PT1976525E - Derivados piperidina e piperazina - Google Patents

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PT1976525E PT07762989T PT07762989T PT1976525E PT 1976525 E PT1976525 E PT 1976525E PT 07762989 T PT07762989 T PT 07762989T PT 07762989 T PT07762989 T PT 07762989T PT 1976525 E PT1976525 E PT 1976525E
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ethyl
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piperazine
fluorophenoxy
trifluoromethoxyphenyl
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Xiaoyuan Li
Connie L Sun
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Ms Science Corp
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS PIPERIDINA E PIPERAZINA" A presente invenção refere-se a novos derivados 1,4-piperazina, a processos de preparação dos novos derivados, a novos intermediários úteis no processo, a composições farmacêuticas compreendendo os derivados e à utilização dos derivados no tratamento de perturbações do sistema nervoso central.
Foi divulgado na literatura cientifica que certas perturbações do sistema nervoso central podem ser tratadas utilizando um modulador da função de receptores sigma. De entre os compostos que se sabe possuírem afinidade para ligandos sigma contam-se certos derivados piperidina e piperazina. 0 documento WO 91/09594 divulga compostos com afinidade para receptores sigma, alguns dos quais são derivados piperidina ou piperazina, e divulga que são úteis no tratamento de esquizofrenia e outras psicoses. A patente dos Estados Unidos número 5,736,546 divulga certas 1,4-(difenilalquil)piperazinas possuindo um grupo fenilo não substituído e o outro grupo fenilo substituído com dois grupos alcoxi. Um dos compostos divulgados é 1—[2— (3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(3-fenilpropil)piperazina. Também é referido na literatura científica como SA 4503. É dito que os compostos de US 5,736,546 são úteis no tratamento de demência, depressão, esquizofrenia, ansiedade neurose, 2 doenças que acompanham respostas imunológicas anormais, criptorreia e úlcera digestiva. 0 documento WO 2004/110387 divulga que ligandos sigma, em particular SA 4503, também são úteis no tratamento de pacientes para facilitar a regeneração neuronal após o aparecimento de uma doença neurodegenerativa, como acidente vascular cerebral isquémico, lesão cerebral traumática ou lesão na espinal-medula. A patente dos Estados Unidos número 5,389,630 divulga certos compostos diamina com acção de protecção cerebral. O composto do Exemplo 50 é um derivado piperazina, mas a vasta maioria dos compostos exemplificados consiste em derivados homopiperazina. Não é discutido o mecanismo de acção dos compostos. O requerimento de patente japonesa com o número de publicação 2003-164570 divulga genericamente certos derivados 1,4-piperidina e piperazina úteis no tratamento de doenças associadas ao estilo de vida, como diabetes e obesidade. O documento WO 01/24786 também divulga certos derivados 1,4-piperidina e piperazina úteis no tratamento de doenças associadas ao estilo de vida, como diabetes e obesidade. É exemplificado o composto 1-[3-(3,4-diclorofenoxi)propil]-4-[(4-clorofenil)acetil]piperazina. O composto 1-[2-fenoxietil]-4-[fenilacetil]piperazina também é conhecido. 3
Foi agora descoberto que certos derivados 1,4-piperazina novos têm elevada afinidade para receptores sigma, em particular receptores sigma-1.
De acordo com um aspecto, a presente invenção proporciona um composto que é 1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Verificou-se que compostos de acordo com a invenção têm elevada afinidade para receptores sigma, em particular receptores sigma-1.
Será apreciado que certos compostos contêm um centro de assimetria. Assim, estes compostos podem existir e ser isolados na forma de estereoisómeros. A presente invenção proporciona um composto em qualquer forma estereoisomérica.
Também será apreciado que os compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser isolados na forma de um solvato e, em conformidade, que qualquer um desses solvatos está incluido no âmbito da presente invenção.
Também se verificou que os compostos da reivindicação 1 possuem boa selectividade para receptores sigma-1 em comparação com receptores sigma-2. Isto é particularmente desejável, pois foi mostrado que os receptores sigma-2 desempenham um papel importante em distonia do pescoço mediada por receptores sigma em ratos (Matsumoto RR, et ai., Pharmacol. Biochem. Behav. 3_6, 151-155, 1996). Por exemplo, a microinjecção de DTG (1,3-di-2-tolil-guanidina, um agonista de receptores sigma-1 e sigma-2) induziu distonia do pescoço em ratos, ao passo que a injecção de SA-4503 (um agonista selectivo de sigma 1) não teve nenhum 4 efeito (Nakazawa M et ai., Pharmacol Biochem. Behav. 62, 123-126, 1999). Adicionalmente, receptores sigma-2 foram implicados na regulação da proliferação celular. Efeitos citotóxicos foram correlacionados com ligandos de receptores sigma-2 (Vilner e Bowen, Eur. J. Pharmacol Mol Pharmacol Sect 244, 199-201, 1993). Fármacos selectivos para sigma-2 podem inibir a proliferação de células tumorais através de mecanismos que podem envolver apoptose e libertação de cálcio intracelular (Aydar E et ai., Câncer Research 6_4, 5029-5035, 2004) . Assim, estes compostos são particularmente preferidos.
Verificou-se que os compostos da reivindicação 1 possuem boa selectividade para receptores sigma-1 relativamente a sigma-2.
Os compostos da reivindicação 1 podem ser preparados por processos convencionais.
Assim e de acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto que é 1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxi-fenil]propil]piperazina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreende: a) reduzir um composto de fórmula geral (II):
(II) em que R1 é 4-trifluorometoxifenilo, m é 3, X é N, n é 2, Y é O e R3 é 2-fluorofenilo, com um agente redutor; 5 b) fazer reagir um composto de fórmula geral (III), em que n é 2, YéOeR3é 2-fluorofenilo:
p*} em que cada um dos Z1 e Z2 representa, independentemente, um átomo ou grupo abandonante, com um composto de fórmula geral (IV): (IV) em que R1 é 4-trifluorometoxifenilo, m é 3, ou um composto correspondente no qual o substituinte em R1 está protegido; c) fazer reagir um composto de formula geral (V), em que R1 é 4-trifluorometoxifenilo, A1 é (CH2)3: ímh (V) com um composto de formula geral (VI): (Vi) em que Z3 representa um átomo ou grupo abandonante, n é 2, Y é 0 e R3 é 2-fluorofenilo, seguido de remoção de qualquer grupo protector e, opcionalmente, formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
Referindo-nos ao passo do processo a), o agente redutor pode convenientemente ser um borano (BH3), um agente redutor boro-hidreto, como boro-hidreto de sódio, ou um hidreto de um metal alcalino e alumínio, como hidreto de litio e aluminio. A redução é convenientemente efectuada na presença de um solvente, como um éter, por exemplo, tetra- 6 hidrofurano. A temperatura à qual é efectuada a redução situa-se convenientemente na gama de -25 até 100°C, tal como de -10 até 40°C.
Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral (VII): çvss em que Z4 representa um átomo ou grupo abandonante, como um grupo p-toluenossulfoniloxi, com um composto de fórmula geral (VIII):
Os compostos de fórmula geral (VII) podem ser preparados a partir de um composto correspondente de fórmula geral (IX): !ί(β-ΐν
BMC
<PQ por exemplo, por reacção com um haleto de sulfonilo, como cloreto de p-toluenossulfonilo.
Os compostos de fórmula geral (IX) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral (X):
H~i/ OH m com um composto de fórmula geral (XI):
OOOH (305· ou seu derivado reactivo, utilizando condições padrão de acoplamento de ligação amida. 7
Alternativamente, os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral (XII): Γ \ com um composto de fórmula geral (XI), ou seu derivado reactivo, utilizando condições padrão de acoplamento de ligação amida.
Os compostos de fórmula geral (XII) podem ser preparados por desprotecção de um composto de fórmula geral (XIII):
P1-—N X- em que P1 representa um grupo protector de amino, como t-butoxicarbonilo.
Os compostos de fórmula geral (XIII) podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (XIV):
PiSV) seguindo o procedimento para a preparação de um composto de fórmula geral (II) a partir de um composto de fórmula geral (IX), ou então, para um composto em que X é N, por reacção de um composto de fórmula (VI) com uma piperazina protegida com P1.
Referindo-nos ao passo do processo b), os átomos ou grupos abandonantes representados por Z1 e Z2 podem ser, por exemplo, grupos hidrocarbilsulfoniloxi, como metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, ou átomos de halogéneo, como átomos de cloro. A reacção é convenientemente conduzida a uma temperatura situada no intervalo desde 0 até 100°C, tal como desde 50 até 90°C. Solventes convenientes incluem solventes orgânicos, por exemplo, amidas, como dimetilformamida. A reacção é convenientemente realizada na presença de uma base, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, como carbonato de potássio. A reacção pode ser conduzida na presença de um catalisador, como iodeto de sódio.
Os compostos de fórmula geral (III) podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (XV): /MCHfeVY*??® HO"''™'”' por exemplo, por reacção com cloreto de tionilo, para dar origem a um composto de fórmula (III) em que Z1 e Z2 representam átomos de cloro.
