Neben den verursachten unangenehmen Begleitzuständen können diese Nebenwirkungen bei einer Vielzahl von besonders empfindlichen Patienten die Verschreibung von Substanzen mit antiinflammatorischen Eigenschaften unmöglich machen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beeinflussen diese Mediatoren der Entzündungszustände nicht und sind daher frei von den oben angesprochenen Nebenwirkungen.
  • Diese Eigenschaft in Kombinaüon mit der Freiheit von Toxizität und ihrer starken Wirkung ermöglicht es, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne die Anwendungseinschränkungen, die üblicherweise für die Mehrzahl der Produkte dieser Klasse eingehalten werden müssen, als Analgetika verwendet werden können.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (1):
  • in der:
  • - R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit dem Sauerstoff und dem Stickstoff, die sie tragen, eine Kette - O - CO - N -, was Oxazolo[5,4-b]pyrldin-2-onen entspricht,
  • - Z ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
  • - m eine ganze Zahl mit Werten von 0, 1, 2 oder 3,
  • - A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils:
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine geradkettlge oder verzweigte Niedrigalkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe,
  • - eine gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
  • - eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
  • oder:
  • R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes stickstoffhaltiges heterocyclisches System mit maximal 12 Atomen ohne die Wasserstoffatome, darunter bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und das gegebenenfalls durch eine oder mehrere:
  • - Hydroxylgruppen,
  • - Oxogruppen,
  • - geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - gegebenenfalls substituierte Arylgruppen,
  • - gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppen oder gegebenenfalls substitulerte Diarylalkylgruppen, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
  • - Gruppen - CO-OR&sub5; und
  • -Gruppen
  • substituiert sein können,
  • - R&sub5;:
  • - ein Wasserstoffatom,
  • - eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • - eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder
  • - eine gegebenenfalls substituiertearalkylgruppe, derenalkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
  • bedeuten, und
  • R&sub6; und R&sub7;, die gleichartig oder verschieden sein können, die gleichen Bedeutungen besitzen wie R&sub5;.
  • - deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere,
  • - deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und/oder, wenn R&sub1; und R&sub2; Jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
  • - wobei unter einer Arylgruppe eine mono- oder bicyclische, ungesättigte oder aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist,
  • - unter einer Heteroarylgruppe eine mono- oder bicyclische, ungesättigte oder aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Atomen ohne die Wasserstoffatome zu verstehen ist, die in ihrem Kohlenstoffskelett eines, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist,
  • - und der mit den Bedeutungen Aryl, Arylalkyl, Diarylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß der oder die Aryl- oder Heteroarylkerne durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3-Amino-2-pyridinon der allgemeinen Formel (II):
  • in der Z und m die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel oder einer Mischung von aprotischen Lösungsmitteln bei -78ºC (Temperatur einer Mischung aus Aceton und Trockeneis) mit Bis(trichlormethyl)-carbonat (Triphosgen) in Gegenwart eines basischen Amins, wie beispielsweise Triethylamin, in der Weise umsetzt, daß man ein [1H]-Oxazolo[5,4-]bipyridin-2-on der allgemeinen Formel (III):
  • erhält,
  • worin Z und m die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches man mit einem Alkalimetallalkoholat oder Alkalimetallhydrid in aprotischem organischem Medium in der Weise umsetzt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
  • in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Alkalimetall darstellt, erhält, welche man in organischem Medium und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels (oder der Lösungsmittelmischung):
  • a) entweder mit einer (vorzugsweise im Überschuß eingesetzten) elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (V):
  • in der X ein Halogenatom darstellt und A, R&sub3;, R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in der Weise umsetzt, daß man nach der Abkühlung, der Extraktion und der eventuellen Reinigung die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA):
  • einem Sonderfall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erält, worin R&sub1; und R&sub2; mit dem Sauerstoffatom und dem Stickstoffatom, die sie tragen, eine Kette -O-CO-N- bilden, und Z, in, A, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • b) oder mit einer (vorzugsweise im Uberschuß eingesetzten) elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
  • X-A-X' (VI)
  • in der X und X', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Halogenatom darstellen, in der Weise umsetzt, daß man die Halogenverbindung der allgemeinen Formel (VII):
  • in der X', A, Z und in die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche man schließlich mit einem (vorzugsweise im Überschuß eingesetzten) Amin der allgemeinen Formel (VIII):
  • in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in organischem Medium und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Amins, wie beispielsweise Diisopropylamin, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels in der Weise umsetzt, daß man nach dem Abkühlen, der Extraktion und der eventuellen Reinigung die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) erhält,
  • c) oder im Sonderfall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) worin A eine Methylenkette - CH&sub2; - darstellt, mit Chlormethylphenylsulfid in der Weise umsetzt, daß man eine Verbindungen der allgemeinen Formel (IX):
  • in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man anschließend in organischem Medium mit Sulfurylchlorid umsetzt, so daß man nach der Reinigung die Chlorverblndung der allgemeinen Formel (X):
  • in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche man anschließend, wie oben angegeben, mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) In der Weise umsetzt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) erhält, worin A eine Methylenkette - CH&sub2; - darstellt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) worin A eine Methylenkette - CH&sub2; - darstellt, können auch in einer einzigen Stufe durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol als Medium mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII) In schwach ein Überschuß und in Gegenwart eines Überschusses Formaldehyd bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, gegebenenfalls gefolgt von einer Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid nach dem Abkühlen und Isolieren hergestellt werden.
