PT1311482E - Ariloxipiperidinas não imidazólicas como ligandos do receptor h3 - Google Patents

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PT1311482E
PT1311482E PT01959582T PT01959582T PT1311482E PT 1311482 E PT1311482 E PT 1311482E PT 01959582 T PT01959582 T PT 01959582T PT 01959582 T PT01959582 T PT 01959582T PT 1311482 E PT1311482 E PT 1311482E
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alkylene
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Richard Apodaca
Wei Xiao
Nicholas I Carruthers
Curt A Dvorak
Chandravadan R Shah
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Ortho Mcneil Pharm Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"ARILOXIPIPERIDINAS NÃO IMIDAZÓLICAS COMO LIGANDOS DO RECEPTOR H3"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a ariloxipiperidinas, à sua síntese e à sua utilização, por exemplo, para o tratamento de distúrbios e patologias mediadas pelo receptor de histamina.
Antecedentes da Invenção A histamina [2-(imidazol-4-il)etilamina] é uma substância transmissora. A histamina exerce um efeito fisiológico através de vários receptores acoplados a proteína G distintos. Ela desempenha uma função em reacções de hipersensibilidade imediata e é libertada a partir de mastócitos após interacção antigénio-anticorpos IgE. As acções da histamina libertada na vasculatura e no sistema de músculo liso contribuem para os sintomas da resposta alérgica. Estas acções ocorrem no receptor Hi (Ash, A. S. F. e Schild, H. 0., Br. J. Pharmacol., 1966, 27, 427) e são bloqueadas pelas anti-histaminas clássicas (e. g. difenidramina). A histamina é também um regulador importante da secreção gástrica através da sua acção nas células parietais. Estes efeitos da histamina são mediados via o receptor H2 (Black, J. W., Duncan, W. A. M., Durant, C. J., Ganellin, C. R. e Parsons, E. M., Nature, 1972, 236, 385) e são bloqueados pelos antagonistas do receptor H2 (e. g. cimetidina). 0 terceiro 1 receptor de histamina -H3- foi descrito pela primeira vez como um auto-receptor pré-sináptico do sistema nervoso central (SNC) (Arrang, J.-M., Garbarg, M. e Schwartz, J.-C., Nature 1983, 302, 832) que controla a síntese e libertação de histamina. Recentemente surgiram evidências de que os receptores H3 estão também localizados pré-sinapticamente como hetero-receptores em neurónios serotonérgicos, noradrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos e GABAérgicos (contendo ácido gama-aminobutírico) . Estes receptores H3 também foram recentemente identificados nos tecidos periféricos, tal como no músculo liso vascular. Consequentemente, existem muitas aplicações terapêuticas potenciais para os agonistas, antagonistas e agonistas inversos de histamina H3 (Ver: "The Histamíne H3 Receptor-A Target for New Drugs”, Leurs, R., e Timmerman, H., (Editores), Elsevier, 1998; Morisset et al., Nature, 2000, 408, 860-864.) Foi recentemente descrito um quarto receptor de histamina -H4- por Oda et al., (J. Biol. Chem., 2000, 275, 36781-36786). A utilização potencial de agonistas de histamina H3 em distúrbios do sono/despertar e distúrbios do despertar/vigilância é sugerida com base em estudos animais (Lin et al., Br. Res., 1990, 523, 325; Monti et al. Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283). A sua utilização no tratamento de enxaqueca também foi sugerida (McLeod et al. Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010) com base na sua aptidão para inibir a inflamação neurogénica. Outras aplicações poderiam ser um papel protector na isquemia do miocárdio e na hipertensão nas quais é benéfico o bloqueio da libertação de norepinefrina (Imamura et al. J. Pharmacol. Expt. Ther., 1994, 271, 1259). Foi sugerido que os agonistas da histamina H3 podiam ser benéficos na asma devido à sua aptidão para reduzir a neurotransmissão não adrenérgica, não colinérgica (NANC) nas vias respiratórias e 2 para reduzir a perda microvascular (Ichinose et al. Eur. J. Pharmacol., 1989,174, 49).
Foram igualmente propostas várias indicações para os antagonistas e agonistas inversos de histamina H3 com base nas experiências de farmacologia animal com antagonistas conhecidos de histamina H3 (e. g. tioperamida). Estas incluem demência, doença de Alzheimer (Panula et al. Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21, 1977), epilepsia (Yokoyama et al. Eur. J. Pharmacol., 1993, 234, 129) narcolepsia, distúrbios do comportamento alimentar (Machidori et al. Braln Research 1992, 590, 180), cinetose, vertigens, distúrbios de hiperactividade com défice da atenção (ADHD), aprendizagem e memória (Barnes et al. Abstr. Society Neuroscience, 1993, 19, 1813), esquizofrenia (Schlicker et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 1996, 353, 290— 294); (ver também; Stark et al. Drugs Future, 1996, 21, 507 e
Leurs et al. Progress in Drug Research, 1995, 45, 107 e referências ali citadas). Os antagonistas de histamina H3, isolados ou associados a um antagonista de histamina Hi, são descritos como sendo úteis para o tratamento de respostas alérgicas das vias respiratórias superiores (Patentes U.S. n° 5217986; 5352707 e 5869479). Recentemente, foi identificado um antagonista de histamina H3 (GT-2331) que está a ser desenvolvido pela Gliatech Inc. (Gliatech Inc. Press Release 5 de Nov. de 1998; Bioworld Today, 2 de Março de 1999) para o tratamento de distúrbios do CNS.
Como assinalado, a técnica anterior relacionado com os ligandos de histamina H3 foi extensivamente revisto ("The
Histamina H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R., e
Timmerman, H., (Editores), Elsevier, 1998). Nesta referência foi revista a química medicinal dos agonistas e antagonistas de 3 histamina H3 (ver Krause et al. e Phillips et al. respectivamente). Foi referida a importância de uma unidade de imidazole contendo apenas uma única substituição na posição 4 conjuntamente com os efeitos prejudiciais na actividade de mais substituições. Em particular foi referido que a metilação do anel de imidazole em qualquer uma das posições não substituídas remanescentes diminui fortemente a actividade. Outras publicações apoiam a hipótese da imprescindibilidade de uma função imidazole para se obterem ligandos do receptor de histamina H3 com elevada afinidade (Ver, Ali et al. J. Med. Chem., 1999, 42, 903 e Stark et al., Drugs Future, 1996, 21, 507 e referências ali citadas). No entanto muitos compostos contendo imidazole são substratos para a histamina metil-transferase, a principal enzima de metabolização de histaminas em humanos, o que leva a semividas mais curtas e menor biodisponibilidade (Ver, Rouleau et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 281, 1085). Além disso, os fármacos contendo imidazole , através da sua interacção com o sistema monooxigenase do citocromo P450, podem resultar em biotransformações desfavoráveis devido à indução da enzima ou inibição da enzima. (Kapetanovic et al. Drug Metab. Dispôs. 1984, 12, 560; Sheets et al. Drug Metab. Dispôs. 1984, 12, 603; Back, et al. Br. J. Pharmacol. 1985, 85, 121; Lavrijsen et al. Biochem. Pharmacol. 1986, 35,1867; Drug Saf., 1998, 18, 83) . A má penetração da barreira hematoencefálica dos primeiros ligandos do receptor de histamina H3 também pode estar associada ao fragmento de imidazole (Ganellin et al. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1998, 331, 395).
Mais recentemente, diversas publicações descreveram ligandos de histamina H3 que não contêm uma unidade de imidazole. Por exemplo; Ganellin et al. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1998, 331, 395; Walczynski et al. Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1999, 4 332, 389; Walczynski et al. Farmaco 1999, 684; Linney et al. J. Med. Chem. 2000, 2362; Tozer e Kalindjian Exp. Opin. Ther.
Patents 2000, 10, 1045-1055; Patente U.S. n° 5352707; Pedido PCT W099/424, 26 de Agosto de 1999; e Pedido de Patente Europeia 0978512, 9 de Fevereiro de 2000.
Os compostos da presente invenção não contêm a unidade imidazole e as suas fraquezas inerentes, e mantêm a potência no receptor H3 humano. Assim, na presente invenção, a ligação do receptor foi determinada utilizando o receptor de histamina H3 humano (Ver Lovenberg et al. Mol. Pharmacol. 1999, 1107). O rastreio utilizando o receptor humano é particularmente importante para a identificação de novas terapias para o tratamento de doenças humanas. Os ensaios de ligação convencionais são, por exemplo, determinados utilizando sinaptossomas de rato (Garbarg et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263, 304), membranas corticais de rato (West et ai. Mol.
Pharmacol., 1990, 610) e cérebro de cobaio (Korte et al.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 978) . Apenas um número limitado de estudos foi realizado anteriormente utilizando tecido humano mas estes fazem referência a diferenças significativas na farmacologia dos receptores de roedores e primatas (West et al. Eur. J. Pharmacol. 1999, 233).
Descreve-se agora um conjunto de ariloxipiperidinas com a aptidão de modular a actividade do receptor de histamina, especificamente o receptor H3, sem os problemas inerentes associados à presença de uma unidade imidazolilo. 5 (I) :
Sumário da Invenção A presente invenção é dirigida para um composto de fórmula
Rs
N
em que X é 0; n é um número inteiro desde 0 até 3;
Rs é alquilo C1-10, alcenilo C3-8, cicloalquilo C3-8, (cicloalquil C3-8) alquilo Ci-6, (fenil) alquilo Ci-s, (fenil)alcenilo C3-8 ou (alquilcarbonil Ci-s)alquilo Ci-s; um de Ri, R2 e R3 é G ou W, em que um dos dois restantes é seleccionado de H e halogéneo, sendo o terceiro hidrogénio; 6 G é um grupo contendo azoto seleccionado de um dos seguintes: -OLiQ, -L2Q, -N(LiQ)R5, -L3C (LiQ) R6R7, -C(LiQ)R6R7, lllllll I lllllll I *Γ3 „ lllllll I N C-R7 cr' >5 LeC /l7 LeC /*- N N | N | | RlO R10 R10 (i) (ii> (iii) em que:
Li é alquileno C2_6, cicloalquileno C3_8, alcenileno C4_6, alcinileno C4-6, alcanoílo C2-5, (fenil) alquileno C1-6, (naftil) alquileno C1-6, (heteroaril C2-5) alquileno C1-6, (fenoxi) alquileno Ci-6 ou (heteroariloxi C2-5) alquileno Ci-6; L2 é alquileno C1-6, cicloalquileno C3-8, alcenileno C3-6, alcinileno C3_6, alcanoílo C2-5, (fenil) alquileno Ci_6, (naftil) alquileno Ci-6, (heteroaril C1-5) alquileno C1-6, (fenoxi) alquileno C1-6, (heteroariloxi C1-5) alquileno C1-6 ou (heteroariltio C1-5) alquileno C1-6; L3 é alquileno Ci-6, alcenileno C2-6, alcinileno C2-6, alcanoílo C2-s, (fenil) alquileno C1-6, fenilo, naftilo, (naftil) alquileno Ci-6, (heteroaril C1-5) alquileno C1-6, (fenoxi) alquileno Ci_6, (heteroariloxi C1-5) alquileno Ci_6 ou heteroarilo C2_5; L4 é alquileno Ci-5; L5 é alquileno Ci-5; 7 Lê é alquileno C1-5; L7 é alquileno C1-5 ou está ausente; Q é -NR8R9 ou um sistema heterocíclico C2-i5 não aromático contendo pelo menos um átomo de azoto e opcionalmente entre 1 e 3 heteroátomos adicionais seleccionados de 0, S e N em cada anel; R6 é independentemente seleccionado de hidroqénio, alquilo Ci-8, alcoxilo C1-6, alcenilo C2-8, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) alquileno Ci-6, heterociclilo C2-15 e (heterociclil C2-7) alquileno Ci_6; R7 é H, hidroxilo, halo, alcoxilo C2-6 ou está ausente nos casos em que a ligação de carbono LÉ e L7 (ou ligado a Re) participa numa ligação dupla; cada um de R8 e R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alcoxilo C1-6, alquilo Ci-8, alcenilo C3-8, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) alquileno C1-6, heterociclilo C2-15, fenilo, (heterociclil C2-15) alquileno C1-6 e (fenil) alquileno Ci-6,-
Rio é H, alquilo Ci_8? alcenilo C3_8, cicloalquilo C3_7, (cicloalquil C3-7) alquileno Ci-6, (heterociclil C2-i5) al quileno C1-6 ou (fenil) alquileno Ci-6; W é -CN, -CHO, halogéneo, heterociclilo Ci-8, (heterociclil Ci-8)-0-, fenoxilo, fenilo, (fenil) alquileno Ci-6-0-, -C(=0)Rx, -C(0H)RxRy, alquilo Ci-8, cicloalquilo Ci-8 ou -NRxRy; 8 em que cada de Rx e Ry é independentemente seleccionado de H, alquilo Ci-6, alcanoilo Ci-6, heterociclilo Ci-8 e fenilo; em que cada um dos grupos alquilo, alquileno, alcenilo, alcenileno, alcinilo, alcinileno, heterociclilo, cicloalquilo e arilo acima pode estar, independente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionados de halo, amino, nitro, hidroxilo e alquilo Ci-3; em que os substituintes de Q podem ser ainda seleccionados de carboxamida, alquilo C2-6r heterociclilo Ci_8, N(alquil Ci-6) (heterociclilo Ci_8) , NH (heterociclilo Ci_8) , (alquileno Ci-3) (heterociclilo Ci-8) , 0 (heterociclilo Ci-8) , 0 (alquilo Ci-g) , 0 (cicloalquilo C3-6), fenilo, (alquileno C1-3) fenilo, N(alquil Ci-6) (alquileno C1-3) fenilo e 0 (alquileno C1-3) fenilo em que cada um dos grupos heterociclilo, fenilo e alquilo acima podem estar opcionalmente substituídos com desde 1 até 3 substituintes, independentemente seleccionados de halogéneo, nitro, ciano e alquilo Ci-3; ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável. A invenção também caracteriza uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável; e métodos de preparação ou formulação de tais composições. Uma composição da invenção pode incluir ainda mais do que um composto da invenção ou uma terapia de associação (formulação de associação ou administrar uma associação de agentes activos diferentemente formulados). 9 A invenção também proporciona métodos para tratar determinadas patologias e doenças, em que cada um desses métodos inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz (ou eficaz em conjunto) de um composto ou composição da invenção a um indivíduo necessitado desse tratamento. Os compostos divulgados são úteis em métodos para tratar ou prevenir distúrbios neurológicos incluindo distúrbios do sono/despertar e despertar/vigilância (e. g. insónia e efeito da diferença horária), distúrbios de hiperactividade com défice da atenção (ADHD), distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaqueca, inflamação neurogénica, demência, deficiência cognitiva ligeira (pré-demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, distúrbios do comportamento alimentar, obesidade, cinetose, vertigens, esquizofrenia, abuso de substâncias, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e depressão, bem como outros distúrbios mediados pelo receptor de histamina H3 tais como resposta alérgica das vias respiratórias superiores, asma, prurido, congestão nasal e rinite alérgica num indivíduo necessitado daquele. Por exemplo, a invenção caracteriza métodos para prevenir, inibir a progressão ou tratar a resposta alérgica das vias respiratórias superiores, asma, prurido, congestão nasal e rinite alérgica.
Ainda noutra forma de realização, os compostos descritos podem ser utilizados num método de terapia de associação incluindo a administração de uma dose conjuntamente eficaz de um antagonista de H3 e a administração de uma dose conjuntamente eficaz de um antagonista de histamina H3, tais como loratidina (CLARITIN™) , desloratidina (CLARINEX™) , fexofenadina (ALLEGRA™) e cetirizina (ZYRTEC™), para o tratamento de rinite alérgica, congestão nasal e congestão alérgica. 10
Ainda noutra forma de realização, os compostos descritos podem ser utilizados num método de terapia de associação, incluindo a administração de uma dose conjuntamente eficaz de um antagonista de H3 e a administração de uma dose conjuntamente eficaz de um bloqueador da recaptação de neurotransmissores, tal como um inibidor selectivo da recaptação de serotonina (SSRI) ou um inibidor não selectivo da recaptação de serotonina, dopamina ou norepinefrina, incluindo fluoxetina (PROZAC™), sertralina (ZOLOFT™) , paroxetina (PAXIL™) e amitriptilina, para o tratamento de depressão, distúrbios do humor ou esquizofrenia.
Caracteristicas e vantagens adicionais da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição pormenorizada e exemplos abaixo, e das reivindicações apensas.
Descrição Pormenorizada da Invenção A presente invenção proporciona derivados de ariloxipiperidina úteis para o tratamento de distúrbios e patologias moduladas por um receptor de histamina. A. Termos
Determinados termos são definidos abaixo e pela sua utilização ao longo desta descrição.
Como aqui utilizado, "halogéneo" deverá significar cloro, bromo, flúor e iodo, ou radicais monovalentes destes. 11
Como aqui utilizado, o termo "alquilo", utilizado isolado ou como parte de um grupo substituinte, deverá incluir cadeias de carbono lineares ou ramificadas. Por exemplo, os radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e semelhantes. A menos que indicado de outro modo, "inferior" quando utilizado com alquilo, significa uma composição de cadeia de carbono com 1-4 átomos de carbono. "Alquileno" refere-se a um grupo hidrocarbilo divalente, tal como metileno (CH2) , etileno (-CH2-CH2-) ou propileno (-CH2CH2CH2-) .
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "alcoxilo" deverá denotar um radical oxigénio de éter dos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada descritos acima. Por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, sec-butoxilo, t_butoxilo, n-hexiloxilo e semelhantes.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "cicloalquilo" deverá denotar uma estrutura carbociclica monociclica saturada de três até oito membros. Exemplos adequados incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "cicloalcenilo" deverá denotar uma estrutura carbociclica, monociclica, parcialmente insaturada de três até oito membros, em que a estrutura em anel contém, pelo menos, uma ligação dupla. Exemplos adequados incluem ciclo-hexenilo, ciclopentenilo, ciclo-heptenilo, ciclooctenilo, ciclo-hex-1,3-dienilo e semelhantes. 12
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "arilo" refere-se a grupos carbociclicos aromáticos, tais como fenilo, naftilo e semelhantes. Os radicais divalentes incluem fenileno (-C6H4-), o qual é, de um modo preferido, fen-1,4-diilo, mas também pode ser fen-1,3-diilo.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, "aralquilo" deverá significar qualquer grupo alquilo substituído com um grupo arilo tal como fenilo, naftilo e semelhantes. Exemplos de aralquilos incluem benzilo, fenetilo e fenilpropilo.
