FI112649B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112649B
FI112649B FI930360A FI930360A FI112649B FI 112649 B FI112649 B FI 112649B FI 930360 A FI930360 A FI 930360A FI 930360 A FI930360 A FI 930360A FI 112649 B FI112649 B FI 112649B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
compound
propyl
homopiperazine
Prior art date
Application number
FI930360A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930360A0 (fi
FI930360A7 (fi
Inventor
Yoshio Takahashi
Seiichi Sato
Tomio Ohta
Sadahiro Shimizu
Kiyoshi Kawamura
Koichiro Watanabe
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of FI930360A0 publication Critical patent/FI930360A0/fi
Publication of FI930360A7 publication Critical patent/FI930360A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112649B publication Critical patent/FI112649B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

112649
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdis-teiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien diamiiniyh-disteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 5 joilla on erinomainen aivoja suojaava vaikutus ja jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineena aivotoimintojen häiriötilojen hoitamiseksi tai tällaisten häiriötilojen etenemisen ehkäisemiseksi.
Viime aikoina ikääntyneiden kansalaisten määrän li-10 sääntyminen on lisännyt potilaiden lukumäärää, jotka sairastavat erilaisia aivojen toimintahäiriöitä, joille on tyypillistä, että ne seuraavat aivoverenvuotoa, aivoinfarktia, lukinkalvonalaista verenvuotoa, ohimenevää iskemiakoh-tausta, aivoverisuonien sairauksia ja vastaavia. Näiden 15 häiriöiden katsotaan aiheutuneen pääasiallisesti vähentyneestä veren virtauksesta aivoissa, hapen niukkuudesta veressä ja aineenvaihduntahäiriöistä, kuten veren niukkasoke-risuudesta.
Useimmat tavanomaisista lääkeaineista näiden häi-20 riötilojen hoitamiseksi huomioivat hoidettavien häiriötilojen syyt ja keskittyvät aivojen iskemian, aivoverisuoniin « t » liittyvän dementian ja vastaavan jälkitilojen hoitoon. Täl-laisiin tavanomaisiin lääkeaineisiin sisältyvät lääkeaineet i ‘ : aivoverenkierron parantamiseksi, lääkeaineet aivojen ai- : 25 neenvaihdunnan parantamiseksi, lääkeaineet aivotoimintojen parantamiseksi ja lääkeaineet verihiutaleiden koaguloitumi-sen estämiseksi ja tällaisia lääkeaineita on jo käytetty kliinisesti. Viime aikoina on ehdotettu aivoja suojaavia lääkeaineita ottamatta huomioon häiriötilojen syitä ja täl-; 30 laiset aineet ovat kiinnittäneet huomiota lääkeaineina ai votoimintojen häiriötilojen hoitamiseksi. Ne on tarkoitettu : poistamaan aivotoimintojen häiriötiloja tai ehkäisemään ; tällaisten häiriötilojen etenemistä suojaamalla aivoja pai kalliselta verettömyydeltä tai veren hapen niukkuudelta.
\ 35 Näillä lääkeaineilla aivotoiminnan häiriötilojen ' · hoitamiseksi on kuitenkin vain riittämättömät kliiniset 112649 2 vaikutukset ja eivätkä ne siten osoita selvää aivoja suo-jaavaa toimintaa tutkittuna eläimillä, joille on annettu yksittäinen annos lääkeainetta suun kautta, vaikka useimmat niistä on tarkoitettu käyttökelpoisiksi otettavaksi suun 5 kautta.
Siten edelleen on toivottu aivoja suojaavia lääkeaineita, jotka takaavat erinomaisen kliinisen vaikutuksen ja jotka ovat käyttökelpoisia otettavaksi suun kautta.
Edellä esitetyissä olosuhteissa tämän keksinnön 10 keksijät ovat toteuttaneet tutkimuksia mainittujen ongelmien ratkaisemiseksi ja ovat havainneet, että uusilla, kaavan (I) mukaisilla diamiiniyhdisteillä ja niiden happoaddi-tiosuoloilla on erinomainen, aivoja suojaava vaikutus ja tämä vaikutus saavutetaan myös otettaessa lääke suun kaut-15 ta. Tämä keksintö tehtiin perustuen edellä esitettyihin havaintoihin .
Tämän keksinnön mukaisesti tuotetaan diamiiniyhdis-teitä, joilla on kaava
<D
R'Y~yA_Y_N^N_y._A._/~γ* R2'\=j=/ r7 Rs \=j=/^R5 R3 R6 ; 20 jossa Rl, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat keskenään samanlaisia ; ; tai erilaisia ja merkitsevät kukin erikseen vetyatomia, ha- >' . logeeniatomia, hydroksyyli ryhmää, Ci-6-alkyyliryhmää, C1-6- al koksi ryhmää, Ci-6-asyylioksi ryhmää, Ci-6-alkoksikarbonyyli-;·(·# 25 oksiryhmää, Ci-e-alkyylisulf onyyli oksi ryhmää tai aminoryh- mää, joista alkyyliryhmä ja alkoksiryhmä voivat olla sub-stituoituja halogeeniatomilla tai fenyyliryhmällä; R7 ja R8 • _ ; ovat keskenään samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät ’:-i kumpikin erikseen C1-6-aikyyliryhmää tai ne sitoutuvat toi- 30 siinsa merkiten Ci-4-alkyleeniryhmää; A ja A1 ovat kumpikin ! erikseen yksinkertainen sidos, jolloin Y ja Y' ovat keske- ^ , t ' ‘ nään samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät C3-8- 112649 3 alkyleeniryhmää tai C4-5-alkenyleeniryhmää; tai A ja A' ovat keskenään samanlaisia tai erilaisia ja ovat -O-, -NH-, CONH-> tai -COS-> (jolloin symboli "->" tarkoittaa sidosta radikaaliin Y tai Y'), jolloin Y ja Y' ovat keskenään sa-5 manlaisia tai erilaisia ja merkitsevät Ci-8-alkyleeniryhmää tai C2-8-alkenyleeniryhmää; tai niiden happoadditiosuoloja.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on erinomainen aivoja suojaava vaikutus, ne ovat hyvin turvallisia ja niillä on voimakas vaikutus myös otettaessa ne suun kautta, 10 joten ne ovat käyttökelpoisia aivoja suojaavana lääkeaineena .
Kaavassa (I) Rl:n - R8:n esittämät a1kyyliryhmät, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, erityisesti ryhmät, joissa on met yy1i ryhmä, etyyliryhmä, n-propyyliryhmä, isopropyyliryh-15 mä tai vastaava, ovat edullisimpia. Edullisia halogeeniato-meja ovat fluori, bromi, kloori ja vastaava.
Esimerkkejä edullisimmista yhdisteistä (I) esittää seuraava kaava (I'): ;· R3 R6 ; 20 jossa Rl' - R6 ' esittävät kukin erikseen Ci-6-ai koksi ryhmää.
^ : Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on Γ·': tunnusomaista, että a) yhdiste, jolla on kaava V~yA-v-x i.1· ,A+/ r3
: 25 jossa Rl, R2, R3, A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja X
on halogeeniatomi, mesyy lioksiryhmä tai tosyy lioksiryhmä, ’·' ' saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinijohdannaisen kanssa, : jolla on kaava 112649 4 / \
HN NH
I I (III) R7 Re jossa R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan diamiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava r~\ rv84 HN N—Y'—A'—({ ') li \ 1 "/s, (V) R7 Rs \==J=/ Rs 5 R6 jossa R4, R5, R6, R7, R8, Y1 ja A’ merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) kaavan I mukaisen diamiiniyhdisteen valmistamiseksi, jossa A ja A1 ovat kumpikin -NH- eli yhdisteen valio mistamiseksi, jolla on kaava C Vnh-y-n n-y-nh-^ 3 (XVII) R2 \—I—/ R7 Rs \=|=/^^2 R3 Rs : jossa Rl, R2, R3, R7, R8 ja Y merkitsevät samaa kuin edel- ; lä, yhdiste, jolla on kaava : = V\-«, R2^=K (XI) I' · : R3 15 jossa Rl, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan : reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ; X-Y-j/ \r-v-x (xvi) . : R7 Rs 112649 5 jossa R7, R8, Y ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisen diamiiniyhdisteen valmistamiseksi, jossa A ja A' ovat kumpikin -CONH->, eli yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava κ,ΥΛ_α.,_υ_ν^λ_υ_α.. /γ kAj=/ i, A. Λγ<χχ> R-3 r3 5 jossa Rl, R2, R3, R7, R8 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja A" on -CONH->, yhdiste, jolla on kaava
YV
I / (XVIII)
Rj \—| -/ R3 10 jossa Rl, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja B on COX', jossa X' on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava /-\ H2N-Y-N N-Y-NH2 (XIX) , * R? Rs • jossa R7, R8 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai : : 15 e) kaavan I mukaisen diamiiniyhdisteen valmistami- ; seksi, jossa toinen ryhmistä A ja A1 on -CONH->, eli yhdis teen valmistamiseksi, jolla on kaava : «...
: : r2 \=4=/ R 7 Rs \=j=/ Rj . ; r3 R« : 20 6 112649 jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A', Y ja Υ' merkitsevät samaa kuin edellä ja A" on -CONH->, yhdiste, jolla on kaava
TV
R2^=^==/ (XVIII) R3 5 jossa Rl, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja B on COX', jossa X' on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava /—\ 1/ H2N—Y—N n—Y'—A’—(f y R, A, ,XXI> R6 jossa R4, R5, R6, R7, R8, Y', A' ja Y merkitsevät samaa 10 kuin edellä, minkä jälkeen mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo-lakseen.
Yksityiskohtaisesti kuvattuna kaavan (I) mukaisia ... yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: ui ll>: ΝΓ\_ r~\ .
i 7 A| / Il < · <. t R2 v=j=/ R7 Rj !; ; ’ r3 (n) an) . ^ V-A-Y-r/ \-Y-A-/ V" (IV) /•U R2^Cj=/ R7 Rg \=j=7^R2 15 R3 ; av) jossa X esittää halogeeniatomia, mesyylioksiryhmää tai to-: : syylioksiryhmää ja radikaaleilla Rl - R3, R7, R8, A ja Y on . ; sama merkitys kuin edellä on määritelty.