  • Die mit Hilfe der oben angesprochenen Methoden erhaltenen Verbindungen (IA) können gewünschtenfalls in ihre Isomeren aufgetrennt und/oder mit Hilfe einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in die Salze überführt werden.
  • Die Verbindungen (IA) können gewünschtenfalls auch mit einem alkalischen Mittel, wie beispielsweise Natriumhydroxid, in wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums behandelt werden, so daß man nach einer eventuellen Reinigung und/oder Neutralisation des Reaktionsmediums die Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) erhält:
  • einem Sonderfall der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1; = R&sub2; = H bedeuten und A, R&sub3;, R&sub4;, Z und in die bezüglich der Derivate der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen hat gezeigt. daß sie wenig toxisch sind. eine starke reine analgetische Wirkung besitzen und daher frei von den Nachteilen sind, die der antiinflammatorischen Komponente der Nicht-Morphin-Verbindungen eines solchen Wirkungstyps inhärent sind (ulzerogene Wirkung, Störung des Koagulationsprozesses...).
  • Diese reine analgetische Wirkung macht die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Vielzahl von Anwendungszwecken sehr interessant, wie zur Behandlung von rheumatischen Schmerzen, Lumbago-Nervenschmerzen, zervikobrachialen Nervenschmerzen, traumatischen Schmerzen, wie Verstauchungen, Frakturen, Luxationen, posttraumatischen Schmerzen, postoperativen Schmerzen, Zahnschmerzen, Nervenschmerzen, wie Gesichtsneuralgien, Eingeweideschmerzen, wie Nierenkoliken, Dysmenorrhoen, bei proktologischen Operationen auftretenden Schmerzen, Schmerzen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, Pankreatitis, verschiedenen Algien. Kopfschmerzen und Krebsschmerzen ...
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Produkte der Formel (I) oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen kann man insbesondere Jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem, nasalem, rektalem, perlingualem. okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, insbesondere injizierbare Präparate, Aerosole, Augen- oder Nasentropfen, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Sacchets, Päckchen, Gelkapseln. Lutschtabletten, Kompretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc.
  • Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der therapeutischen Indikation und eventuellen begleitenden Behandlungen und liegt zwischen 10 mg und 4 g im Verlaufe von 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
    • BEISPIEL 1: 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b[pyridin-2-on Stufe A: [1H]-Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man kühlt eine Lösung von 0,33 g (3 mMol) 3-Amino-2-hydroxy-pyridin in einer 50/50-Mischung aus Dichlormethan und wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer inerten Atmosphäre (Argon) auf -78ºC (der Temperatur einer Mischung aus Aceton und Trockeneis). Man gibt 2.2 cm³ (15 mMol) Triethylaminzu und dann tropfenweise 0,98 g (3,3 mMol) Bis(trichlormethyl)-carbonat(Triphosgen) in Lösung in 10 cm³ einer 50/50-Mischung aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran.
  • Nach 30-minütigem Rühren gibt man 2,2 cm³ (15 mMol) Triethylamin zu und rührt während weiterer 6 Stunden.
  • Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck reinigt man die erhaltenen Kristalle durch Blitzchromatographie über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Elutionsmittel: Ethylether/Tetrahydrofuran 50/50).
  • Man erhält schließlich [1H]-Oxazolo(5,4-b]pyridin-2-on mit einer Ausbeute von 78 %.
  • Schmelzpunkt 252ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3220 cm&supmin;¹ (schwach) ν NH
  • 2900 - 3000 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1775 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 11,8 ppm, 1H, Singulett NH
  • δ: 7,92 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5 Hz und J = 1,5 Hz) H (5)
  • δ: 7,46 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 8 Hz und J = 1,5 Hz) H (7)
  • δ: 7,17 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 8 Hz und J = 5 Hz) H (6)
    • METHODE A Stufe B: 1-(2-Bromethyl)-[1H]-oxazolo[5.4-b]pyridin-2-on
  • Man löst 1,36g (10 mMol) [1H]-Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on unter einer inerten Atmosphäre (Argon) in 80 cm³ Dimethylformamid und gibt dann bei Raumtemperatur in kleinen Portionen 15 mMol Natriumhydrid zu, das man zuvor mit Tetrahydrofuran gewaschen hat.
  • Man erhitzt während 40 Minuten auf 50ºC, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und gibt 5,17 cm³ (60 mMol) mit 20 cm³ Dimethylformainid verdünntes Dibromethan zu.
  • Man erhitzt während einer Stunde auf 110ºC und entfernt dann das Dimethylformamid durch Destillation unter vermindertem Druck.
  • Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt zur Trockne ein und reinigt das rohe Produkt durch Blitzchromatographie über einer mit Siliclumdioxld beschickten Säule (Siliciumdioxid 230 - 240 Mesh, Elutionsmittel Acetonitril/Methylenchlorid 5/95).
  • Man erhält schließlich 1-(2-Bromethyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on mit einer Ausbeute von 60 %.