Os compostos de fórmula geral (XV) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral (XVI): "\ / f HO""" <XVI) com um composto de fórmula geral (XVII): g^OB^-Y*^ (XVfí) em que Z5 representa um átomo ou grupo abandonante, por exemplo, um átomo de halogéneo, como um átomo de bromo. 9
Referindo-nos ao passo do processo c), o átomo ou grupo abandonante representado por Z3 pode ser, por exemplo, um grupo hidrocarbilsulfoniloxi, como p-toluenossulfoniloxi. Solventes convenientes incluem cetonas, como acetona. A reacção é convenientemente conduzida a uma temperatura situada no intervalo desde 0 até 100°C.
Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser formado por um método convencional, tal como por reacção de um composto da reivindicação 1 com um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico.
Alguns dos intermediários, por exemplo, compostos de fórmula (II), podem ser novos. A invenção também proporciona todos os novos intermediários divulgados aqui.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, no tracto gastrointestinal (por exemplo, pela via rectal ou oral), no nariz, pulmões, musculatura ou rede vascular ou por via transdérmica. Os compostos podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, pulverizações supositórios, géis, emulsões, emplastros, etc. Essas composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, transportadores, modificadores do pH, edulcorantes, agentes de volume e outros agentes activos. Se for desejada administração parentérica, as soluções serão esterilizadas e estarão numa forma de solução ou suspensão adequada para injecção ou infusão. Essas composições formam outro aspecto da invenção. 10
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da reivindicação 1, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido acima, juntamente com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto que é 1—[2— (2 —
Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil] piperazina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de um estado que responde a um modulador da função de receptores sigma.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto que é 1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil] piperazina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de um estado que responde a um modulador da função de receptores sigma num paciente necessitado de tratamento. O sujeito pode ser um humano ou um animal não humano, como um mamífero não humano, por exemplo, um gato, cão, cavalo, vaca ou ovelha. A perturbação que responde a um modulador de receptores sigma pode ser, por exemplo, uma perturbação do sistema nervoso central, como uma perturbação neurológica ou uma perturbação psiquiátrica, que foi ligada a receptores sigma. Exemplos de perturbações neurológicas incluem deficiências cerebrais subsequentes a cirurgia de derivação cardíaca e enxerto, isquemia cerebral (por exemplo, associada a acidente vascular cerebral ou paragem cardíaca); traumatismo da espinal-medula; traumatismo da 11 cabeça; esclerose múltipla; Doença de Alzheimer; Coreia de Huntington; esclerose lateral amiotrófica; demência induzida por SIDA; espasmos musculares; convulsões; tolerância, privação e cessação de drogas (isto é, opiatos, benzodiazepinas, nicotina, cocaína ou etanol); lesões oculares e retinopatia; perturbações cognitivas; Doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos; dor, e perturbações do movimento, como discinesia tardia. Exemplos de perturbações psiquiátricas que são tratadas com um composto de fórmula I incluem esquizofrenia, ansiedade e perturbações relacionadas (por exemplo, ataques de pânico e perturbações relacionadas com "stress"), depressão, perturbações bipolares, psicose e perturbações obsessivas compulsivas.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente interessantes para utilização como agentes neuroprotectores e no tratamento de pacientes para facilitar a regeneração neuronal e recuperação funcional após o surgimento de uma doença neurodegenerativa, em particular acidente vascular cerebral isquémico, lesão cerebral traumática, lesão da espinal-medula e esclerose múltipla. A dosagem dos compostos de fórmula (I) dependerá da natureza e gravidade do estado a ser tratado, da via de administração e da estatura e espécie do sujeito. Em geral serão administradas quantidades situadas no intervalo desde 0,01 até 100 mg/kg de peso do corpo.
Tal como usado aqui, o termo "tratamento" inclui utilização profiláctica. O termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade do composto de fórmula (I) que é eficaz para 12 reduzir ou inibir o desenvolvimento dos sintomas da perturbação a ser tratada. O composto de acordo com a invenção pode ser administrado isoladamente ou em combinação com outro agente terapêutico possuindo um modo de acção diferente. A capacidade de um composto para se ligar a um receptor sigma pode ser demonstrada por um ou mais dos testes seguintes.
Ensaios de ligação de receptores sigma-1 (ol) e sigma-2 (o2) são efectuados em membranas de células HEK-293 (Rim Embrionário Humano).
Preparação de membranas Células HEK-293 confluentes são recolhidas em PBS/EDTA 5 mM. São centrifugadas a 2000 rpm durante 5 minutos e depois são lavadas duas vezes em pbs. As células são homogeneizadas em Tris-HCl 20 mM (pH = 7,5) contendo EDTA 5 mM, PMSF 0,5 mM e 0,5 pg/mL de leupeptina, utilizando um homogeneizador Dounce, e são sonicadas durante 5 minutos.
Os detritos nucleares e células intactas são removidos por centrifugação a 3000 rpm durante 10 minutos a 4°C. O sobrenadante é centrifugado a 12000 rpm durante 30 minutos, e o grânulo resultante é novamente suspenso em Tris-HCl 25 mM (pH = 7,5), MgCl2 25 mM, sucrose 10% contendo PMSF 0,5 mM, AEBSF 2 mM, EDTA 1 mM, bestatina 130 μΜ, E-64 14 μΜ, leupeptina 1 μΜ e aprotinina 0,3 mM. 13
As proteínas são determinadas utilizando o Reagente Corante do Ensaio de Proteínas Bio Rad, e as membranas são separadas em alíquotas e congeladas a -80°C.
Ensaio de ligação de receptores ol
Os ensaios de ligação são efectuados em placas de 96 cavidades.
Os receptores ol são etiquetados utilizando a sonda selectiva para ol (+) — [3H] Pentazocina (Bowen WD et al., Mol Neuropharmacol 3_, 117-126, 1993) . A ligação total é determinada por incubação de 50 pg de membranas de células HEK-293 com ( + )-[3H]-pentazocina 10 nM (Perkin Elmer, 35 Ci/mmol) e tampão de ensaio (Tris-HCl 50 mM, pH = 8,3) num volume total de 200 pL. A ligação inespecífica é determinada na presença de pentazocina não etiquetada 10 pM. Para experiências de competição, 50 pL de composto de deslocamento são adicionados a 8 concentrações diferentes. As incubações são efectuadas durante 120 minutos a 37°C. Os ensaios são terminados por diluição com Tris-HCl 10 mM gelado, pH = 8,3, e filtração com vácuo através de fibras de vidro utilizando um ceifador de células Skatron da Molecular Devices. Os filtros são lavados três vezes e a radioactividade ligada a membranas é determinada num contador de cintilações Microbeta.
Os filtros são embebidos em polietilenimina 0,5% durante 1 hora antes da utilização. A ligação específica é determinada subtraindo a ligação inespecífica da ligação total. Os valores IC50 (concentração requerida de ligando competidor para 50% de 14 inibição de ligação de [3H]-pentazocina) são analisados por ajustamento com regressão não linear utilizando o "software" GraphPad Prism.
Ensaio de ligação de receptores o2
Os ensaios de ligação são efectuados em placas de 96 cavidades.
Receptores o2 são etiquetados utilizando [3H] DTG (Di-o-tolilguanidina) em condições nas quais os receptores ol são mascarados com o composto selectivo para ol pentazocina (Hellewell SB et al., Eur. J. Pharmacol, 268, 9-18, 1994). A ligação total é determinada por incubação de 50 pg de membranas de células HEK-293 com [3H]-DTG 10 nM (Perkin Elmer, 58 Ci/mmol) na presença de pentazocina 10 μΜ e tampão de ensaio (Tris-HCl 50 mM, pH = 8,3) num volume total de 200 pL. A ligação inespecifica é determinada na presença de DTG não etiquetada 10 pM. Para experiências de competição, 50 pL de composto de deslocamento são adicionados a 8 concentrações diferentes. As incubações são efectuadas durante 120 minutos a 37°C. Os ensaios são terminados por diluição com Tris-HCl 10 mM gelado, pH = 8,3, e filtração com vácuo através de fibras de vidro utilizando um ceifador de células Skatron da Molecular Devices. Os filtros são lavados três vezes e a radioactividade ligada a membranas é determinada num contador de cintilações Microbeta.
Os filtros são embebidos em polietilenimina 0,5% durante 1 hora antes da utilização. 15 A ligação específica é determinada subtraindo a ligação inespecífica da ligação total. Os valores IC50 (concentração requerida de ligando competidor para 50% de inibição de ligação de [3h]-dtg) são analisados por ajustamento com regressão não linear utilizando o "software" GraphPad Prism.
Verificou-se que todos os compostos exemplificados aqui têm um IC50 menor do que 700 nM no ensaio de ligação de receptores ol, exceptuando os compostos dos Exemplos 35 e 41, que se verificou serem um pouco menos activos.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção.
Exemplo de Referência 1 1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil)piperidina
Passo_1: 2- (3,4-Dimetoxifenil)-1-[4-(2-hidroxietil) piperidin-l-il]etanona (A)
A A uma solução gelada de ácido 3,4-dimetoxifenilacético (7,60 g, 38,7 mmol), N, N-dimetilaminopiridina (DMAP; 11,4 g, 93 mmol) e 4-piperidin-etanol (5 g, 39 mmol) em dicloro-metano seco (DCM; 80 mL) adicionou-se cloridrato de N-{3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (EDAC-HC1; 9,65 g, 50,3 mmol) numa porção. Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a reacção aquecer para a temperatura ambiente. Passadas 5 horas, a análise de HPLC revelou que o ácido 3,4-dimetoxifenilacético tinha sido consumido. A mistura reaccional foi lavada uma vez com HC1 (aq> 1 N (90 mL) e foi 16 concentrada in vacuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia, dando origem ao composto do título (A; 10,67 g, 90% de rendimento) na forma de um óleo viscoso. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 0,91 (m largo, 1H), 1,04 (m largo, 1H) , 1,44 (q, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,64 (m, 3H), 1,73 (s largo, 2H), 2,56 (m largo, 1H), 2,92 (m largo, 1H), 3,64 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,59 (m largo, 1H), 6,73 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H). m/z 308 [M+l]+.