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, os termos "heterociclo" e "heterociclilo" deverá denotar qualquer estrutura monocíclica de cinco, seis ou sete membros, bicíclica de nove ou dez membros ou tricíclica de treze ou catorze membros contendo pelo menos uma unidade de heteroátomo seleccionada do grupo consistindo de N, 0, SO, SO2, (C=0) e S, e de um modo preferido N, 0 ou S, opcionalmente contendo um até quatro heteroátomos adicionais em cada anel. Nalgumas formas de realização, o heterociclilo contém entre 1 e 3 ou entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. A menos que especificado de outro modo, um heterociclilo pode ser saturado, parcialmente insaturado, aromático ou parcialmente aromático. 0 grupo heterociclilo pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável.
Os grupos heterocíclicos monocíclicos ilustrativos podem incluir pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazaolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra-hidrofurilo, 13 piperidinilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2_oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, hexa-hidroazepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrotiopiranilo sulfona, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo e semelhantes.
Por exemplo, onde Q é um heterociclilo não aromático contendo azoto, os valores preferidos para Q incluem piperidilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo e N-(alquil Ci-ε)piperazinilo. Estes podem estar ligados ao resto da molécula por um átomo de azoto ou carbono; em geral são preferidos heterociclilos ligados pelo N. Q pode estar substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionados de piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (imidazolil)alquileno Ci-6, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-di-hidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (tetrazolil)alquileno Ci-6, tetrazolilo, (triazolil) alquileno Ci-6, triazolilo, (pirrolil) alquileno Ci-6, e pirrolilo. Exemplos de Q substituídos, em que o substituinte compreende um heterociclilo, incluem: 4-(4-cloropiridin-2-il)amino-piperidin-l-ilo; 4-(4-cloropirimidin-2-il)amino-piperidin-l-ilo; 2-([1,2,4]triazol-l-il)metil-morfolin-l-ilo, 3- (pirazin-2-il)piperidin-l-ilo; 4-(pirazol-l-il)piperidin-1-ilo; 4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-ilo; 4-(furan-2-il)metilpiperazin-l-ilo; 4-(tiofen-2-il)metilpiperazin-l-ilo; 4- (4-cloropiridin-2-il)-[1,4]diazepan-l-ilo; e 5-(isoxazol-5-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo. 14
Os grupos heterocíclicos bicíclicos ilustrativos incluem benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, N-óxido de quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,1-b]piridinilo), ou furo[2,3—b]piridinilo), di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinilo (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo), tetra-hidroquinolinilo (tal como 1,2,3, 4-tetra-hidroquinolinilo) , tetra-hidroisoquinolinilo (tal como 1,2,3,4-tetra-hidroisoquiunolinilo) , benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzopirazolilo, di-hidrobenzofurilo, di-hidrobenzotienilo, di-hidrobenzotiopiranilo, sulfona de di-hidrobenzotiopiranilo, di-hidrobenzopiranilo, indolinilo, isoindolilo, tetra-hidroindoazolilo (tal como 4,5, 6, 7-tetra-hidroindazolilo), isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetra-hidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo,
e semelhantes.
Os grupos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluem acridinilo, fenoxazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, carbozolilo, perminidinilo, fenantrolinilo, carbolinilo, naftotienilo, tiantrenilo e semelhantes. 15
Os grupos heterociclilo preferidos incluem morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, acridinilo, azepinilo, hexa-hidroazepinilo, azetidinilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3, 4-tetra-hidroquinolinilo, 1,3,4-tri-hidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetra-hidroindadolilo, benzoxazinilo, benzoaxzolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo,
Como aqui utilizado, a menos que indicado de outro modo, o termo "heterociclil-alquilo" ou "heterociclil-alquileno" deverá denotar qualquer grupo alquilo substituído com um grupo heterociclilo, em que o grupo heterociclil-alquilo está ligado através da parte de alquilo à parte central da molécula. Os exemplos adequados de grupos heterociclil-alquilo incluem, mas não se limitam a piperidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidiniletilo, piperazinilmetilo, pirrolilbutilo, piperidinilisobutilo, piridilmetilo, pirimidiletilo e semelhantes.
Quando um grupo particular está "substituído" (e. g., alquilo, alquileno, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo) , esse grupo pode ter um ou mais substituintes, de um modo preferido desde um até cinco substituintes, de um modo mais preferido desde um até três substituintes, de um modo muito 16 preferido desde um até dois substituintes, independentemente seleccionado da lista de substituintes.
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável numa posição particular numa molécula seja independente das suas definições noutra parte dessa molécula. Entende-se que os substituintes e padrões de substituição dos compostos desta invenção podem ser seleccionados por um especialista na matéria para proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na matéria, bem como pelos métodos aqui descritos.
Na nomenclatura corrente utilizada ao longo desta descrição, a parte terminal da cadeia lateral designada é descrita em primeiro lugar seguida da funcionalidade adjacente em direcção ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte "fenil(alquil)amido(alquilo)" refere-se a um grupo da fórmula
0 termo "indivíduo" como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido um mamífero, de um modo muito preferido, um humano que foi objecto de tratamento, observação ou experiência. 17 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utilizado, significa a quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou clinica num sistema tecidular, animal ou humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico, a qual inclui a prevenção, inibição do aparecimento ou alivio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Como aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, directa ou indirectamente, de associações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
As abreviaturas utilizadas nesta descrição, em particular nos Esquemas e Exemplos, são as seguintes: DBAD = azodicarboxilato de di-terc-butilo DCE = 1,2-dicloroetano DCM = diclorometano DEAD = azodicarboxilato de dietilo DMA = Ν,Ν-dimetilacetamida DMAP = 4-i'//W-dimetilaminopiridina DME = 1,2-dimetoxietano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo t.a. = temperatura ambiente TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetra-hidrofurano 18 A secção seguinte descreve os compostos proporcionados pela invenção em mais pormenor. B. Compostos A invenção caracteriza compostos de fórmula (I) como descritos na secção de Resumo acima e, por exemplo, nas reivindicações. Os compostos preferidos incluem aqueles em que: (a) R5 é alquilo C1-5, alcenilo C3-4, cicloalquilo C3_6, (cicloalquil C3-6) alquileno Ci, (fenil) alquileno C1-3 ou (fenil) alcenileno C3-4; (b) R5 é alquilo C3-5 ramificado, cicloalquilo C3-6 e (cicloalquilo C3-6 ) alquileno Ci; (c) um de R2 e R3 é G; (d) R2 é G; (e) R3 é G; (f) Li é alquileno C2-3; (g) L2 é alquileno Ci_6, (heteroaril C1-5) alquileno Ci_6 ou -fenil-alquileno C1-6; (h) L2 é metileno; (i) L3 é etileno, vinileno, etinileno e fenileno; (j) Q é um heterociclilo C2-5 não aromático contendo azoto; 19 (k) Q é seleccionado de piperidilo, N-(alquil Ci-ε) piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo e morfolinilo; (l) Q é N-morfolinilo ou N-piperidinilo, opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionado de hidroxilo, carboxamida, alquilo Ci-6, heterociclilo Ci-8, N (alquil Ci-6) (heterociclilo Ci-8) , NH (heterociclilo Ci_8) , (alquileno Ci-3) (heterociclilo Ci-8) , 0 (heterociclilo Ci_8) , 0 (alquilo Ci-6) , 0 (cicloalquilo C3_6) , fenilo, (alquileno C1-3) fenilo, N (alquil Ci-ε) (alquileno C1-3) fenilo e 0 (alquileno C1-3) fenilo em que cada um dos grupos heterociclilo, fenilo e alquilo acima podem estar opcionalmente substituídos com desde 1 até 3 substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, nitro, ciano, e alquilo Ci-3; (m) Q está substituído com um substituinte compreendendo um grupo heterociclilo C1-6 seleccionado de: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (alquil Ci-6) imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-di-hidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (alquil Ci-ê) tetrazolilo, tetrazolilo, (alquil Ci-6) triazolilo, triazolilo, (alquil Ci_6) pirrolilo e pirrolilo; (n) Q é um N-morfolinilo substituído ou não substituído; (o) Q é NR8R9 em que cada um de R8 ou R9 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo Ci-8, alcenilo C3-8, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) alquileno Ci_6, 20 heterociclilo C2-5, fenilo, (heterociclil C2-5) alquileno Ci-g e (fenil) alquileno Ci-6; (p) um de R8 e R9 é hidrogénio; (q) R8 é H e R9 é fenilo ou heterociclilo Ci_8 aromático opcionalmente substituído com 1-3 substituintes seleccionados de halo, nitro, ciano e alquilo Ci-3; (r) Rg é fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (alquil Ci-β)imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-di-hidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (alquil Ci_6) tetrazolilo, tetrazolilo, (alquil Ci_6) triazolilo, triazolilo, (alquil Ci-ê) pirrolilo e pirrolilo; (s) R5 é alquilo C1-5, alcenilo C3-4, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) alquileno Ci, (fenil) alquileno C1-3 ou (fenil) alcenileno C3-4; (t) n é 0 ou 1; (u) n é 0; (v) G é seleccionado de: (1) fórmula (i) em que L4 e L5 são independentemente seleccionados de alquileno C2-3, (2) fórmula (iii) em que L6 é alquileno C2-3 e L7 é alquileno C2-3 ou está ausente, 21 (3) L2Q em que L2 é alquileno Ci-g, fenilalquileno C1-4 ou (heterociclil C1-5 aromático) alquileno C1-4, e (4) OLiQ em que Li é alquileno C2-3; (w) G é seleccionado de: (1) fórmula (i) em que L4 e L5 são cada um alquileno C2 r (2) fórmula (iii) em que cada um de L6 e L7 é alquileno C2, e (3) L2Q em que L2 é metileno; (x) em que G é L2Q; (y) Rio é H, alquilo C3-6 ramificado ou benzilo; (z) Rio é isopropilo ou benzilo; (aa) Q é um heterociclilo C2-5 não aromático; piperidilo, pirrolinilo, (bb) Q é seleccionado de N- (alquil Ci_6) piperazinilo, piperazinilo, pirrolidinilo e morfolinilo; (cc) R5 é alquilo Ci_5, alcenilo C3_4, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) alquileno Ci, (fenil) alquileno C1-3 ou (fenil) alcenileno C3-4; 22 (dd) R7 é hidroxilo, halo ou está ausente onde um de L6 e L7 proporciona uma ligação dupla para o átomo de carbono ao qual Re e R7 estão ligados; (ee) um de R2 e R3 é G; (ff) um de R2 e R3 é W, e W é um heterociclilo seleccionado de: piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-di-hidro-indolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, triazolilo e pirrolilo; (gg) R5 é alquilo C3-5 ramificado; (hh) R5 é isopropilo ou ciclopentilo; ou (ii) Combinações dos anteriores.
Os compostos preferidos da invenção incluem: 4-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina, l-Isopropil-4-(4-pirrol-l-il-fenoxi)- piperidina, 5-Cloro-2-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-lH-benzoimidazole e, de um modo mais preferido, 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina e 5-Cloro-2-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-lH-benzoimidazole. A invenção também caracteriza: [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanona, 4-(Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benziloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, l-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina, 4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- fenil]-fenil-metanol, N-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- 23 fenil]-acetamida, 4-(4-Ciclopentil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldeido, 4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo e 4-(l-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo. A invenção também proporciona compostos mais preferidos tais como: 4-(Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benziloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, l-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina e N-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida.
Os compostos preferidos também incluem aqueles tais como: (A) l-Isopropil-4-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]- piperazina, e 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]- piperazina piperazina; piperidina, morfolina, piperidina, piperidina, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-(B) 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]- 4 - [4 - (l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-1- [4- (l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-1- [4- (l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-l-N-Isopropil-4-{4-[5-(l-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-l-il]-fenoxi}-piperidina, {1- [4- (1-
Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-il}-metanol, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-[1,4]diazepano, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]- azepano, 1-[4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1-[4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-ol, 24 [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina, 1-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-4-benzil-piperidina, N-[4-(l-Isopropil-piperidin-4- iloxi)-benzil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina, 1-[4-(1-
Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-piperazina, Ciclo-hexil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-amina, Butil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-amina, 4-[4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, l-Isopropil-4-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenoxi)-piperidina,
Dietil-[4- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina, 4-[4- (l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 1-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-fenil-piperazina, l-Benzil-4- [4- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperazina, 4-[4- (4-Benzilideno-piperidin-l-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina, 4-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-morfolina, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-dimetil-amina, 4-[4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 4-[4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]- morfolina, 4-[4-(l-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 1-[4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1-[4-(l-Benzil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1-[4-(l-Ciclo-hexilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina e 4-[4-(4-Piperidin-l-ilmetil-fenoxi)-piperidin-l-il]-butan-2-ona.
Os compostos extremamente preferidos incluem: 1— [4— (1— Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 4-[4-(1-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 1-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1-[4-(1-Isobutil- piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, l-N-Isopropil-4-{4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-l-il]-fenoxi}-piperidina, {1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]- piperidin-4-il}-metanol, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- 25 benzil]-4-metil-[1,4]diazepano, 1-[4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-azepano, 1-[4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-piperidina, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-piperidin-4-ol, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amina, 1-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-benzil-piperidina, N-[4- (1-
Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-piperazina, Ciclo-hexil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-metil-amina, Butil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-amina, 4-[4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-morfolina, l-Isopropil-4-(4-pirrolidin-l-ilmetil- fenoxi)-piperidina, Dietil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina, 4-[4-(l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]- morfolina, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-fenil-piperazina, l-Benzil-4-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-piperazina, 4-[4-(4-Benzilideno-piperidin-l-ilmetil)- fenoxi]-1-isopropil-piperidina, 4-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- benzil]-dimetil-amina, 4-[4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina e 4-[4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina.
Exemplos de compostos extremamente preferidos também incluem: Ciclopropil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-(5-metil-piridin-2-il)-amina, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piridin-2-il-amina, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-fenil-amina e (5-Cloro-piridin-2-il)-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina. 26 A invenção também proporciona compostos que são úteis como intermediários de sintese dos compostos da invenção. Tais compostos, os quais podem eles próprios possuir ou não actividade farmacêutica, incluem os proporcionados nos Esquemas e exemplos de sintese. A invenção também contempla compostos marcados isotopicamente para serem detectados por tomografia de emissão de positrões (PET) ou tomografia computorizada de emissão de fotão único (SPECT) úteis para estudar distúrbios mediados pelo H3.
Durante qualquer um dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer uma das moléculas em questão. Além disso, os compostos da invenção podem ser modificados utilizando grupos de protecção; tais compostos, precursores ou pró-fármacos também estão dentro do âmbito da invenção. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de protecção convencionais, tais como os descritos em "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3° ed., John Wiley & Sons, 1999. Os grupos de protecção podem ser eliminados numa etapa posterior conveniente, utilizando métodos conhecidos na técnica.
GRUPOS DE PROTECÇÃO DE HIDROXILO A protecção para o grupo hidroxilo inclui éteres de metilo, éteres de metilo substituídos, éteres de etilo substituídos, éteres de benzilo substituídos e éteres de sililo. 27 Éteres de Metilo Substituídos substituídos incluem t-butiltiometilo, benziloximetilo,
Exemplos de éteres de metilo metoximetilo, metiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, p-metoxibenziloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 2-metoxietoximetilo, cloroetoxi)metilo, hidropiranilo, hidrotiopiranilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2- 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetra- 3-bromotetra-hidropiranilo, tetra- 1-metoxiciclo-hexilo, 4-metoxitetra- hidropiranilo, 4-metoxitetra-hidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetra-hidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo e 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo. Éteres de Etilo Substituídos
Exemplos de éteres de etilo substituídos incluem 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1- metil-l-benziloxietilo, l-metil-l-benziloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2- (fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo e benzilo. Éteres de Benzilo Substituídos
Exemplos de p-metoxibenzilo, éteres de benzilo 3,4-dimetoxibenzilo, substituído incluem o-nitrobenzilo, 28 p-nitrobenzilo, p-halobenzilo, 2,6-diclorobenzilo, p-cianobenzilo, p-fenilbenzilo, 2- e 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzidrilo, 5-dibenzossuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4', 4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4', 4"-tris(levulinoíloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo e S,S-dióxido de benzisotiazolilo. Éteres de Sililo
Exemplos de éteres de sililo incluem trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetil-hexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo e t-butilmetoxifenilsililo. Ésteres
Além de éteres, um grupo hidroxilo pode ser protegido como um éster. Exemplos de ésteres incluem formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 29 3- fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4- metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Carbonatos
Exemplos de grupos de protecção de carbonato incluem metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2- (fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfono)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, benzilo, p-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, S-benziltiocarbonato, 4-etoxi-l-naftilo e ditiocarbonato de metilo.
Clivagem Assistida
Exemplos de clivagem assistida incluem 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato e 2-(metiltiometoximetil)benzoato. Ésteres Mistos
Exemplos de ésteres mistos incluem 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3— tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1- dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, 30 monossuccinato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, α-naftoato, nitrato, N,N,Ν',Ν'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo e 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos
Exemplos de sulfonatos incluem sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato e tosilato.
PROTECÇÃO PARA 1,2- E 1,3-DIÓIS
Acetais e Cetais Cíclicos
Exemplos de acetais e cetais cíclicos incluem metileno, etileno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonido (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclo-hexilideno, ciclo-heptilideno, benzilideno, p-metoxibenzilideno, 2,4-dimetoxibenzilideno, 3,4-dimetoxibenzilideno e 2-nitrobenzilideno.
Ortoésteres Cíclicos
Exemplos de etoximetileno, 1-etoxietilideno, ortoésteres cíclicos incluem metoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1,2-dimetoxietilideno, OC-metoxibenzilideno, 31 derivado de 1-(Ν,Ν-dimetilamino) etilideno, derivado de a-(N,N-dimetilamino)benzilideno e 2-oxaciclopentilideno.
Derivados de Sililo
Exemplos de derivados de sililo incluem o grupo di-t-butilsilileno e o derivado 1,3-(1,1,3,3- tetraisopropildissiloxanilideno) .