112649 7 Tämän menetelmän mukaisesti kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteiden (II) ja etyleeni-diamiinijohdannaisten (III) välisen reaktion avulla (mene-telmävaihtoehto a).
5 Tämä menetelmä (1) on käyttökelpoinen yhdisteiden (IV) valmistamiseksi, jotka ovat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rl, R2, R3, A ja Y ovat samoja kuin R4, R5, R6, A' ja Y', vastaavassa järjestyksessä. Radikaalien A (A1,) ja Y (Y1) lajeille ei ole rajoituksia.
10 Reaktio etenee sopivan liuottimen läsnä ollessa, edullisesti emäksen läsnä ollessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta enintään 200 °C:een saakka, reaktioajan ollessa muutamasta minuutista 10 tuntiin. Esimerkkeihin tässä menetelmässä käyttökelpoisista liuottimista sisälty-15 vät eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydro-furaani; hiilivedyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani, hiilitetrakloridi, bentseeni ja tolueeni; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja n-propanoli; pyridiini; dimetyylifor-mamidi; dimetyylisulfoksidi ja vesi. Esimerkkeihin emäksis-20 tä sisältyvät epäorgaaniset emäkset, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi ja kaliumhyd-roksidi; ja orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, di-: ' ’ isopropyylietyyliamiini, di-t-butyyliamiini, dimetyy- : : liaminopyridiini ja pyrrolidinopyridiini.
(2): n V\. /-λ ,rv3‘ ,'; ·, J—A—Y—X + HN N—Y'—A'—& Λ R2 \=j=/ R7 R8 \=j==/^R5 : v. *3 1 (id (V) —> (i) ‘ 1 25 jossa radikaaleilla Rl - R8, A, A', Y, Y' ja X on toisis-, ; taan riippumatta sama merkitys kuin edellä on määritelty.
112649 8 Tämän menetelmän (2) mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteiden (II) ja diamiini-johdannaisten (V) välisen reaktion avulla (menetelmävaih-toehto b).
5 Tämä menetelmä (2) on käyttökelpoinen tavoitteena olevien yhdisteiden (I) valmistamiseksi ottamatta huomioon niiden lajia. Tämä reaktio etenee samoissa olosuhteissa kuin edellä menetelmässä (1) on kuvattu.
(7): r-\ V y— nh2 + x—Y—N N—Y—X-> R-2 V» f R7 K-8 R3 (XI) (xvi) <! V—ΝΉ—Y—N N—Y—NH—^ R2 C=j=/ R7 Rs \=J==/^Ri R3 R3 , '. (XVII) 10 • ,·’ jossa radikaaleilla Rl - R3, R7, R8, Y ja X on sama merki- v( : tys kuin edellä on määritelty.
;’· ; Tämän menetelmän (7) mukaisesti kaavan (XVII) mu- kaisia yhdisteitä voidaan valmistaa amiinien (XI) ja yhdis-15 teiden (XVI) välisen reaktion avulla. Tämä menetelmä (7) on ;v. käyttökelpoinen yhdisteiden (XVII) valmistamiseksi, joissa
Rl, R2, R3 ja Y ovat samanlaisia kuin R4, R5, R6 ja Y', V vastaavassa järjestyksessä, ja A ja A' ovat -NH- (menetel- mävaihtoehto c) .
: 20 Tämä reaktio toteutetaan antamalla amiinien (XI) ja . v. yhdisteiden (XVI) reagoida samanlaisessa liuottimessa kuin ’ menetelmässä (1) on kuvattu, samalla sekoittaen -30 200 °C:n lämpötilassa 1-20 tunnin ajan.
(8): 112649 9
Rsr\_ / \ (1 y—b + H2N~Y—N N—Y—NH2-> R2''\=L=/ R7 r8 R3 (XVIII) (XIX) R1V^-yV^^ R7 Rg \==J=/^R2 R-3 R-3 (XX) jossa B on COX’, jossa tässä X1 on halogeeniatomi, A" on -CONH-> ja radikaaleilla Rl - R3, R7, R8 ja Υ on toisistaan 5 riippumatta sama merkitys kuin edellä on määritelty.
Tämän menetelmän (8) mukaisesti kaavan XX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteiden (XVIII) ja amiini-en (XIX) välisen reaktion avulla. Tämä menetelmä (8) on käyttökelpoinen yhdisteiden (XX) valmistamiseksi, jotka ; 10 ovat yhdisteitä (I), joissa Rl, R2, R3 ja Υ ovat samanlai-
; siä kuin R4, R5, R6 ja Y1, vastaavassa järjestyksessä, ja A
. , ja A' ovat -CONH-> (menetelmävaihtoehto d).
Tämä reaktio toteutetaan antamalla yhdisteiden (VIII) ja amiinien (XIX) reagoida samanlaisessa liuottimes-15 sa kuin menetelmässä (1) on kuvattu samalla sekoittaen -30 ' - 100 °C:n lämpötilassa 10 minuutin - 10 tunnin kuluessa.
10 1 12649 (9) = R,V~V /-^ /"V*4 ^ Ιΐ'Λή*/ jt7 R, \=j=/^R5 R3 R6 (XVIII) (XXI) ΚινΓΛ ΓΛ
Il V-A"—Y—N N—Y'—A'—li R2X\==j=/ R7 R-8 \=j=/"^ R5
Rs r6 ( X X Π ) jossa radikaaleilla Rl - R8, A1, A", Y, Y' ja B on sama merkitys kuin edellä on määritelty.
5 Tämän menetelmän (9) mukaisesti kaavan (XXII) mu kaisia yhdisteitä voidaan valmistaa yhdisteiden (XVIII) ja amiinien (XXI) välisen reaktion avulla. Tämä menetelmä (9) : on käyttökelpoinen yhdisteiden (XXII) valmistamiseksi, jot- ; ; ka ovat yhdisteitä (I), joissa A on -CONH->. Tämä reaktio . 10 toteutetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin menetelmässä , , (8) (menetelmävaihtoehto e).
; =t Tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisen menetelmän avulla, esimerkiksi suolanvaihto, uutto liuottimella ja kroma-15 tografia yhdistetään sopivasti ja käytetään haluttaessa.
; Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka ovat saatavis- * sa edellä esitettyjen menetelmien avulla, voidaan muuttaa : ; happoadditiosuoloiksi sinänsä tunnetun menetelmän avulla : haluttaessa. Esimerkkeihin käyttökelpoisista hapoista si- 20 sältyvät epäorgaaniset hapot, kuten rikkihappo, suolahappo, i typpihappo, fosforihappo ja bromivetyhappo ja orgaaniset , ; hapot, kuten etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, vii- ^ 112649 nihappo, omenahappo, maleiinihappo, sitruunahappo, fumaari-happo, metaanisulfonihappo ja tolueenisulfonihappo.
Näin saaduilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä (I) ja niiden happoadditiosuoloilla on erinomainen aivoja 5 suojaava vaikutus ja niiden myrkyllisyys on vähäinen.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden (I) käyttämiseksi lääkkeenä ne voidaan saattaa tablettien, kapseleiden, rakeiden, jauheen, ruiskeiden, peräpuikkojen jne. muotoon käyttämällä sopivia täyteaineita, 10 kantaja-aineita, laimennusaineita ja vastaavia ja ne voidaan antaa potilaalle suun kautta tai ei-suun kautta, jolloin lääkkeen antaminen suun kautta on erityisen edullista. Valmiste saadaan aikaan sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Esimerkiksi suun kautta otettavien tuotteiden val-15 mistus voidaan toteuttaa formuloimalla tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet (I) täyteaineiden, kuten tärkkelyksen, mannitolin ja laktoosin; sideaineiden, kuten natriumkarboksyylimetyyliselluloosan ja hydroksipropyyli-selluloosan; deregulaattoreiden, kuten kiteisen selluloosan 20 ja karboksimetyyliselluloosan, liukastusaineen, kuten talkin ja magnesiumstearaatin; ja juoksevuutta muuntavien ai-neiden, kuten piihappoanhydridin, kanssa sopivaksi yhdisti · telmäksi. Ruiskevalmisteita voidaan myös saada tavanomai- : : sella tunnetulla menetelmällä.
25 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdistei- tä (I) annetaan edullisesti suun kautta annostus, joka on 10-3000 mg/päivä, joka jaetaan annettavaksi 1-3 kertaa, vaikkakin muunnelmia voidaan käyttää riippuen potilaan iästä ja oireista.
30 Kun keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä (I) annetaan ruiskeena, edullisin annostustapa on laskimonsisäisesti annostuksena 0,1 - 1000 mg yhdisteitä/päivä, joka jaetaan annettavaksi 1-3 kertaa.
Tätä keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisesti 35 esimerkkien avulla.
i2 1 12649
Esimerkki 1 N,Ν'-bis-[4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)butyyli]-homopiperatsiini·2HC1:n valmistus
Lisättiin 7,5 g l-kloori-4-(3,4,5-trimetoksifenyy-5 li)butaania, 1,3 g homopiperatsiinia, 4,5 g kaliumkarbonaattia ja 5,3 g kaliumjodidia 42 ml:aan dimetyyliformami-dia ja saatua seosta sekoitettiin 100 °C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos lisättiin NaCl:n vesiliuokseen, sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros 10 uutettiin laimealla suolahapolla ja vesipitoinen kerros pestiin etyyliasetaatilla. Sen jälkeen siihen lisättiin NaOH:a pH-arvon pitämiseksi emäksisenä ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin NaClm vesiliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pii-15 happogeelipylväskromatografiän avulla, jolloin saatiin 4,7 g vapaata emästä.