Passo 2: Ester de 2-{l-[2-(3,4-dimetoxifenil)-acetil] piperidin-4-il}-etilo do ácido tolueno-4-sulfónico (B)
& cloreto de p-t olueno s sul f onil o
A uma solução de A (10,67 g, 34,7 mmol) em DCM seco (100 mL) adicionou-se trietilamina (Et3N; 7,5 mL, 53,8 mmol). Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0°C. Adicionou-se numa porção cloreto de p-toluenossulfonilo (10,0 g, 52,4 mmol) e agitou-se a mistura durante cinco minutos. Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente com agitação durante 12 horas. A análise de TLC revelou uma reacção quase completa. A mistura reaccional foi lavada uma vez com HCl(aq) 1 N (100 mL), foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia, dando origem ao composto do título (B; 14,2 g, 88% de rendimento) na forma de um óleo. m/z 462 [M+l]\ 17
Passo 3: 1—{4—[2-(4-Clorofenoxi)etil]piperidin-l-il}-2- (3,4-dimetoxifenil)-etanona (C)
Num reactor de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética, B (1,4 g, 3,0 mmol) , N,N-dimetilformamida seca (DMF; 11 mL), carbonato de potássio (K2CO3; 1,26 g, 9,1 mmol) e 4-clorofenol (0,78 g, 6,1 mmol) foram aquecidos a 75°C durante 15 horas. O material de partida foi consumido, por análise de LC. A mistura reaccional foi concentrada por aquecimento sob uma corrente de azoto. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e foi lavado com água (10 mL) . A camada orgânica foi concentrada por aquecimento sob uma corrente de azoto, e o resíduo foi submetido a cromatografia, dando origem ao composto do título (C; 1,22 g, 96% de rendimento) na forma de um óleo. m/z 418 [M+l]+.
Passo 4: 1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil) piperidina
C Exemplo de Referência 1
Num reactor de 20 mL equipado com uma barra de agitação magnética dissolveu-se C (1,22 g, 2,9 mmol) em tetra-hidrofurano seco (THF; 6,7 mL) com agitação. A solução foi arrefecida para 0°C e adicionou-se lentamente solução de borano (BH3) 1.0 M em THF (8,8 mL, 8,8 mmol). Passados 10 minutos removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 12 horas. A análise de LC revelou consumo completo de C. Adicionou-se lentamente metanol até cessar a libertação de gás (3-6 mL). 18 A mistura reaccional foi concentrada por aquecimento sob uma corrente de azoto. 0 resíduo foi submetido a cromatografia, dando origem ao composto do título (0,17 g/ 15%) . XH NMR (4 00 MHz, DMSO-dg) : δ 1,5-1,9 (m , 7H) , 2,6-3,0 (m, 8H) , 3,71 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H), 4,01 (m, 2H) , 6,75 (m, 1H) , 6,81 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (m, 2H) , 7,30 (m, 2H) . m/z 404 [M+l]+.
Prepararam-se os compostos seguintes utilizando o mesmo método descrito no Exemplo de Referência 1.
Exemplo de Referência 2 1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-fluorofenoxi)etil) piperidina
O XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,47-1,7 (m, 8H) , 2,7-3,1 (m, 7H) , 3,72 (s, 3H), 3,75 (t, s, 3H) , 3,97 (t, 2H) , 6,76 (m, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,94 (m, 2H), 7,09 (t, 2H) . mlz 388 [M+l]+.
Exemplo de Referência 3 1-(3, 4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(p-toliloxi)etil)piperidina
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,4-1,9 (m, 7H) , 2,20 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 8H), 3,69 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 3,95 (m, 2H), 6,73 (m, 1H) , 6,78 (m, 3H) , 6,85 (d, 1H) , 7,04 (d, 2H) . mlz 384 [M+l]+. 19
Exemplo de Referência 4 1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-(4-isopropilfenoxi)etil) piperidina • "? o. XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,13 (d, 6H) , 1,5-1,9 (m, 8H) , 2,6-3,0 (m, 8H), 3,69 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 3,94 (m, 2H) , 6,72 (m, H), 4,06 (m, 2H) , 6,72 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,09 (t, 1H) , 7,16 (m, 2H) . m/z 388 [M+l] +.
Exemplo de Referência 5 4-(2-(2-Fluorofenoxi)etil)-1-(3,4-dimetoxifenetil) piperidina OU. » s? o, O' NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,4-1, 9 (m, 8H) , 2,6-3,0 (m 7H) , 3,69 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H) , 4,06 (m, 2H), 6,72 (m 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,85 (d, 1H) , 6, 90 (m, 1H), 6,09 (t 1H) , 7,16 (m, 2H) . m/z 388 [M+l]+.
Exemplo de Referência 6 4-(2-(2-Clorofenoxi)etil)-1-(3, 4-dimetoxifenetil)piperidina i ? o.
CwÇ) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1, 54-1,89 (m, 7H) , 2,58-2,66 (t, 1H), 2,80-3, 03 (m, 6H) , 3,71 (s, 3H) , 3,74 (s, 3H) , 4,09-4,13 (m, 2H), 6,72 (m, 1H) , 6, 82-6, 90 (m, 2H) , 6,93 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (t, 1H) , 7,38 (d, 1H) . m/z 404 [M+l]+. 20
Exemplo de Referência 7 4-(2-(2-(Trifluorometil)fenoxi)etil)-1-(3,4-dimetoxi-fenetil)piperidina
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,4-1, 9 (m, 8H) , 2,6-3,0 (m, 7H) , 3,69 (s, 3H) , 3,72 (s, 3H), 4,14 (t, 2H) , 6, 73 (d, 1H) , 6,83 (m, 2H) , 7,06 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7, 59 (m, 2H) . m/z 438 [M+l]+.
Exemplo de Referência 8 1-(3,4-Dimetoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 1,4-1,9 (m, 8H) , 2,6-3,0 (m, 7H) , 3,69 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) , 3,99 (m, 2H) , 6,71 (t, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6, 84-6, 92 (m, 4H) , 7,26 (m, 2H) . m/z 370 [M+l] +.
Exemplo de Referência 9 1-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)4-(2-fenoxietil) piperidina
O composto do título foi preparado utilizando uma via de síntese semelhante à descrita no Exemplo 1, mas partindo de ácido metilenodioxif enilacético em vez de ácido 3,4-dimetoxifenilacético. 21 XH NMR (400 ΜΗζ, CDC13) : δ 1,5-1,99 (m, 8Η) , 2,7-3,0 (m, 7Η) , 3,98 (m, 2Η), 5,95 (s, 2Η), 6, 66 (m, 1Η), 6,79-6,81 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 7,25 (t, 2H). m/z 354 [M+l] +.
Os compostos seguintes, que não pertencem ao âmbito das reivindicações, podem ser preparados utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo de Referência 1: 4-[2-(4-Cloro-fenoxi)etil]-1-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil] piperidina 4-(2 — {1—[2-(3,4-Dimetoxifenil)-etil]piperidin-4-il}etoxi) benzonitrilo 1-[2-(3, 4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenoxi)etil] piperidina 4-[2-(Bifenil-4-iloxi)etil]-l-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil] piperidina 4-[2-(Benzo[l,3]dioxol-5-iloxi)etil]-l-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil] piperidina 1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-trifluorometilfenoxi) etil]piperidina 1-[2-(3, 4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-imidazol-l-ilfenoxi) etil]piperidina 1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)etil]piperidina 1-[2-(3, 4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(2-metoxifenoxi)etil] piperidina 1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2- (2-trifluorometoxi-fenoxi)etil]piperidina 1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(3—fluoro-4-metoxi-fenoxi)etil]piperidina 4-[2-(3-Cloro-4-metoxifenoxi)etil]-1-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil]piperidina e 22 4-[2-(3, 4-Diclorofenoxi)etil]-l-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil]piperidina.
Exemplo de Referência 10 N- (2-(1-(3,4-Dimetoxifenetil)piperidin-4-il)etil) benzenamina
0 composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo de Referência 1 substituindo 4-clorofenol por anilina no Passo 3. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,4-1,9 (m, 8H), 2,6-3,0 (m, 9H) , 3,69 (s , 3H) , 3,72 (s, 3H) , 5,35 (m, 1H) , 6,47 (t, 1H) , 6,51 (d, 2H), 6,73 9 (m, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H), 7,03 (m, 2H) . m/z 369 [M+l]+.