GRUPOS DE PROTECÇÃO DE AMINO A protecção para o grupo amino inclui carbamatos, amidas e grupos de protecção de -NH especiais.
Exemplos de carbamatos incluem carbamatos de metilo e etilo, carbamatos de etilo substituído, carbamatos de clivagem assistida, carbamatos de clivagem fotolítica, derivados de tipo ureia e carbamatos mistos.
Carbamatos
Exemplos de carbamatos de metilo e etilo incluem metilo e etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo- 10,10,10,10-tetra-hidrotioxantil)]metilo e 4-metoxifenacilo. 32
Etilo Substituído
Exemplos de carbamatos de etilo substituídos incluem 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1- (1-adamantil)-1-metiletilo, 1,l-dimetil-2-haloetilo, 1,l-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,l-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-l-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-{2'- e 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclo-hexilcarboxamido)etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, p-bromobenzilo, p-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo, 4-metilsulfinilbenzilo, 9-antrilmetilo e difenilmetilo.
Clivagem Assistida
Exemplos de clivagem assistida incluem 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenossulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfo- nioisopropilo, 1,l-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p- aciloxibenzilo, p-(di-hidroxiboril)benzilo, 5-benzisoxazolilmetilo e 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Clivagem Fotolítica
Exemplos de clivagem fotolitica incluem m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzilo e fenil(o-nitrofenil)metilo. 33
Derivados de Tipo Ureia
Exemplos de derivados de tipo ureia incluem derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, Ν'-p-toluenossulfonilaminocarbonilo e Ν'-fenilaminotiocarbonilo.
Carbamatos Mistos
Exemplos de carbamatos mistos incluem t-amilo, tiocarbamato de S-benzilo, p-cianobenzilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibenzilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N- dimetilcarboxamido)benzilo, 1,l-dimetil-3-(N,N- dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetilpropinilo, di(2- piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-iodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(ρ'-metoxifenilazo)benzilo, l_metilciclobutilo, 1-metilciclo-hexilo, 1-metil-l- ciclopropilmetilo, 1-metil-l-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-l-feniletilo, 1-metil-l-(4- piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)benzilo, 2,4,6-tri-t- butilfenilo, 4-(trimetilamónio)benzilo e 2,4,6-trimetilbenzilo.
Os exemplos de amidas incluem:
Amidas N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, Ν-3-fenilpropionilo, N-picolinoílo, Ν-3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo. 34
Clivagem Assistida N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (Ν'-ditiobenziloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, Ν-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo e 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de Imida Cíclica N-ftalimida, N-ditiassuccinoílo, N-2,3-difenilmaleoílo, N-2,5-dimetilpirrolilo, produto de adição de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-l,3,5-triazaciclo-hexan-2-ona substituída na posição 5, 1,3-dibenzil-l,3,5- triazaciclo-hexan-2-ona substituída na posição 5 e 3,5-dinitro-4-piridonilo substituída na posição 1.
GRUPOS ESPECIAIS DE PROTECÇÃO DE -NH
Exemplos de grupos especiais de protecção de NH incluem N-Alquil- e N-Aril-Aminas N-metil, Ν-3-acetoxipropil, il), sais de metoxifenil)metil, N-alil, N- [2-(trimetilsilil)etoxi]metil, N-(l-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-amónio quaternário, N-benzil, N-di(4-Ν-5-dibenzossuberil, N-trifenilmetil, 35 N-(4-metoxifenil)difenilmetil, Ν-9-fenilfluorenil, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetil e Ν'-óxido de Ν-2-picolilamina.
Derivados de Imina N-l,1-dimetiltiometileno, N-benzilideno, N-p-metoxi-benzilideno, N-difenilmetileno, N-[ (2-piridil)mesitil]metileno e N- (Ν',N'-dimetilaminometileno) . PROTECÇÃO PARA 0 GRUPO CARBONILO Acetais e Cetais Aciclicos
Exemplos de acetais e cetais aciclicos incluem dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibenzilo, bis (2-nitrobenzilo) e diacetilo.
Acetais e Cetais Cíclicos
Exemplos de acetais e cetais cíclicos incluem 1,3-dioxanos, 5-metileno-l,3-dioxano, 5,5-dibromo-l,3-dioxano, 5-(2-piridil)-1,3-dioxano, 1,3-dioxolanos, 4-bromometil-l,3-dioxolano, 4-(3-butenil)-1,3-dioxolano, 4-fenil-l,3-dioxolano, 4-(2-nitrofenil)-1,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-l,3-dioxolano, Ο,Ο'-fenilenodioxilo e 1,5-di-hidro-3H-2,4-benzodioxepina. 36
Ditio-Acetais e Cetais Acíclicos
Exemplos de ditio-acetais e cetais acíclicos incluem S, S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S, S'-dipropilo, S, S' -dibutilo, S, S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S, S' -dibenzilo e S, S' -diacetilo.
Ditio-Acetais e Cetais Cíclicos
Exemplos de ditio-acetais e cetais cíclicos incluem 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano e 1,5-di-hidro-3H-2,4-benzoditiepina.
Monotio-Acetais e Cetais Acíclicos
Exemplos de monotio-acetais e cetais acíclicos incluem O-trimetilsilil-S-alquilo, Ometil-5-alquilo ou -S-fenilo e O-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio-Acetais e Cetais Cíclicos
Exemplos de monotio-acetais e cetais cíclicos incluem 1,3-oxatiolanos. 37
DERIVADOS MISTURADOS
Ciano-hidrinas substituídas no O
Exemplos de ciano-hidrinas substituídas no 0 incluem O-acetilo, O-trimetilsililo, 0-1-etoxietilo e O-tetra-hidropiranilo.
Hidrazonas Substituídas
Exemplos de hidrazonas substituídas incluem Ν,Ν-dimetilo e 2,4-dinitrofenilo.
Derivados de Oxima
Exemplos de derivados de oxima incluem O-metilo, O-benzilo e O-feniltiometilo.
Iminas
Derivados de Metileno Substituídos, Derivados Cíclicos
Exemplos derivados de metileno substituídos e cíclicos incluem oxazolidinas, l-metil-2-(1'-hidroxialquil)imidazoles, N,N'-dimetilimidazolidinas, 2,3-di-hidro-l,3-benzotiazoles, produtos de adição de dietilamina e complexo de metilalumínio bis (2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido) (MAD). 38
MONOPROTECÇÃO DE COMPOSTOS DE DICARBONILO
Protecção Selectiva De a- e β-Dicetonas
Exemplos de protecção selectiva de a- e β-dicetinas incluem enaminas, enol acetatos, enol éteres, metilo, etilo, í-butilo, piperidinilo, 4-metil-l,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, benzilo, S-butilo e trimetilsililo.
Cetais Cíclicos, Monotio e Ditio Cetais
Exemplos de cetais cíclicos, monotio e ditiocetais incleum derivados de bismetilenodioxilo e derivados de tetrametil-bismetilenodioxilo.
PROTECÇÃO PARA 0 GRUPO CARBOXILO Ésteres Ésteres Metílicos Substituídos
Exemplos de ésteres metílicos substituídos incluem 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetra- hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benziloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, a-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo e N-ftalimidometilo. 39 Ésteres Etílicos Substituídos na Posição 2
Exemplos de ésteres etílicos substituídos na posição 2 incluem 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, ω-cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluenossulfonil)etilo, 2- (2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-l- feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alilo, 3- buten-l-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-l-ilo, cinamilo, α-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo e benzilo. Ésteres de Benzilo Substituído
Exemplos de ésteres de benzilo substituído incluem trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(O-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, p-bromobenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, 2,6-dimetoxibenzilo, 4-(metilsulfinil)benzilo, 4-sulfobenzilo, piperonilo, 4-picolilo e p-P-benzilo. Ésteres de Sililo
Exemplos de ésteres de sililo incluem trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, í-propildimetilsililo, fenildimetilsililo e di-t-butilmetilsililo. 40 Ésteres Activados
Exemplos de ésteres activados incluem tióis.
Derivados Mistos
Exemplos de derivados mistos incluem oxazoles, 2-alquil- 1.3- oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-l,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo- 1.3- dioxolanos, ortoésteres, grupo fenilo e complexo de penta-amino-cobalto(III). Ésteres de Estanilo
Exemplos de ésteres de estanilo incluem trietilestanilo e tri-n-butilestanilo. AMIDAS E HIDRAZIDAS Amidas
Exemplos de amidas incluem N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-di-hidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, Ν-7-nitroindolilo, N-8-Nitro-l,2,3,4-tetra-hidroquinolilo e p-P-benzenossulfonamidas. 41
Hidrazidas
Exemplos de hidrazidas incluem N-fenil e N,N'-diisopropil.
Os compostos da invenção podem ser preparado segundo os métodos descritos na secção seguinte. C. Síntese
Os compostos da invenção podem ser preparados segundo métodos orgânicos de síntese tradicionais e métodos de química de matriz ou combinatória, como se mostra nos Esquemas 1-10 abaixo e nos Exemplos 1-86. Um especialista na matéria estará a par de variações e adaptações dos esquemas e exemplos proporcionados para produzir os compostos da invenção.
Ao longo dos esquemas quando a funcionalidade que reage está localizada em r3, um especialista na técnica reconhecerá que a escolha de R3 é apenas ilustrativa e que a funcionalidade que reage também poderia estar localizada em Ri e também em R2.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os processos delineados no Esquema 1. 42
Esquema 1
Um composto de fórmula (I) é preparado como delineado no Esquema 1 fazendo reagir um composto de fórmula (II) ou um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV). Um composto de fórmula (II) é feito reagir com um composto de fórmula (IV) na presença de uma base tal como Cs2C03, K2C03,
Na2C03, NaOH, KOH, LDA, LHMDS ou semelhantes, num solvente, por exemplo DMF, DMA, THF, DME, DCM e DMSO a uma temperatura desde a ambiente até cerca de 200 °C. Numa forma de realização preferida a base é seleccionada de Cs2C03, K2C03 e Na2C03 num solvente seleccionado de DMF, DMA. Numa forma de realização particularmente preferida, a base é Cs2C03 e o solvente DMF a uma temperatura desde 80 até 150 °C. Um especialista na técnica reconhecerá que o composto de fórmula (II) deveria conter tanto um substituinte Xi, o qual é um grupo de saida, e um grupo Ri ou R3, o qual é atractor de electrões para que ocorra a reacção com 43 um composto de fórmula (IV). Os substituintes Ri e R3 preferidos incluem -N02, -CHO, -CN, CO2R15, COR16, -CONRi7Ri8 ou semelhantes. Os substituintes Xi preferidos incluem -F e -Cl, e -Br. Os substituintes Ri ou R3 particularmente preferidos incluem -NO2, -CHO, -CN e C0Ri6. Os substituintes Xi, particularmente preferidos incluem -F e -Cl. Um composto de fórmula (I) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) de acordo com o processo Mitsunobu (na presença de trifenilfosfina ou trifenilfosfina suportado em polímero e DBAD ou DEAD, num solvente orgânico, tal como DCM, THF e semelhantes), para produzir o composto de fórmula (I) correspondente.
Um composto de fórmula (VI) é preparado a partir de um composto de fórmula (V) como delineado no Esguema 2. 44
Esquema 2
Um composto de fórmula (VI) é preparado fazendo reagir um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (II), ou um composto de fórmula (III) de acordo com os processos do Passo A e Passo B do Esquema 1, respectivamente. 0 grupo Yi representa um grupo de protecção. Um especialista na técnica seleccionará o grupo de protecção apropriado compatível com as reacções desejadas. Exemplos de grupos de protecção preferidos incluem; grupos carbamatos, benzilo e benzilo substituído. Os grupos de protecção especialmente preferidos são; terc-butiloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, alfa-cloroetoxicarbonilo, benzilo 4-nitrobenzilo e difenilmetilo.
Um composto de fórmula (XI) é preparado a partir de um composto de fórmula (VI) como delineado no Esquema 3. 45
Esquema 3
Passo B
Passo A R21 R22 (XXa) r* y* y2 H Λ rNi Λ γΊ y y HNRgRg y CT 'n , cr h rVR' Passo C Passo D J^R., Passo A rV yy y* Ra CHO ^NReRg ^NRgRg (VI) (XII) (XIII) (XIV) Deste modo no Passo A um composto de fórmula (VI) no qual Y2 é um grupo de protecção de azoto é feito reagir nas condições apropriadas para se obter um composto de fórmula (VII). Numa forma de realização preferida Y2 é um grupo benzilo ou terc-butoxicarbonilo, o qual pode ser eliminado via hidrogenólise ou hidrólise ácida respectivamente. Numa forma de realização mais preferida o grupo de protecção é terc-butoxicarbonilo e é 46 eliminado com HC1 em dioxano. Um composto de fórmula (VIII) é obtido no Passo B fazendo reagir um composto de fórmula (VII) e um composto de fórmula (XXa) na presença de um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, ou hidrogénio gasoso ou fenilsilano na presença de um catalisador, e semelhantes, num solvente tal como tetra-hidrofurano, metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (VIII). Um especialista na técnica reconhecerá que pode ser necessário a adição de ácido para diminuir o pH da mistura reaccional até um pH menor do que cerca de 7 para efectuar a reacção, em que o ácido é adicionado consoante necessário e é tal como ácido acético, ácido clorídrico e semelhantes. Os agentes redutores preferidos são cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Um composto de fórmula (IX) é preparado a partir de um composto de fórmula (VIII) no Passo C fazendo reagir um composto de fórmula (VIII), em que R3 é -CN, com um agente redutor. Um agente redutor preferido é DIBAL em tolueno a uma temperatura desde -78 °C até à temperatura ambiente, de um modo preferido a 0 °C. Um composto de fórmula (XI) é preparado a partir de um composto de fórmula (IX) no Passo D, fazendo reagir um composto de fórmula (IX) com um composto de fórmula (X) na presença de um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidrogénio gasoso na presença de um catalisador, e semelhantes, num solvente tal como metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol e semelhantes. Um especialista na técnica reconhecerá que pode ser necessária a adição de ácido para diminuir o pH da mistura reaccional até um pH menor do que cerca de 7 para efectuar a reacção, em que o ácido é adicionado consoante necessário e é tal como ácido acético, ácido clorídrico e semelhantes. Um 47 especialista na técnica reconhecerá ainda que se pode utilizar um heterociclo aromático substituído ou não substituído contendo uma funcionalidade amina secundária em vez do composto de fórmula (X). Os agentes redutores preferidos são cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Numa forma de realização alternativa um composto de fórmula (XI) é obtido a partir de um composto de fórmula (VI). Deste modo, um composto de fórmula (XII) é obtido a partir de um composto de fórmula (VI) utilizando as condições do Passo C. Um composto de fórmula (XIII) é obtido a partir de um composto de fórmula (XII) fazendo reagir um composto de fórmula (XII) com um composto de fórmula (X) de acordo com as condições do Passo D. Um composto de fórmula (XIV) é obtido a partir de um composto de fórmula (XIII) de acordo com as condições do Passo A. Um composto de fórmula (XI) é obtido a partir de um composto de fórmula (XIV) fazendo reagir um composto de fórmula (XIV) com um composto de fórmula (XXa) de acordo com o processo do Passo B.
Um composto de fórmula (XVI) é preparado a partir de um composto de fórmula (IX), e um composto de fórmula (XVII) é preparado a partir de um composto de fórmula (XII) como delineado no Esquema 4. 48
Esquema 4
(XII) (XV) (XVII)
Um composto de fórmula (XVI) é preparado a partir de um composto de fórmula (IX) fazendo reagir um composto de fórmula (IX) com um composto de fórmula (XV). Deste modo, um composto de fórmula (XVI) é feito reagir com um composto de fórmula (XV) na presença de metabissulfito de sódio em DMA a 80 até 120 °C para dar um composto de fórmula (XVI). Noutra forma de realização, um composto de fórmula (XII), em que Y2 é um grupo de protecção, é 49 feito reagir com um composto de fórmula (XV) nas mesmas condições para dar um composto de fórmula (XVII).
Um composto de fórmula (XXI), fórmula (XXIII) e fórmula (XIX) é preparado como delineado no Esquema 5.
Esquema 5
N.
(XIX) (XXI) (XXIII) 50
Um composto de fórmula (XXI) é preparado a partir de um composto de fórmula (I) no qual R3 é halogéneo fazendo reagir um composto de fórmula (XXII) de acordo com os processos de acoplamento de Sonogashira ou acoplamento de Heck. Em ambos os casos o halogéneo preferido é Br e I, sendo I especialmente preferido. Numa forma de realização preferida um composto de fórmula (I) é feito reagir com um composto de fórmula (XXII) na presença de um catalisador de paládio e na presença ou ausência de um catalisador de cobre. Numa forma de realização mais preferida o catalisador é seleccionado de; Pd2(dba)3, PdCl2 e Pd(OAc)2 com ou sem um aditivo de fosfina. Os aditivos preferidos são trifenilfosfina e tri-(terc-butil)fosfina. Quando o composto de fórmula (XXII) contém uma ligação tripla (isto é, quando XXII é um acetileno terminal) pode ser desejável ter um catalisador de cobre adicional. Um catalisador preferido é um halogeneto de Cu(I), sendo o Cul especialmente preferido. Uma outra forma de realização preferida inclui catalisadores, em conjunto com uma base seleccionada de uma amina, Na2C03, K2C03 ou semelhantes. Uma base particularmente preferida é K2C03 aquoso. Estas reacções são realizadas num solvente seleccionado de, THF, DMF, DME, DMA, benzeno, tolueno, DCM ou semelhantes. Os solventes preferidos são THF e DME deste a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente. Um composto de fórmula (XXIII) é preparado a partir de um composto de fórmula (I) fazendo reagir um composto de fórmula (I) em que R3 é halogéneo, de um modo preferido I, com um composto de fórmula (XXIV), de acordo com o processo de Suzuki, na presença de um catalisador tal como tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0), e semelhantes, na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio. Um composto de fórmula (XIX) é preparado a partir de um composto de fórmula (I) . Deste modo, um composto de fórmula (I), no qual R3 é halogéneo, de um modo preferido Br e I, é feito 51 reagir com um reagente organo-lítio e subsequentemente com um composto de fórmula (XXb), num solvente para dar um composto de fórmula (XVIII). Numa forma de realização preferida o reagente organo-lítio é n-BuLi em THF a uma temperatura desde -100 até 0 °C, de um modo preferido a -78 °C. Um composto de fórmula (XIX) é preparado a partir de um composto de fórmula (XVIII) fazendo reagir um composto de fórmula (XVIII) com um agente redutor, tal como boro-hidreto de sódio, ou cianoboro-hidreto de sódio na presença de um ácido tal como HC1, AcOH, TFA ou semelhantes, num solvente tal como THF e éter. Numa forma de realização alternativa o composto de fórmula (XVIII) pode ser feito reagir com hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão ou trietilsilano na presença de TFA. Na forma de realização preferida um composto de fórmula (XVIII) é feito reagir com trietilsilano em DCM à temperatura ambiente na presença de TFA.