  • Schmelzpunkt 109 - 110ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2900 - 3000 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,7 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und J = 1,5 Hz) H (5)
  • δ: 7,37 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,7 Hz und J = 1,5 Hz) H (7)
  • δ: 71,7 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und J = 7,7 Hz) H (6)
  • δ: 4,27 ppm, 2H, Trlplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,7 ppm, 2H, Triplett (J = 6.3 Hz) CH&sub2;
    • Stufe C: 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man gibt unter einer Argonatmosphäre in einen mit einem Kühler ausgerüsteten Kolben 2,43 g (15 mMol) 1-Phenyl-piperazin und dann 2,61 cm³ (15 mMol) Diisopropylethylamin zu einer Lösung von 2,43 g (10 mMol) 1-(2-Bromethyl)- [1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on in Acetonitril.
  • Man erhitzt während 12 Stunden auf 80ºC, läßt dann abkühlen und verdampft das Acetonitril unter vermindertem Druck.
  • Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf, stellt das Medium alkalisch und extrahiert die wäßrige Phase mit Methyleüchlorid, trocknet die Methylenchloridphasen über Magnesiumsulfat und engt sie zur Trockne ein.
  • Das erhaltene rohe Prodükt wird anschließend säulenchromatographisch über Sillciumdioxid (Siliciumdioxid 230 - 240 Mesh, Elutionsmittel Methylenchlorid/Methanol 95/5) gereinigt.
  • Man erhält schließlich 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on mit einer Ausbeute von 90 %.
  • Schmelzpunkt 182 - 183ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2900 - 3100 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ 8,03 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5 Hz und J = 1,3 Hz) H (5)
  • δ: 7,3 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,6 Hz und J = 1.3 Hz) H (7)
  • δ: 7,25 ppm, 2H, H Doublett aromatisch
  • δ: 7,13 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5 Hz und J = 7,6 Hz) H (6)
  • δ: 4 ppm 2H, Triplett (J = 6 Hz) CH&sub2; - N
  • δ: 3,15 ppm, 4H, H Multiplett des Piperazins
  • δ: 2,77 ppm, 2H, Triplett (J = 6 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,68 ppm, 4H, H Multlplett des Plperazins
    • METHODE B Stufe B: 4-Phenyl-1-(2-chlorethyl)-piperazin
  • Man löst 6,49 g (40 mMol) 1-Phenylpiperazin in 40 cm³ Dimethylformamid und gibt 6,63 g (48 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und dann 6,88 g (48 mMol) 1-Brom-2-chlorethan zu.
  • Man rührt während 22 Stunden bei Raumtemperatur und entfernt dann die unlöslichen anorganischen Anteile durch Filtration.
  • Man säuert das Filtrat mit Hilfe von in trockener Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Ethanol bis z einem pH-Wert von 1 an.
  • Man gibt 400 cm³ wasserfreien Ethylether zu und isoliert durch Eindampfen 4-Phenyl-1-(2-chlorethyl)-piperazin-Hydrochlorid, welches aus diesem Medium ausfällt.
  • Man nimmt das Hydrochlorid mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf und extrahlert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid.
  • Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
  • Das erhaltene 4-Phenyl-1-(2-chlorethyl)-piperazin wird so, wie es anfällt, in der nächsten Stufe verwendet.
    • Stufe C: 1-(2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin- 2-on
  • Man gibt in kleinen Portionen 15 mMol Natriumhydrid, das man zuvor mit THF gewaschen hat, unter eine Argonatinosphäre zu 1,369 (10 mMol) [1H]-Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on in 80 cm³ Dimethylformamid.
  • Man erhitzt während 40 Minuten auf 50ºC, kühlt ab und gibt bei Raumtemperatur 12 mMol 4-Phenyl-1-(2-chlorethyl)-piperazin in Lösung in 20 cm³ Dimethylformamid zu.
  • Man erhitzt während 90 Minuten zum Sieden am Rückfluß ( 153ºC). Man nimmt den Rückstand dann mit Wasser auf, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorld, trocknet die Methylenchloridphasen über Magnesiumsulfat und engt zur Trockne ein.
  • Man reinigt das erhaltene rohe Produkt anschließend über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule (Siliciumdioxid 230 - 240 Mesh, Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol 95/5).
  • Man erhält 1-[2-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on mit einer Ausbeute von 64 %.
    • BEISPIEL 2: 1-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]- oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man kann die beiden in Beispiel 1 beschriebenen Syntheseverfahren anwenden unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin.
  • Schmelzpunkt: 99 - 100ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2700 - 3000 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1765 cm&supmin;¹ ν C = 0
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8.03 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,4 Hz und J = 1,3 Hz) H (5)
  • δ: 7,3 ppm, 3H, H Multiplett (7) + 2H aromatisch
  • δ: 7,14 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,3 Hz und J = 5,4 Hz) H (6)
  • δ: 7,0 - 7,08 ppm, 2H, Multiplett 2H aromatisch
  • δ: 3,98 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) N - CH&sub2;
  • δ: 3,16 ppm, 4H, 2 CH&sub2; Multiplett des Plperazins
  • δ: 2,78 ppm, 2H, Triplett (J = 6.3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,67 ppm, 4H, 2 CH&sub2; Multiplett des Piperazins
    • BEISPIEL 3: 1-(2-Morpholino-ethyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man kann die beiden in Beispiel 1 beschriebenen Synthesemethoden anwenden unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch Morpholin.