Os compostos seguintes, que não pertencem ao âmbito das reivindicações, podem ser preparados utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo de Referência 10: (2—{1—[2— (3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-fluorofenil)amina (4-Clorofenil)-(2-{l-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-piperidin-4-il}etil)amina 4—(2—{1—[2—(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil-amino)benzonitrilo (2—{1—[2— (3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-metoxifenil)amina
Bifenil-4-il- (2 — {1—[2— (3,4-dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)amina 23
Benzo [1,3]dioxol-5-il-(2 — {1—[2—(3,4-dimetoxifenil)etil] piperidin-4-il}etil)amina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)- (4-trifluorometilfenil)-amina (2—{1—[2—(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-p-tolilamina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil) -(4-isopropilfenil)amina (2—{1—[2— (3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-imidazol-l-il-fenil)-amina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(4-trifluorometoxifenil)amina (2—{1—[2—(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(2-fluorofenil)amina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-piperidin-4-il}etil)-(2-metoxifenil)amina (2-Cloro-fenil)-(2-{l-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]piperidin 4-il}etil)amina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-piperidin-4-il}etil)-(2-trifluorometilfenil)-amina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-piperidin-4-il}etil) -(2 trifluorometoxifenil)amina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]piperidin-4-il}etil) -(2-fluoro-4-metoxifenil)amina (2-{l-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]piperidin-4-il}etil)-(3-fluoro-4-metoxifenil)amina (3-Cloro-4-metoxifenil)—(2—{1—[2—(3,4-dimetoxifenil)etil] piperidin-4-il}-etil)amina e (3,4-Dicloro-fenil)-(2-{l-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil] piperidin-4-il}etil)amina. 24
Exemplo de Referência 11 1-(2-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
Passo 1: Éster de tert-butilo do ácido 4-[2-(tolueno-4-sulfoniloxi)etil]piperidino-l-carboxílico (D)
A uma solução gelada de w-Boc-4-piperidino-etanol (5,0 g, 21,8 mmol) e Et3N (4,6 mL, 33,0 mmol) em DCM seco (10 mL) adicionou-se lentamente cloreto de p-toluenossulfonilo (6,25 g, 32,8 mmol). Por adição, a reacção foi aquecida para a temperatura ambiente e foi agitada durante 20 horas. A mistura reaccional foi lavada com água (40 mL), ácido cítricO(aq) 10% (p/v) (40 mL) e NaHC03(aq) saturado (40 mL) . A camada de DCM foi seca com MgS04, foi filtrada e concentrada in vacuo, dando origem a um óleo amarelo claro que foi submetido a cromatografia para originar o composto do título (7,47 g, 89% de rendimento) na forma de um óleo límpido e incolor. XH NMR (400 MHz, CDC13) 1,02 (m, 2 H) , 1,43 (S, 9 H) , 1,50-1,57 (m, 5H) , 2,44 (s, 3H) , 2,60 (t largo, 2H) , 4,02 (d largo, 2H) , 4,06 (t, 2H) , 7,34 (d, 2H) , 7,78 (d, 2H) .
Passo 2: Éster de tert-butilo do ácido 4-(2-fenoxi-etil)-piperidino-l-carboxílico (E)
A uma solução de D (8,24 g, 21,5 mmol) em DMF seco (85 mL) adicionou-se carbonato de potássio (K2C03; 8,9 g, 64 mmol) e fenol (4,0 g, 42,5 mmol). A mistura reaccional foi 25 aquecida para 70-75°C durante 4 horas, foi arrefecida para a temperatura ambiente e derramada em água (300 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extractos de acetato de etilo foram combinados, lavados com K2C03(aq) 0,25 M (100 mL) e cloreto de sódio saturado (100 mL) , foram secos em MgS04 e concentrados in vacuo. Fez-se passar o óleo resultante num tampão de silica, para remover material muito polar, desse modo tendo-se isolado uma mistura do composto do titulo e fenol (7,95 g) . Este material foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. m/z 205 [M-C02C(CH3)3]+.
Passo 3: Sal cloridrato de 4-(2-fenoxietil)-piperidina (F)
A uma solução de E e fenol (7,95 g, 21,5 mmol de E teoricamente) em DCM (80 mL) adicionou-se ácido trifluoro-acético (20 mL) numa corrente lenta, e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O material de partida foi consumido, por análise de TLC. A mistura reaccional foi lavada com água (110 mL) e a fase aquosa foi retro-extraida com DCM (25 mL) . As camadas combinadas de DCM foram lavadas com NaHC03(aq) saturado (100 mL), foram secas em MgS04 e concentradas, tendo-se obtido um óleo (7,32 g). Dissolveu-se uma porção do óleo (6,60 g) em EtOAc (100 mL) . Adicionou-se gota-a-gota, com agitação, HC1 2 M em Et20 (Aldrich; 13,5 mL) . A mistura foi agitada durante 1,5 horas, foi filtrada, lavada com EtOAc e seca in vacuo, dando origem a F (4,0 g, 85% de rendimento) na forma de um sólido branco. 26 NMR (400 ΜΗζ, DMSO-dê) 1,39 (m, 2H) , 1,67 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,84 (d largo, 2H), 2,83 (q largo, J = 11,3 Hz, 2H), 3,22 (d largo, J = 12,9 Hz, 2H) , 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6, 90-6, 93 (m, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 8,73 (s largo, 1H), 8,96 (s largo, 1H).
Passo 4: 2-(2-Metoxi-fenil)-1-[4-(2-fenoxi-etil)piperidin- l-il]etanona (G)
A uma solução de F (0,32 g, 1,3 mmol), ácido (2-metoxi-fenil)acético (0,26 g, 1,6 mmol) e DMAP (0,55 g, 4,5 mmol) em DCM (6,5 mL) adicionou-se EDAC-HC1 (0,36 g, 1,9 mmol). A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A análise de HPLC revelou consumo completo de F. A mistura reaccional foi lavada com HCl(aq) 1 N (2x5 mL), foi seca em MgS04 e concentrada por aquecimento sob uma corrente de azoto, dando origem ao composto do titulo, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. m/z 354 [M + 1]+.
Passo 5: Cloridrato de l-[2-(2-metoxifenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina
jí* í T tè. J -------------^>w.
Exemplo de Referência 11 A uma solução gelada de resíduo em bruto G (1,3 mmol teoricamente) em THF seco (3 mL) adicionou-se gota-a-gota BH3 1,0 M em THF (Aldrich; 4,1 mL, 4,1 mmol). Por adição, a mistura reaccional foi aquecida para a temperatura ambiente 27 e continuou-se a agitação durante 19 horas. A análise de HPLC revelou o consumo completo de G. Adicionou-se lentamente metanol até cessar a libertação de gás (1-3 mL). A mistura reaccional foi concentrada por aquecimento sob uma corrente de azoto. 0 residuo foi submetido a cromatografia, dando origem ao composto do titulo (0,35 g, 79% do Passo 4). :NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,5-1,7 (m, 8H) , 2,8-3,0 (m, 7H) , 3,77 (s, 3H), 3,98 (m, 2H) , 6, 84-6, 95 (m, 5H) , 7,13-7,27 (m, 4H) . m/z 340 [M + 1]+.
Prepararam-se os compostos seguintes utilizando o mesmo método descrito no Exemplo de Referência 11.
Exemplo de Referência 12 1-(3-Metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 i'40-1'80 <m' 1H) , 2,48 (t, 1H), 2,89-3,18 (m, 6H) , (m, 2H), 6, 76-6, 97 (m, 6H) / 7,21-7,31 (m 7H) , 3,81 , 3H) 2,10-2,40 (s, 3H), (m, 4,02 m/z 340 [M + 1]+.
Exemplo de Referência 13 1- (4-Metoxifenetil)-4- ,2-fenoxietillpiperidina
η , χ. δ 1,40-1,90 (m, 9H), 2,70-3,10 ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de' · „ 98 (m, 2H), 6,84 (d, 2H) , 6,90 (d, (m, 6H), 3,70 (s, 3H), 3' o <m, 2H) . 3H) , 7,13 (t, 2H) , 7,23 ' m/z 340 [M+l]+. 28
Exemplo de Referência 14 l-Fenetil-4-(2-fenoxietil)piperidina 28
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 1,5-1,9 (m, 9H) , 2,8-3,1 (m, 6H), 4,01 (m, 2H), 6,91 (m, 3H) , 7,2-7,3 (m, 7H) . m/z 310 [M+l] +.
Exemplo de Referência 15 1-(3-(Trifluorometil)fenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
5 1,4-1,9 (m, 8H) , 2,6-3,7 (m, (m, 3H) , 7,24 (m, 2H) , 7,51-7,61 XH NMR (400 MHz, CDCls) 7H), 3,97 (m, 2H), 6,90 (m, 4H) . m/z 378 [M+l] +.
Exemplo de Referência 1« Al)_4_(2-fenoxietil)piperidina 1-(4-(Trifluorometil)f©^®^ § 1,4-1,7 (m, 8H), 2,6-3,1 (m, XH NMR (400 MHz, DMSCKdé) ' 3H) , 7,25 (m, 2H) , 7,47 (t, 7H) , 3,97 (m, 2H) , 6f9° 2H) , 7,64 (t, 2H) . m/z 378 [M+l] +. 29
Exemplo de Referência 17 1-(2-(Trifluorometil)fenetil)-4-(2-fenoxietil)piperidina
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,4-1,7 (m, 8H) , 2,7-3,2 (m 7H) , 3,97 (t, 2H) , 6,91 (m, 3H) , 7,25 (m, 2H), 7,44 (t 7H) , 3,97 (t, 2H) , 6,91 (m, 3H) , 7,25 (m, 2H) , 7,44 (t 1H) , 7,49 (d, 1H) , 7,63 (t , 1H), 7,68 (d, 1H) m/z 378 [M + 1]+.