Um composto de fórmula (XXV) é preparado a partir de um composto de fórmula (XXIV) de acordo com o processo delineado no
Esquema 6. 52
Esquema 6
(XXV) (XXVIII)
Um composto de fórmula (XXIV), em que Yi representa um grupo de protecção de oxigénio, é feito reagir com um composto de fórmula (XXVII), em que Z2H representa um heterociclo no qual está presente uma ligação azoto-hidrogénio, para dar um composto de fórmula (XXVI) em que o grupo Z2 está ligado via um átomo de azoto. Numa forma de realização preferida um composto de fórmula (XXIV) é feito reagir com um composto de fórmula (XXVII) na presença de Cu(OAc)2, na presença de uma base tal como piridina, um agente de desidratação tal como peneiros moleculares 4 Â em DCM à temperatura ambiente para dar um composto de fórmula (XXVI). A remoção do grupo de protecção Y2 é realizada nas condições apropriadas para dar um composto de fórmula (XXVIII) . Um especialista na técnica será capaz de seleccionar um grupo de 53 protecção apropriado. Numa forma de realização Yi é um éter benzilico substituído, o qual pode ser eliminado por tratamento com hidrogénio na presença de paládio sobre carvão. Um composto de fórmula (XXV) é obtido fazendo reagir um composto de fórmula (XXVIII) com um composto de fórmula (IV) de acordo com os processos delineados no Passo B do Esquema 1.
Um composto de fórmula (XXX) é obtido a partir de um composto de fórmula (XXIX) como delineado no Esquema 7.
Esquema 7 9> r5 I 3 Ç» R5 Λ Λ 0) (X™1·) Λ Λ V1 ( U -II rVRi (V rV Λ 1 no2 OCr 1 R2 nh2 HN^O HN^ (XXIX) (XXXI) R29 (XXXII) R29 (XXX) Um composto de fórmula (XXXI) é obtido a partir de composto de fórmula (XXIX) fazendo reagir um composto de fórmula (XXIX) com um agente redutor num solvente. Os agentes redutores incluem hidrogénio gasoso sobre um catalisador, por exemplo paládio, platina, níquel de Raney ou semelhantes. Numa forma de realização preferida o agente redutor é SnCl2 em etanol na presença ou ausência de água desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente. Um composto de fórmula (XXXII) é 54 preparado a partir de um composto de fórmula (XXXI) fazendo reagir um composto de fórmula (XXXI) com um composto de fórmula (XXXIII), no qual X2 é um grupo de saida. Numa forma de realização preferida X2 é Cl e OH. Assim, quando X2 é Cl o composto de fórmula (XXXI) é feito reagir com um composto de fórmula (XXXIII) num solvente tal como DCM ou THF na presença de uma base tal como trietilamina ou piridina. Quando X2 é OH um composto de fórmula (XXXI) é feito reagir com um composto de fórmula (XXXIII) via condensação de péptidos, por exemplo, na presença de DCC num solvente tal como DCM ou THF. Um composto de fórmula (XXX) é preparado a partir de um composto de fórmula (XXXII) utilizando um agente redutor. Os agentes redutores incluem; BH3:THF e BH3:Me2S. Um agente redutor preferido é BH3:Me2S, em THF a temperatura elevada, de um modo preferido ao ponto de ebulição do solvente.
Um composto de fórmula (XXXV) pode ser preparado de acordo com os processos delineados no Esquema 8. 55
Esquema 8 Çs 0 ih Λ OH íV HNRgRg J* R w . rY ’ HOy 'n (IV) . 2 Rz I R2 rV- R30 0 R3c> NR8Rg 1 R2 R30 NRgRg (XXXIV) (XXXVI) (XXXV) Um composto de fórmula (XXXIV) é feito reagir com um composto de fórmula (X) na presença de um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidrogénio gasoso na presença de um catalisador, e semelhantes, num solvente tal como metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (XXXVI). Um especialista na técnica reconhecerá que pode ser necessária a adição de ácido para diminuir o pH da mistura reaccional até um pH menor do que cerca de 7 para efectuar a reacção, em que o ácido é adicionado consoante necessário e é tal como ácido acético, ácido clorídrico e semelhantes. Um especialista na técnica reconhecerá ainda que se pode utilizar um heterociclo não aromático substituído ou não substituído contendo uma funcionalidade de amina secundária em vez do composto de fórmula (X) . Um composto de fórmula (XXXVI) é feito reagir com um composto de fórmula 56 (IV) de acordo com o processo do Passo B, Esquema 1, para dar um composto de fórmula (XXXV).
Os compostos de fórmula (XXXVIII) podem ser preparados de acordo com os processos delineados no Esquema 9.
Esquema 9
Rs H Λ 9 1Y' 1-4 /L5 N 1 Y2 A/R1 HCT 9 VR1 (XXXIX) IAr, (IV) CT 'n ÇC r3 i - * N :l5 N Y2 Λ V'5 γ2 (XXXVII) (XL) (XLI) (XLH) (XXXVIII) 57
Um composto de fórmula (XXXVII), em que R3 é seleccionado de Br e I, de um modo preferido I, é feito reagir com um composto de fórmula (XXXIX) na presença de um catalisador tal como tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio (0) e semelhantes, na presença de uma base tal como t-butóxido de sódio, carbonato de césio, trietilamina, carbonato de potássio e semelhantes, num solvente orgânico tal como THF ou dioxano, e semelhantes, de um modo preferido na presença de BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftilo) e 18-Coroa-6 (um éter de coroa), para produzir o composto de fórmula (XL) correspondente. Um composto de fórmula (XLI) pode ser obtido a partir de um composto de fórmula (XL) via remoção do grupo de protecção Yi seguida de reacção com o composto de fórmula (IV) de acordo com os processos do Esquema 1, Passo B. Um composto de fórmula (XLII) é preparado a partir de um composto de fórmula (XLI) via remoção do grupo de protecção Y2. Um especialista na técnica reconhecerá e compreenderá ainda o conceito de protecção ortogonal para que os grupos Yi e Y2 possam ser removidos separadamente e em pontos apropriados do Esquema. Um composto de fórmula (XXXVIII) é preparado a partir de um composto de fórmula (XLII) fazendo reagir um composto de fórmula (XLII) com um composto de fórmula (XXc) na presença de um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidrogénio gasoso na presença de um catalisador e semelhantes, num solvente tal como metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, trifluoroetanol e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (XXXVII). Um especialista na técnica reconhecerá que pode ser necessária a adição de ácido para diminuir o pH da mistura reaccional até um pH menor do que cerca de 7 para efectuar a reacção, em que o ácido é adicionado consoante necessário e é tal como ácido acético, ácido clorídrico e semelhantes. 58
Um composto de fórmula (XLIV) é preparado a partir de um composto de fórmula (XLIII) de acordo com o processo delineado no Esquema 10.
Esquema 10
(XLIII) (IV) F5 0 <VX3 L1 0¾ (XXXVII) rV YS2 OH
(XLIV) (XLVI)
Os compostos de fórmula (XLIII) são feitos reagir com compostos de fórmula (IV) de acordo com o processo do Passo B, Esquema 1 para dar os compostos de fórmula (XLV) . A remoção do grupo de protecção Yi proporciona composto de fórmula (XLVI). Numa forma de realização preferida o grupo Yi é um grupo benzilo, deste modo o composto de fórmula (XLV) é feito reagir com 59 hidrogénio ou formato de amónio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão ou semelhantes, num solvente tal como metanol, etanol e semelhantes (i. e. hidrogenólise catalítica) para produzir o composto de fórmula (XLVI) correspondente. 0 composto de fórmula (XLVI) é feito reagir com um composto de fórmula (XXXVII) em que X3 é seleccionado do grupo consistindo de Cl, Br, I, tosilato, mesilato e semelhantes, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, TEA, hidreto de sódio, carbonato de potássio e semelhantes, num solvente orgânico tal como DCM, THF, DMF, DMA e semelhantes, para produzir o composto de fórmula (XLIV) correspondente. Numa forma de realização alternativa, o composto de fórmula (XXXVII) em que X3 é OH é feito reagir com um composto de fórmula (XLVI) de acordo com os processos do Passo B, Esquema 1. D. Formulação, Administração e Terapia
Os compostos descritos, isolados ou em combinação (com, por exemplo, um antagonista do receptor de histamina Hi), são úteis para tratar ou prevenir distúrbios neurológicos incluindo distúrbios do sono/despertar e despertar/vigilância (e. g. insónia e efeito da diferença horária), distúrbios de hiperactividade com défice da atenção (ADHD), distúrbios de aprendizagem e memória, disfunção cognitiva, enxaqueca, inflamação neurogénica, demência, deficiência cognitiva ligeira (pré-demência), doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, distúrbios do comportamento alimentar, obesidade, cinetose, vertigens, esquizofrenia, abuso de substâncias, distúrbios bipolares, distúrbios maníacos e depressão, bem como outros distúrbios mediados pelo receptor de histamina H3, tais como resposta alérgica das vias respiratórias superiores, asma, 60 prurido, congestão nasal e rinite alérgica num indivíduo necessitado daqueles. 1. Formulação e Administração
Os compostos ou composições da invenção podem ser formulados e administrados a um indivíduo por qualquer via de administração convencional, incluindo, mas não se limitando a, administração intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intradérmica e parentérica. A quantidade do composto a qual é eficaz para tratar cada patologia pode variar e pode ser determinada por um especialista na matéria.
Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de acordo com esta invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos incluem os sais de adição de ácido os quais podem, por exemplo, ser preparados misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além disso, nos casos em que os compostos da invenção são portadores de uma unidade ácida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, e. g., sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, e. g., sais de cálcio ou magnésio; e sais preparados com ligandos orgânicos adequados, e. g., sais de amónio quaternário. 61
Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, di-cloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. A presente invenção inclui no seu âmbito pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, estes pró-fármacos serão derivados funcionais de compostos que são facilmente convertidos ín vivo no composto requerido. Assim, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrar" deverá abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente divulgado ou com um composto que pode não estar especificamente divulgado, mas que se converte no composto especificado in vivo após administração ao doente. Os processos convencionais para a selecçâo e preparação de derivados pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Além dos sais, a invenção proporciona os ésteres, amidas e outras formas protegidas ou derivatizadas dos compostos descritos.
Nos casos em que os compostos de acordo com esta invenção têm, pelo menos, um centro quiral, eles podem existir em 62 conformidade como enantiómeros. Nos casos em que os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereómeros. Entender-se-á que todos estes isómeros e suas misturas estão abrangidos dentro do âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tal, elas estão incluídas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i. e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais solvatos estão também abrangidos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos desta invenção associados a um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, a agentes farmacêuticos adicionais tais como antagonistas de Hi ou SSRIs. De um modo preferido estas composições estão em formas de dosagem unitárias tais como pílulas, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (cada uma incluindo formulações de libertação imediata, libertação programada e libertação prolongada), pós, granulados, soluções ou suspensões parentéricas estéreis (incluindo xaropes e emulsões), formulações para pulverização líquida ou de aerossol calibrada, gotas, ampolas, dispositivos autoinjectores ou supositórios; para administração oral, parantérica, intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como um sal de decanoato, pode estar adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injecção intramuscular. Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um 63 veículo farmacêutico, e. g.r ingredientes convencionais para a preparação de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, e. g.f água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando se refere estas composições de pré-formulação como homogéneas, pretende-se dizer que o ingrediente activo está disperso de modo homogéneo ao longo da composição pelo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é depois subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo desde 5 até cerca de 1000 mg da substância activa da presente invenção. Exemplos incluem 5 mg, 7 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, etc. Os comprimidos ou pílulas das composições divulgadas podem ser revestidos ou formulados de outro modo para proporcionar uma forma de dosagem com a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um componente de dosagem externo, estando o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes pode estar separados por uma camada entérica, a qual serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou que sofra uma libertação retardada. Pode utilizar-se uma diversidade de materiais para estas camadas ou revestimentos entéricos, incluindo estes materiais, um número de ácidos poliméricos com materiais, tais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose. 64
As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração por via oral ou por injecção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de alqodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanta, goma-arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.
Nos casos em que os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a misturas de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser preparados quer por síntese enantioespecífica quer por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus enantiómeros componentes por técnicas correntes, tal como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguida de critalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos também podem ser resolvidos por formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguida de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna quiral de HPLC. 65
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose única diária ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via utilização tópica de veiculos intranasais adequados, ou via adesivos cutâneos transdérmicos bem conhecidos dos especialistas na matéria. Para serem administrados na forma de um sistema de administração transdérmico, a administração da dosagem será evidentemente continua e não intermitente ao longo do regime de dosagem.
Por exemplo, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, o componente fármaco activo pode ser combinado com um veiculo inerte, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, oral, tais como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, também podem ser incorporados nas misturas aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e corantes adequados. Os aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, adulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como goma-arábica, tragacanta ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem restrições, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantana e semelhantes. 0 composto da presente invenção também pode ser administrado na forma de sistemas de administração lipossomais, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser preparados a partir de uma diversidade de 66 fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção também podem ser administrados através da utilização de anticorpos monoclonais como portadores individuais aos quais estão acopladas as moléculas do composto. Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos orientáveis de fármacos. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidafenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol ou poli (óxido de etileno)polilisina substituído com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se conseguir uma libertação controlada de um fármaco, por exemplo, poli(ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico), poliésters, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros reticulados ou antipáticos de hidrogeles.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que é necessário o tratamento de ADHD. A dosagem diária dos produtos pode variar ao longo de uma gama lata desde 1 até 1.000 mg por humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são de um modo preferido proporcionadas na forma de comprimidos contendo 1,0, 5,0, 10,0, 15, 0, 25, 0, 50,0, 100, 250 e 500 miligrama da substância activa para o acerto sintomático da dosagem ao indivíduo a ser tratado. Uma quantidade eficaz do pró-fármaco é vulgarmente proporcionada 67 a um nível de dosagem desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. De um modo preferido, a gama é desde cerca de 0,02 mg/kg até cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia, e especialmente desde cerca de 0,05 mg/kg até cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 até 4 vezes por dia.
As dosagens óptimas a serem administradas podem ser facilmente determinadas pelos especialistas na técnica, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a potência da preparação, o modo de administração e o avanço do estado patológico. Além disso, factores associados ao doente particular a ser tratado, incluindo idade, peso, dieta do doente e momento de administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens. 2. Terapia de Associação
Os compostos divulgados são úteis associados a outros agentes terapêuticos, incluindo antagonistas do receptor Hi, antagonistas do receptor H2 e moduladores neurotransmissores tais como SSRI e inibidores não selectivos da recaptação de serotoninas (NSSRIs).