  • Schmelzpunkt: 102 - 103ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2700 - 3000 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1765 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,06 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5 Hz und J = 1,4 Hz) H (5)
  • δ: 7,27 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,9 Hz und d = 1,4 Hz) H (7)
  • δ: 7,14 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,9 Hz und J = 5 Hz) H (6)
  • δ: 3,93 ppm, 2H, Triplett (J = 6,2 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3.63 ppm, 4H, Multiplett, 2 CH&sub2; Morpholin
  • δ: 2,49 ppm, 4H, Multiplett, 2 CH&sub2; Morpholin
    • BEISPIEL 4: 1-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5.4-b]pyridin-2-on
  • Man kann die beiden in Beispiel 1 beschriebenen Synthesemethoden anwenden unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin.
  • Schmelzpunkt 135ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3100 - 2800 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8.04 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5.1 Hz und J = 1,6 Hz) H (5)
  • δ: 7,3 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,5 Hz und d = 1.6 Hz) H (7)
  • δ: 7,14 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,5 Hz und J = 5,1 Hz) H (6)
  • δ: 6,8 - 6,99 ppm 4H, Multiplett, aromatische Protonen
  • δ: 3.98 ppm, 2H. Triplett (J = 6,1 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,03 - 3,08 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2; Piperazin
  • δ: 2,78 ppm, 2H, Triplett (J = 6,1 Hz), CH&sub2;
  • δ: 2.66 - 2,72 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2; Piperazin
    • BEISPIEL 5: 1-[2-(4-(2-Methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man kann die beiden in Beispiel 1 beschriebenen Synthesemethoden anwenden unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin.
  • Schmelzpunkt 146ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3100 - 2725 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1770 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,03 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und J = 1,2 Hz) H (5)
  • δ: 7,32 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,5 Hz und J = 1,2 Hz) H (7)
  • δ: 7,14 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7.5 Hz und J = 5,3 Hz) H (6)
  • δ: 6,84 - 7,03 ppm, 5H, Multiplett, aromatische Protonen
  • δ: 3,99 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,86 ppm, 3H, Singulett OCH&sub3;
  • δ: 2,99 - 3,08 ppm, 4H, Multipleft, CH&sub2; Piperazin
  • δ: 2,79 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,69 - 2,75 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2; Piperazin
    • BEISPIEL 6: 1-[2-(4-Phenyl-piperldin-1-yl)-ethyl]-[1H]-ozazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man kann die beiden in Beispiel 1 beschriebenen Synthesemethoden anwenden unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch 4-Phenyl-piperidin.
  • Schmelzpunkt: 128ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3100 - 2725 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,04 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und d = 1.6 Hz) H (5)
  • δ: 7,10 - 7,34 ppm, 7H, Multiplett H (6), H (7) und 5 aromatische Protonen
  • δ: 3,98 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,01 - 3,08 ppm, 2, Multiplett, CH&sub2; Piperidin
  • δ: 2,75 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,44 - 2,55 ppm, 1H, Multiplett, CH Piperidin
  • δ: 2,13 - 2,26 ppm, 2H, Multiplett, CH&sub2; Piperidin
  • δ: 1,60 - 1,88 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2; Piperidin
    • BEISPIEL 7: 1-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethyll-[1H]-olazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man kann die beiden in Beispiel 1 beschriebenen Synthesemethoden anwenden unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch Pyrrolidin.
  • Schmelzpunkt: 90-91ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3080 - 2700 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1750 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;,) TMS):
  • δ: 8,02 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und J = 1,4 Hz) H (5)
  • δ: 7,29 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,5 Hz und J = 1.4 Hz) H (7)
  • δ: 7,12 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,5 Hz und J = 5.1 Hz) H (6)
  • δ: 3,96 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,84 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,54 - 2,62 ppm, 4H, Multiplett. CH&sub2; Pyrrolidin
  • δ: 1,73 - 1,81 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2; Pyrrolidin
    • BEISPIEL 8: 1-[2-(Rexamethylenimino)-ethyl-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin- 2-on
  • Man kann die beiden in Beispiel 1 beschriebenen Synthesemethoden anwenden unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch Hexamethylenimin.
  • Schmelzpunkt: 86ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3080 - 2700 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1750 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,02 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,2 Hz und J = 1,3 Hz) H (5)
  • δ: 7,31 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,8 Hz und J = 1,3 Hz) H (7)
  • δ: 7,14 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,8 Hz und J = 5,2 Hz) H (6)
  • δ: 3,89 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,87 ppm, 2H, Trlplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,64 - 2,72 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2;
  • δ: 1,50 - 1,65 ppm, 8H, Multiplett, CH&sub2;
    • BEISPIEL 9: 1-(3-Morpholino-prop-1-yl)-[1H]-ozazolo[5,4-b]pyridin-2-on Stufe A: 1-(3-Brompropyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man arbeitet nach der für 1-(2-Bromethyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2- on beschriebenen Verfahrensweise (Beispiel 1, Methode A, Stufe B) unter Ersatz des 1,2-Dibromethans durch 1,3-Dibrompropan.
  • Man erhält 1-[3-Brompropyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on mit einer Ausbeute von 57 %.