Os compostos seguintes, que não pertencem ao âmbito das reivindicações, podem ser preparados utilizando os mesmos procedimentos do Exemplo de Referência 11: 1-[2-(2-Fluoro-3,4-dimetoxifenil)etil]-4-(2-fenoxi-etil) piperidina 4-(2-Fenoxietil)-1-[2-(2,3,4-trimetoxifenil)etil]piperidina 1-[2-(2-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina 1-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina 1-[2-(4-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina 1-[2-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina 4-(2-Fenoxietil)-1-(2-m-toliletil)piperidina 1-[2- (3-Clorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperidina 1-[2-(4-Cloro-3-metoxifenil)etil]4-(2-fenoxietil) piperidina 4-(2-Fenoxietil)-1-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil] piperidina 4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-metoxifenil)etil] piperidina 4-[2-(4-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-trifluorometoxi-fenil) etil]piperidina 30 4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-metoxifenil)etil] piperidina 4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-1-[2-(4-trifluorometoxifenil) etil]piperidina 1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-4-[2—4—fluorofenoxi)etil] piperidina e 1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-4-[2-(2—fluorofenoxi)etil] piperidina.
Exemplo de Referência 18
Dicloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(2-fenoxietil) piperazina
Passo 1: 2-[(2-Hidroxi-etil)-(2-fenoxi-etil)-amino]-etanol (H)
A mistura reaccional de 2-(2-hidroxi-etilamino)etanol (32 g, 310 mmol), 1-(2-bromoetoxi)benzeno (51 g, 256 mmol) e carbonato de potássio (70 g, 512 mmol) em etanol (200 mL) refluiu durante a noite, foi concentrada e submetida a partição entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem ao composto do título (45 g, 78%) . 31
Passo 2: Cloridrato de bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil) amina (I)
.50¾ cl o r o f 6 mi o ......... ·ι .·>ΜίΊ Γ·ι11····1 UiViViTiV ' <3 A uma solução gelada de 2-[ (2-hidroxietil)-(2-fenoxietil)-amino]etanol (H; 43,9 g, 194 mmol) em clorofórmio (140 mL) adicionou-se gota-a-gota cloreto de tionilo (SOCI2; 114,8 g, 965 mmol). A mistura reaccional refluiu durante 1,5 horas e foi concentrada. 0 residuo foi suspenso numa mistura de acetato de etilo e éter isopropílico. 0 precipitado foi filtrado e seco num forno a vácuo, dando origem ao composto do titulo quantitativamente na forma de um cristal castanho-claro. Este produto foi utilizado sem purificação adicional.
Passo 3: Dicloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(2-fenoxietil)piperazina
A mistura reaccional de bis-(2-cloroetil)-(2-fenoxietil) amina (0,895 g, 3 mmol), 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina (0,548 g, 3 mmol), carbonato de potássio (K2C03; 1,277 g, 9 mmol) e iodeto de sódio (Nal; 0, 899 g, 6 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada a 70 - 80°C durante 5 horas, foi rapidamente arrefecida com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e foi concentrada. O resíduo foi suspenso em HClaq 6 N (pH = 3-4) e foi filtrado. O bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo e etanol e foi seco, dando origem ao 32 composto do título na forma de um sólido quase branco (330 mg, 23%). ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D) : δ 3,08 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3, 74-3, 84 (m, 16H) , 4,44 (t, 2H), 6, 85-7,05 (m, 6H) , 7,32 (m, 2H) . m/z 371 [M-2HC1+1] +.
Os compostos seguintes foram preparados utilizando o mesmo método descrito no Exemplo de Referência 18.
Exemplo de Referência 19
Dicloridrato de 1-(2-metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil) piperazina
XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,13 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 3,5-3,9 (m, 13H), 4,45 (t, 2H) , 6, 90-7,06 (m, 5H) , 7,24-7,35 (m, 4H). m/z 341 [M-2HC1+1] +.
Exemplo de Referência 20
Dicloridrato de 1-(3-metoxifenetil)-4-(2-fenoxietil) piperazina 'o
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 3,12 (m, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 3, 65-3, 95 (m, 13), 4,44 (t, 2H) , 6,83-6,91 (m, 3H) , 7,01-7,05 (m, 3H), 7,23-7,35 (m, 3H). m/z 341 [M-2HC1 + 1] +. 33
Exemplo de Referência 21 4- (2-fenoxietil)
Dicloridrato de 1-(4-metoxifenetil) piperazina i o
2HCIO^oO XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,08 (m, 2H), 3, 3,0 (m, 13H), 4,45 (t, 2H) , 6,90 (m, 2H) 7,23 (m, 2H), 7,32 (m, 2H). m/z 341 [M-2HC1 + 1] +.
Exemplo de Referência 22
Dicloridrato de 1-(2-(benzo[d][1,3]dioxol fenoxietil)piperazina 48 (m, 2H), 3,6-, 7,03 (m, 3H) , 5-il)etil)-4-(2-
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,05 (m, 2H), 3, 3,9 (m, 10H), 4,42 (t, 2H) , 5,93 (s, 2H) 6,84 (s, 1H) , 7,01-7,04 (m, 3H) , 7,32 (dd, m/z 355 [M-2HC1+1]+.
Exemplo de Referência 23
Dicloridrato de 1-(2-fluorofenetil) piperazina 46 (m, 2H) , 3,6-, 6,38 (s, 2H) , 2H) . 4- (2-fenoxietil)
50 (m, 2H) , 3,6-, 7,30-7,40 ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,21 (m, 2H), 3, 3,9 (m, 10H), 4,39 (m, 2H) , 6,98-7,21 (m, 5H) (m, 4H) . m/z 329 [M-2HC1+1]+. 34
Exemplo de Referência 24
Dicloridrato de 1-(3,4-difluorofenetil)-4-(2-fenoxietil) piperazina
P
XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,14 (m, 2H) , 3,51 9m, 2H), 3,6-3,9 (m, 10H), 4,43 (t, 2H) , 6, 98-7,05 (m, 3H) , 7,06-7,35 (m, 5H). m/z 347 [M-2HC1+1]+.
Exemplo de Referência 25
Dicloridrato de 1-(3-(trifluorometil)fenetil)-4-(2-fenoxietil) piperazina
XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,25 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 10H), 4,45 (m, 2H) , 7,02 (m, 3H) , 7,34 (m, 2H) , 7,55-7,69 (m, 4H). m/z 379 [M-2HC1 + 1] +.
Exemplo de Referência 26
Dicloridrato de 1-(2-(trifluorometoxi)fenetil)-4-(2-fenoxietil) piperazina
_ 2HCI F XH NMR (400 MHz, CD30D+CDC13) : δ 3,22 3,6-3,8 (m, 10H), 4,43 (t, 2H) , 6,99 5H), 7,47 (d, 1H). m/z 395 [M-2HC1 + 1] +. (m,(m, 2H) , 3H) , 3,42 (m, 2H), 7,27-7,39 (m, 35 35 (2-fenoxietil)piperazina
Exemplo de Referência 27 Dicloridrato de 1-fenetil'^
(m, 2H), 3,48 (m, 2H) (m, 3H), 7,25- 7,34 (m XH NMR (400 MHz, CD3OD+CDCI3) : 5 3,15 3,7-4,0 (m, 10H), 4,43 (t, 2H>' 6'99 7H) . m/z 311 [M-2HC1 + 1] +.
Os compostos seguintes podem ser preparados utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo de Referência 18: 1-[2-(2-Fluoro-3,4-dimetoxifenil)etil]-4- (2-fenoxietil) piperazina 1-(2-Fenoxietil)-4-[2-(2,3,4-trimetoxifenil)etil]piperazina 1-[2-(3-Fluorofenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina 1-[2-(4-Fluorofenil)-etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina 1-(2-Fenoxietil)-4-(2-m-toliletil)piperazina 1-(2-Fenoxietil)-4-[2-(2-trifluorometil-fenil)etil] piperazina 1_(2-Fenoxietil)-4-[2-(4-trifluorometilfenil)etil] piperazina l-(2-Fenoxietil)-4-[2-(3-trifluorometoxifenil)etil] piperazina 1-[2-(3-Cloro-fenil)etil]-4-(2-fenoxietil)piperazina e 1-[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)etil]-4- (2-fenoxietil) piperazina. 36
Exemplo de Referência 28
Dicloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(2-(4-cloro-fenoxi)etil)piperazina
Passo 1: 4-Metilbenzenossulfonato de 2-(4-clorofenoxi)etilo (J)
Oa
OH
TsCl. SCM
A uma solução de 2-(4-clorofenoxi)etanol (2,0 g, 11,6 mmol) em DCM (10 mL) adicionaram-se sequencialmente Et3N (5 mL) e cloreto de 4-metilbenzeno-l-sulfonilo (TsCl; 2,43 g, 12,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi submetida a partição entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio (NaHC03) 5% e solução salina e foi concentrada. O resíduo resultante foi lavado com hexano, dando origem ao composto do título quantitativamente.