Na técnica conhece-se métodos para determinar doses eficazes para fins terapêutico e profiláctico para as composições farmacêuticas descritas ou associações de fármaco divulgadas, quer formulada ou não na mesma composição. Para fins terapêuticos, o termo "quantidade conjuntamente eficaz" como aqui utilizado, significa aquela quantidade de cada composto ou agente farmacêutico activo, isolado ou associado, que induz a 68 resposta biológica ou clinica num sistema tecidular, animal ou humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clinico, a qual inclui alivio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado. Para fins profilácticos (i. e., inibir o aparecimento ou progressão de um distúrbio), o termo "quantidade conjuntamente eficaz" refere-se à quantidade de composto activo ou agente farmacêutico, isolado ou associado, que inibe num indivíduo o aparecimento ou progressão de um distúrbio como está a ser procurado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, atraso do distúrbio esse que é mediado, pelo menos em parte, pela modulação de um ou mais receptores de histamina. Deste modo, a presente invenção proporciona associações de dois ou mais fármacos em que, por exemplo, (a) cada fármaco é administrado numa quantidade independentemente eficaz de modo terapêutico ou profiláctico; (b) pelo menos, um fármaco na associação é administrado numa quantidade que é sub-terapêutica ou sub-profiláctica se administrado isolado, mas é terapêutica ou profiláctica quando administrada em associação com o segundo ou mais fármacos de acordo com a invenção; ou (c) ambos os fármacos são administrados numa quantidade que é sub-terapêutica ou sub-profiláctica se administrados isolados, mas são terapêuticos ou profilácticos quando administrados em conjunto. São analogamente possíveis associações de três ou mais fármacos. Os métodos de terapia de associação incluem a co-administraçâo de uma única formulação contendo todos os agentes activos; a administração essencialmente contemporânea de mais do que uma formulação; e a administração de dois ou mais agentes activos formulados separadamente. 69 E. Exemplos
Exemplo 1
OH
Γ N 4-Piperidin-l-ilmetil-fenol
Tratou-se uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (10 g), piperidina (8,9 mL) e ácido acético (4,7 mL) em DCE (200 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (24 g) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e extraiu-se com DCM (5x100 mL) . Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A trituração do resíduo com acetato de etilo deu o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco (5,5 g). 70
Exemplo 2
Ki = 36 nM 4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldeído
Aqueceu-se até 100 °C durante 22 h uma suspensão do produto do Exemplo 3 (5,7 g) , 4-fluorobenzaldeído (1,7 mL) e carbonato de césio (13 mg) em DMF (40 mL) e deixou-se arrefecer até à t.a. Adicionou-se água (100 mL) e extraiu-se a mistura resultante com éter (3x100 mL) . Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (0-15% de amónia metanólica) deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (2,0 g) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 9,86 (s, 1H) , 7,81 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 6,99 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,43 (m, 1H) , 2,82-2,72 (m, 3H) , 2,42 (m, 4H) , 2,08-2,00 (m, 2H) , 1,89-1,80 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H). 71
Exemplo 3
HO l-Isopropil-piperidin-4-ol
Tratou-se uma solução de l-isopropil-piperidin-4-ona (51,2 g) em etanol absoluto (350 mL) com boro-hidreto de sódio (7,30 g) a uma velocidade para não exceder a temperatura interna de 50 °C. Após 48 h, evaporou-se o solvente e partilhou-se a pasta amarela resultante entre DCM (300 mL) e NaOH a 5% (300 mL) . Agitou-se esta mistura durante 6 h e extraiu-se então com DCM (4x100 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A destilação do óleo amarelo (p.e. 68 °C, 1,5 mm Hg) deu o composto em epígrafe como um sólido ceroso esbranquiçado (35,3 g). 72
Exemplo 4
Ester terc-butílico do ácido 4-[4-(1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina-l-carboxílico
Tratou-se uma suspensão de éster terc-butílico do ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazina-l-carboxílico (3,11 g), éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (3,51 g) e trifenilfosfina suportada em polímero (6,25 g; carga: 3 mmol/g) em DCM (100 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (3,78 g) . Após 24 h, filtrou-se a mistura resultante e evaporou-se o filtrado. A cromatografia do resíduo (15-30% de acetato de etilo/hexanos) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (3,20 g). 73
Exemplo de Referência 5
N 4- (Piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (14,99 g) e 4-clorobenzonitrilo (10,35 g) em DMF (100 mL) com hidreto de sódio (60%, 3,8 g). Aqueceu-se em seguida a mistura escura resultante até 65 °C durante 16 h e deixou-se arrefecer até à t.a. Verteu-se a mistura para água (1 L) e extraiu-se com éter (3x400 mL). Evaporou-se as fases orgânicas reunidas e dissolveu-se o óleo castanho em metanol (500 mL) e tratou-se com ácido clorídrico concentrado (20 mL). Após 24 h eliminou-se o metanol, adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 5% (300 mL) e água (300 mL), e extraiu-se a mistura com DCM (3x300 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A destilação de bolas do resíduo deu o composto em epígrafe como um sólido ceroso esbranquiçado (12,23 g). 74
Exemplo de Referência 6 £7
í") N—^ 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-piperidina
Tratou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-hidroxi-piperidina-l-carboxílico (1,6 g) , 4-imidazol-l-il-fenol (1,2 g) e trifenilfosfina (2,4 g) em THF (10 mL) com uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butilo (2,1 g) em THF (5 mL) . Após 24 h, evaporou-se a mistura resultante. A cromatografia do resíduo (0-10% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu um sólido vítreo incolor (1,9 g) . Dissolveu-se este material em metanol (10 mL) e tratou-se com cloreto de hidrogénio etéreo 2 M (14 mL) . Após 24 h, formou-se um sólido branco, o qual foi filtrado e lavado com metanol-éter 1:1 e éter, produzindo um pó branco (1,2 g) . A este material (1,1 g) adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 10% (20 mL) e DCM (20 mL) . Após 10 min de agitação vigorosa, extraiu-se a mistura resultante com DCM (2x15 mL) . Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se, dando o composto em epígrafe como um sólido rosa-claro (781 mg). 75
Exemplo 7
Éster terc-butílico do ácido 4-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenoxi)-piperidina-l-carboxílico
Aqueceu-se até 110 °C durante 48 h uma suspensão de 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo (32,4 g) , 4-flourobenzaldeído (20,0 g) e carbonato de césio (52,5 g) em DMF (320 mL) , e deixou-se arrefecer até à t.a. Adicionou-se água (400 mL) e extraiu-se a mistura resultante com éter (3x500 mL) . Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (3x200 mL) , com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. Adicionou-se tolueno (2x200 mL) e evaporou-se em seguida, dando um óleo castanho-amarelado (47,2 g) . Tratou-se uma solução deste óleo (7,0 g), morfolina (2,4 mL) e ácido acético (1,3 mL) em DCM (300 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,9 g) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio aquoso a 10% (50 mL) e extraiu-se com DCM (2x500 mL). Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (100 mL) , com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secou-se em seguida (sulfato de magnésio) e evaporou-se. A cromatografia do residuo (0,5 até 76 5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (6,6 g).
Exemplo de Referência 8
Ki = 1600 nM 4-[4- (Piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 11 (6,6 g) em dioxano (40 mL) com cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (30 mL) . Agitou-se a mistura resultante à t.a. durante 16 h. Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com hidróxido de sódio aquoso a 10% (50 mL) . Extraiu-se a mistura resultante com DCM (2x500 mL) . Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (200 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (5,4 g) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2H),
77
Exemplo de Referência 9
Ki=4 8 nM 1-[4-(Piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Aqueceu-se até 110 °C durante 48 h uma suspensão de 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo (32,4 g) , 4-fluorobenzaldeído (20,0 g) e carbonato de césio (52,5 g) em DMF (320 mL) e deixou-se arrefecer até à t.a. Adicionou-se água (400 mL) e extraiu-se a mistura resultante com éter (3X500 mL) . Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (3x200 mL) , com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. Tratou-se o residuo duas vezes com tolueno (2x200 mL) e evaporou-se, dando um óleo castanho-amarelo (47,2 g) . Tratou-se uma solução deste óleo (7,0 g), piperidina (2,8 mL) e ácido acético (1,3 mL) em DCM (300 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,9 g) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio aquoso a 10% (50 mL), e extraiu-se com DCM (2x500 mL). Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (100 mL) , com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e secou-se em seguida (sulfato de magnésio) e evaporou-se. A cromatografia do residuo (0,5 até 78 5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo amarelo (8,6 g). A uma solução deste óleo (8,6 g) em dioxano (30 mL) adicionou-se cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (40 mL) . Agitou-se a mistura resultante à t.a. durante 16 h e evaporou-se. Tratou-se o resíduo com hidróxido de sódio aquoso a 10% (50 mL) e extraiu-se com DCM (2x500 mL) . Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (200 mL) , com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (0,5 até 5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido cor de marfim (3,4 g) . RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,20 (d, J=8,5Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6Hz, 2H) , 4,37-4,30 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 2H) , 2,35 (s 1, 4H) , 2,03-1,99 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 159-1,53 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H) .
Exemplo 10
3-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldeído
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 3 (716 mg) , 3-hidroxibenzaldeído (672 mg) e trifenilfosfina (1,6 g) em THF (5 79 mL) com uma solução de azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,4 g) em THF (5 mL) . Após 16 h, evaporou-se a mistura resultante. Tratou-se o resíduo com éter (20 mL) e ácido clorídrico aquoso a 20% (20 mL). Lavou-se a fase aquosa com éter (20 mL), neutralizou-se com carbonato de sódio sólido e extraiu-se com éter (3x20 mL). Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (0-10% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (50 mg).
Exemplo 11
Ki = 92 nM 4-[4-(l-Benzil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg), benzaldeído (0,051 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0,036 mL) . Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite, e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um sólido branco (94 80 mg) . RMN de XH (400 MHz , CDC13) : 7,33- 7,23 (m, EH LO 7, 20 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,32' -4,23 (m, 1H) f 3,69 (t, J=4,6 Hz, 4H) , 3,53 (S, 2H), 3,42 (s, 2H) , 2,77 "2, 73 (m, 2H), 2,42 (t, J=4,3 Hz, 4H), 2,32 -2,26 (m, 2H) , 2,02 -1, 96 (m, 2Η), 1, 85-1,77 (m, 2H) .
Exemplo 12
Ki = 3,0 nM 4-[4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg), ciclo-hexanona (0,052 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0,036 mL) . Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL). Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (73 mg). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,33-4,29 (m, 1H) , 3,70 (t, J=4,6 Hz, 4H) , 3,42 81 (s, 2H), 2,92-2,86 (m, 2 H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,43-2,28 (m, 7 H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,92-1,81 (m, 6H), 1,31-1,20 (m, 4H).
Exemplo 13
Ki = 62 nM 4-[4-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenoxi)-piperidin-l-il]-butan-2- ona
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg), 4-hidroxi-2-butanona (44 mg) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0, 036 mL) . Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (33 mg). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,04 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,32-4,27 (m, 1H) , 3,70 (t, J=4,6 Hz, 4 H) , 3,42 (s, 2H), 2,74-2, 62 (m, 4H) , 2,43 (t, J=4,2 Hz, 4H) , 2,33-2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,02-1,76 (m, 6H). 82
Exemplo 14
Ki = 154 nM 4- [4- (l-Ciclo-hexilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg) , ciclo- e trifluorometanossulfonato de . Após 16 h, adicionou-se mais 4 h, filtrou-se a mistura de celite e lavou-se o tampão reunidos foram cromatografados l 2 M/DCM), dando o composto em (100 mg) . RMN de 2H (400 MHz, ,85 (d, J=8 , 6 Hz, 2H), 4,29 -4,23 , 3,42 (s, 2H), 2,70 (t, J=4,6 , 2,20 (t, J=9,1 Hz, 1H), 2,13 (m, 9H) , 2H) . 1,52-1,43 (m, 1H) , hexanocarboxaldeído (0,061 mL) escândio (13 mg) em THF (1 mL) fenilsilano (0,036 mL) . Após resultante através de um tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados (0,5-5,5% de amónia metanólica í epígrafe como um óleo incolor CDCla) : 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6 (m, 1H), 3,70 (t, J=4,6 Hz, 4H)
Hz, 2H), 2,43 (t, J=4,2 Hz, 4H) (d, J=7,1 Hz, 1H), 2,00-1,64 1,28-1,13 (m, 3H), 0,91-0,82 (m, 83
Exemplo 15
Ki = 3,5 nM 4- [4- (l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg), isobutiraldeido (0,091 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0,036 mL). Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (198 mg). RMN de aH (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H) , 3,70 (t, J=4,7 Hz, 4H) , 3,42 (s, 2H), 2,72-2,69 (m, 2H) , 2,42 (t, J=4,4 Hz, 4H) , 2,19 (t, J=9,0 Hz, 1H), 2,09 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 3H), 0,90 (d, J=6,6 Hz, 6H). 84
Exemplo 16
Ki = 6,0 nM 4-[4- (l-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg), propionaldeído (0,072 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THE (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0,036 mL). Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (85 mg). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,34-4,28 (m, 1H) , 3,70 (t, J=4,7 Hz, 4H) , 3,42 (s, 2H), 2,79-2,75 (m, 2H) , 2,42 (t, J=4,3 Hz, 4H) , 2,37-2,33 (m, 4H) , 2,06-1, 99 (m, 2H) , 1, 88-1,80 (m, 2H) , 1,59-1,50 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 6H) . 85
Exemplo 17
Ki = 380 nM 4—{4—[1-(1-Metil-heptil)-piperidin-4-iloxi]-benzil}-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do trifluorometanossulfonato (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0, 036 mL) . Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (108 mg). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H) , 3,70 (t, J=4,7 Hz, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 2, 80-2,73 (m, 2H) , 2, 60-2,57 (m, 1H) , 2, 48-2,33 (m, 6H) , 1,99 (m, 2H) , 1,84-1, 74 (m, 1H) , 1,57-1,54 (m, 9H) , 0,94 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0, 90-0,87 (m, 3H) . 86
Exemplo 18
Ki = 1,9 nM 4-[4-(l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg), 2-butanona (0,089 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0,036 mL) . Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (75 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDC1 a): 7, 20 (d, J 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J=8, 6 Hz, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H) , 3,70 (t, d =4,7 Hz, - 4H) , 3,42 (s, 2H) , 2,81-2,73 (m, 2H), 2, 51-2 , 32 (m, 6H), 2, 05-1,95 (m, 2H), 1 ,83- 1,75 (m, 2H) , 1,62 -i, ,56 (m, 1H) , 1,34-1 ,26 (m, 2H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H) , 0, 90 (t , J= 7,4 Hz, 3H) . 87
Exemplo 19
Ki = 1,8 nM 4-[4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 10 (137 mg), ciclopentanona (0,088 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, adicionou-se mais fenilsilano (0,036 mL) . Após 4 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL). Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (168 mg). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4, 44-4,35 (m, 1H) , 3,70 (t, J=4,7 Hz, 4H) , 3,43 (s, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H) , 2,76-2,54 (m, 2H) , 2,42 (t, J 4,4 Hz, 4H), 2,16-2,08 (m, 2H) , 1,94-1,91 (m, 4H) , 1,78-1,72 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 4H). 88
Exemplo 20
4-[4-(4-Piperidin-l-ilmetil-fenoxi)-piperidin-l-il]-butan- 2-ona
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), 4-hidroxi-2-butanona (44 mg) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL). Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (42 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,31-4,26 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,75-2,61 (m, 4H) , 2,36-2,22 (m, 6H) , 2,18 (s, 3H) , 2,27-1,72 (m, 6H), 1,59-1,53 (m, 4H) , 1,47-1, 35 (m, 2H). 89
Exemplo 21
Ki = 3,0 nM
[4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-(5-metil-piridin-2-il)-amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (175 mg), 2-amino-5-metilpiridina (87 mg) e ácido acético (0,05 mL) em DCE (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (257 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (1
mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x3 mL). Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (0-8% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido ceroso amarelo (103 mg). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,93 (s, 1H) , 7,26-7,21 (m, 3H) , 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,32 (d, J=8,41, 1H), 4,66-4,61 (m 1, 1 H), 4,39 (d, J=5,7, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H) , 2,81-2,70 (m, 3H) , 2,42-2, 34 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,04-1, 96 (m, 2H) , 1,86-1,76 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,7, 6H) . 90
Exemplo 22
Ki = 8,5 nM (5-Cloro-piridin-2-il)-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (200 mg) , 2-amino-5-cloropiridina (104 mg) e ácido acético (0,05 mL) em DCE (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (257 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (1 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x3 mL). Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (0-8% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo (137 mg). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 8,05 (s, 1H), 7,35 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H), 7, 24 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,87 (d, J=8,8 Hz, 6,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,84-4,78 (m, 1H) , 4,39 (d, J=5, 2H) , 4,31-4,25 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 3H) , 2,41-2,35 (m, 2,05-1, 96 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,l Hz, 6H) . 91
Exemplo 23
Ki = 5,8 nM [4-(l-lsopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-fenil-amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (200 mg) ,
anilina (104 mg) e ácido acético (0,05 mL) em DCE (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (257 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (1 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x3 mL). Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (0-8% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido amorfo amarelo (136 mg) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,27 (d, J= =8,2 Hz, 1H) , 7,19- -7, 15 (m, 2H) , 6,89 ' (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,73- 6,69 (m, 1H) , LO -6, 62 (m, 2H), 4, 31-4, 23 (m, 3H) , 3,96-3, 90 1 (s 1, ,1H) , 2,83- -2, 70 (m, 3H), 2, 43-2, 34 (m, 2H) , 2,05-1 , 96 (m, 2H) , 1 CO τ—1 -i, 76 (m, 2H), 1,06 (d, J =6,7, 6H) . 92
Exemplo 24
Κι = 9,5 nM 1-[4-(l-Benzil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), benzaldeido (0,051 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epigrafe como um sólido branco (145 mg). RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : 7,34-7,23 (m, 5H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,85 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,32-4,26 (m, 1H) , 3,53 (s, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 2,90 (s 1, 1H) , 2,76-2,72 (m, 2H), 2,43 (s 1, 3H) , 2,39 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H) , 1,6-1,57 (m, 4H) , 1,47-1,38 (m, 2H) . 93
Exemplo 25
Κι = 6,9 nM 1- [4- (l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), ciclo-hexanona (0,052 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (141 mg). RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8, 6 Hz, 2H), 4 ,30-4 ,25 (m, 1H) 3,40 (s, 2H) , 2,88-2,83 (m, 2H) , 2,50-2,45 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 5H) , 2,07-1,74 (m, 8H) , 1,65-1,62 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 4H) , 1,45-1,42 (m, 4H), 1, 30-1,19 (m, 4H) , 1,14-1,07 (m, 1H). 94
Exemplo 26
Ki = 10 nM 1-[4- (l-Ciclo-hexilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg) , ciclo- hexanocarboaldeido (0,061 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (163 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H) , 2,43-2,28 (s 1, 4H) , 2,24-2,08 (m, 4H) , 2,03-1,92 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,85-1,36 (m, 13H) , 1,30-1, 09 (m, 4H) , 0,93-0,79 (m, 2H) . 95
Exemplo 27
Κι = 37 nM 4-[3- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 10 (50 mg) e morfolina (21 mg) em DCE (2 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (1 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x2 mL). Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (0-15% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo vítreo incolor (46 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : 7,20 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H) , 6, 82-6, 78 (m, 1H) , 4,34-4,27 (m, 1H), 3,71 (t, J=3,71, 4H) , 3,46 (s, 2H) , 2,83-2,71 (m, 3H) , 2,47-2,35 (m, 6H) , 2,05-1, 97 (m, 2H) , 1,86-1,77 (m, 2H) , 1,06 (d, J=6,5 Hz, 6H). 96
Exemplo 28
r N
Ki = 1,3 nM 1-[4-(l-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), propionaldeido (0,072 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL). Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (105 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,4Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 4 , 30-4,26 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,75-2,70 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 7H), 2,06-1 ,93 (m, 2H) , co tO \—1 1 CO \—1 (m, 5H), 1, 59-1,37 (m, 6H), 0,92-0,86 (m, 3H) . 97
Exemplo 29
Κι = 0,9 nM 1- [4- (l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), isobutiraldeido (0,091 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL). Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (91 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,28-4,23 (m, 1H) , 3,39 (s, 2H) , 2,72-2, 69 (m, 2H) , 2,35 (s 1, 4H) , 2,21-2,16 (m, 2H) , 2,09 (d, 2H) , 2,01-1,95 (m, 3H) , 1,59-1,53 (m, 3H) , 1,44-1,38 (m, 2H) , 0,90 (d, J=6,6 Hz, 6H). 98
Exemplo 30
Κι = 16 nM 1—{4—[1-(1-Metil-heptil)-piperidin-4-iloxi]-benzil}-piperidina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), 2-octanona (0,156 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (228 mg). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,28-4,22 (m, 1H) , 3,40 (s, 2H) , 2,79-2,72 (m, 2H) , 2,59-2,55 (m, 1H) , 2,46-2,31 (m, 6H) , 1,83-1,73 (m, 2H) , 1,57-1,53 (m, 4H), 1,43-1,38 (m, 8H), 1,32-1,21 (m, 10H), 0,98 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J=6,8 Hz, 3H). 99
Exemplo 31
Κι = 0,5 nM 4-[4-(l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), 2-butanona (0,089 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um óleo incolor (164 mg). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,28-4,22 (m, 1H) , 3,39 (s, 2H) , 2,89-2,72 (m, 2H) , 2,50-2,31 (m, 6H) , 1, 98-1, 95 (m, 2H) , 1,83-1,72 (m, 2H) , 1,59-1, 53 (m, 6H) , 1,43-1,37 (m, 2H) , 1,34-1,23 (m, 1H) , 0,98 (d, J 6,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H). 100
Exemplo 32
Ki = 0,7 nM 1-[4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Adicionou-se, gota a gota, fenilsilano (0,068 mL) a uma solução do produto do Exemplo 9 (137 mg), ciclopentanona (0,088 mL) e trifluorometanossulfonato de escândio (13 mg) em THF (1 mL) . Após 16 h, filtrou-se a mistura resultante através de um tampão de celite e lavou-se o tampão com DCM (3x3 mL) . Os filtrados reunidos foram cromatografados (0,5-5,5% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epigrafe como um óleo incolor (250 mg). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 4, 34-4,23 (m, 1H) , 3, 39 2,87-2,73 (m, 2H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,40-2,26 (m, 6 1, 95 (m, 2H) , 1,91-1,79 (m, 4H) , 1,73-1,49 (m, 8H) , (m, 4H) . 101