  • Schmelzpunkt 62 - 63ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2900 - 3100 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,2 Hz und J = 1,4 Hz) H (5)
  • δ: 7.38 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 8 Hz und J = 1,4 Hz) H (7)
  • δ: 7,17 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5.2 Hz und J = 8 Hz) H (6)
  • δ: 4 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;N
  • δ: 3,45 ppm, 2H, Triplett (J = 6,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2.37 ppm, 2H, Multiplett, CH&sub2;
    • Stufe B: 1-(3-Morpholino-prop-1-yl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man arbeitet nach der für 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on beschriebenen Methode (Beispiel 1, Methode A, Stufe C) unter Ersatz des 1-(2-Bromethyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ons durch 1-(3- Brompropyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on und des 1-Phenyl-piperazins durch Morpholin.
  • Ausbeute: 72 %
  • Schmelzpunkt: 170 - 171ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2700 - 3100 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,04 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,2 Hz und J = 1,5 Hz) H (5)
  • δ: 7,32 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,4 Hz und J = 1,5 Hz) H (7)
  • δ: 7,14 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,4 Hz und J = 5,2 Hz) H (6)
  • δ: 3,95 ppm, 2H, Triplett (J = 6,6 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,62 ppm, 4H, 2 CH&sub2; Multiplett des Morpholins
  • δ: 2,4 ppm, 2H, Triplett (J = 6.6 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,35 ppm, 4H, 2 CH&sub2; Multiplett des Morpholins
  • δ: 1.96 ppm, 2H, Multiplett, CH&sub2;
    • BEISPIEL 10: 1-[3-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-prop-1-yl]-[1H]-oxazolol[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man arbeitet wie für 1-(3-Morpholino-propyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin- 2-on beschrieben unter Ersatz des Morpholins in der Stufe B durch 1-Phenyl-piperazin.
  • Schmelzpunkt: 119ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3100 - 2760 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,02 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und J = 1,6 Hz) H (5)
  • δ: 7,26 ppm, 2H, Triplett (J = 7,9 Hz), aromatische Protonen
  • δ: 7,12 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,9 Hz und J = 5,1 Hz) H (6)
  • δ: 6,91 ppm, 2H, Doublett (J = 7,9 Hz), aromatische Protonen
  • δ: 6,85 ppm, 1H, Triplett (J = 7,9 Hz), aromatische Protonen
  • δ: 3,96 ppm, 2H, Triplett (J = 6,7 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,09 - 3,16 ppm, 4H, Multiplett CH&sub2; Piperazin
  • δ: 2,5 - 2,55 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2; Piperazin
  • δ: 2,45 ppm, 2H, Triplett (J = 6,7 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,00 ppm, 2H, Quadruplett (J = 6,7 Hz) CH&sub2;
    • BEISPIEL 11: 1-(4-Morpholino-n-but-1-yl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on Stufe A: 1-(4-Brombutyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man arbeitet wie für 1-(2-Bromethyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on beschrieben (Beispiel 1, Methode A, Stufe B) unter Ersatz des 1,2-Dibromethans durch 1,4-Dibrombutan.
  • Ausbeute: 62 %
  • Schmelzpunkt: 60 - 61ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2900 - 3100 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,05 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und J = 1,5 Hz) H (5)
  • δ: 7,28 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,9 Hz und J = 1,5 Hz) H (7)
  • δ: 7,16 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,9 Hz und J = 5,1 Hz) H (6)
  • δ: 3,9 ppm, 2H, Triplett (J = 6,5 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,46 ppm, 2H, Triplett (J = 5,9 Hz) CH&sub2;
    • Stufe B: 1-[4-Morpholino-n-but-1-yl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man arbeitet wie für 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyrldin-2-on beschrieben (Beispiel 1, Methode A, Stufe C) unter Ersatz des 1-(2-Bromethyl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ons durch 1-(4-Brombutyl)-[1H]- oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on und des 1-Phenyl-piperazins durch Morpholin.
  • Ausbeute: 76 %
  • Schmelzpunkt: 108 - 109ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 2700 - 3000 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1760 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,02 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,2 Hz und J = 1,5 Hz) H (5)
  • δ: 7,25 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,4 Hz und J = 1,5 Hz) H (7)
  • δ: 7,14 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,4 Hz und J = 5,2 Hz) H (6)
  • δ: 3,88 ppm, 2H, Triplett (J = 7,1 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,7 ppm, 2H, Multiplett 2H morpholinisch
  • δ: 2,43 - 2,46 ppm, 4H, Multiplett CH&sub2; + 2H morpholinisch
  • δ: 1,84 ppm, 2H, Multiplett 2H morpholinisch
    • BEISPIEL 12: 1-[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-n-but-1-yl]-[1H]-ozazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man arbeitet wie für 1-(4-Morpholino-n-but-1-yl)-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin 2 on beschrieben unter Ersatz des Morpholins in der Stufe B durch 1-Phenylpiperazin
  • Schmelzpunkt: 94ºC
  • IR-Spektrum (KBR-Preßling) 2960 - 2760 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1765 cm&supmin;¹ ν C = 0
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,03 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,1 Hz und J = 1,4 Hz) H (5)
  • δ: 7,21 ppm, 3H, Multiplett H (7) und 2 aromatische Protonen
  • δ: 7,15 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,9 Hz und J = 5,1 Hz) H (6)
  • δ: 6,92 ppm, 2H, Doublett (J = 7,5 Hz) aromatische Protonen
  • δ: 6,84 ppm, 1H, Triplett. (J = 7,5 Hz) aromatische Protonen
  • δ: 3.88 ppm, 2H, Triplett (J = 7,5 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,16 - 3,22 ppm, 4H, Multiplett CH&sub2; Piperazin
  • δ: 2,54 - 2,61 ppm, 4H, Multiplett, CH&sub2; Piperazin
  • δ: 2.46 ppm, 2H, Triplett (J = 7,5 Hz) CH&sub2;
  • δ: 1,80 - 1,92 ppm, 2H, Multiplett, CH&sub2;
  • δ: 1,56 - 1,69 ppm, 2H, Multiplett CH&sub2;
    • BEISPIEL 13: 1-[2-(4-(N,N-Diethyl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]- [1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben unter Ersatz des 1-Phenyl-piperazins durch 1-(N,N-Dlethyl-aminocarbonyl)-piperazin.