Passo 2: Dicloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenetil)piperazina (L)
A mistura reaccional de 2-(3,4-dimetoxifenil)etanol (6,0 g, 32,8 mmol) e cloreto de tionilo (19 g, 164 mmol) em clorofórmio (20 mL) foi agitada no refluxo durante 4 horas, foi concentrada e submetida a partição entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 e solução salina, foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada, 37 dando origem a 4-(2-cloroetil)-1,2-dimetoxibenzeno (K) quantitativamente (6,6 g) .
Uma mistura reaccional de 4-(2-cloroetil)-1,2-dimetoxibenzeno (3,6 g, 17,9 mmol), éster de t-butilo do ácido piperazino-l-carboxilico (4,0 g, 21,5 mmol), K2C03 (4,97 g, 36 mmol) e Nal (2,7 g, 18 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas, foi arrefecida para a temperatura ambiente e submetida a partição entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina, foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem ao éster de t-butilo do ácido 4-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperazino-l-carboxílico (4,8 g, 76%), que foi dissolvido em HC1 4 N em dioxano. Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, foi concentrada e seca num forno de alto vácuo, dando origem ao composto do título quantitativamente.
Passo 3: Dicloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil)piperazina
Exemplo de Referência 28 ss A solução de dicloridrato de 1-(3,4-dimetoxifenetil) piperazina (502 mg, 1,55 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de 2-(4-clorofenoxi)etilo (460 mg, 1,4 mmol) em acetona (20 mL) adicionou-se Nal (465 mg, 3,1 mmol) e K2C03 (1,1 g, 7,0 mmol). A mistura reaccional refluiu durante a noite e foi concentrada. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com 38 água e solução salina, foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a l-(3,4-dimetoxi-fenetil)-4-(2-(4-clorofenoxi)etil)piperazina, que foi suspensa em HClaq. 6 N (pH = 3).0 precipitado foi filtrado, foi lavado com etanol frio e seco, dando origem ao composto do título (350 mg, 52%). NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,96 (m, 2H), 3,4 (m, 12H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (s, 3H) , 4,36 (b, 2H) , 6,76 (d, 1H) , 6,89 (m, 2H), 7,03 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) . m/z 405 [M-2HC1+1] +.
Exemplo de Referência 29
Dicloridrato de 1-(2-(2-clorofenoxi)etil)-4-(3,4-dimetoxi-fenetil)piperazina
0 composto do título foi preparado utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo de Referência 28 substituindo 4-metilbenzenossulfonato de 2-(4-clorofenoxi) etilo por 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-clorofenoxi) etilo no Passo 1. 3η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,96 (b, 2H) , 3,4 (m, 12H) , 3, 70 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,44 (b, 2H) , 6, 76 (d, 1H) , 6, 89 (m, 2H), 6,98 (m, 1H) , 7, 20 (d, 1H) , 7, 33 (m, 1H) , 7, 46 (d, 1H). m/z 405 [M-2HC1+1] +.
Exemplo de Referência 30
Dicloridrato de 4-(2-(4-(3,4-dimetoxifenetil)piperazin-l-il)etiloxi)benzonitrilo 39
Passo 1: 4-(2-Bromoetoxi)benzonitrilo (M)
NC
K2COj, DMF 100 °C, 5 h
NC -CK"
Br
M
Uma mistura reaccional de 4-hidroxibenzonitrilo (1,19 g, 10 mmol), 1,2-dibromoetano (9,39 g, 50 mmol) e K2C03 (4,14 g, 30 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 100°C durante 5 horas e foi arrefecida para a temperatura ambiente. À mistura reaccional adicionou-se acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução salina, foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem ao 4-(2-bromoetoxi) benzonitrilo (1,2 g, 53%).
Passo 2: Dicloridrato de 4-(2-(4-(3,4-dimetoxifenetil) piperazin-l-il)etiloxi)benzonitrilo
M Exemplo de Referência 30
Preparou-se o composto do título (41% de rendimento) utilizando os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 28 (Passo 3) substituindo 4-metilbenzenossulfonato de 2-(4-clorofenoxi)etilo por 4-(2-bromoetoxi)benzonitrilo. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 2, 95-3,00 (m, 3H) , 3,20-3,60 (m, 11H) , 3,70 (s, 3H), 7,73 (s, 3H) , 4,46 (b, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 2H) , 7,17 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) . m/z 396 [M-2HC1 + 1] +.
Prepararam-se os compostos seguintes utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo de Referência 30 40 substituindo 4-hidroxibenzonitrilo pelo fenol substituído correspondente. 40Exemplo de Referência 31 Dicloridrato de l-(3,4-dimetoxifenetil)-4-(2-(4-fenoxi)etil)piperazina XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,20 (d, 6H) , 2,69 (s, (m, 1H), 3,09 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,73-3,80 4,14 (m, 2H), 6, 85-6, 97 (m, 5H) , 7,18 (q, 2H) . m/z 413 [M-2HC1 + 1] +.
2HCI isopropil- 1H), 2,85 (m, 15H),
Exemplo de Referência 32
Dicloridrato de 1-(2-(2-(trifluorometil)fenoxi)etil)-4-(3,4-dimetoxifenetil)piperazina
2HCI ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,09 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 3,6-4,0 (m, 16H), 4,62 (t, 2H) , 6, 85-6, 96 (m, 3H) , 7,16 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,63 (m, 2H). m/z 439 [M-2HC1 + 1] +.
Os compostos seguintes podem ser preparados utilizando o mesmo procedimento descrito nos Exemplos de Referência 28 e 30: 1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-fluoro-fenoxi)etil] piperazina 1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-[2-(4-metoxifenoxi)etil] piperazina 41 1- [2 - (Bifenil-4-iloxi)etil]—4—[2—(3,4-dimetoxifenil)etil] piperazina l-[2-(Benzo[l,3]dioxol-5-iloxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil] piperazina 1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(4-trifluorometil-fenoxi)etil]piperazina 1- [2- (3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-(2-p-toliloxietil) piperazina 1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(4-imidazol-l-ilfenoxi) etil]piperazina 1-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenoxi)etil]piperazina 1-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-fluorofenoxi)etil] piperazina 1-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-metoxifenoxi)etil] piperazina 1-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-trifluorometoxi-fenoxi)etil]piperazina 1-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(2-fluoro-4-metoxi-fenoxi)etil]piperazina 1-[2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)etil]-4-[2-(3 — fluoro-4-metoxi-fenoxi)etil]piperazina 1-[2-(3-Cloro-4-metoxi-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil] piperazina l-[2-(3,4-Dicloro-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil) etil]piperazina 1-[2-(4-lsopropoxi-fenil)etil]-4-(2-fenoxi-etil)piperazina 1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)etil] piperazina 1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-isopropoxi-fenil)etil] piperazina 1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil) etil]piperazina 42 1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-metoxi-fenil)etil] piperazina 1- [2 - (4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-metoxi-fenil)etil] piperazina 1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-4-[2-(4—fluoro-fenoxi)etil] piperazina 1- (2-Fenoxietil)-4-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil] piperazina 4— (2 — {4— [2— (4-Trifluorometoxifenil)etil]piperazin-l-il} etoxi)benzonitrilo 1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[2-(4-trifluorometoxi-fenil) etil]piperazina 1-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)propil]-4-(2-fenoxietil)piperazina 1-[3-(3,4-Dimetoxi-fenil)propil]-4-[2 - (4-fluorofenoxi)etil] piperazina 1-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ilpropil)-4-(2—fenoxietil) piperazina 1-(3-Benzo[1,3]diaxol-5-ilpropil)-4-[2-(4-fluorofenoxi) etil]piperazina 1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(4-metoxifenil)propil] piperazina 1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(4-isopropoxifenil)propil] piperazina 1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil) propil]piperazina 1-[2-(4-Fluoro-fenoxi)etil]-4-[3-(3,4,5-trimetoxifenil) propil]piperazina e 1-[2-(4-t-Butil-fenoxi)etil]-4-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil] piperazina.
Exemplo de Referência 33
Cloridrato de l-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)propan-l-ona 43
Passo 2 Exemplo de Referência 33 TSiUSMP Passo ? 0.
Passo 1: Éster de tert-butilo do ácido 4-[2-(2-fluoro-fenoxi)-etil]-piperazino-l-carboxílico (N) A uma solução de éster de tert-butilo do ácido piperazino-l-carboxílico (2,79 g, 15 mmol) e 1-(2-bromoetoxi)-2-fluoro-benzeno (3,28 g, 15 mmol) em DMF (6 mL) adicionou-se carbonato de césio (Cs2C03, 9,75 g, 30 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um dia e depois foi tratada com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi seco sob vácuo, dando origem ao composto do título quantitativamente na forma de um óleo (5,1 g) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : δ 1,39 (s, 9H) , 2,44 (t, 4H) , 2,73 (t, 2H), 3,29 (t, 4H) , 4,45 (t, 2H) , 6,93 (m, 1H) , 7,11 (t, 1H), 7,18 (m, 2H) .
Passo 2: 1-[2-(2-Fluoro-fenoxi)-etil]-piperazina (O) 0 óleo acima de éster de tert-butilo do ácido 4—[2— (2 — fluorofenoxi)etil]piperazino-l-carboxílico (4,0 g, 12 mmol) em diclorometano (60 mL) foi misturado com ácido trifluoro-acético (10 mL) e foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com uma solução saturada de NaHC03. A solução aquosa foi extraída com diclorometano e a camada orgânica 44 foi concentrada, dando origem a 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil] piperazina na forma de um sólido branco (2,25 g, 84%) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,40 (b, 4H) , 2,67 (m, 6H), 4,13 (t, 2H) , 6,92 (m, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 7,18 (m, 2H) .