Saatu vapaa emäs muutettiin hydrokloridiksi tavanomaisen menetelmän avulla ja kiteytettiin uudelleen metano- li-eetteristä, jolloin saatiin 3,2 g tavoitteena ollutta 20 yhdistettä, jonka sulamispiste oli 191 - 194 °C (hajonnut). 1H-NMR (CDC13) ; δ, 2,60 (4H, br. t. J=8Hz) , 3,82 (6H, s), 3,86 (12H, s) , 6,37 (4H, s) .
IR(KBr); cm"1, 1587, 1238, 1122.
: ’ : Esimerkki 2 ; ; 25 N,N1-bis-[(E)-4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3- ; . ; butenyyli]homopiperatsiini·2HC1:n valmistus
Seurattiin esimerkin 1 menetelmää käyttäen 1,37 g:aa (E)-4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3-butenyylibromi-.. , dia, jolloin saatiin 619 mg vapaata emästä. Saatu vapaa ‘.k 30 emäs muutettiin hydrokloridiksi tavanomaisen menetelmän k’ avulla ja sen jälkeen se saostettiin dioksaani-eetterillä, jolloin saatiin 534 mg tavoitteena ollutta yhdistettä vaa-,· i leankeltaisena amorfisena aineena.
^-NMR (CDCI3) ; δ, 3,80 (6H, s), 3,88 (12H, s), 6,53 35 (2H, d, J=15,6 6Hz), 6,76 (4H, s).
’ : IR(KBr); cm'1, 1580, 1502, 1451, 1416.
13 1 12649
Esimerkit 3-8
Valmistettiin seuraavat yhdisteet seuraten joko esimerkin 1 tai esimerkin 2 menetelmää.
Esimerkki 3 5 N,N'-dimetyyli-Ν,Ν'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksifenyy- likarbamoyyli)propyyli]etyleenidiamiini·2-maleiinihappo
Sulamispiste 159 - 161 °C.
1H-NMR(CDC13 + DMSO-de) ; δ, 2,68 (6H, s), 3,76 (6H, s), 3,80 (12H, s), 6,27 (4H, s), 6,96 (4H, s).
10 IR(KBr); cm"1, 1690, 1615, 1412, 1123.
Esimerkki 4 N,N'-bis-[4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)propyyli]homo-piperatsiini·2 maleiinihappo
Sulamispiste 137 - 139 °C.
15 1H-N1VIR (CDCI3) ; δ, 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 6,26 (4H, s) 6,39 (4H, s) .
IR(KBr); cm'1, 1587, 1497, 1124, 861.
Esimerkki 5 N,N1-bis-[(Z)-4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-3-2 0 butenyyli]homopiperatsiini·2 HC1
Arno r f i nen j auhe.
^-NMR (CD3OD) ; δ, 3,78 (6H, s), 3,95 (12H, s), 6,49 (2H, d, J=lOHz) , 6,55 (4H, s).
Γ·': IR(KBr); cm"1, 1577, 1502, 1456.
25 Esimerkki 6 N,N' -bis- [3- (3,4,5-trimetoksibentsoyylitio) -propyyli] homopiperatsiini-2 HC1
Sulamispiste 214 - 216 °C (hajonnut).
1H-NMR (CDCI3) ; δ, 2,61 (2H, m), 3,95 (18H, s), 7,24 30 (4H, s) .
";·* IR(KBr); cm"1, 1650, 1583, 1449, 1410.
Esimerkki 7 ! N,N'-dimetyyli-Ν,Ν'-bis-[3 -(3,4,5-trimetoksibent soyylitio) propyyli] etyleenidiamiini · 2 HCl 35 Sulamispiste 193 - 195 °C.
112649 14 1H-NMR(CDC13) ; δ, 2,87 (6H, s), 3,79 (6H, s), 3,88 (12H, s), 7,18 (4H, s).
IR(KBr); cm’1, 1661, 1584, 1231, 1124.
Esimerkki 8 5 N,N'-bis-[5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-N-pentyyli]- homopiperatsiini·2 HC1
Amorf inen j auhe.
1H-NMR (CD3OD) ; δ, 2,60 (4H, t, J=7Hz) , 3,70 (6H, s), 3,80 (12H, s), 6,49 (4H, s).
10 IR(KBr); cm'1, 1585, 1503, 1455, 1420.
Esimerkki 9 N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)-propyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihapon valmistus
Lisättiin 7,2 g N-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarba-15 moyyli)propyyli]homopiperatsiinia, 2,8 g kaliumkarbonaattia ja 3,4 g kaliumjodidia 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja saatuun seokseen lisättiin 5,7 g 1-kloori-3 -(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propaania sekoittaen 70 °C:n lämpötilassa ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 20 30 minuutin ajan ja sitten sekoitettiin edelleen 30 minuu tin ajan 80 °C:n lämpötilassa. Seokseen lisättiin 5,9 g : edellä mainittuja klooriyhdisteitä ja 2,8 g kaliumkarbo- • ; ; naattia ja seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 80 °C:n ; lämpötilassa. Reaktioseos liuotettiin etyyliasetaattiin, ; 25 pestiin vedellä ja uutettiin laimealla suolahapolla. Liuok- . sen pH-arvo säädettiin emäksiseksi NaOH:n avulla ja uutta- /;, minen toteutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin, sitten liuotin haihdutettiin, jolloin . saatiin 20,1 g raakaa tuotetta. Tämä tuote puhdistettiin \ 30 piihappogeelipylväskromatografiän avulla, muutettiin male- aatiksi tavanomaisen menetelmän avulla ja kiteytettiin uu-delleen metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 5,5 g tavoit- • teenä ollutta yhdistettä.
Sulamispiste 181 - 184 °C.
‘ 35 1H-NMR(CDCI3 + DMSOds) ; δ, 3,77 (6H, s), 3,83 (12H, * s), 6,27 (4H, s), 6,99 (4H, s).
112649 15 IR(KBr); cm'1, 1644, 1505, 1229, 1124.
Esimerkki 10 N-[5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)pentyyli]-Ν'- [3-(2,6-dime tyy1i-4 -hydroks i f enyy1ikarbamoyy1i)propyy1i]homopipe-5 ratsiinin valmistus
Saatettiin reagoimaan 1,0 g 1-[(3,4,5-trimetoksi-fenyyli)pentyyli]homopiperatsiinia ja 1,4 g l-kloori-3-(2,6-dimetyyli-4-hydroksifenyylikarbamoyyli)propaania ja käsittely toteutettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 9 10 on kuvattu, jolloin saatiin 0,6 g tavoitteena ollutta yhdistettä .
Öljymäinen aine.
1H-NMR (CDC13) ; δ, 2,08 (6H, s), 2,84 (9H, s), 6,35 (2H, s), 6,42 (2H, s).
15 IR (CHCI3) ; cm'1, 3320, 1652, 1588, 1401.
Esimerkki 11 N-[5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)pentyyli]-N'- [3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli)propyyli]-homopiperatsiini·2 maleiinihapon valmistus 20 Esimerkissä 10 saatu yhdiste muutettiin oksalaatik- si tavanomaisen menetelmän avulla ja sen jälkeen se asyloi-‘ ,· tiin etikkahappoanhydridin ja pyridiinin avulla. Käyttäen ; tavanomaista menetelmää asetyloitu tuote muutettiin maleaa- I : tiksi ja kiteytettiin uudelleen etanoli-eetteristä, jolloin ; 25 saatiin 4,8 g tavoitteena ollutta yhdistettä.
; . Sulamispiste 85 - 89 °C (hajonnut).
1H-NMR(CDC13 + CDCls-dg) ; δ, 2,19 (6H, s), 2,27 (3H, 1 * s), 3,80 (3H, s), 3,85 (6H, s), 6,27 (4H, s), 6,79, 6,39 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
30 IR(KBr); cm'1, 1750, 1207, 1121, 872.
Esimerkki 12 N,N1-bis-[4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)oksibutyyli]-homopiperatsiini·2 maleiinihapon valmistus
Saatettiin reagoimaan 711 mg 1-[4-(3,4,5-trimetok- 35 sifenyyli)oksibutyyli]homopiperatsiinia ja 818 mg 1-bromi-* 4- (3,4,5-trimetoksifenyyli)oksibutaania ja käsittely toteu- 112649 16 tettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 9 on kuvattu, jolloin saatiin 785 mg vapaata emästä. Saatu vapaa emäs muutetaan maleaatiksi käyttäen tavanomaista menetelmää ja kiteytetään uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saadaan 959 5 mg tavoitteena ollutta yhdistettä.
Sulamispiste 124 - 126 °C.
hi-NMR (CDC13) ; δ, 3,78, 3,83 (9H, s) kummassakin tapauksessa, 6,13 (4H, s), 6,25 (4H, s).
Esimerkit 13 - 36 10 Valmistettiin seuraavat yhdisteet edellä kuvattujen esimerkkien 9, 10, 11 tai 12 menetelmien mukaisesti.
Esimerkki 13 N- [3- (3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]-N'-[3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetoksifenyylikarbamoyyli)pro-15 pyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihappo
Amorf inen j auhe.
1H-NMR (CDCI3) ; δ, 2,25 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,70, 3,72 (3H, s) kummassakin tapauksessa, 6,10 (4H, s), 6,48, 6,97 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
20 IR(KBr); cm'1, 1754, 1651, 1123, 997.
Esimerkki 14 N- [3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]- N*- [3-(4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli)- : propyyli]homopiperatsiini 25 Öljymäinen aine.
: h ^-NMR (CDCI3) ; δ, 2,05 (6H, s), 3,79 (6H, s), 3,80, , , . (3H, s), 6,36, 6,89 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
Esimerkki 15 N-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]-30 N'-[3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli)-y propyyli]homopiperatsiini Öljymäinen aine.
i 1H-NMR(CDC13) ; δ, 2,19 (6H, s), 2,27 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,83 (6H, s), 6,78, 6,92 (2H, s) kummassakin tapa-35 uksessa.
: IR (CHCI3) ; cm"1, 1749, 1609, 1223, 1128.