  • Schmelzpunkt: 137ºC
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) 3100 - 2800 cm&supmin;¹ ν CH
  • 1765 cm&supmin;¹ ν C = O
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, TMS):
  • δ: 8,02 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 5,2 Hz und d = 1,3 Hz) H (5)
  • δ: 7,27 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,8 Hz und J = 1,3 Hz) H (7)
  • δ: 7,12 ppm, 1H, aufgespaltenes Doublett (J = 7,8 Hz und J = 5,2 Hz) H (6)
  • δ: 3,94 ppm, 2H, Triplett (J = 2,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 3,12 - 3,33 ppm, 8H, Multiplett, CH&sub2;
  • δ: 2,71 ppm, 2H, Triplett (J = 2,3 Hz) CH&sub2;
  • δ: 2,5 ppm, 4H, Triplett (J = 1,7 Hz), CH&sub2; Piperazin
  • δ: 1,10 ppm, 6H, Triplett (J = 5,3 Hz), CH&sub3;
    • BEISPIEL 14: 3-(2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethylamino)-2-hydroxypyridin
  • Man erhitzt eine Lösung von 1 Mol 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]- [1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on (das man nach Beispiel 1 erhalten hat) in 50 cm³ einer 10 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung während 4 Stunden zum Sieden am Ruckfluß.
  • Nach dem Abkuhlen stellt man die wäßrige Lösung schwach sauer durch Zugabe von waßriger 30 %-iger Chlorwasserstoffsaure und neutralisiert dann mit einer gesattigten waßrigen Natriumbicarbonatlosung bis zu einem pH-Wert von 7.
  • Der erhaltene Niederschlag wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN DERIVATE A Untersuchung der analgetischen Wirkung 1) Durch Essigsäure verursachte Krämpfe "Acetic Acid Writhing"
  • Man untersucht das analgetische Wirkungspotential dieser Produkte mit Hilfe des "Acetic Acid Writhing"-Tests (oder auch des "KOSTER"-Tests), welcher darauf beruht, die an der Ratte durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure verursachten Magenkrämpfe zu zählen.
  • Man verabreicht in statistisch in Gruppen von 5 aufgeteilten männlichen WISTAR-Ratten (Gewicht 150±10g) die zu untersuchenden Produkte 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 1 cm³ einer 1 %-igen Essigsäurelösung.
  • Man zählt die Anzahl der Krämpfe während der auf die Injektion folgenden 25 Minuten.
  • Man bewertet den Prozentsatz der Wirkung für jede Verbindung (Prozentsatz der Verringerung deranzahl der Krämpfe bei den behandelten tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren).
    • 2) Durch Phenylbenzochinon induzierte Krämpfe "PBQ Writhing"
  • Man untersucht das analgetische Potential dieser Produkte mit Hilfe des "PBQ Writhing"-Tests (oder auch "SIGMUND"-Test), welcher darauf beruht, die an Mäusen durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon verursachten Krämpfe zu zählen.
  • Man verabreicht statistisch in Gruppen von 5 aufgeteilten männlichen CD-1-Mäusen die zu untersuchenden Produkte per os 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 0,25 cm³ einer 0,01 %-igen Lösung von Phenylbenzochinon in einer Wasser/Ethanol-Mischung (95/5).
  • Man zählt die Anzahl der Krämpfe zwischen der 5. und der 15. Minute nach der Phenylbenzochinon-Injektion aus.
  • Man bewertet den Prozentsatz der Wirkung für jede Verbindung (Prozentsatz der Verringerung der Anzahl der Krämpfe bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren). 3) Ergebnisse Produkt Dosis Acetic Acid Writhing-Test Prozentsatz d. Inhibierung PBQ-Writhing-Test Prozentsatz d. Inhibierung Aspirin 1-[3-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-prop-1-yl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on 1-[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-but-1-yl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on 1-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on
  • Es ist ersichtlich. daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr interessante analgetische Wirkung besitzen, die signifikant besser ist als die des Aspirins.
    • B Untersuchung der antiinflammatorischen Wirkung
  • Man untersucht das antiinflammatorische Potential der Verbindungen an einem Modell einer akuten Entzündung, die durch subkutane Injektion einer kolloidalen Suspension von Carragheenan im Bereich der Sohlenfläche der Hinterpfoten von Ratten verursacht wird nach einer Technik, die durch die Methode von WINTER, RISLEY und NUSS. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 (1962), 554 und WINEGAR et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther. 166 (1969). 96 angeregt worden ist.