Passo 3: Cloridrato de l-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil] piperazin-l-il}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propan-l-ona A uma mistura de ácido 3-(3,4,5-trimetoxifenil)propiónico (0,36 g, 1,5 mmol) , HOBt (0,24 g, 1,8 mmol) , EDAOHC1 (0,34 g, 1,8 mmol) em DMF (4 mL) adicionou-se 1-[2-(2-fluorofenoxi) etil] piperazina (0,34 g, 1,5 mmol) e trietilamina (0,5 mL, 3,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um dia, foi tratada com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina e depois foi concentrada até à secura.
Dissolveu-se o resíduo em éter etílico e adicionou- -se HC1 2 N em éter (1 mL) . 0 sólido branco foi filtrado e seco sob vácuo, dando origem ao composto do título (408 mg, 52% ) · XH NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 2,70 (m, 4H) , 3,12 (m, 2H) , 3,57 ( m, 7H) , 3,75 (s, 6H), 4,12 (d, 1H), 4,47 (m, 3H) , 6,55 ( s, 2H) , 7,01 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 7,24 (m, 2H) , 11, 5 (b, 1H) .
Os compostos seguintes foram preparados utilizando o mesmo método descrito no Exemplo de Referência 33.
Exemplo de Referência 34
Cloridrato de l-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-l-ona
o 45 45 XH NMR ( 400 MHz, DMSO-de) : δ 2,74 (m, 2H) , 2, 91 (m, 2H) 3, 12 (m, 4H), 3, 58 (b, 4H) , 4,11 (d, 1H), 4,47 (m, 3H) 7, 01 (m, 1H), 7, 17 (t, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,49 (d, 2H) 7, 64 (d, 2H), 11, 5 (b, 1H) .
Exemplo de Referência 35
Cloridrato de l-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)propan-l-ona
3,1 (b, (m, 4H), 1H) . 4H), 3,5 (b, 6H), 3,61 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 4,39 6,54 (s, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,16 (t, 2H) , 11,3 (b,
Exemplo de Referência 36
Cloridrato de l-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-fenilpropan-l-ona
HCI
FX*°~TVJO o XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2, 65-2, 84 (m, 6H) , 3,06 (b, 2H) , 4,07 (d, 1H) , 4,37 (t, 2H) , 4,45 (d, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,17 (m, 3H) , 7,26 (m, 4H) , 11,1 (b, 1H) .
Exemplo de Referência 37
Cloridrato de 2-benzo[l,3]dioxol-5-il-l-{4-[2-(4-fluoro-fenoxi)etil]piperazin-l-il}-etanona
HCI
46 XH NMR (400 MHz, DMSO-d4) : δ 3,10 (b, 4H) , 3, 66 (m, 4H) 4,17 (d, 1H), 4,39 (m, 5H) , 6, 68 (d, 1H), 6, 78 (s, 1H) 6,84 (d, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 7, 17 (m, 2H), 11, 4 (b, 1H) .
Exemplo de Referência 38
Cloridrato de l-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)propan-l-ona
Fja°^b o θ’ ,ocf3 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ 2,74 (m, 2H) , 2, 91 (t, 2H) , 3,10 (m, 4H), 3,51 (t, 4H) , O co (d, 1H), 4,41 (m, 3H) , 7,03 (m, 2H) , 7,17 (m, 2H) , 11, 1 (b, 1H) . 7,48 (d, 2H) , 7, 64 (d, 2H) ,
Exemplo de Referência 39
Cloridrato de 4-(3,4-dimetoxifenil)-l-{4-[2-(4-fluoro-fenoxi)etil]piperazin-l-il}-butan-l-ona
HCI
XH NMR ( 400 MHz, CD3OD-d4) : δ 1, 92 (m, 2H) , 2,45 (t, 2H) 2, 63 (t, 2H), 3,13 (b, 2H), 3,86 (m, 6H) , 3, 79 (s, 3H) 3, 82 (s, 3H), 4,13 (b, 1H), 4,38 (t, 2H) , 4, 65 (b, 1H) 6, 75 (d, 2H) , 6,82 (m, 2H), 7, 05 (m, 4H) #
Exemplo de Referência 40
Cloridrato de l-{4-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-4-(4-metoxifenil)-butan-l-ona
HCI
47 47 XH NMR ( 400 MHz, CD 3od- d4) : δ 1, 89 (m, 2H) , 2, 43 (t, 2H) 2, 61 (t, 2H), 3, 13 (b, 2H) , 3, 63 (b, 4H), 3, 75 (s, 3H) 4, 12 (b, 1H), 4, 38 (t, 2H) , 4,65 (b, 1H), 6, 83 (d, 2H) 7,05 (m, 4H), 7,11 (d, 2H) .
Exemplo de Referência 41
Cloridrato de l-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)etanona
HCI
O, 3,11 (m, 4H) , 3, 5-3, 8 (m 1H), 4,51 (b, 2H) , 6, 53 (s 1H) , 7,24 (m, 2H) , 11, 5 (b ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 15H) , 4,22 (d, 1H), 4,44 (d, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 7,17 (t, 1H) .
Exemplo de Referência 42 1—{4—[2- (4-Fluoro-fenoxi)-etil]-piperazin-l-il}-3-(4-hidroxi-fenil)-propan-l-ona
OH XH-NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : δ 2,69 (m, 4H) , 2,85 (m, 2H) 3,05 (m, 2H) , 3,4-3,7 (m, 4H), 4,09 (d, 1H), 4,34 (b, 2H) 4,66 (d, 1H) , 6,72 (d, 2H) , 7,05 (m, 6H) .
Exemplo de Referência 43
Dicloridrato de 1-[2-(2-fluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-piperazina , 4
I o IA .1 1
Exemplo 48 A uma solução de cloridrato de l-{4-[2-(2—fluorofenoxi) etil]piperazin-l-il}-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-propan-l-ona (0,2 g, 0,41 mmol) em THF (50 mL) adicionou-se LiAlH4 (0,2 g, 5 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob n2 durante um dia, foi arrefecida com um banho de gelo e rapidamente arrefecida com água (0,2 mL) e solução aquosa de NaOH 10 N (0,2 mL). O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi tratado com éter e HC1 2 N em éter (2 mL). O sólido branco foi filtrado e seco sob vácuo, dando origem ao composto do título (0,18 g, 87%) . NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : δ 2,16 (m, 2H) , 2,71 (t, 2H) , 3,28 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 19H) , 4,52 (t, 2H) , 6,58 (s, 2H) , 7,04 (m, 1H) , 7,18 (m, 3H) .
Os compostos seguintes foram preparados utilizando o mesmo método descrito no Exemplo de Referência 43.
Exemplo 44
Dicloridrato de 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina
NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : δ 2,17 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 3,5-4,0 (m, 12H) , 4,52 (m, 2H) , 7,02 (m, 1H) , 7,1-7,3 (m, 4H), 7,47 (m, 2H), 7,62 (d, 1H) .
Exemplo de Referência 45
Dicloridrato de 1—[2—(2-fluorofenoxi)etil]—4—[2—(3,4,5— trimetoxifenil)etil]-piperazina 49
XH NMR (400 ΜΗζ, CD3OD-d4) : δ 3,10 (m, 2Η) , 3,52 (m, 2Η) , 3,6-4,0 (m, 19Η), 4,52 (m, 2Η), 6,66 (s, 2Η) , 7,04 (m, 1Η) , 7,18 (m, 3H) .
Exemplo de Referência 46
Dicloridrato de 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-piperazina
XH NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : δ 2,16 (b, 2H) , 2,71 (t, 2H) , 3,26 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 19H) , 4,41 (t, 2H) , 6,58 (s, 2H) , 7,04 (s, 2H) , 7,06 (m, 2H) .
Exemplo de Referência 47
Dicloridrato de 1— [2— (4—fluorofen°xi)—etil]— 4— (3—fenil— propil)piperazina
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : δ 2,15 (^/ 2H) ' 2'75 (t' 2H) ' 3,5-4,0 (m, 12H), 4,42 (m, 2H), 7,04 (^/ 3h), 7,27 (m, 6H).
Exemplo de Referência 48 Dicloridrato de fluorofenoxi)etil]piperazina
2HCI 50 XH NMR (400 ΜΗζ, CD3OD-d4) : δ 3,06 (m, 2Η) , 3,47 (m, 2Η) , 3, 65-3, 90 (m, 8Η) , 4,41 (t, 4Η) , 5,94 (s, 2Η) , 6,79 (s, 2Η) , 6,85 (s, 1Η) , 6,05 (m, 4Η) .
Exemplo de Referência 49
Dicloridrato de 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]-piperazina
XH NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : δ 2,17 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 3,6-3,9 (m 10H), 4,41 (m, 4H) , 7,05 (m, 4H) , 7,28 (dd, 1H) , 7,45 (m, 2H), 7,61 (d, 1H) .