112649 17
Esimerkki 16 N- [3- (3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]-N'-[3-[4-(2-trifluorietoksi)-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli] propyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihappo 5 Sulamispiste 125 - 129 °C (hajonnut).
1H-NMR (DMSO-dg) ; δ, 2,11 (6H, s), 3,61 (3H, s), 3,73 (6H, s), 4,69 (2H, q, J=9Hz), 6,10 (4H, s), 6,78, 6,98 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
IR(KBr); cm 1, 3476, 1662, 1509, 1124.
10 Esimerkki 17 N- [3- (3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyylioksi)propyyli] -N' - [3- [4-(2-trifluorietoksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli] propyyli]homopiperatsiini·2 HC1
Amorfinen jauhe.
15 1H-NMR (DMSO-dg) ; δ, 2,11 (6H, s), 3,60 (3H, s), 3,72 (6H, s), 4,70 (2H, q, J=9Hz), 6,79, 6,85 (2H, s) kum massakin tapauksessa.
IR(KBr); cm 1, 3398, 1716, 1645, 1605.
Esimerkki 18 20 N,N'-bis-[3-[4-(2-trifluorietoksi)-2,6-dimetyylife- nyylikarbamoyyli]propyyli]homopiperatsiini·2 HC1
Sulamispiste 231 - 233 °C.
: 1H-NMR (DMSO-dg) ; δ, 2,11 (12H, s), 4,69 (4H, q, ; ' ' J=9Hz) , 6,78 (4H, s) .
: 25 IR(KBr); cm"1, 3397, 1645, 1277, 1160.
Γ' ’ Esimerkki 19 •; . N,N1-bis-[4-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)- butyylihomopiperatsiini·2 maleiinihappo ;v, Sulamispiste 13 8 - 141 °C.
30 1H-NMR(CDC13 + DMSO-dg) ; δ, 3,77 (6H, s), 3,84 (12H, ' s), 6,26 (4H, s), 7,01 (4H, s).
’’· IR(KBr); cm"1, 3321, 1684, 1610, 1124.
! Esimerkki 20 N-[3 -(2,4,6-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]- 35 N' - [3- (3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]homopiperatsiini 18 1 12649 Öljymäinen aine.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 3,77, 3,80, 3,82 (6H, s), kummassakin tapauksessa, 6,09, 6,85 (2H, s) kummassakin tapauk sessa .
5 IR (CHC13) ; cm"1, 1671, 1604, 1506, 1129.
Esimerkki 21 N,N'-bis-[3-(2,4,6-trimetoksifenyylikarbamoyyli)-propyyli]homopiperatsiini Öljymäinen aine.
10 1H-NMR(CDC13) ; δ, 3,78 (12H, s), 3,80 (6H, s), 6,14 (4H, s) .
IR (CHCl3) ; cm'1, 1668, 1608, 1507, 1130.
Esimerkki 22 N- [3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamo-15 yyli)propyyli]-N1-[3-(2,4,6-trimetoksifenyylikarbamoyyli)-propyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihappo
Sulamispiste 60 °C (hajonnut).
1H-NMR (CDC13 + DMS0-d6) ; δ, 2,18 (6H, s), 2,27 (3H, s), 3,76 (6H, s), 3,79 (3H, s), 6,31 (4H, s), 6,77, 6,12 20 (2H, s) kummassakin tapauksessa, IR(KBr); cm"1, 3647, 1511, 1361, 1203.
Esimerkki 23 • : N- [3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamo- j yyli)propyyli]-N1-[3-(4-metoksi-2,6-dimetyylifenyylikar- 25 bamoyyli)propyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihappo • ‘ ; Sulamispiste 90 °C (hajonnut) .
1H-NMR (CDC13 + DMS0-ds) ; δ, 2,16, 2,18 (6H, s) kummassakin tapauksessa, 2,28 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,30 (4H, s), 6,59, 6,78 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
V ;' 30 IR(KBr); cm"1, 3232, 1750, 1650, 1576.
Esimerkki 24 N,N'-bis-[3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetyylifenyyli-: karbamoyyli)propyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihappo
Sulamispiste 80 °C (hajonnut).
: ' 35 1H-NMR (CDCl3 + DMS0-ds) ; δ, 2,0 (12H, s), 2,29 (6H, s), 6,29 (4H, s), 6,79 (4H, s).
112649 19 IR(KBr); cm 1, 3474, 1750, 1655, 1207.
Esimerkki 25 N- [3- (2,4,6-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]-Ν' - [3-(4-metoksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli)propyyli]-5 homopiperatsiini·2 maleiinihappo
Sulamispiste 85 °C (hajonnut).
1H-NMR(CDC13 + DMSO-de) ; δ, 2,16 (6H, s), 3,76 (6H, s), 3,77, 3,80 (3H, s) kummassakin tapauksessa, 6,28 (4H, s), 6,14, 6,59 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
10 IR(KBr); crrf1, 3338, 1652, 1591, 1203.
Esimerkki 26 N,N'-bis-[3-(4-metoksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli) propyyli] homopiperatsiini
Sulamispiste 158 - 161 °C.
15 1H-NMR (CDCI3 + DMSO-de); δ, 2,20 (12H, s), 3,77 (6H, s), 6,60 (4H, s).
IR(KBr); cm'1, 3268, 1647, 1603, 1149.
Esimerkki 27 N-[3-(4-metoksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli)-20 propyyli]-N1-[2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli]homopiperatsiini * Sulamispiste 94 - 96 °C.
: ^-NMR (CDC13) ; δ, 2,24 (6H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 i ‘ : (9H, s), 6,48, 6,71 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
; 25 IR(KBr); cm"1, 3302, 1654, 1587, 1127.
; Esimerkki 28 N- [3-(4-metoksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli)- 1 1 < propyyli]-N'-[3-(3,4,5-trimetoksifenyyli)propyyli]homopiperatsiini 30 Öljyinen aine.
1H-NMR (CDCI3) ; δ, 2,19 (6H, s), 3,78 (3H, s), 3,86 ; (9H, s), 6,45, 6,66 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
: IR(CHC13); cm'1, 1650, 1589, 1232, 1124.
112649 20
Esimerkki 29 N-[3-(4-hydroksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamoyyli)-propyyli]-N'-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)-propyyli]homopiperatsiini 5 Öljymäinen aine.
^-NMRiCDCls) ; δ, 2,08 (6H, s), 3,82 (3H, s), 3,83 (6H, s), 6,34, 6,38 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
IR (filmi) ; cm'1, 3235, 1648, 1235, 1124.
Esimerkki 30 10 N-[3-(4-hydroksi-2,6-dimetoksifenyylikarbamoyyli)- propyyli]-N'-[3-(2,4,6-trimetoksifenyylikarbamoyyli)-propyyli]homopiperatsiini
Amorfinen jauhe.
1H-NMR (CDCI3) ; δ, 3,64, 3,77 (6H, s) kummassakin 15 tapauksessa, 3,79 (3H, s), 5,88, 6,13 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
IR (CHCI3) ; cm'1, 1656, 1597, 1153, 1130.
Esimerkki 31 N-[3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetoksifenyylikarbamo-20 yyli)propyyli]-N1-[3-(2,4,6-trimetoksifenyylikarbamoyyli)-propyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihappo ‘ Amorfinen jauhe.
·*,;/ 1H-NMR(CDC13 + DMSO-dg) ; δ, 2,26 (3H, s), 3,71 (12H, s), 3,78 (3H, s), 6,10 (4H, s), 6,24, 6,51 (2H, s) kum- : 25 massakin tapauksessa.
IR(KBr); cm'1, 3374, 1755, 1646, 1124.
.h’, Esimerkki 32 1*1 N-[3 -(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamo-_ yyli)propyyli] -N' - [2- (3,4,5-trimetoksifenyyli) etyyli] - 3 0 homopiperatsiini Öljymäinen aine.
:,,,: 1H-NMR (CDCI3) ; δ, 2,22 (6H, s), 3,86 (3H, s), 3,88 h**: (6H, s), 5,06 (2H, s), 6,46, 6,78 (2H, s) kummassakin ta- pauksessa.
; \ 35 IR (CHC13) ; cm'1, 1661, 1589, 1486, 1461.
112649 21
Esimerkki 33 N- [3-(4-bentsyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamo-yyli)propyyli]-N'-[5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-N-pentyyli]-homopiperatsiini 5 Öljymäinen aine.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 2,22 (6H, s), 3,88 (9H, s), 5,06 (2H, s), 6,46, 6,78 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
IR(CHC13); cm 1, 1661, 1589, I486, 1461.
Esimerkki 34 10 N-[3-(4-mesyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamo- yyli)propyyli]-N1-[5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-N-pentyyli]-homopiperatsiini Öljymäinen aine.
^-NMR (CDC13) ; δ, 2,26 (6H, s), 3,36 (3H, s), 3,86 15 (3H, s), 3,90 (6H, s), 6,46, 7,08 (2H, s) kummassakin ta pauksessa .
IR (CHCI3) ; cm"1, 2924, 1662, 1588, 1476.
Esimerkki 35 N-metyyli-N-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamo-20 yyli)propyyli]-N1-metyyli-N1-[3 -(3,4,5-trimetoksibentsoyy-litio) propyyli] etyleenidiamiini·2 maleiinihappo
Sulamispiste 137 - 139 °C.
; ;,·* 1H-NMR (CDCI3 + DMSO-dg) ; δ, 2,65, 2,76 (3H, s) kum- : massakin tapauksessa, 3,78, 3,90 (3H, s) kummassakin ta- ; 25 pauksessa, 3,83, 3,91 (6H, s) kummassakin tapauksessa, ; ·’. 6,28 (4H, s), 6,98, 7,19 (2H, s) kummassakin tapauksessa, .'k, IR(KBr); cm"1, 1660, 1582, 1355, 1126.
» 1 i
Esimerkki 36 ; . N-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]- 3 0 N1 - [3- (3,4,5-trimetoksifenyyli)propyyli] homopiperatsiini*2 maleiinihappo ; ; Sulamispiste 89 - 91 °C.