Exemplo 33
Ki = 9 nM 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 6 (130 mg) , ciclo-hexanona (0,06 mL) e dicloreto de dibutil-estanho (3 mg) em THF (0,1 mL) com fenilsilano (0,07 mL). Após 16 h, a mistura resultante foi cromatografada (0-8% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um sólido ceroso (18 mg) . RMN de 1R (400 MHz, CDC13) : 7,75 (t, J=l, 2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9, 0 Hz, 2H) , 7,20 (t, J=l, 4 Hz, 1H), 7,18 (t, J=1,2 Hz, 1H) , 6, 99 (d, J=8, 8 Hz, 2H) , 4,35- 4,27 (m, 1H) , 2,76-2,67 (m, 2H) , 2,26 -2,18 (m, 2H) , 2,10 (d, J 7,24 Hz, 2H) , 2,05-1,96 (m, 2H) , 1,87 -1, 73 (m, 3H) , C i, 90 (d, J=6 ,5 Hz, 6H) e 102
Exemplo 34
Κι = 1,4 nM l-Ciclopentil-4-(4-imidazol-l-il-fenoxi)-piperidina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 6 (130 mg) , isobutiraldeído (0,06 mL) e dicloreto de dibutil-estanho (3 mg) em THF (0,1 mL) com fenilsilano (0,07 mL). Após 16 h, a mistura resultante foi cromatografada (0-8% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um sólido ceroso (57 mg). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,75 (t, J=l,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,20 (t, J=l,2 Hz, 1H) , 7,17 (t, J=l,2 Hz, 1H) , 6,99 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,39-4,29 (m, 1H), 2,87-2,77 (m 1, 1H), 2,57-2,48 (m, 1H) , 2,40-2,30 (m, 2H) , 2,08-1, 99 (m, 2H) , 1,94- 1,82 (m, 5H) , 1,75-1, 64 (m, 2H) , 1,61-1,61 (m, 2H) , 1,47-1,37 (m, 2H) . 103
Exemplo 35
Κι = 3,4 nM [4- (l-lsopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piridin-2-il- amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (522 mg) , 2- aminopiridina (230 mg) e ácido acético (0,01 3 mL) em DCM (7 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (720 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (8 mL), e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido amarelo (417 mg) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 8,10 (m, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,28-7,24 (m, 2H) , 6,9-6,85 (m, 2H) , 6,58 (m, 1H) , 6,37 (m, 1H) , 4,77 (m 1H) , 4,41 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,28 (m, 1H) , 2,82-2,71 (m, 4H) , 2,39 (m, 3H), 2,05-1, 97 (m, 3H) , 1,85-1,76 (m, 3H) , 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 104 0‘
Exemplo 36
II
N
Κι = 600 nM 4-(l-Etil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (226 mg) , acetaldeído (0,5 mL) e ácido acético (0,09 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (360 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (67 mg). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,53 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,91 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 4,37 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,41 (q, J=7,l, 2H) , 2,28 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,l, 3H). 105
Exemplo 37
4-(l-Fenetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (203 mg) , fenilacetaldeído (0,14 mL) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (320 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) , e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (145 mg). RMN de (400 MHz , CDC13) : 7,58 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,32-7,28 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H) , 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 4,45 d, 1H), 2,84 d, 4H), 2,66 d, 2H), 2,42 (1, 1,5H), 2,04 (1, 1, 5H), 1,91 d, 2H) , 1,55 (1, 1H) . 106
Exemplo 38
N Κι = 24 nM 4- (l-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (206 mg) , ciclobutanona (0,1 mL) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (320 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do residuo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (66 mg). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,58 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,41 (1, 1H), 2,81-2,54 (1, m, 3H), 2,23-1,46 (1, m, 12H). 107
Exemplo 39
Κι = 5000 nM 4- (l-Metil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (213 mg) , paraformaldeído (0,52 g) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de
sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (91 mg). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,57 (d, J=9,l Hz, 2H) , 6,93 (d, J=9,l Hz, 2H) , 4,40 (m, 1H) , 2,69 (1, 2H) , 2,37-2,29 (1, 2H) , 2,32 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H) . 108
Exemplo 40 σ
II N
Ki = 26 nM 4-(l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (211 mg) , 2-butanona (0,13 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (330 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e
extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (91 mg). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J=9,l Hz, 2H) , 6,93 (d, J=9,l Hz, 2H), 4,36 (1, 1H), 2,77 (1, 2H) , 2,50 (1, 2H) , 2,37 (1, 1H) , 2,02 (1, 2H), 1,81 (1, 2H) , 1,58 (1, 1H) , 1,30 (m, 1H) , 1,0 (1, d, J=6,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H). 109
Exemplo 41
Κι = 5000 nM 4- (l-Benzil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (203 mg) , benzaldeído (0,13 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (330 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de
sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do residuo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM)
deu o composto em epígrafe como um sólido branco (112 mg) . RMN de 2H (400 MHz , CDC13) : 7,56 (d, J=8, 8 Hz, 2H) , 7,33 (m, 3H) , 7,27 (m, 2H) , 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 4,40 d, 1H) , 3, 54 d, 2H) , 2,73 (1, 2H), 2,32 (1, 2H), 1, 99 (1, 2H) , 1,84 d, 2H) , 1,56 (1, 1H). 110
Exemplo 42
Ki = 2000 nM 4-[1- (2-Hidroxi-l-metil-etil)-piperidin-4-iloxi]-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (205 mg) , 1-hidroxi-2-propanona (0,14 mL) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (330 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5
mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (161 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,33 (m,lH), 2,03 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H). 111
Exemplo 43
Κι = 6000 nM 4- (l-Ciclo-hexilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (221 mg) , ciclo-hexanocarboxaldeído (0,2 mL) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do residuo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (205 mg) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,57 (d, J=9,l Hz, 2H) , 6,93 (d, J=9,l
Hz, 2H), 4,37 (1, 1H), 2,69 (1, 2H), 2,22 (1, 2H), 2,14 (1, 2H), 1,98 (1, 2H), 1,86-1,63 (m, 7H) , 1,47 (1, 1H) , 1,29-1,10 (m, 3H) , 0, 88 (m, 2H). 112
Exemplo 44
II
N
Ki = 52 nM 4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (202 mg) , ciclo-hexanona (0. 17 mL) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5
mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (241 mg) . RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,93 (d, J=8,8
Hz, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (1, 1H), 2,01 (1, 2H), 1,89-1,77 (m, 6H) , 1,63 (m, 1H) , 1,30-1,17 (m, 4H) , 1,10 (m, 1H) . 113
Exemplo 45
Ki = 19 nM 4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (210 mg) , ciclopentanona (0,14 mL) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (330 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do residuo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (237 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,57 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,94 (d, J=8,9
Hz, 2H), 4,40 (1, 1H), 2,91-2,23 (1, m, 5H), 2,13-1,35 (m 12H) . 114 0
Exemplo 46
II
N
Ki = 250 nM 4- (l-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (211 mg) , propanaldeído (0,15 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (330 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (64 mg). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,57 (d, J=9,l Hz, 2H) , 6,93 (d, J=9,l Hz, 2H) , 4,42 (1, 1H), 2,76 (1, 2H) , 2,35 (1, 3H) , 2,05 (1, 2H) , 1,87 (1, 2H), 1,56 (1, 2H), 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H). 115
Exemplo 47
Ki = 76 nM 4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplos 5 (202 mg) , isobutiraldeído (0,21 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (360 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (211 mg) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J=9,l Hz, 2H) , 6,93 (d, J=9,l Hz, 2H), 4,37 (1, 1H), 2,69 (1, 2H), 2,22 (1, 2H) , 2,09 (1, 2H) , 1,98 (1, 2H), 187-1,73 (m, 3H), 0,90 (d, 1, J=7,3 Hz, 6H). 116
Exemplo 48
Κι = 72 nM 4- (l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 5 (215 mg) ,
ciclopropanocarboxaldeído (0,16 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do residuo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epigrafe como um sólido branco (173 mg) . RMN de 2H (400 MHz , CDCla) : 7,56 CL C-| II 1—' Hz, 2H), 6, 93 (d, J= \—1 Oh Hz, 2H) , 4,40 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,40 (m, 2H) , 2, 29 (d, J=6 ,6 Hz, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H), 0,88 (m, 1H) , 0. 52 (m, 2H) , 0 (m, 2H). 117
Exemplo 49
Ki = 14 nM 5-Cloro-2-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-1H-benzoimidazole
Aqueceu-se até 100 °C, durante 12 h, uma solução do produto do Exemplo 2 (260 mg), 4-cloro-benzeno-l,2-diamina (156 mg) e metabissulfito de sódio (280 mg) em DMA (2 mL) . A mistura resultante foi cromatografada (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM), dando o composto em epígrafe como um sólido rosa (191 mg). RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,99 (d, J=9,l Hz, 2H) , 7,54 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,21 (m, 1H) , 7,09 (d, J=9,l Hz, 2H) , 4,51 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,10 (d, J=6,6 Hz, 6H). 118
Exemplo 50
1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-[1,4]diazepano
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (171 mg), N-metil-homopiperazina (0,09 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (121 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 2,82-2, 72 (m, 3H) , 2,71-2,63 (m, 6H) , 2,61-2,57 (m, 2H) , 2,41-2,36 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,00 (m, 2H) , 1,85-1, 76 (m, 4H) , 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 119
Exemplo 51
Ki = 1,7 nM
Butil- [4- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil- amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (167 mg) , butil-metil-amina (0,08 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (157 mg) . RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 6, 85 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,27 (m, 1H), 3,40 (s, 2H) , 2,82-2,71 (m, 3H) , 2,39 (m, 2H) , 2,34 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (m, 2H) , 1,85-1,76 (m, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1 ,38-1,27 (m, 2H) 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3H). 120
Exemplo 52
N
Ki = 1,5 nM N-[4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-N,Ν', Ν' -trimetil-etano-1,2-diamina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (171 mg) , Ν,Ν,Ν'-trimetil-etano-1,2-diamina (0,09 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) .
Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (126 mg). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,6
Hz, 2H) , CO (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 4,26 (m, 1H) , 3,44 (s, 2H) , 2,82 -2, 71 (m, 3H), 2,48- -2,34 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 6H) , 2,04 CD \—1 1 (m, 2H) , 1,85- -1,75 (m, 2H) , 1,06 (d, J=6, 6 Hz, 6H) . 121
Exemplo 53
Κι = 1,7 nM
Ciclo-hexil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil] metil-amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (169 mg) , ciclo-hexil-metil-amina (0,09 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (165 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 2,82-2,70 (m, 3H) , 2,46-2,33 (m, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,04-1, 96 (m, 2H) , 1,89-1,76 (m, 6H), 1,62 (m, 1H), 1,34-1,15 (m, 4H) 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H). 122
Exemplo 54
Κι = 1,2 nM 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-azepano
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (167 mg) , hexametilenoimina (0,08 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (163 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,22 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H) , 3,56 (s, 2H) , 2,85- -2, 71 (m, 3H), 2,60 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,85- -1, 76 (m, 2H) , 1,60 (m, 9H), 1, 06 (d, J= =6, 6 Hz, 6H) . 123
Exemplo 55
Ο Ν
Κι = 1,9 nM
Dietil- [4- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (170 mg) , dietilamina (0,08 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de
sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (78 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H) , 3,49 (s, 2H) , 2,82-2, 70 (m, 4H) , 2,50 (q, J=7,1 Hz, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,85-1, 76 (m, 2H), 1,60 (m, 9H), 1, 07-1,00 (m, 12H) . 124
Exemplo 56
Κι = 1,9 nM l-Isopropil-4-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenoxi)-piperidina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (169 mg), pirrolidina (0,06 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (144 mg) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 4,26 (m, 1H), 3,53 (s, 2H) , 2,82- -2, 71 (m, 3H) , 2,48 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03- -1,96 (m, 2H), 1,85- -1, 74 (m, 6H) , 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 125
Exemplo 57
σ
Ki = 25 nM N-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-0,N-dimetil-hidroxilamina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (170 mg) e cloridrato de 0,N-dimetil-hidroxilamina (0,15 g) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de
sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do residuo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (179 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDCla) : 7,24 (d, J=8, 8 Hz, 2H) , 6, 85 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H), 3, ,70 (s, 2H) , 3,37 (s, 3H) , 2,81-2, 70 (m, 3H), 2, , 58 (s , 3H) , 2,48 (m, 4H) , 2,37 (m, 2H) , 2,03-1,96 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H). 126
Exemplo 58
Κι = 3,0 nM
[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-dimetil-amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (170 mg) e cloridrato de dimetilamina (0,12 g) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (163 mg) . rmn de XH (400 MHz, CDC13) : 7,18 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 6, 85 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H), 3, 34 (s, 2H) , 3,37 (s t 3H) , CM 1 1—1 00 CM 70 (m, 3H), 2 ,38 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,05- -1, 96 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H). 127
Exemplo 59
Ki = 1,7 nM 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-piperazina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (173 mg) , N-metilpiperazina (0,08 mL) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5
mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (217 mg) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,81-2,70 (m, 3H), 2,55-2, 33 (m, 8H) , 2,26 (s, 3H) , 2,03-1, 97 (m, 2H) , 1,84-1,74 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H). 128
Exemplo 60
4-[4-(4-Benzilideno-piperidin-l-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (136 mg) , 4-benzilideno-piperidina (94 mg) e ácido acético (0,05 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (190 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (54 mg) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,32-7,27 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 5H) , 6,86 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 2,83-2,71 (m, 3H), 2,54-2, 49 (m, 4H) , 2,43-2,35 (m, 6H) , 2,05-1, 97 (m, 2H) , 1,86-1,76 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 129
Exemplo 61
l-Benzil-4-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil] -piperazina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (188 mg) , N-benzilpiperazina (0,13 mL) e ácido acético (0,06 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (260 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5
mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (239 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7, 31- 7,29 (m, . 4H) , 7,25 -7,23 (m, 1H) , 7,18 (d, J=8, 6 Hz, 2 H) 6,84 (d , J=8,6 Hz, 2H) , 4,26 (m, 1H) , 3, 50 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2, 82-2,70 (m, 3H) , 2,54- 2,34 (m, 9H) , 2,03 -1,96 (m, 2H), 1,84 -1, 75 (m, 2H), 1,06 (d, J =6, 6 Hz, 6H) . 130
Exemplo 62
Ki = 2,0 nM 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-fenil-piperazina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (140 mg) , N-fenilpiperazina (0,09 mL) e ácido acético (0,05 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (190 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (78 mg) . RMN de 2Η (400 MHz, cdci3: ) : 7, ,30-7, 22 (m, 4H), 6, 65 -6, 82 (m, 5H) , 4,29 (m, 1H) , 3, 5C 1 (s, 2H) , 3,19 (m, 2H) , 3,16- 3,12 (m, 2H) , 2,83 -2,71 (m, 3H) , 2,59 (m, 2H) , 2,39 (m, 2H) , 2,06- 1, 99 (m, 2H) , 1, 87- -1,78 (m, 2H), 1 ,07 (d, J= = 6,6 Hz, 6H) 131
Exemplo 63
Κι = 1,5 nM 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-benzil-piperidina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (188 mg) , N-benzilpiperidina (0,13 mL) e ácido acético (0,05 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (250 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (160 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,29-7,23 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 4H) , 6,83 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,39 (s, 2H) , 2,87-2,70 (m, 5H) , 2,52 (d, J=7,1 Hz, 2H) , 2,38 (m, 2H) , 2,03-1, 96 (m, 2H) , 1,59 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H). 132
Exemplo 64
Κι = 2,0 nM
Ciclopropil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]- amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (250 mg) , ciclopropilamina (0,10 mL) e ácido acético (0,07 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (340 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (88 mg) . RMN de (400 MHz, CDC13) : CT> i—1 r- (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6, 84 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 4,25 (m, 1H) , 3,74 (s, 2H), 2,81- -2, 69 (m, 3H) , 2,37 (m, 2H) , 2,12 ( m, 1H) , 2,03- -1,95 (m, 2H) , 1,83- -1, 74 (m, 2H) , 1,04 (d, J= = 6, 6 Hz , 6H) , 0,44-0, .33 (m, 4H) 133
Exemplo 65
Κι = 1,5 nM
[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (146 mg) , l-metil-4-(metilamino)piperidina (0,09 mL) e ácido acético (0,09 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (200 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (137 mg) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,16 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,79-2, 68 (m, 3H), 2,43-2, 32 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1, 69-1, 59 (m, 2H) 1,03 (d, J=6,6 Hz, 6H). 134
Exemplo 66
Ki = 1,0 nM {1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-il}-metanol
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (158 mg) , 4-piperidinametanol (78 mg) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se
(sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (166 mg) . RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H) , 3,24 (d, J=6,6 Hz, 2H) , 3,39 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,80-2, 69 (m, 3H) , 2,37 (m, 2H) , 2,02-1,94 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) , 1, 83-1,74 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H) 1,45 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H). 135
Exemplo 67
1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-ol
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (167 mg) , 4-hidroxipiperidina (73 mg) e ácido acético (0,08 mL) em DCM (3 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (220 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (5 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x10 mL). Secou-se
(sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (168 mg) . RMN de 2Η (400 MHz, CDC13) : 7,17 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,25 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 3,42 (s, 1H) , 3,40 (s, 2H), 2,80-2,69 (m, 5H), 2,36 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,02-1, 94 (m, 2H) , 1,87-1, 74 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H). 136
Exemplo 68
Ki = 2,4 nM 4-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 2 (360 mg), morfolina (0,13 mL) e ácido acético (0,09 mL) em DCM (5 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (450 mg). Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio a 10% (10 mL) e extraiu-se a mistura com DCM (3x20 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (1-7% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo transparente (366 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H) , 6,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,69 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,82-2, 70 (m, 3H) , 2,41 (m, 4H) , 2,36 (m, 2H) , 2,04-1, 96 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H). 137
Exemplo 69
Κι = 2,2 nM 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-benzil]-piperidina
Agitou-se, sob azoto dum dia para o outro à temperatura ambiente, uma solução de 4-hidroximetilpiperidina (23,1 g), acetona (40 mL), ácido acético (12 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (62 g) em DCM (3 mL). Basificou-se a mistura reaccional com hidróxido de sódio aquoso a 10% até um pH de 12-13. Extraiu-se a mistura resultante com diclorometano (3x150 mL). Secou-se (sulfato de sódio) os extractos reunidos, filtrou-se e evaporou-se, produzindo um óleo (31,47 g) . Adicionou-se uma porção deste óleo (595 mg) a uma suspensão de hidreto de sódio (151 mg) em dimetilformamida (4 mL) sob azoto. Após 30 min, adicionou-se uma solução de 4-cianoclorobenzeno (521 mg) em dimetilformamida (2 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional até 65-68 °C durante 18 horas, arrefeceu-se até à t.a. e verteu-se para água (200 mL). Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (3x30 mL) . Lavou-se os extractos reunidos com água, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e água, e secou-se em seguida (sulfato de sódio). O residuo foi cromatografado (5% de amónia metanólica a 2 M/DCM). Dissolveu-se então este produto (230 mg) em tolueno, arrefeceu-se até 0 °C, e tratou-se com hidreto de alumínio e di-isobutilo (2,2 mL de uma solução 1 M em 138 hexano). Aqueceu-se a mistura reaccional à t.a., agitou-se durante 16 horas e desactivou-se com acetato de etilo (1 mL). Adicionou-se hidróxido de sódio (20 mL de uma solução aquosa 1 M) e agitou-se a mistura resultante durante cinco minutos e extraiu-se então com DCM (2x30 mL) . Evaporou-se as fases orgânicas reunidas, e o resíduo foi cromatografada (5% de amónia metanólica a 2 M/DCM) . Agitou-se dum dia para o outro uma suspensão deste produto (100 mg), piperidina (38 μΕ), ácido acético (22 μί) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (122 mg) em DCE (3 mL) . Desactivou-se a mistura reaccional com hidróxido de sódio aquoso 1 N (1 mL) e extraiu-se com DCM (3x20 mL). Evaporou- se os extractos reunidos à secura. A cromatografia do resíduo (5% de amónia metanólica a 2 M/DCM) produziu o composto em epígrafe (13 mg). RMN de 2H (400 MHz, CDC13) : 7,20 (d, J=8,59 Hz, 2 H) , 6,83 (d, J=8,6 Hz, 2 H) , 3,78 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 2,95 (d, J=12Hz, 2 H) , 2,75 (m, 1 H) , 2,37 (s 1, 4 H) , 2,19 (m, 3 H) , 1,83 (m, 4 H) , 1,57 (m, 4 H) , 1,42 (m, 4 H) , 1,08 (d, J=6,6 Hz, 6 H) . 139
Exemplo 70
II
N
Ki = 63 nM 4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 3 (10,74 g) e 4-Cloro-benzonitrilo (11,45 g) em DMF (100 mL) com NaH (60%, 3,7 g) . Aqueceu-se em seguida a mistura escura resultante até 65 °C durante 16 h, e deixou-se arrefecer até à t.a. Verteu-se a mistura para água (1,5 L) e extraiu-se com éter (3x400 mL) . Secou-se (sulfato de sódio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se o que deu o composto em epígrafe como um sólido castanho-claro (16,6 g) . RMN de 1 H (400 MHz, CDC13) : 7,56 (d, J=8, 6 Hz, 2H) , 6,93 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,37 (m, 1H) , 2,81-2,72 (m, 3H) , 2,41 1,06 (d, J=6,6 (m, 4H), Hz, 6H) . 2,06-1, 98 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H) , 140
Exemplo 71
Ki = 0,2 nM l-Isopropil-4-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 74 (0,061 mg), acetona (2 mL) e ácido acético (0,012 mL) em DCM (10 mL) com triacetoxiboro-hidreto de sódio (59 mg) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com hidróxido de sódio aquoso a 10% (5 mL) .
Extraiu-se a fase aquosa com DCM (2x50 mL) . Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (10 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. A cromatografia do residuo (4-10% de amónia metanólica) deu o composto em epigrafe como um sólido incolor (40 mg). RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 6, 90-6, 83 (m, 4H) , 4,19-4,15 (m, 1H) , 3,11 (t, J=5,0 Hz, 4H) , 2,81- -2,67 (m, 8H), 2,38-2,33 (m, 2H) , 2,02- -1,95 (m, 2H) , 1,82-1,74 (m, 2H) , 1,09 (d, J=6,5 Hz, 6H) , 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 141
Exemplo 72
Ki = 0,4 nM 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 3 (129 mg), do produto do Exemplo 1 (172 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (600 mg) em DCM (5 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (311 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM), para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (75 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,19 (d, J=8,5 Hz, 2H) , co co (d, J=8, 6 Hz, 2H) , CTi CM -4,25 (m, 3,40 (s, 2H) , 2,82 -2,71 (m, 3H) , 2,41-2,35 (m, 6H), 2,40- (m, 6H) , 2,03- -1,99 (m, 2H) , 1,85-1,77 (m, 2H), 1,59- -1,53 4H) , 1,43- -1,38 (m, 2H), 1 ,06 (d, J=6,6 Hz, 6H) t 142
Exemplo 73
Ki = 10 nM l-Isopropil-4-(4-pirrol-l-il-fenoxi)-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 3 (129 mg), 4-(lH-pirrol)-1-il)fenol (143 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (600 mg) em DCM (5 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (311 mg). Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM), para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo-claro (92 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,27 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 6, 99-6, 98 (m, 2H) , 6,93 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 6,31-6,30 (m, 2H) , 4,30-4,26 (m, 1H) , 2,82-2,71 (m, 3H) , 2,42-2, 36 (m, 2H) , 2,04-2,00 (m, 2H) , 1,86-1, 78 (m, 2H) , 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H). 143
Exemplo 74
Η
Ki = 0,7 nM 1-[4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina
Tratou-se uma solução de 1-(4-hidroxifenil)-piperazina (12,0 g) em THF (50 mL) com dicarbonato de di-terc-butilo (72 mL de uma solução 1 M em THF) . Após 10 min, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado. Após 16 h, extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (1,5 L) . Lavou-se a fase orgânica com água (2x200 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e secou-se em seguida (sulfato de magnésio) e evaporou-se. Triturou-se o óleo castanho resultante com hexano, para dar um sólido castanho (16,3 g) . Tratou-se uma suspensão deste sólido castanho (501 mg), do produto do Exemplo 66 (258 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (12 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x2 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (275 mg). Tratou-se uma solução deste óleo 144 castanho (259 mg) em dioxano (5 mL) com cloreto de hidrogénio (5 mL de uma solução 4 N em dioxano) . Após 16 h evaporou-se o solvente e tratou-se o residuo com hidróxido de sódio aquoso a 10% (20 mL) e extraiu-se com DCM (2x100 mL) . Lavou-se as fases orgânicas reunidas com água (50 mL), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , e secou-se (sulfato de magnésio) e evaporou-se. A cromatografia do resíduo (6-20% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (61 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 6, 89-6, 83 (m, 4H) , 4,21-4,15 (m, 1H) , 3,03 (s, 8H) , 2,82-2,72 (m, 3H) , 2,41-2,35 (m, 2H), 2,03-1, 97 (m, 2H) , 1,83-1,75 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H) .
Exemplo 75
Ki = 9,5 nM
[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanol Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 75 (65 mg) em etanol (10 mL) com boro-hidreto de sódio (1 g) . Após 16 h, tratou-se a mistura resultante com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e extraiu-se com DCM (2x50 mL). Secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. 145 A cromatografia do resíduo (1-10% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um óleo incolor (52 mg) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) : 7,38-7,21 (m, 7H), 6, 86-6, 82 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H) , 2,77-2, 68 (m, 3H) , 2,39-2,34 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H) , 1,81-1,72 (m, 2H) , 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H) .
Exemplo 76
Ki = 2,9 nM
[4-(l-lsopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanona
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , 4-hidroxibenzofenona (357 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (151 mg). RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,81 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,76-7, 74 (m, 2H) , 7,59-7,54 (m, 1H) , 6,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,46-4,40 (m, 1H), 2, 83-2,73 (m, 3H), 146 2,46-2, 40 (m, 2H) , 2,08-2,03 (m, 2H) , 1, 90-1, 82 (m, 2H) , 1,07 (d, J=6,5 Hz, 6H).
Exemplo 77
Ki = 1,0 nM N- Isopropil-4-{4-[5-(l-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-l-il]-fenoxi}-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg), 1-(4-hidroxifenil)-lH-tetrazole-5-tiol (175 mg), e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg). Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (54 mg) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : 7,44-7,41 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 2H), 4,39-4,36 (m, 1H) , 3, 97-3, 92 (m, 1H) , 2,86-2, 70 (m, 6H) , 2,46-2,40 (m, 4H), 2, 38-2,24 (m, 2H) , 2,07-2,03 (m, 2H) , 1,89-1,74 (m, 4H), 1,07 (d, J=6,5 Hz, 6H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6H). 147
Exemplo 78
Κι = 6,3 nM 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , 4-(imidazol-l-il)fenol (144 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg). Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (67 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,76 (s, 1H) , 7,30-7,26 (m, 2H) , 7,21-7,18 (m, 2H) , 7,01-6,97 (m, 2H) , 4,36-4,30 (m, 1H) , 2,85-2, 75 (m, 3H) , 2,44-2,39 (m, 2H) , 2,07-2,01 (m, 2H) , 1,88-1,80 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 148
Exemplo 79
Κι = 17 nM N- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , acetaminofeno (136 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg). Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (82 mg). RMN de (400 MHz, CDC13) : 8,14 (s, 1H) , 7,39-7,35 (m, 2H) , 6, 84-6, 80 (m, 2H), 4,24-4,18 (m, 1H) , 2,80-2,72 (m, 3H) , 2,39-2,33 (m, 2H) , 2,10 (s, 3H) , 2,00-1,95 (m, 2H), 1,81-1,73 (m, 2H) , 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H). 149
Exemplo 80
Ki = 19 nM 4- (4-Ciclopentil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , 4-ciclopentilfenol (146 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (19 mg). RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,15-7,12 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H) , 4,28-4,22 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 2H) , 2,07-1,99 (m, 4H), 1,85-1,49 (m, 8H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 150
Exemplo 81
NH
Ki = 3,7 nM
[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-amina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , 4-hidroxidifenilamina (136 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo castanho (25 mg) . RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,23-7,19 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 2H) , 6,93-6,91 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 4,26-4,20 (m, 1H) , 2,84-2,74 (m, 3H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,6 Hz, 6H) 151
Exemplo 82
Κι = 6 nM 4-(4-Benziloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , 4-(benziloxi)fenol (180 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc- butilo (622 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um sólido rosa-claro (102 mg) . RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,43-7,28 (m, 5H) , 6,91-6,82 (m, 4H) , 5,00 (s, 2H) , 4,18-4,13 (m, 1H) , 2,81-2,69 (m, 3H) , 2,38-2,32 (m, 2H) , 2,01-1,95 (m, 2H) , 1,82-1,74 (m, 2H), 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 152
Exemplo 83
Κι = 7,5 nM l-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , 4-fenoxifenol (168 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg). Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo incolor (77 mg). RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,31-7,26 (m, 2H) , 7,05-7,01 (m, 1H), 6, 97-6, 92 (m, 4H) , 6, 90-6, 86 (m, 2H) , 4,25-4,20 (m, 1H) , 2,83-2,72 (m, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,05-1, 99 (m, 2H) , 1,86-1,77 (m, 2H), 1,06 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 153
Exemplo 84
Ki = 7,5 nM 4- (4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg) , 4-hidroxidifenilmetano (166 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo-claro (108 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,30-7,26 (m, 2H) , 7,20-7,16 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 2H), 6,84-6,81 (m, 2H) , 4,27-4,21 (m, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 2,81-2,67 (m, 3H) , 2,40-2,34 (m, 2H) , 2, 02-1,92 (m, 2H) , 1, 83-1,75 (m, 2H) , 1,05 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 154
Exemplo 85
Κι = 6,0 nM 4- (Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina
Tratou-se uma suspensão do produto do Exemplo 66 (258 mg), acetona (0,039 mL) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (6 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (622 mg) . Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x1 mL) e cromatografou-se os filtrados reunidos (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (91 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : 7,55-7,49 (m, 4H) , 7,42-7,38 (m, 2H) , 7,30-7,26 (m, 1H) , 6, 98-6, 95 (m, 2H) , 4,36-4,31 (m, 1H) , 2,83-2,73 (m, 3H) , 2,46-2,41 (m, 2H) , 2,09-2,05 (m, 2H) , 1, 90-1,82 (m, 2H), 1,08 (d, J=6,6 Hz, 6H) . 155
Exemplo de Referência 86
Ki = 4000 nM 4- (Bifenil-4-iloxi)-piperidina
Tratou-se uma suspensão de 4-hidroxi-l-piperidinacarboxilato de terc-butilo (497 mg), 4-fenilfenol (300 mg) e trifenilfosfina suportada em polímero (1,2 g) em DCM (10 mL) com azodicarboxilato de di-terc-butilo (608 mg). Agitou-se a mistura resultante durante 16 h e filtrou-se através de um tampão de celite. Lavou-se o tampão com DCM (3x5 mL) e evaporou-se os filtrados reunidos. Dissolveu-se o residuo em dioxano (5 mL) e tratou-se com cloreto de hidrogénio (5 mL de uma solução 4 N em dioxano) . Após 16 h, eliminou-se o solvente e tratou-se o residuo com hidróxido de sódio aquoso a 10% (20 mL). Extraiu-se a mistura resultante com DCM (2x500 mL) , e secou-se (sulfato de magnésio) as fases orgânicas reunidas e evaporou-se. A cromatografia do residuo (1-6% de amónia metanólica a 2 M/DCM) deu o composto em epígrafe como um sólido branco (107 mg) . RMN de (400 MHz, CDC13) : 7,56-7, 49 (m, 4H) , 7,42-7,39 (m, 2H) , 7,31-7,27 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H) , 4,43-4,37 (m, 1H) , 3,18-3,13 (m, 3H), 2,77-2,70 (m, 2H) , 2,07-2,01 (m, 2H) , 1,73-1,64 (m, 2H). 156
Exemplo 87
MÉTODOS BIOLÓGICOS
In Vitro
Transfecção de células com o receptor de histamina humano
Dividiu-se uma placa de cultura de tecidos de 10 cm com uma monocamada confluente de células SK-N-MC dois dias antes da transfecção. Utilizando uma técnica estéril eliminou-se os meios e separou-se as células da placa através da adição de tripsina. Colocou-se um quinto das células numa placa de 10 cm nova. Multiplicou-se as numa incubadora a 37 °C com 5% de C02 em Meio Essencial Minimo de Eagle com 10% de Soro Fetal Bovino. Após dois dias, as células eram aproximadamente 80% confluentes. Retirou-se as células da placa com tripsina e sedimentou-se numa centrífuga clínica. Ressuspendeu-se então o sedimento em 400 μΕ de meio completo e transferiu-se para uma cuvete de electroporação com uma distância de 0,4 cm entre os eléctrodos (Bio-Rad #165-2088) . Adicionou-se um micrograma de ADNc super-enrolado do receptor de H3 às células e misturou-se. O potencial para a electroporação foi fixado em 0,25 kV, a capacitância foi fixada em 960 μΕ. Após electroporação diluiu-se as células em 10 mL de meio completo e aplicou-se em quatro placas de 10 cm. Devido à variabilidade da eficiência da electroporação, aplicou-se quatro concentrações diferentes de células. As proporções utilizadas foram; 1:20, 1:10, 1:5, sendo o remanescentes das células adicionado à quarta placa. Deixou-se que as células recuperassem durante 24 horas antes de se adicionar o meio de selecção (meio completo com 600 μς/ηΛ de G418) . Após 10 dias 157 analisou-se as placas em relação às colónias de células sobreviventes. As placas com colónias bem isoladas foram utilizadas. Isolou-se células de colónias individuais e testou-se. Utilizou-se células SK-N-MC porque elas proporcionam um acoplamento eficiente para inibição da adenilato-ciclase. Utilizou-se os clones que deram a inibição mais robusta da adenilato-ciclase em resposta à histamina sem mais estudos.
Ligação à [3H]-I\7-metil-histamina
Homogeneizou-se sedimentos celulares de células SK-N-MC que expressam o receptor de histamina H3 em Tris HC1 20 mM/EDTA 0,5 mM. Recolheu-se os sobrenadantes de uma centrifugação a 800 g, recentrifugou-se a 30.000 g durante 30 minutos. Homogeneizou-se novamente os sedimentos em Tris 50 mM/EDTA 5 mM (pH 7,4). Incubou-se as membranas com [3H]-N-metil-histamina 0,8 nM com/sem compostos de ensaio durante 45 min a 25 °C e colheu-se por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro GF/C (pré-tratou-se com polietilenimina a 0,3%) seguida de quatro lavagens com tampão gelado. Secou-se os filtros, adicionou-se a 4 mL de cocktails de cintilação e contou-se em seguida num contador de cintilação líquida. A ligação não específica foi definida com histamina 10 μΜ. Os valores de pKi foram calculados com base num Kd de 800 pM e uma concentração de ligando ([L]) de 800 pM de acordo com a fórmula:
Ki=(IC50)/(l + ([L]/(Kd)) 158
In Vivo
Elucidação dos perfis de absorção oral e de penetração da barreira hematoencefálica dos antagonistas do receptor de H3 no rato
Utilizou-se um sistema in vivo à base de ratos para determinar os perfis de penetração da barreira hematoencefálica e a cinética de vários antagonistas do receptor de H3 após administração oral única de bólus.
Alojou-se ratos Sprague Dawley fêmeas (~300 grama de peso corporal) de acordo com os padrões institucionais e deixou-se familiarizar durante, pelo menos, 7 dias antes do estudo. Formulou-se cada antagonista de H3 em hidroxipropilmetilcelulose a 0,5% a uma concentração de 1 mg/mL para dosagem oral. O composto de ensaio foi administrado a cada um de oito animais como uma dose oral única de 10 mL/kg (10 mg/kg) . O remanescente da solução de dosagem foi conservado para análise. Dois animais de cada grupo original de oito foram mortos por asfixia com CO2 às t = 1, 6, 24 e 48 horas. Depois de cada animal ter sido submetido a eutanásia, colheu-se 0,1 mL do seu sangue via punção cardíaca e retirou-se o seu cérebro por dissecção dos ossos cranianos e colocou-se num tubo cónico de 50 mL tarado em gelo seco.
Adicionou-se o sangue a 0,3 mL de ácido tricloroacético a 6% e submeteu-se a amostra acidificada a agitação em vórtice e centrifugou-se em seguida (5 minutos a 14.000 rpm numa microcentrífuga). Conservou-se o sobrenadante transparente para análise. Pesou-se o cérebro congelado, homogeneizou-se em ácido tricloroacético a 6% (3 mL/g de peso húmido de tecidos) e 159
Conservou-se centrifugou-se em seguida. Conservou-se o sobrenadante transparente para análise. Analisou-se os sobrenadantes das amostras de sangue e cérebro por cromatografia líquida com detecção por espectrometria de massa utilizando monitorização de reacção seleccionada (LC-MS/MS). 0 método de LC utilizou uma coluna Fenomonex Polar RP (2x50 mm) e um gradiente linear de solvente de água e acetonitrilo (ambos com 1% de ácido acético).
Gerou-se gráficos da concentração do antagonista do receptor de H3 em função do tempo para o sangue e o cérebro a partir dos resultados de LC-MS/MS. O tempo de residência médio (MRT) do antagonista do receptor de H3, no sangue ou no cérebro, foi calculado a partir da relação da área sob a curva do primeiro momento (AUMC) e a área sob a curva da concentração-tempo (AUC): AUMC/AUC. 0 indice da Barreira Hematoencefálica foi calculado a partir do log de AUCcérebroMUCsangue· F. Outras Formas de Realização
As particularidades e vantagens da invenção serão evidentes para um especialista tendo em consideração a discussão, exemplos, formas de realização e reivindicações relativos à invenção. A invenção também abrange variações e adaptações, com base nesta descrição relativamente às características e vantagens chave da invenção, e dentro do conhecimento de um especialista.
Lisboa, 10 de Abril de 2007 160

Claims (39)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que X é 0; n é um número inteiro desde 0 até 3 cicloalquilo C3_8, (fenil) alquilo Ci_6, (alquilcarbonil R5 é alquilo Ci_i0, alcenilo C3-8 (cicloalquil C3-8) alquilo Ci_6, (fenil) alcenilo C3-3 ou Ci_8) alquilo Ci_8; 1 um de Ri, R2 e R3 é G ou W, em que um dos dois restantes é seleccionado de H e halogéneo, sendo o terceiro hidrogénio; G é um grupo contendo azoto, seleccionado de um dos seguintes: -OL4Q, l2q, -N(L!Q)R5, -L3C(L1Q)R6R7, -C(LiQ)R6R7, IIMItt MMMI I V3 uAT7 HK /*-7 lllllll i/R7 1 1-6 s /W N N R10 N 1 R10 R10 (i) (ii) (i«i) Li é alquileno C2-6> cicloalquileno C3-8, alcenileno C4.6, alcinileno C4_6, alcanoílo C2_5, (fenil) alquileno Ci_6, (naftil) alquileno C1-6, (heteroaril C2-5) alquileno Ci-6, (fenoxi) alquileno C1-6 ou (heteroariloxi C2-5) alquileno Ci-6; L2 é alquileno C1-6, cicloalquileno C3-8, alcenileno C3-6, alcinileno C3-6, alcanoilo C2-s, (fenil) alquileno Ci-6, (naftil) alquileno C1-6, (heteroaril C1-5) alquileno C1-6, (fenoxi) alquileno C1-6, (heteroariloxi C1-5) alquileno C1-6 ou (heteroariltio C1-5) alquileno Ci-ε; L3 é alquileno C1-6, alcenileno C2-6, alcinileno C2-6, alcanoilo C2-s, (fenil) alquileno C1-6, fenilo, naftilo, (naftil) alquileno C1-6, (heteroaril C1-5) alquileno C1-6, (fenoxi) alquileno Ci_6, (heteroariloxi C1-5) alquileno C1-6 ou heteroarilo C2_5; 2 L4 é alquileno C1-5; L5 é alquileno C1-5; L6 é alquileno Ci-5; L7 é alquileno C1-5 ou está ausente; Q é -NR8R9 ou um sistema heterocíclico C2-is não aromático contendo, pelo menos ,um átomo de azoto e opcionalmente entre 1 e 3 heteroátomos adicionais seleccionados de 0, S e N em cada anel; R6 é independentemente seleccionado de hidrogénio, alquilo Ci-8, alcoxilo Ci-6, alcenilo C2-e, cicloalquilo 0,3-1, (cicloalquil C3-7) alquileno Ci-6, heterociclilo C2-15 e (heterociclil C2-7) alquileno Ci-6; R7 é H, hidroxilo, halo, alcoxilo C2-6 ou está ausente onde a ligação de carbono L6 e L7 (ou ligada a R6) participa numa ligação dupla; cada um de R8 e R9 é, independentemente, seleccionado de hidrogénio, alcoxilo C1-6, alquilo Ci-8, alcenilo C3_ 8, cicloalquilo C3_7, (cicloalquil C3-7) alquileno Ci_6, heterociclilo C2-15? fenilo, (heterociclil C2-15) alquileno Ci-6 e (fenil) al quileno Ci_6; Rio é H, alquilo Ci-8, alcenilo C3-3, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7) alquileno Ci_6, (heterociclil C2-15) alquileno Ci_6 ou (fenil) alquileno Ci-6; 3 W é -CN, -CHO, halogéneo, heterociclilo Ci-e, (heterociclil Ci-8)-0-, (fenil) alquileno Ci-6-0-, fenoxilo, -C(=0)Rx, fenilo, -C(OH)RxRy, alquilo Ci-e, cicloalquilo Ci-e ou -NRxRy; onde cada um de Rx e Ry é independentemente seleccionado de H, alquilo Ci-ε, alcanoílo Ci-6, heterociclilo Ci-8 ou fenilo; onde cada um dos grupos alquilo, alquileno, alcenilo, alcenileno, alcinilo, alcinileno, heterociclilo, cicloalquilo e arilo acima pode estar independente e opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes seleccionados de halo, amino, nitro, hidroxilo e alquilo Ci-3; substituintes de Q podem ser ainda seleccionados de carboxamida, alquilo C2-6, heterociclilo Ci-s, N (alquil Ci-ê) (heterociclilo Ci-β) , NH (heterociclilo Ci-8), (alquileno C1-3) (heterociclilo Ci-s) , O (heterociclilo Ci-s) , 0 (alquilo Ci-e) , O (cicloalquilo C3-6), fenilo, (alquileno C1-3) fenilo, N (alquil C1-6) (alquileno C1-3) fenilo e O (alquileno Ci_3) fenilo, onde cada um dos grupos heterociclilo, fenilo e alquilo anteriores pode estar opcionalmente substituído com desde 1 até 3 substituintes, independentemente, seleccionados de halogéneo, nitro, ciano e alquilo Ci_3; ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável. 4
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R5 é alquilo C1-5, alcenilo C3-4, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) alquileno Ci, (fenil) alquileno C1-3 ou (fenil) alcenileno C3-4.
  3. 3. Composto da reivindicação 2, em que R5 é alquilo C3_5 ramificado, cicloalquilo C3-6 e (cicloalquil C3-6) alquileno Ci.
  4. 4. Composto da reivindicação 1, em que um de R2 e R3 é G.
  5. 5. Composto da reivindicação 4, em que R2 é G.
  6. 6. Composto da reivindicação 4, em que R3 é G.
  7. 7. Composto da reivindicação 1, em que Li é alquileno C2-3.
  8. 8. Composto da reivindicação 1, em que L2 é alquileno Ci-6, (heteroaril C1-5) alquileno C1-6 ou -fenil-alquileno C1-6.
  9. 9. Composto da reivindicação 8, em que L2 é metileno.
  10. 10. Composto da reivindicação 1, em que L3 é etileno, vinileno, etinileno e fenileno.
  11. 11. Composto da reivindicação 1, em que Q é NR8R9, em que cada de R8 ou Rg é, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-8, alcenilo C3_8, cicloalquilo C3_7, (cicloalquil C3-7) alquileno C1-6, heterociclilo C2-5, fenilo, (heterociclil C2-5) alquileno C1-6 ou (fenil) alquileno C1-6.
  12. 12. Composto da reivindicação 11, em que um de R8 e Rg é hidrogénio. 5
  13. 13. Composto da reivindicação 12, em que Rs é H e R3 é fenilo ou heterociclilo Ci-8 aromático opcionalmente substituído com 1-3 substituintes halo, nitro, ciano ou alquilo Ci-3.
  14. 14. Composto da reivindicação 13, em que R9 é fenilo, piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (alquil Ci-6) imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-di-hidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (alquil Ci-6) tetrazolilo, tetrazolilo, (alquil Ci-ê) triazolilo, triazolilo, (alquil Ci-ê) pirrolilo ou pirrolilo.
  15. 15. Composto da reivindicação 13, em que R5 é alquilo Ci-5, alcenilo cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)al- quileno Ci, (fenil) alquileno Ci-3 ou (fenil) alcenileno C3-4.
  16. 16. Composto da reivindicação 1, em que n é 0 ou 1.
  17. 17. Composto da reivindicação 16, em que n é 0.
  18. 18. Composto da reivindicação 1, em que G é: (4) fórmula (i), em que L4 e L5 são independentemente alquileno C2-3, (5) fórmula (iii) , em que L6 é alquileno C2-3 e L7 é alquileno C2-3 ou está ausente, (6) L2Q, em que L2 é alquileno Ci-6, fenilalquileno C1-4 ou (heterociclil Ci_5 aromático) alquileno C1-4 ou 6 (7) OLiQ, em que Li é alquileno C2-3.
  19. 19. Composto da reivindicação 18, em que G é seleccionado de: (8) fórmula (i) , em que L4 e L5 são cada alquileno C2, (9) fórmula (iii), em que cada de L6 e L7 é alquileno C2ί θ (10) L2Q, em que L2 é metileno.
  20. 20. Composto da reivindicação 19, em que G é L2Q.
  21. 21. Composto da reivindicação 18, em que Rio é H, alquilo C3-6 ramificado ou benzilo.
  22. 22. Composto da reivindicação 21, em que Rio é isopropilo ou benzilo.
  23. 23. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 até 22, em que Q é um heterociclilo C2-5 não aromático.
  24. 24. Composto da reivindicação 23, em que Q é piperidilo, N- (alquil Ci-6)piperazinilo, piperazinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo e morfolinilo.
  25. 25. Composto da reivindicação 23, em que Q é N-morfolinilo ou N-piperidinilo, opcionalmente substituído com entre 1 e 3 substituintes hidroxilo, carboxamida, alquilo Ci-6, heterociclilo Ci-8, N(alquil Ci-6) (heterociclilo Ci-8) , NH (heterociclilo Ci_8), (alquileno Ci_3) (heterociclilo Ci-8) , O (heterociclilo C3-8), O (alquilo Ci_6), O (cicloalquilo C3-6) , 7 fenilo, (alquileno Ci-3) fenilo, N(alquil Ci-ε) (alquileno C1-3) fenilo e 0 (alquileno C1-3) fenilo, onde cada dos grupos heterociclilo, fenilo e alquilo acima podem estar opcionalmente substituídos com desde 1 até 3 substituintes halogéneo, nitro, ciano ou alquilo Ci_3.
  26. 26. Composto da reivindicação 25, em que Q está substituído com piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, (alquil Ci_6) imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-di-hidro-indolilo, benzimidazolilo, 2-oxobenzimidazolilo, (alquil Ci-ε) tetrazolilo, tetrazolilo, (alquil Ci-6)tri-azolilo, triazolilo, (alquil Ci_6)pirrolilo ou pirrolilo;
  27. 27. Composto da reivindicação 26, em que Q é um N-morfolinilo substituído ou não substituído.
  28. 28. Composto da reivindicação 18, em que R5 é alquilo C1-5, alcenilo C3-4, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6) alquileno Ci, (fenil) alquileno C1-3 ou (fenil) alcenileno C3-4.
  29. 29. Composto da reivindicação 18, em que R7 é hidroxilo, halo ou está ausente onde um de L<s e L7 proporciona uma ligação dupla para o átomo de carbono ao qual Rô e R7 estão ligados.
  30. 30. Composto da reivindicação 1, em que um de R2 e R3 é W, e W é piridilo, pirimidilo, furilo, tiofurilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 2,3-di-hidro-indolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, triazolilo ou pirrolilo.
  31. 31. Composto da reivindicação 16, em que R5 é alquilo C3-s ramificado. 8
  32. 32. Composto da reivindicação 16, em que R5 é isopropilo ou ciclopentilo.
  33. 33. Qualquer um dos compostos seguintes: 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4- (4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina, l-Isopropil-4-(4-pirrol-l-il-fenoxi)-piperidina, 5- Cloro-2-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-lH-benzoimidazole, 4-(4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4- (4-Imidazol-l-il-fenoxi)-1-isobutil-piperidina, 5- Cloro-2-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-lH-benzoimidazole, [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanona, 4- (Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benziloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, l-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina, 4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-fenil-metanol, N- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida, 4- (4-Ciclopentil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzaldeido, 4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 9 4-(l-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzonitrilo, 4- (Bifenil-4-iloxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benziloxi-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, 4-(4-Benzil-fenoxi)-1-isopropil-piperidina, l-Isopropil-4-(4-fenoxi-fenoxi)-piperidina, N- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acetamida, l-Isopropil-4-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -fenil]-piperazina, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperazina, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 4 - [4 - (l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]morfolina, 1- [4- (l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1- [4- (l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, l-N-Isopropil-4-{4-[5-(l-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-tetrazol-l-il]-fenoxi}-piperidina, {1-[4 - (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-il}-metanol, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-[1,4]diazepano, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-azepano, 1- [4- (l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-ol, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina, 1-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-benzil-piperidina, 10 Ν- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-Ν,Ν' , Ν' -trimetil-etano-1,2-diamina, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-piperazina, Ciclo-hexil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-amina, Butil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-amina, 4-[4-(l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, l-Isopropil-4-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenoxi)-piperidina, Dietil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina, 4-[4-(l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-fenil-piperazina, l-Benzil-4-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperazina 4-[4-(4-Benzilideno-piperidin-l-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina, 4-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-dimetil-amina, 4-[4-(l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 4-[4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 4-[4-(l-Propil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 1- [4- (l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 11 1- [4- (l-Benzil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1-[4-(l-Ciclo-hexilmetil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 4-[4-(4-Piperidin-l-ilmetil-fenoxi)-piperidin-l-il]-butan-2-ona, 1-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 4-[4-(l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 1-[4-(l-Ciclo-pentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1-[4-(l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, l-N-Isopropil-4-{4-[5-(l-isopropil-piperidin-4-i1sulfanil)-tetrazol-1-il]-fenoxi}-piperidina, {1- [4 - (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-il}-metanol, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-[1,4]diazepano, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-azepano, 1- [4- (l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidina, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperidin-4-ol, [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina, 1- [4- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-benzil-piperidina, N-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-N,N',N'-trimetil-etano-1,2-diamina, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-metil-piperazina, 12 Ciclo-hexil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-amina, Butil-[4- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-metil-amina, 4- [4- (l-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, l-Isopropil-4-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenoxi)-piperidina, Dietil-[4- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina, 4- [4- (l-sec-Butil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 1- [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-4-fenil-piperazina, l-Benzil-4-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piperazina, 4-[4-(4-Benzilideno-piperidin-l-ilmetil)-fenoxi]-1-isopropil-piperidina, 4-[4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-dimetil-amina, 4- [4- (l-Ciclo-hexil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina, 4- [4- (l-Isobutil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-morfolina Ciclopropil-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina, [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-(5-metil-piridin-2-il)-amina, [4- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-piridin-2-il-amina, 13 [4-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-fenil-amina, ou (5-Cloro-piridin-2-il)-[4-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-benzil]-amina.
  34. 34. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 até 33, marcado isotopicamente para ser detectado por PET ou SPECT.
  35. 35. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de qualquer uma das reivindicações 1 até 33 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  36. 36. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 até 33 ou composição da reivindicação 35 para utilização: inibição da actividade do receptor da histamina H3 num indivíduo ou tratamento de um indivíduo com uma doença ou patoloqia modulada pela actividade do receptor de histamina H3, tais como distúrbios do sono/despertar, distúrbios despertar/vigilância, enxaqueca, asma, demência, deficiência cognitiva ligeira (pré-demência) , doença de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia, distúrbios do comportamento alimentar, cinetose, vertigens, distúrbios de hiperactividade com défice da atenção, distúrbios da aprendizagem, distúrbios de retenção de memória, esquizofrenia, congestão nasal, rinite alérgica e resposta alérgica das vias respiratórias superiores.
  37. 37. Composição compreendendo um composto antagonista do receptor de histamina Hi ou H2 e um composto de qualquer uma 14 das reivindicações 1 até 33 para administração simultânea ou sequencial.
  38. 38. Composição da reivindicação 37, em que o antagonista do receptor de histamina e o composto de qualquer uma das reivindicações 1 até 33 estão presente na mesma forma de dosagem.
  39. 39. Utilização de um composto de qualquer das reivindicações 1 até 33 marcado com F18 para a preparação de uma sonda molecular de tomografia de emissão de positrões (PET) para estudar distúrbios mediados pelo receptor de histamina H3. Lisboa, 10 de Abril de 2007 15
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