Exemplo de Referência 50
Dicloridrato de 1—(2—benzo[l,3]dioxol—5—il—etil)—4—[2—(4— clorofenoxi)etil]piperazina
2HCI
aÁJ ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : 5 3,56-3, 74 (m, 12H) , 4,39 (m, 4H) , 6,03 (s, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 7,01-7,11 (m, 4H) , 7,31 (d, 2H).
Exemplo de Referência 51
Dicloridrato da 4_(3_{4-[2-<4-fluorofeno*i)etil]Piperazin-1-il}-propil)fenol
OH
2HCI jrr o. :Η NMR (400 MHz, CD3OD"d4) : 5 3,26 (t, 2H), 3,6-4,0 (b/ 10H) 7,05 (m, 6H). 2,91 (m, , 4,41 (t, 2H), 2H) , 2, 66 6,72 (t, (d, 2H), 2H) , 51
Exemplo de Referência 52 .-.Q-fenoxi) etil]piperazin-Dicloridrato de 4-(2—{4—[2-(4-flu° l-il}etil)fenol
2HCI
XH NMR (400 MHz, CD3OD-d4) 3,6-4,0 (b, lOm), 4,41 (t, 7,14 (d, 2H) . 5 3,04 (Φ 2H)' 3'46 (t' 2H), 6,76 (d' 2H)' 7,06 (m' 2H), 4H) ,
Exemplo de Referência 53 ,.-,_i.oXifenil)butil]-4-[2- (4-Dicloridrato de 1- [4- (3,4-din>e fluorofenoxi)etil]piperazina
2HCI
2,65 6,83 (t, 2H), (d, 1H), ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : δ 1,76 (m' 4H) ' . r Hf. (d, 1H) , 3,5-4,0 (m, 18H), 4,40 (t, 2H), 6, /D 6,86 (d, 1H) , 7,05 (m, 4H) .
Exemplo de Referência 54
Dicloridrato de 1-[2-(4-fluorofeno*i)-etil]-4-[4-(4-metoxi-fenil)butil]piperazina
2HCI
ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD-d4) : 2,65 (t, 2H), 3,29 (m, 2H) , 6,83 (d, 2H), 7,05 (m, 4H) , δ \,ll (m/ 2H), i'*1 2R)' 3,5-4,0 (m, 13H), 4,40 (t, 2H) , 7,13 (d, 2H) . ^ oertencem ao âmbito das
Os compostos seguintes, que nao Ptíl- • · , · · „vQnarados utilizando o mesmo reivindicações, podem ser preparado método descrito no Exemplo de Referência 33. 52 4-(2,3-Di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenoxi)etil]piperazin-l-il}butan-l-ona 3-(2,3-Di-hidrobenzofuran-5-il)—1—(4—[2—(4-fluorofenoxi) etil]piperazin-l-il}propan-l-ona 3-(4-Etoxifenil)—1—{4—[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperazin-1 il}propan-l-ona 1 — {4—[2— (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(4-isobutoxifenil)propan-l-ona 3- [4-(2,2-Dimetilpropoxi)fenil]—1—{4—[2—(4-fluorofenoxi) etil]piperazin-l-il}propan-l-ona 1 — {4— [2— (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-[4 —(2 — metoxietoxi)fenil]propan-l-ona 1 — {4—[2— (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(4-isopropilfenil)propan-l-ona 1 — {4—[2— (4-Fluorofenoxi)etil]-piperazin-l-il}-2-(4-hidroximetilfenil)etanona 4- (3, 4-Dimetoxifenil)-1-{4-[2-(2—fluorofenoxi)etil] piperazin-l-il}butan-l-ona 1- {4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 4 — (4 — metoxifenil)butan-l-ona 4-(2,3-Di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1-[4-(2-o-toliloxi-etil)piperazin-l-il]butan-l-ona 3-(2, 3-Di-hidrobenzofuran-5-il)—1 — {4—[2—(2-fluorofenoxi) etil]piperazin-l-il}propan-l-ona 3-(4-Etoxifenil)-1-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etil]piperazin-1 il}propan-l-ona 1—{4—[2—(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—3— (4 — isobutoxifenil)propan-l-ona 3-[4-(2, 2-Dimetilpropoxi)fenil]—1—{4—[2— (2-fluorofenoxi) etil]piperazin-l-il}propan-l-ona 1—{4—[2— (2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—3—[4—(2 — metoxietoxi)fenil]propan-l-ona 53 1-{4-[2 - (2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — isopropilfenil)propan-l-ona 1-{4-[2 - (2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—2 —(4 — hidroximetilfenil)etanona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}- 4- (3,4-dimetoxifenil)-butan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 4 —(4 — metoxifenil)butan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(2,3-di hidrobenzofuran-5-il)propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(2,3-di hidrobenzofuran-5-il)propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — etoxifenil)propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — isobutoxifenil)propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-[4-(2,2 dimetilpropoxi)fenil]-propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—3—[4—(2 — metoxietoxi)fenil]-propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — isopropilfenil)propan-l-ona 1-{4-[2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—2 —(4 — hidroximetilfenil)etanona 1-{4 - [2 - (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—2 —(4 — trifluorometoxifenil)etanona 1-{4 - [2 - (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 4 —(4 — trifluorometoxifenil)butan-l-ona 1—{4— [2— (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—3—(3 — trifluorometoxifenil)propan-l-ona 54 1-{4 - [2 - (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(2 — trifluorometoxifenil)propan-l-ona 1-{4 - [2 - (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — meti1sulfanilfenil)propan-l-ona 1-{4-[2 - (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — metanossulfonilfenil)propan-l-ona 1-{4-[2 - (4-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — trifluorometanossulfonilfenil)-propan-l-ona 1-{ 4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—2 — (4 — trifluorometoxifenil)etanona 1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 4 — (4 — trifluorometoxifenil)butan-l-ona 1-{4-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 — (3 — trifluorometoxifenil)propan-l-ona 1-{4-[2 - (2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 — (2 — trifluorometoxifenil)propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — metilsulfanilfenil)propan-l-ona 1-{4 - [2 - (2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — metanossulfonilfenil)propan-l-ona 1-{4-[2 - (2-Fluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — trifluorometanossulfonilfenil)-propan-l-ona 1-{4-[2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(3 — trifluorometoxifenil)propan-l-ona 1-{ 4-[2-(2, 4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—2 — (4 — trifluorometoxifenil)etanona l-{4-[2-(2,4-Difluoro-fenoxi)etil]piperazin-l-il}—4 — (4 — trifluorometoxifenil)butan-l-ona 1-{4-[2-(2, 4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}— 3 —(4 — trifluorometoxifenil)propan-l-ona 1 — {4— [2— (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}—3—(2 — trifluorometoxifenil)propan-l-ona 55 1-{4 - [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(4 metilsulfanilfenil)propan-l-ona 1-{4- [2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(4 metanossulfonilfenil)propan-l-ona 1-{4-[2 - (2,4-Difluorofenoxi)etil]piperazin-l-il}-3-(4 trifluorometanossulfonilfenil)-propan-l-ona.

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é 1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4- trifluorometoxifenil)propil]piperazina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto como reivindicado na reivindicação 1, que é Dicloridrato de 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina.
3. Composição farmacêutica que compreende um composto como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2 e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
4. Composto que é 1-[2-(2-Fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4- trifluorometoxifenil)propil]piperazina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma perturbação neurológica seleccionada de deficiências cerebrais subsequentes a cirurgia de derivação cardíaca e enxerto, isquemia cerebral; traumatismo da espinal-medula; traumatismo da cabeça; esclerose múltipla; Doença de Alzheimer; Coreia de Huntington; esclerose lateral amiotrófica; demência induzida por SIDA; espasmos musculares; convulsões; tolerância, privação e cessação de drogas; lesões oculares e retinopatia; perturbações cognitivas; Doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos; dor, e perturbações do movimento, como discinesia tardia, ou uma perturbação psiquiátrica seleccionada de esquizofrenia, ansiedade, ataques 2 de pânico, perturbações relacionadas com "stress", depressão, perturbações bipolares, psicose e perturbações obsessivas compulsivas num paciente.
5. Composto como reivindicado na reivindicação 4 para o tratamento de Doença de Parkinson.
6. Composto como reivindicado na reivindicação 4 para o tratamento de perturbações cognitivas.
7. Composto como reivindicado na reivindicação 4 para o tratamento de esquizofrenia.
8. Composto como reivindicado na reivindicação 4 para o tratamento de depressão.
9. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 4 até 8, em que o composto é Dicloridrato de 1-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina.
10. Utilização de um composto que é 1-[2-(2-Fluorofenoxi) etil]-4-[3 - (4-trifluorometoxifenil)propil]piperazina, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma perturbação neurológica seleccionada de deficiências cerebrais subsequentes a cirurgia de derivação cardíaca e enxerto, isquemia cerebral; traumatismo da espinal-medula; traumatismo da cabeça; esclerose múltipla; Doença de Alzheimer; Coreia de Huntington; esclerose lateral amiotrófica; demência induzida por SIDA; espasmos musculares; convulsões; tolerância, privação e cessação de drogas; lesões oculares e retinopatia; 3 perturbações cognitivas; Doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos; dor, e perturbações do movimento, como discinesia tardia, ou uma perturbação psiquiátrica seleccionada de esquizofrenia, ansiedade, ataques de pânico, perturbações relacionadas com "stress", depressão, perturbações bipolares, psicose e perturbações obsessivas compulsivas.
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