1H-NMR (CDCI3 + DMSO-de) ; δ, 2,23 (3H, s), 2,16 (6H, Λ s), 3,78 (3H, s), 6,24 (4H, s), il 35 IR(KBr); cm'1, 1754, 1653, 1616, 1123.
22 1 12 6 4 9
Esimerkki 37 N,Ν'-bis-[3-(4-aminofenyylikarbamoyylioksi)-propyyli]homopiperatsiinin valmistus
Liuotettiin 1 g p-nitrobentsoyylikloridia 22 ml:aan 5 asetonia, saatuun liuokseen lisättiin liuos, jossa oli nat-riumatsidia 5,2 ml:ssa vettä, sekoittaen samalla jäähau-teessa ja sen jälkeen sekoittamista jatkettiin 1 tunnin ajan samassa lämpötilassa. Asetoni tislattiin pois reak-tioseoksesta ja jäännökseen lisättiin kloroformia sen liu- 10 ottamiseksi ja saatu liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi haihdutettiin, jolloin saatiin raaka happoatsi-diyhdiste. Tähän yhdisteeseen lisättiin 20 ml tolueenia ja seosta kuumennettiin 100 °C:n lämpötilassa 3 minuutin ajan ja sitten siihen lisättiin 520 mg N,N'-bis-(3- 15 hydroksipropyyli)homopiperatsiinia ja saatua seosta sekoitettiin 100 °C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan. Saadut nitro-yhdisteet pelkistettiin tinadikloridin ja HCl:n avulla tavanomaista menetelmää käyttäen, jolloin saatiin 507 mg tavoitteena ollutta yhdistettä.
20 Amorfinen jauhe.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 4,13 (4H, t, J=6Hz), 6,63, 7,14 (4H, d, J=9Hz) kummassakin tapauksessa.
IR (CHC13) ; cm"1, 3423, 1710, 1516, 825.
Esimerkit 38-45 25 Valmistettiin seuraavat yhdisteet samalla tavalla ... kuin esimerkissä 37 on kuvattu.
Esimerkki 38 N,N'-bis-[2-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli-oksi)etyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihappo 30 Sulamispiste 140 - 143 °C.
1H-NMR(CDC13 + CD3OD) ; δ, 3,80 (6H, s), 3,84 (12H, s), 6,28 (4H, s), 6,80 (4H, s).
; IR(KBr); cm"1, 3472, 1726, 1607, 1123.
23 1 12649
Esimerkki 39 N,N'-bis-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli-oksi)propyyli]homopiperatsiini Öljymäinen aine.
5 1H-NMR(CDCl3) ; δ, 3,82 (18H, s), 4,24 (1H, t, J=6Hz), 6,72 (4H, s).
IR (CHCI3) ; cm"1, 3422, 1725, 1604, 1128.
Esimerkki 40 Ν,Ν'-bis-[3-(4-hydroksi-3,5-dimetoksifenyylikarba-10 moyylioksi)propyyli]homopiperatsiini
Amorf inen j auhe.
1H-NMR(CDCl3) ; δ, 3,84 (12H, s), 4,20 (4H, t, J=6Hz), 6,72 (4H, s).
IR (CHC13) ; cm"1, 3518, 3424, 1720, 1623.
15 Esimerkki 41 N,N'-bis- [3-(4-etoksikarbonyylioksi-3,5-dimetoksi-fenyylikarbamoyylioksi)propyyli]homopiperatsiini
Amorfinen jauhe.
1H-NMR (CDCl3) ; δ, 1,36 (6H, t, J=8Hz) , 3,82 (12H, 20 s), 6,74 (4H, s).
IR (CHCl3) ; cm"1, 3425, 1757, 1720, 1616.
',,,· Esimerkki 42 Ν,Ν'-bis-[3 -[4 - (2- tri f luorietoksi) - 3,5-dimetoksi- fenyylikarbamoyylioksi)propyyli] homopiperatsiini · 2 HCl 25 Sulamispiste 211 - 214 °C (hajonnut) .
1H-NMR (DMSO-de) ; δ, 3,74 (12H, s), 4,36 (4H, q, !;·, J=10Hz) , 6,88 (4H, s).
IR(KBr); cm"1, 3383, 1728, 1608, 1127.
, . Esimerkki 43 * 1 * 30 N,N'-bis-[3-(4-fluorifenyylikarbamoyylioksi)prop- yyli]homopiperatsiini·2 HCl ; Sulamispiste 204 - 207 °C (hajonnut).
: 1H-NMR (DMSO-dg) ; δ, 4,15 (4H, br.t, J=6Hz) , 7,10 - 7,30 (6H, m), 7,60 ~ 7,80 (2H, m).
35 IR(KBr); cm"1, 3295, 1720, 1534, 1230.
24 1 12 6 4 9
Esimerkki 44 N,Ν' - [3-(3-asetyylioksi-4,5-dimetoksifenyyli-karbamoyylioksi)propyyli]homopiperatsiini Öljymäinen aine.
5 1H-NMR (CDCI3) ; δ, 2,30 (6H, s), 3,78, 3,84 (6H, s) kummassakin tapauksessa, 6,66, 7,26 (2H, d, J=2Hz) kummas sakin tapauksessa.
IR (CHCI3) ; cm-1, 1761, 1726, 1507, 1193.
Esimerkki 45 10 N,N1-[3 -(4-asetyylioksi-3,5-dimetoksifenyylikarba- moyylioksi)propyyli]homopiperatsiini
Amorfinen jauhe.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 2,32 (6H, s), 3,80 (12H, s), 4,24 (4H, t, J=6Hz), 6,76 (4H, s).
15 IR (CHCI3) ; cm-1, 3425, 1760, 1727, 1615.
Esimerkki 46 N-[2 -(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyylioksi)-etyyli]-N'-[2-(4-asetyylioksi-3,5-dimetoksifenyylikarbamoyylioksi) etyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihapon valmistus 20 N-[2-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyylioksi)etyy li] -N' - [2 -hydroksietyyli) homopiperatsiini ja 4-asetyyli- ,,* oksi-3,5-dimetoksibentsoyylikloridi saatettiin reagoimaan 1* kuten esimerkissä 37 on kuvattu. Lisättiin 307 mg tästä re- : * : aktiosta saatua happoatsidia 10 ml:aan tolueenia ja saatua : 25 seosta sekoitettiin 100 °C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan.
; Liuotin haihdutettiin reaktioseoksesta, minkä jälkeen jään- , ;*. nös puhdistettiin piihappogeelikromatografiän avulla [elu- aatti: kloroformi-metanoli (30 : 1 - 20 : 1) ] . Saatiin 519 mg vapaata emästä. Saatu aine muutettiin maleaatiksi tavan-; 30 omaisen menetelmän mukaisesti, jolloin lopuksi saatiin 489 mg tavoitteena ollutta yhdistettä värittöminä, jauhemaisina ; kiteinä.
Sulamispiste 103 - 107 °C (hajonnut).
^-NMRCDMSO-dg) ; δ, 3,60 (3H, s), 3,70, 3,72 (6H, 35 s) kummassakin tapauksessa, 6,14 (4H, s), 6,85, 6,91, (2H, • s) kummassakin tapauksessa.
112649 25 IR(KBr); cm"1, 1728, 1760 (reuna), 1607, 1222.
Esimerkit 47, 48
Seurattiin esimerkin 46 menetelmää seuraavien yhdisteiden valmistamiseksi.
5 Esimerkki 47 N- [3- (3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyylioksi)pro-pyyli]-N1-[3-(3-asetyylioksi-4,5-dimetoksifenyylikarbamo-yylioksi)propyyli]homopiperatsiini
Amorfinen jauhe.
10 ^-NMR (CDC13) ; δ, 2,31 (3H, s), 3,78, 3,80, 3,85 (3H, s) kummassakin tapauksessa, 3,84 (6H, s), 3,69 (4H, s) .
IR (CHCI3) ; cm'1, 1760, 1725, 1510, 1196.
Esimerkki 48 15 N- [3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyylioksi)- propyyli]-N'-[3-(3-hydroksi-4,5-dimetoksifenyylikarbamo-yylioksi)propyyli]homopiperatsiini
Amorfinen jauhe.
1H-NMR (CDCI3) ; δ, 3,80 (3H, s), 3,83, 3,84 (6H, s) 20 kummassakin tapauksessa, 6,48 (1H, d, J=2Hz) , 6,69 (3H, br.s), IR (CHCI3) ; cm'1, 1723, 1606, 1508, 1128.
, ‘ Esimerkki 49 N, N' -bis- [2 - (3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli) -' : etyyli]homopiperatsiinin valmistus : 25 Suspendoitiin 852 mg N,N'-bis-(2-karboksietyyli)- ; homopiperatsiinia 25 ml:aan pyridiinia ja saatuun suspensi- . , oon lisättiin 1,75 ml HCl:n dioksaaniliuosta (4 mmol/ml) jäähdyttäen jäällä ja sekoittaen ja sitten lisättiin 1,73 g disykloheksyylikarbodi-imidiä 0 °C:n lämpötilassa ja se-30 koittamista jatkettiin vielä 2 tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin 1,92 g 3,4,5-trimetoksianiliinia ja sekoittamista jatkettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti, sakat suodatettiin pois ja suodos kondensoitiin. Kondensoitu suodos liuotettiin laimeaan suo-35 lahappoon ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesipitoinen kerros neutraloitiin ja uutettiin kloroformilla. Saatu uute pes- 112649 26 tiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Saatu raaka tuote puhdistettiin preparatiivisen ohutkerroskroma-tografian avulla käyttäen piihappogeeliä ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista-eetteristä, jolloin saatiin 216 5 mg tavoitteena ollutta yhdistettä vaaleankeltaisina prismoina .
Sulamispiste 135 - 137 °C.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 2,52 (4H, t, J=6Hz) , 6,91 (4H, s) .