  • Man verteilt männliche Wistar EOPS-Ratten (250 ± 10 g) statistisch in Gruppen von jeweils 10 Tieren und behandelt sie mit den zu untersuchenden Substanzen per os 1 Stunde vor der Injektion von 0.15 cm³ einer 1 %-igen Suspension von Carragheenan in die linke Hinterpfote. Man mißt die Entzündung 5 Stunden später durch Auswiegen der Pfoten und berechnet den Prozentsatz der Entzündung und der antiinflammatorischen Wirkung (AAL).
  • Entzündung % = Gewicht der entzündeten Pfote - Gewicht der Kontrollpfote/Gewicht der Kontrollpfote x 100
  • Antiinflammatorische Wirkung = (AAI) = Mittlere Entzündung der Kontrollgruppe - Mittlere Entzündung der behandelten Gruppe/Mittlere Entzündung der Kontrollgruppe x 100 Produkt Dosis AAI 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on 1-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on 1-[2-Morpholino-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]-pyridin-2-on Glafenin Aspirin
  • Es ist festzustellen, daß die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr viel geringer ist als die der Vergleichsverbindungen. darunter Glafenin.
    • C Untersuchung der Magenverträglichkeit
  • Die Magenverträglichkeit der Verbindungen wurde durch die Untersuchung einer Magenaggressivität bei Ratten nach der von LAMBLING angeregten Methode (LAMBLING et coll., Arch. Mal. Appareil digestif et nutrition 42 (1953), S. 430) untersucht.
  • Die zu untersuchenden Produkte werden per os an männliche WISTAR EOPS-Ratten verabreicht, die statistisch in Gruppen von 5 Tieren aufgeteilt werden und zuvor während 24 Stunden einer Wasserdiät unterworfen werden.
  • Nach Überführung der Tiere in Zwangskäfige während 6 Stunden unter Entzug von Flüssigkeit bestimmt man den Index der Geschwürbildung (U). der Hyperhämie (H) und der Magenaggressivität (i) durch modifizierte LWOFF-Notierung (J.M. LWODD, J. Pharmacol. Paris 2(1) (1971), S. 81-83) im Bereich des Magens.
  • U oder H = Summe der Notierung (U oder H) x Prozentsatz der geschädigten Mägen/Anzahl der untersuchten Tiere
  • i = 3U = H Produkt Dosis Index der Magenaggressivität 1-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on 1-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on 1-[2-Morpholino-ethyl]-[1H]-oxazolo-[5,4-b]-pyridin-2-on Glafenin Aspirln Indomethacin
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen somit bei der Ratte eine sehr gute Magenverträglichkeit.
    • BEISPIEL 15: Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg 1-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]-pyridin-2-on
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten:
  • 1-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-1-yl)- ethyl-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on 30 g
  • Weizenstärke 15 g
  • Maisstärke 15 g
  • Lactose 65 g
  • Magnesiumstearat 1 g
  • Siliciumdioxid 1 g
  • Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (24)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
- R&sub1; und R&sub2;jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit dem Sauerstoff und dem Stickstoff, die sie tragen, eine Kette - O - CO - N -, was Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-onen entspricht,
- Z ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
- m eine ganze Zahl mit Werten von 0, 1, 2 oder 3,
- A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- R&sub3; und R&sub4;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils:
- ein Wasserstoffatom,
- eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine geradkettlge oder verzweigte Niedrigalkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe,
- eine gegebenenfalls substituierte Arylalkyl- oder Heteroarylalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
- eine mono- oder bicyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen.
oder:
R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder ungesätugtes stickstoffhaltiges heterocyclisches System mit maximal 12 Atomen ohne die Wasserstoffatome, darunter bis zu drei Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und das gegebenenfalls durch eine oder mehrere:
- Hydroxylgruppen,
- Oxogruppen,
- geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- gegebenenfalls substituierte Arylgruppen,
- gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppen oder gegebenenfalls substituierte Diarylalkylgruppen, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
- Gruppen - CO-OR&sub5; und
-Gruppen
substituiert sein können.