10 IR(KBr); cm'1, 1677, 1603, 1506, 1234.
Esimerkki 50 N,N'-bis-[3 -(3,4,5-trimetoksianilino)propyyli]pipe-ratsiini*4 HCl:n valmistus
Liuotettiin 1,83 g 3,4,5-trimetoksianiliinia ja 15 2,45 g N,N'-bis-(3-bromipropyyli)piperatsiinia seokseen, jossa oli 20 ml metanolia, 3 ml dimetyylisulfoksidia ja 0,5 ml vettä, ja saatua liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttä-en 7 tunnin ajan. Reaktioliuos kondensoitiin, tehtiin emäksiseksi NaOH:n avulla ja sitten uutettiin kloroformilla. 20 Kloroformikerros pestiin NaCl:n vesiliuoksella, sitten se kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin • piihappogeelikromatografiän avulla ja saatu vapaa emäs muu- : * tettiin hydrokloridiksi käyttäen tavanomaista menetelmää.
: ‘ : Se kiteytettiin uudelleen metanoli-etanolista, jolloin saa- : 25 tiin 350 mg tavoitteena ollutta yhdistettä vaaleanruskeina ;· , prismoina.
Sulamispiste 240 - 242 °C (hajonnut).
i f i 1H-N]yiR (DMSO-dg) ; δ, 3,63 (3H, s), 3,78 (6H, s), > 6,64 (2H, br s) .
30 IR(KBr); cm'1, 3389, 1613, 1506, 1243.
Esimerkki 51
Seurattiin esimerkin 50 menetelmää seuraavan yhdis-; teen saamiseksi: ; N,N'-bis- [3- (3,4,5- 35 trimetoksianilino)propyyli]homopiperatsiini·4 HCl: • Sulamispiste 214 - 216 °C (hajonnut).
112649 27 ^-NMRICDCIb + DMSO-dg) ; δ, 3,79 (34H, br s) , 7,08 (2H, br. s).
IR(KBr); cm"1, 3390, 1612, 1504, 1243.
Esimerkki 52 5 N,N'-bis-[3,(2,4,6-trimetoksibentsoyyliamino)pro- pyyli]homopiperatsiini·2 maleiinihapon valmistus
Liuotettiin 13,1 g N,N'-bis-(3-1-butoksikarbonyyli-aminopropyyli)homopiperatsiinia 136 ml:aan etanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 26,8 ml väkevää suolahappoa ja 10 sitten saatua seosta palautusjäähdytettiin 30 minuutin ajan. Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti, tulokseksi saatu aine kuivattiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Jäljelle jäänyt aine liuotettiin tetrahydrofuraaniin, suo-15 datettiin Celite'n avulla ja sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 299 ml:aan vedetöntä pyridiinia ja saatuun liuokseen lisättiin liuos, joka oli valmistettu etukäteen liuottamalla happokloridi, joka oli saatu 13,4 g:sta 2,4,6-trimetoksibentsoehappoa tavanomaisen menetelmän avul-20 la, 44 ml:aan bentseeniä jäähdyttäen jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Kun reaktio ‘ .,· oli tapahtunut täydellisesti, liuotin haihdutettiin ja : : jäännös liuotettiin kloroformiin ja saatu liuos uutettiin j 5-%:isen etikkahapon vesiliuoksella. Vesipitoinen kerros ; 25 pestiin kloroformilla ja tehtiin emäksiseksi natriumkar- ; · ; bonaatin avulla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformiker- . ros pestiin ja kuivattiin ja liuottimen haihduttamisen jäl keen saatu tuote muutettiin maleaatiksi käyttäen tavan-: . omaista menetelmää. Se kiteytettiin uudelleen etanoli- 30 asetonista, jolloin saatiin 6,7 g tavoitteena ollutta yhdistettä.
Sulamispiste 105 - 107 °C (hajonnut).
: 1H-NMR (CDC13 + DMSO-d6) ; δ, 3,78 (12H, s), 3,83 (6H, s), 6,23 (4H, s), 6,10 (4H, s).
35 IR(KBr); cm"1, 3343, 1605, 1123, 861.
112649 28
Esimerkki 53 N,N'-bis-[3-[3-(3,4,5-trimetoksifenyyli)ureido]-propyyli]homopiperatsiinin valmistus (ei sisälly keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin) 5 Liuotettiin 1,35 g happoatsidiyhdistettä, joka oli saatu 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridista käyttäen samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 36 on kuvattu, 16 ml:aan dioksaania ja saatua liuosta sekoitettiin 100-asteisessa, kuumassa hauteessa 3 tunnin ajan. Sen jälkeen kun seos oli 10 jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin liuos, joka oli saatu liuottamalla 550 mg N,N'-bis-(3-aminopropyyli)homopiperatsiinia 5 ml:aan dioksaania, ja saatua seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin ja jäännös 15 puhdistettiin alumiinioksidipylväskromatografiän avulla, jolloin saatiin 810 mg tavoitteena ollutta yhdistettä lasi-maisena aineena.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 3,80 (18H, br.s), 6,76 (4H, s).
IR (CHC13) ; cm"1, 3326, 1655, 1546, 1127.
20 Esimerkit 54 - 56
Valmistettiin seuraavat yhdisteet esimerkeissä 52 \ ' tai 54 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 54 • ' N-N1-bis-[3-(3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)pro- : 25 pyyli]homopiperatsiini ; ; Sulamispiste 139 - 140 °C.
... 1H-NMR(CDC13) ; δ, 3,88 (18H, s), 7,06 (4H, s).
IR(KBr); cm"1, 3255, 1627, 1581, 1120.
Esimerkki 55 30 N-Ν'-bis-[3-(4-hydroksi-3,5-dimetoksibentsoyyli- amino)propyyli]homopiperatsiini
Sulamispiste 205 - 207 °C (hajonnut).
1H-NMR(DMSO-de) ; δ, 3,80 (12H, s), 7,20 (4H, s).
IR(KBr); cm'1, 3370, 1628, 1589, 1116.
35 29 1 12649
Esimerkki 56 N-Ν'-bis-[3-(p-aminobentsoyyliamino)propyyli]-homopiperat s i ini
Amorfinen j auhe.
5 1H-NMR (CDCl3) ; δ, 3,51 (4H, q, J=5Hz) , 6,64, 7,62 (4H, d, J=9Hz).
IR (CHCI3) ; cm"1, 1620, 1497, 1283, 837.
Esimerkki 57 N- [3-(3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsoyyliamino)-10 propyyli]-Ν' -[3-(3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)-propyyli]homopiperatsiinin valmistus
Saatettiin reagoimaan 510 mg N-(3-aminopropyyli)-N' - [3- (3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)propyyli]homopipe-ratsiinia ja 378 mg 3,5-dimetoksi-4-etoksikarbonyyli-15 oksibentsoyylikloridia tavanomaisen menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin 800 mg amidiyhdistettä, jolla oli suojattu hydroksyyliryhmä.
Tämä tuote liuotettiin 11 ml:aan metanolia, johon oli lisätty 1,5 ml 2 N NaOH:a, ja saatua liuosta sekoitet-20 tiin 30 minuutin ajan 60 °C:n lämpötilassa. Kun reaktio oli saatu päätökseen, tavanomaista menetelmää käyttäen saatu ' 1 580 mg raakaa tuotetta kiteytettiin uudelleen metanoli- * : eetteristä, jolloin saatiin 500 mg tavoitteena ollutta yh- l distettä vaaleankeltaisina prismoina.
; ; 25 Sulamispiste 147 - 150 °C.
; 1H-NMR (CDCI3) ; δ, 3,90 (15H, s), 7,10 (2H, s), 7,12 • ; (2H, s) .
IR(KBr); cm'1, 3377, 3267, 1629, 1119.
Esimerkit 58 - 60 ‘ : 30 Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkissä 57 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 58 : N- [3- (2-trifluorimetyylibentsoyyliamino)propyyli] - N'-[3-(3,4,5-trimetoksibentsoyyliamino)propyyli]homopipe-35 ratsiini Öljymäinen aine.
112649 30 1H-NMR(CDC13) ; δ, 3,84 (3H, s), 3,90 (6H, s), 7,00 (2H, s). IR(filmi); cm"1, 3272, 1639, 1545, 1123.
Esimerkki 59 N- [3-(2,6-dimetoksi-4-hydroksibentsoyyliamino)pro-5 pyyli]-N'-[3-(2,4,6-trimetoksibentsoyyliamino)propyyli]-homopiperatsiini
Amorfinen jauhe.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 3,74, 3,78 (6H, s) kummassakin tapauksessa, 3,81 (3H, s), 6,22, 6,08 (2H, s)kummassakin ta- 10 pauksessa.
IR(KBr); cm"1, 3400, 1605, 1125.
Esimerkki 60 N-[3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetoksibentsoyyliamino)-propyyli]-N'-[3-(2,4,6-trimetoksibentsoyyliamino)propyyli]-15 homopiperatsiini
Amorfinen jauhe.
1H-NMR (CDCI3) ; δ, 2,26 (3H, s), 3,17, 3,78 (6H, s) kummassakin tapauksessa, 3,80 (3H, s), 6,09, 6,30 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
20 IR (CHCI3) ; cm'1, 1750, 1645, 1605, 1460.
Esimerkki 61 ,* N-[3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]- : N'- [5-(S^/S-trimetoksifenyyliJpentyylilhomopiperatsiini : : Liuotettiin 515 mg N-(3-karboksipropyyli)-N'-[5- 25 (3,4,5-trimetoksifenyyli)pentyyli]homopiperatsiinia : 10 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja saatuun liuokseen . lisättiin 268 mg 3,4,5-trimetoksianiliinia ja 301 mg disyk- loheksyylikarbodi-imidiä sekoittaen samalla jäähauteessa, , minkä jälkeen seosta sekoitettiin edelleen huoneenlämpöti- 30 lassa yön yli. Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti, eristäminen ja puhdistaminen toteutettiin tavanomaisen me-; .* netelmän mukaisesti, jolloin saatiin 551 mg tavoitteena ol- ' : lutta yhdistettä öljymäisenä aineena.
1H-NMR (CDCI3) ; δ, 3,86, 3,88 (yhteensä 18H, s), 35 6,45, 6,95 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
: IR (CHCI3) ; cm"1, 1670, 1602, 1501, 1430.
112649 31
Esimerkit 62 - 63
Saatiin seuraavat yhdisteet esimerkin 61 menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 62 5 N- [3-(3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli)propyyli]- N'- [2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli]homopiperatsiini Öljymäinen aine.
1H-NMR(CDC13) ; δ, 3,94 (9H, s), 6,44 (2H, s), 6,96 (2H, s).
10 IR (filmi) ; cm'1, 674, 1602, 1541, 1504.
Esimerkki 63 N- [3-(4-asetyylioksi-2,6-dimetyylifenyylikarbamo-yyli)propyyli]-N'-[2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli]-homopiperatsiini 15 Öljymäinen aine.
1H-NMR(CDCI3) ; δ, 2,24, 2,30 (yhteensä 9H, s), 3,92 (9H, s), 6,50, 6,90 (2H, s) kummassakin tapauksessa.
IR (CHCI3) ; cm"1, 1749, 1665, 1588, 1418.
Koe-esimerkit 20 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdis teiden (I) joukosta tutkittiin tyypillisten yhdisteiden ai-' voja suojaava vaikutus ja myrkyllisyys.
’ .·’ (a) Antihypoksiavaikutus (kudosten hapen niukkuutta \ : vastustava vaikutus): : 25 1) Yhdisteiden vaikutus eloonjäämisaikaan typpikaa- • sukuormituksen alaisena: , Hankittiin urospuolisten ddY-hiirten ryhmät, jol loin kaikki hiiret painoivat 20 - 27 g ja jokainen ryhmä ; koostui 10 hiirestä. Tutkittavista yhdisteistä valmistet- ; 30 tiin suspensiot 0,5-%.-iseen metyyliselluloosaan ja ne an nettiin hiirille suun kautta (p.o.) tai vatsakalvonontelon sisäisesti (i.p.). Sitten 60 minuutin kuluttua yhdisteiden ; i antamisesta suun kautta ja 30 minuutin kuluttua yhdisteiden . antamisesta vatsakalvonontelon sisäisesti, toteutettiin hy- 35 poksiakuormitus ja eloonjäämisaika mitattiin.
112649 32
Antihypoksiakoe toteutettiin laittamalla yksi hiiri 300 ml:n läpinäkyvään muovisäiliöön, jonka läpi annettiin virrata kaasuseoksen, joka sisälsi 95 % typpeä ja 5 % happea ja jonka virtausnopeus oli 80 1/h. Kaasun annettiin 5 virrata säiliöstä ulos sivuseinään tehdyn reiän kautta.
Eloonjäämisaika määritettiin aikana kaasuseoksen virtaamisen alkamisajankohdasta hiiren hengitysliikkeen päättymiseen saakka. Taulukossa 1 esitetään tulokset eloon-jäämisajan ja käsittelemättömän hiiriryhmän eloonjäämisajan 10 välisen eron prosenttiosuutena.
Tilastokäsittely toteutettiin Mean-Whitney1 n U-testin mukaisesti.
Taulukko 1 15 Tutkitut Eloonjäämisaika (%) yhdisteet 3 mg/kg 100 mg/kg
Esim. no p.o. p.o.
1 94 69* 9 131* 113 20 11 125* 126 52 141* 133* : Idebenoni 113 (100 mg/kg, i.p.) : : 99 (300 mg/kg, i.p.) : : *: p < o,05 ; : 25 • ; 2) Yhdisteiden vaikutus eloonjäämisaikaan annetta- . essa kaliumsianaattia:
Hankittiin urospuolisten ddY-hiirten ryhmät, jol-loin kaikki hiiret painoivat 23 - 31 g ja jokainen ryhmä
I I
\30 koostui 10 hiirestä. Tutkittavista yhdisteistä valmistet-;* tiin suspensiot 0,5-%:iseen metyyliselluloosaan ja ne an- nettiin hiirille suun kautta tai vatsakalvonontelon sisäi-'t'; sesti. Sitten 1 tunnin kuluttua yhdisteiden antamisesta suun kautta ja 15 minuutin kuluttua yhdisteiden antamisesta 35 vatsakalvonontelon sisäisesti hiirille annettiin ruiskeena häntälaskimon kautta 3 mg/kg kaliumsianaattia 20 sekunnin 112649 33 ajan. Aika kaliumsianaatin ruiskuttamisen aloittamisesta hengitysliikkeen päättymishetkeen mitattiin. Taulukossa 2 esitetään tulokset eloonjäämisajan ja käsittelemättömän hiiriryhmän eloonjäämisajan välisen eron prosenttiosuutena. 5
Taulukko 2
Tutkitut Eloonjäämisaika (%) yhdisteet 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 100 mg/kg (esim. nro) p.o. p.o. p.o. p.o.
10 1 103 118* 169* 9 103 114 120* 11 118 109 52 109 132* 15
Idebenoni 111 (100 mg/kg; i.p.) b) Vaikutus iskeemistä aivovaurioita vastaan: Hankittiin Sic:Wistar-rottien ryhmät, jolloin rotat 20 olivat noin 10 viikon ikäisiä ja kukin ryhmä koostui 4-5 rotasta. Eetterihuumauksen alaisina rotat leikattiin auki kaulan etupuolelta keskilinjaa pitkin ja yhteiset kaulaval-•.;. · timot molemmin puolin irrotettiin esille ja sidottiin ki- : * : rurgisella ompeleella. Sitten 3,5 tunnin kuluttua valtimoi- 25 den sitomisesta veren annettiin kiertää jälleen ilman nuku- tusta.
Tutkittavat yhdisteet oli annettu rotille ihon * » i alaisesti, jolloin jokaisen yhdisteen määrä oli 30 mg/kg, , 60 min ja 3 0 min ennen valtimoiden sitomista. Idebenonia, '30 joka oli tässä kokeessa kontrolliyhdisteenä, annettiin myös ·;·’ rotille samoissa olosuhteissa sen määrän ollessa 150 mg/kg.
: : Taulukossa 3 esitetään kuolleisuus 72 tunnin kuluttua ve- 1 ;· renkierron alkamisesta uudelleen.
34 1 12 6 4 9
Taulukko 3
Tutkitut yhdisteet (esimerkin no) Kuolleisuus/näytteiden lukumäärä 5 1 1/5 9 0/4 11 0/4 52 0/5
Ei lääkettä 16/26 10 Idebenoni 4/5 c) Akuuttia myrkyllisyyttä koskeva koe:
Hankittiin urospuoliset Sic:Wistar-rotat, jotka olivat noin 10 viikon ikäisiä. Tutkittavat yhdisteet sus-15 pendoitiin vesipitoiseen 5-%:iseen arabikumiin ja annettiin rotille suun kautta määrän ollessa 300 - 1 000 mg/kg. Rottien käyttäytymisestä tehtiin havainnot 0,5, 1, 2 ja 4 tunnin kuluttua yhdisteiden antamisesta suun kautta ja rottia syötettiin ja niistä tehtiin havainnot vielä 3 päivän ajan. 2 0 Kävi ilmi, että esimerkkien 1, 9, 11 ja 52 yhdis teet eivät aiheuttaneet rotilla epänormaalia käyttäytymistä eikä kuolemaa annoksen ollessa suun kautta 1 000 mg/kg.
·' · · Teollinen käyttökelpoisuus ; 1; Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdis- 25 teillä (I) on erinomainen aivoja suojaava vaikutus, ne ; , , ovat hyvin turvallisia ja niillä on voimakas vaikutus an nettaessa ne potilaalle suun kautta ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia aivoja suojaavana lääkeaineena. Siten yhdisteitä sisältävät lääkkeet ovat menestyksellisesti käyt-30 tökelpoisia aivoverenvuodon, aivoinfarktin, lukinkal- ‘ ·' vonalaisen verenvuodon, ohimenevän iskemiakohtauksen, ai- : : voverisuonten häiriötilojen ja vastaavien aiheuttamien ; / sairauksien hoitamiseksi tai tällaisten sairauksien etene misen ehkäisemiseksi.