- R&sub5;:
- ein Wasserstoffatom,
- eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder
- eine gegebenenfalls substituiertearalkylgruppe, deren Alkylkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist,
bedeuten, und
R&sub6; und R&sub7;, die gleichartig oder verschieden sein können, die gleichen Bedeutungen besitzen wie R&sub5;,
- deren Isomere, Epimere und Diastereoisomere,
- deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und/oder, wenn R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base,
- wobei unter einer Arylgruppe eine mono- oder bicyclische, ungesättigte oder aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist,
- unter einer Heteroarylgruppe eine mono- oder bicyclische, ungesättigte oder aromatische Gruppe mit 5 bis 12 Atomen ohne die Wasserstoffatome zu verstehen ist, die in ihrem Kohlenstoffskelett eines, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel aufweist,
- und der mit den Bedeutungen Aryl, Arylalkyl, Diarylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, daß der oder die Aryl- oder Heteroarylkerne durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit dem Sauerstoff und dem Stickstoff, die sie tragen, eine Kette - O - CO - N - bilden, der allgemeinen Formel (IA):
worin Z, m, A, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere, Diastereolsomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, der allgemeinen Formel (IB):
worin Z, m, A, R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Isomere, Epimere, Diastereoisomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin m den Wert 0 besltzt und A eine geradkettige Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(4-Phenyl-piperazln-1-yl)- ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(4-(3-Trifluormethyl-phenyl)- piperazin-1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-Morpholino-ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[3-Morpholino-prop-1-yl]-[1H]- oxazolo[5.4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[4-Morpholino-but-1-yl]-[1H]- oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[3-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)- prop-1-yl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)- but-1-yl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(4-(4-Fluorphenyl)-piperazin- 1-yl)-ethyl]-[1H]-oxazolo(5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-[1H]- oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)- ethyl]-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 1-[2-(4-N,N-Diethylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl)-ethyll-[1H]-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-[2-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)- ethylamino]-2-hydroxy-pyridin der Formel
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Amino-2-pyridinon der allgemeinen Formel (II):
in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel oder einer Mischung von aprotischen Lösungsmitteln bei -78ºC (Temperatur einer Mischung aus Aceton und Trockeneis) mit Bis(trichlormethyl)-carbonat (Triphosgen) in Gegenwart eines basischenamins, wie beispielsweise Triethylamin, in der Weise umsetzt, daß man ein [1H]-Oxazolo[5,4-b]pyridin-2-on der allgemeinen Formel (III):
erhält,
worin Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welches män mit einem Alkalimetallalkoholat oder Alkallmetallhydrld in aprotischem organischem Medium in der Weise umsetzt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Alkalimetall darstellt, erhält, welche Verbindung man in organischem Medium und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels (oder der Lösungsmittelmischung) mit einer (vorzugsweise im Überschuß eingesetzten) elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (V):
in der X ein Halogenatom darstellt und A, R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in der Weise umsetzt, daß man nach der Abkühlung, der Extraktion und der eventuellen Relnigung die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA):
wie sie in Anspruch 2 definiert ist, erhält, wobei es sich versteht, daß die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) gewünschtenfalls in ihre Isomeren aufgetrennt und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze überführt werden können.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Alkalimetall darstellt, In organischem Medium und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels (oder der Lösungsmittelmischung) mit einer (vorzugsweise im Überschuß eingesetzten) elektrophilen Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
X-A-X' (VI)
in der X und X', die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Halogenatom darstellen und A die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in der Weise umsetzt, daß man die Halogenverblndung der allgemeinen Formel (VII):
in der X', A, Z und in die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche man schließlich mit einem (vorzugsweise im Überschuß eingesetzten) Amin der allgemeinen Formel (VIII):
in der R&sub3; und R&sub4; die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in organischem Medium und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Amins, wie beispielsweise Diisopropylamin, und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels in der Weise umsetzt, daß man nach dem Abkühlen, der Extraktion und der eventuellen Reinigung die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) erhält, wie sie in Anspruch 2 definiert sind, wobei es sich versteht, daß die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (IA) gewünschtenfalls in ihre Isomeren aufgetrennt und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze umgewandelt werden können.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) nach Anspruch 2, worin A eine Methylenkette - CH&sub2; - darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und M ein Alkalimetall darstellt, in organischem Medium und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des ausgewählten Lösungsmittels (oder der Lösungsmittelmischung) mit Chlormethylphenylsulfid in der Weise umsetzt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX):
in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man anschließend in organischem Medium mit Sulfurylchlorid umsetzt, so daß man nach der Reinigung die Chlorverbindung der allgemeinen Formel (X):
in der Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welche man anschließend wie in Anspruch 18 angegeben mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in der Weise umsetzt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) erhält, wie sie in Anspruch 2 definiert ist, worin A eine Methylenkette - CH&sub2; - darstellt, wobei es sich versteht, daß die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (IA) gewünschtenfalls in ihre Isomeren aufgetrennt und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze überführt werden können.
20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) nach Anspruch 2, worin A eine Methylenkette - CH&sub2; - darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III), wie sie in Anspruch 17 definiert ist, in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol als Medium mit einem Amin der allgemeinen Formel (VIII), wie sie in Anspruch 18 definiert ist, in schwachem Überschuß und in Gegenwart eines Überschusses Formaldehyd bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums umsetzt, so daß man nach dem Abkühlen, dem isolieren und der eventuellen Reinigung durch Säulenchromatographie über Sillciumdioxld die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA), wie sie in Anspruch 2 definiert ist, worin A eine Methylenkette - CH&sub2; - bedeutet, erhält, wobei es sich versteht, daß die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (IA) gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren aufgetrennt und/oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze umgewandelt werden können.
21. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) mit einem alkalischen Mittel, wie beispielsweise Natriumhydroxid, in wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums umsetzt, so daß man nach der eventuellen Ansäuerung und/oder Neutralisation des Reaktionsmediums die Verbindungen der allgemeinen Formel (IB) erhält:
einem Sonderfall der Derivate der allgemeinen Formel (I), worin R&sub1; = R&sub2; = H bedeuten und A, R&sub3;, R&sub4;, Z und in die bezüglich der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
worin X' ein Halogenatom, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Z ein Halogenatom, eine Niedrigalkyl- oder Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und in eine ganze Zahl mit einem Wert zwischen 0 und 3 einschließlich bedeuten, als Synthesezwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1.
23. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoffmindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
24. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 23 für die Behandlung von Schmerzen.
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