’ 35

Claims (5)

35 1 12649
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen di-amiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 RlY~\ ^ /Ύ*4 R2'\=j=/ R7 R-8 \=j=J^R5 (IJ R3 Rö jossa Rl, R2, R3, R4, R5 ja R6 ovat keskenään samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät kukin erikseen vetyatomia, ha-logeeniatomia, hydroksyyli ryhmää, Ci_6-ai kyyli ryhmää, Ci.6-10 alkoksiryhmää, Ci-6-asyylioksiryhmää, Ci-6-alkoksikarbonyyli-oksiryhmää, Ci-6-alkyylisulfonyylioksiryhmää tai aminoryh-mää, joista alkyyliryhmä ja alkoksiryhmä voivat olla sub-stituoituja halogeeniatomilla tai fenyyliryhmällä; R7 ja R8 ovat keskenään samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät 15 kumpikin erikseen Ci-6-alkyyliryhmää tai ne sitoutuvat toisiinsa merkiten Ci-4-alkyleeniryhmää; A ja A1 ovat kumpikin erikseen yksinkertainen sidos, jolloin Y ja Y1 ovat keske-nään samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät C3_8- » alkyleeniryhmää tai C4_8-alkenyleeniryhmää; tai A ja A1 ovat 20 keskenään samanlaisia tai erilaisia ja ovat -0-, -NH-,- : CONH-> tai -C0S-> (jolloin symboli tarkoittaa sidosta :,,t; radikaaliin Y tai Y'), jolloin Y ja Y' ovat keskenään sa- j ' : manlaisia tai erilaisia ja merkitsevät Ci_8-alkyleeniryhmää ; tai C2-8-alkenyleeniryhmää; tai sen happoadditiosuolan val- 25 mistamiseksi, tunnettu siitä, että ; a) yhdiste, jolla on kaava ti RNf~\ K V-A—Y—X (II) R3 ( jossa Rl, R2, R3, A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja X » on halogeeniatomi, mesyylioksiryhmä tai tosyylioksiryhmä, 112649 36 saatetaan reagoimaan etyleenidiamiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava Hl/ \jH R? Rs (III) jossa R7 ja R8 merkitsevät samaa kuin edellä, tai 5 b) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan diamiinijohdannaisen kanssa, jolla on kaava / \ /-γ* HN N Y' A' f! I i (V) R7 Rs \=j=/ R5 R6 jossa R4, R5, R6, R7, R8, Y1 ja A’ merkitsevät samaa kuin edellä, tai 10 c) kaavan I mukaisen diamiiniyhdisteen valmistami seksi, jossa A ja A' ovat kumpikin -NH- eli yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava \ j—\ h , (r X)—MH-Y-N n-y-nh—f Λ) (XVII) L A. \=p^R2 , r3 R3 jossa Rl, R2, R3, R7, R8 ja Y merkitsevät samaa kuin edel-15 lä, yhdiste, jolla on kaava Ri (XI) R3 jossa Rl, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 112649 37 /—\ X—Υ-Ν N-Y—X (XVI) I I R7 Rg jossa R7, R8, Y ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) kaavan I mukaisen diamiiniyhdisteen valmistami-5 seksi, jossa A ja A' ovat kumpikin -CONH->, eli yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava *A=j=J i, XjJS, Rj r3 jossa Rl, R2, R3, R7, R8 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä 10 ja A" on -C0NH->, yhdiste, jolla on kaava ιγ\Β r2AjJ (xviii) : : R3 ί ; jossa Rl, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja B on - ; COX1, jossa X1 on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yh- ' 15 disteen kanssa, jolla on kaava /—V H2N Y n n Y NH2 (XIX) R7 Rg jossa R7, R8 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai "i e) kaavan I mukaisen diamiiniyhdisteen valmistami seksi, jossa toinen ryhmistä A ja A' on -CONH->, eli yhdis-20 teen valmistamiseksi, jolla on kaava 112649 38 X>~o~-Gr -» R2 \=j=/ Rv Rs \=±=/ R5 R3 R$ jossa Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A', Y ja Y' merkitsevät samaa kuin edellä ja A" on -CONH->, yhdiste, jolla on 5 kaava Yy* R2 \=4=/ (xviii) R3 jossa Rl, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä ja B on COX', jossa X' on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava j—\ / V"*4 H2N—Y—N N—Y'—A'—v 'v I I \ iX Rv Rs \=j=/ Rs (XXI) R6 ; 10 jossa R4, R5, R6, R7, R8, Y1, A1 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo- ·...' Iäkseen. • V 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis-[4- (3,4,5-trimetoksifenyyli)butyyli]homopiperatsiini·2HC1.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, .w\ tunnettu siitä, että valmistetaan N,N'-bis-[3- t;t 20 (3,4,5-trimetoksifenyylikarbamoyyli) propyyli] homopiperat- ’···' siini -2-maleiinihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[5-(3,4,5-trimetoksifenyyli)pentyyli] -N1-[3-(4-asetyylioksi-2,6-di- 112649 39 metyylifenyylikarbam°yyli)propyyli]homopiperatsiini·2-male-iinihappo.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan Ν,Ν'-bis- 5 [3,(2,4,6-trimetoksibentsoyyliamino)propyyli]homopiperatsiini ·2-maleiinihappo. 40 1 12649
FI930360A 1989-05-30 1993-01-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi FI112649B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1136652A JP2722250B2 (ja) 1989-05-30 1989-05-30 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
JP13665289 1989-05-30
JP9000970 1990-07-30
PCT/JP1990/000970 WO1992002487A1 (en) 1989-05-30 1990-07-30 New diamine compound and brain protecting agent containing the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930360A0 FI930360A0 (fi) 1993-01-28
FI930360A7 FI930360A7 (fi) 1993-01-28
FI112649B true FI112649B (fi) 2003-12-31

Family

ID=15180337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930360A FI112649B (fi) 1989-05-30 1993-01-28 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5389630A (fi)
EP (1) EP0541798B1 (fi)
JP (1) JP2722250B2 (fi)
KR (1) KR0171569B1 (fi)
AT (1) ATE130842T1 (fi)
CA (1) CA2087604C (fi)
DE (1) DE69023928T2 (fi)
DK (1) DK0541798T3 (fi)
ES (1) ES2081996T3 (fi)
FI (1) FI112649B (fi)
HU (1) HU220592B1 (fi)
NO (1) NO179322C (fi)
RU (1) RU2045522C1 (fi)
WO (1) WO1992002487A1 (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2313714T3 (es) * 1992-06-22 2009-03-01 The Regents Of The University Of California Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos.
DE4314962A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Substituierte Piperazine
ES2151930T3 (es) * 1993-07-28 2001-01-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Nuevos derivados de 1,4-(difenilalquil)piperazina.
US6017953A (en) * 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
KR100327270B1 (ko) * 1994-01-14 2002-08-01 닛뽕쇼지가부시끼가이샤 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
US5602123A (en) 1994-11-02 1997-02-11 Kowa Co., Ltd. Therapeutic agent for myocardial ischemic damages or reperfusion
US5849737A (en) * 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US5944021A (en) * 1995-06-07 1999-08-31 Rodriguez; Victorio C. Therapeutic use of a carbonic anhydrase enzyme inhibitor for the treatment of brain edema
US5755237A (en) * 1995-06-07 1998-05-26 Rodriguez; Victorio C. Therapeutic use of acetazolamide for the treatment of brain edema
JP3808921B2 (ja) * 1995-11-20 2006-08-16 興和株式会社 細胞接着阻害剤
PE20000354A1 (es) 1998-04-03 2000-05-20 Advanced Medicine Inc Nuevos compuestos y usos anestesicos locales
US6462034B1 (en) 1998-04-03 2002-10-08 Theravance, Inc. Local anesthetic compounds and uses
SG83735A1 (en) * 1999-07-03 2001-10-16 Advanced Medicine Inc Novel local anesthetic compounds and uses
EP1216243A1 (en) 1999-10-01 2002-06-26 Advanced Medicine, Inc. Quinazolinones and analogues and their use as local anesthetics
JP2009504648A (ja) 2005-08-09 2009-02-05 株式会社エムズサイエンス ピペラジン誘導体
HUP0500879A2 (en) 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
CA2623317A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-29 Sanofi-Aventis Amino-alkyl-amide derivatives as ccr3 receptor liquids
HUP0500877A2 (en) * 2005-09-22 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use and intermediates
HUP0500886A2 (en) * 2005-09-23 2007-05-29 Sanofi Aventis Amide derivatives as ccr3 receptor ligands, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
NZ569523A (en) * 2005-12-16 2011-09-30 Noscira Sa Dibenzene derivatives as calcium channel blockers
PT1976525E (pt) 2006-01-27 2011-02-04 Ms Science Corp Derivados piperidina e piperazina
AU2007215211B2 (en) 2006-02-14 2010-08-26 Eastern Virginia Medical School Methoxypolyethylene glycol thioester chelate and uses thereof
WO2012176878A1 (ja) * 2011-06-23 2012-12-27 学校法人自治医科大学 プロテアソーム阻害剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5732255A (en) * 1980-08-05 1982-02-20 Kowa Co Trimethoxyphenyl derivative
US4661481A (en) * 1983-06-16 1987-04-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc Substituted phenylalkylhomopiperazinylpropyl(ureas or thioureas) useful for treatment of immulogical, inflammatory and allergic disorders
CS244821B2 (en) * 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3403778A1 (de) * 1984-02-03 1985-08-08 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin seine verwendung zur herstellung von 1-(3-hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4-bis(3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-propyl)-diazepan
JP2556722B2 (ja) * 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HU9300228D0 (en) 1993-04-28
FI930360A0 (fi) 1993-01-28
KR0171569B1 (ko) 1999-05-01
JP2722250B2 (ja) 1998-03-04
AU6056590A (en) 1992-03-02
NO930328L (no) 1993-01-29
JPH032144A (ja) 1991-01-08
NO930328D0 (no) 1993-01-29
ATE130842T1 (de) 1995-12-15
HUT63143A (en) 1993-07-28
AU647034B2 (en) 1994-03-17
WO1992002487A1 (en) 1992-02-20
FI930360A7 (fi) 1993-01-28
RU2045522C1 (ru) 1995-10-10
NO179322B (no) 1996-06-10
EP0541798A1 (en) 1993-05-19
HU220592B1 (hu) 2002-03-28
NO179322C (no) 1996-09-18
DE69023928D1 (de) 1996-01-11
EP0541798B1 (en) 1995-11-29
DK0541798T3 (da) 1995-12-27
EP0541798A4 (fi) 1994-04-13
CA2087604C (en) 2000-04-18
DE69023928T2 (de) 1996-04-18
US5389630A (en) 1995-02-14
ES2081996T3 (es) 1996-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112649B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi
US5137918A (en) N-(2&#39;-aminophenyl)-benzamide derivatives process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS59205362A (ja) 新規ｎ−フエニル−ｎ′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬
IE832058L (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
US11390591B2 (en) 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
DK164155B (da) Aminoguanidinderivater og farmaceutisk tolerable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende aminoguanidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling af disse laegemidler
CS214696B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
KR20020010482A (ko) 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체
EP0758315B1 (en) Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US3910871A (en) Novel glycylglycine amides
FI67075C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav
CA1048549A (en) Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n&#39;-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью
FI102276B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi
US5439940A (en) Benz[e]indene derivatives
DK160299B (da) Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
US3976771A (en) Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic
LT4457B (lt) Nauji pasižymintys antispazminiu aktyvumu imidazolin-2,4-dionai, turintys orto-pakeistą aril(alkil)-radikalą 1 padėtyje, ir jų gavimo būdas
US20040038966A1 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
NZ241651A (en) Pyridine substituted oxazinobenzazole derivatives intermediates and pharmaceutical compositions thereof
CA2189652C (en) Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
KR830000772B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
CS203061B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-difenylpropyl)propylendiaminu

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired