JP2004511438A - イミダゾールを含有しないアリールオキシピペリジン - Google Patents
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- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
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- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
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- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
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- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明はアリールオキシピペリジン類、これらの合成およびこれらを例えばヒスタミン受容体が介在する障害および状態を治療する目的で用いることに関する。
【0002】
(発明の背景)
ヒスタミン[2−(イミダゾール−4−イル)エチルアミン]は伝達物質である。ヒスタミンは多数の個別のG−蛋白質結合受容体を通して生理学的影響を及ぼす。これは即座の過敏性反応で役割を果たしそしてこれは抗原とIgE抗体の相互作用の後に肥満細胞から放出される。その放出されたヒスタミンが血管系および平滑筋系に対して示す作用がアレルギー性反応の症状の原因である。このような作用はH1受容体の所で起こり(Ash,A.S.F.およびSchild,H.O.、Br.J.Pharmacol.、1966、27、427)そしてこれは古典的な抗ヒスタミン剤(例えばジフェンヒドラミン)で遮断される。ヒスタミンはまた壁細胞にも作用することで胃酸分泌の重要な調節剤でもある。このようなヒスタミンの作用にH2受容体が介在し(Black,J.W.、Duncan,W.A.M.、Durant,C.J.、Ganellin,C.R.およびParsons,E.M.、Nature、1972、236、385)そしてこれはH2受容体拮抗薬(例えばシメチジン)で遮断される。3番目のヒスタミン受容体、即ちH3受容体は中枢神経系(CNS)におけるシナプス前のオートレセプタ(autoreceptor)として初めて記述され(Arrang,J.−M.、Garbarg,M.およびSchwartz,J.−C.、Nature 1983、302、832)、これはヒスタミンの合成および放出を調節する。H3受容体もまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびGABA作動性(ガンマ−アミノ酪酸含有)ニューロン上にヘテロレセプタ(heteroreceptors)としてシナプス前の状態(presynaptically)で存在することを示す証拠が最近示された。最近、このようなH3受容体はまた抹消組織、例えば血管平滑筋などの中でも同定された。従って、ヒスタミンH3作用薬、拮抗薬および逆作用薬を治療の用途で用いる可能性は数多く存在する(「The Histamine H3 Receptor−A Target for New Drugs」、Leurs,R.およびTimmerman,H.(編集)、Elsevier、1998;Morisset他、Nature、2000、408、860−864を参照)。4番目のヒスタミン受容体、即ちH4受容体を最近Oda他が記述した(J.Biol.Chem.、2000、275、36781−36786)。
【0003】
ヒスタミンH3作用薬を睡眠/覚醒および覚醒/覚性障害で用いる可能性が動物試験を基に示唆された(Lin他、Br.Res.、1990、523、325;Monti他、Eur.J.Pharmacol.、1991、205、283)。それらが神経性炎症を抑制する能力を有することが基になってそれらを偏頭痛の治療で用いることもまた示唆された(McLeod他、Abstr.Society Neuroscience、1996、22、2010)。他の用途は心筋虚血および高血圧症における保護役割であろうが、この場合にはノレピネフリン放出の遮断が有益である(Imamura他、J.Pharmacol.Expt.Ther.、1994、271、1259)。ヒスタミンH3作用薬は気道においてアドレナリン作動性でなくかつコリン作動性でない(NANC)神経伝達を低下させかつ微小血管漏れ(microvascular leakage)を減少させる能力を有することから喘息で有益であろうことが示唆された(Ichinose他、Eur.J.Pharmacol.、1989、174、49)。
【0004】
公知ヒスタミンH3拮抗薬(例えばチオオペラミド)を用いた動物薬理学実験が基になってヒスタミンH3拮抗薬および逆作用薬の適用が同様にいくつか提案された。それらには痴呆、アルツハイマー病(Panula他、Abstr.Society Neuroscience、1995、21、1977)、てんかん(Yokoyama他、Eur.J.Pharmacol.、1993、234、129)、発作性睡眠、食事障害(Machidori他、Brain Research 1992,590,180)、乗り物酔い、めまい、注意欠陥多動症(ADHD)、学習および記憶(Barnes他、Abstr.Society Neuroscience、1993、19、1813)、精神分裂症(Schilicker他、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Parmacol.、1996、353、290−294)が含まれる(また、Stark他、Drugs Future、1996、221、507およびLeurs他、Progres in Drug Research、1995、45、107およびそこに引用されている文献も参照)。ヒスタミンH3拮抗薬は単独またはヒスタミンH1拮抗薬と組み合わされた状態で上気道アレルギー性反応の治療で用いるに有用であることが報告されている(米国特許第5,217,986号、5,352,707号および5,869,479号)。最近、ヒスタミンH3拮抗薬(GT−2331)が同定されそしてCNS障害の治療の目的でGliatech Inc.によって開発された(Gliatech Inc.、Press Release、1998年11月5日;Bioworld Today、1999年3月2日)。
【0005】
示したように、ヒスタミンH3リガンドに関係した従来技術は総括的に再吟味されている(「The Histamine H3 Receptor−A Target for New Drugs」、Leurs,R.およびTimmerman,H.(編集)、Elsevier、1998)。この文献の中でヒスタミンH3作用薬および拮抗薬の薬化学が再吟味された(それぞれKrause他およびPhillips他を参照)。4位のみに単一の置換基を含むイミダゾール部分が重要であることが示され、それと一緒に、追加的置換基を存在させると活性に悪影響が生じることも示された。特にイミダゾール環の残りの未置換位のいずれかをメチル化すると活性が大きく低下することが報告された。追加的出版物は、イミダゾールの機能はヒスタミンH3受容体リガンドの高い親和性にとって必須であると言った仮定を支持している(Ali他、J.Med.Chem。1999、42、903およびStark他、Drugs Future、1996、21、507およびそこに引用されている文献を参照)。しかしながら、数多くのイミダゾール含有化合物はヒスタミンメチルトランスフェラーゼ、即ち人における主要なヒスタミン代謝酵素の基質であり、そのことから半減期が短くかつ生利用性が低くなる(Rouleau他、J.Pharmacol.Exp.Ther.1997、281、1085参照)。加うるに、イミダゾール含有薬剤はシトクロムP450モノオキシゲナーゼ系と相互作用し、それによって酵素誘導または酵素阻害が起こることが原因で好ましくない生体内変化が起こる可能性もある(Kapetanovic他、Drug Metab.Dispos.、1984、12、560;Sheets他、Drug Metab.Dispos.、1984、12、603;Back他、Br.J.Pharmacol.、1985、85、121;Lavrijsen他、Biochem.Pharmacol.1986、35、1867;Drug Saf.、1998、18、83)。以前のヒスタミンH3受容体リガンドは血液脳関門を通り抜ける度合が劣っているが、これもまたイミダゾール部分に関係している可能性がある[Ganellin他、Arch.Pharm.(Weinheim,Ger.)1998、331、395]。
【0006】
より最近になって、イミダゾール部分を含まないヒスタミンH3リガンドを記述している出版物がいくつか出版された。例えばGanellin他、Arch.Pharm.(Weinheim,Ger.)1998、331、395;Walczynski他、Arch.Pharm.(Weinheim,Ger.)、1999、332、389;Walczynski他、Farmaco 1999、684;Linney他、J.Med.Chem.、2000、2362;TozerおよびKalindjan、Exp.Opin.Ther.Patents 2000、10、1045−1055;米国特許第5,352,707号;PCT出願WO99/42458、1999年8月26日;およびヨーロッパ特許出願0978512、2000年2月9日。
【0007】
本発明の化合物はイミダゾール部分を含まないことで、これの固有の不利益さを含まず、人H3受容体の所の効力を保持している。このように、本発明では、人のヒスタミンH3受容体を用いて受容体結合を測定した(Lovenberg他、Mol.Pharmacol.1999、1107を参照)。人の病気の治療に関して新しい治療法を同定するには人の受容体を用いた選別が特に重要である。通常の結合検定は例えばラットのシナプトソーム(Garbarg他、J.Pharmacol.Exp.Ther.1992、263、304)、ラットの皮膜(West他、Mol.Pharmacol.1990、610)およびモルモットの脳(Korte他、Biochem.Biophys.Res.Commun.1990、978)を用いて測定されている。人の組織を用いて以前に実施された試験は限られた数のみであったが、それによって齧歯類の受容体と霊長類の受容体の有意な薬理学的差を説明しようとしている(West他、Eur.J.Pharmacol.1999、233)。
【0008】
我々は、ここに、イミダゾリル部分の存在に関連した固有の問題を持たないでヒスタミン受容体、具体的にはH3受容体の活性を調節する能力を有する一連のアリールオキシピペリジン類を記述する。
【0009】
(発明の要約)
本発明は、式(I):
【0010】
【化3】
【0011】
[式中、
Xは、Oであり、
nは、0から3の整数であり、
R5は、C1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(フェニル)C1−6アルキル、(フェニル)C3−8アルケニルまたは(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルであり、
R1、R2およびR3の中の1つがGまたはWであり、残りの2つの中の1つがHおよびハロゲンから選択されそして3番目が水素であり、
Gは、下記:
−OL1Q、−L2Q、−N(L1Q)R5、−L3C(L1Q)R6R7、−C(L1Q)R6R7、
【0012】
【化4】
【0013】
の中の1つから選択される窒素含有基であり、
ここで、
L1は、C2−6アルキレン、C3−8シクロアルキレン、C4−6アルケニレン、C4−6アルキニレン、C2−5アルカノイル、(フェニル)C1−6アルキレン、(ナフチル)C1−6アルキレン、(C2−5ヘテロアリール)C1−6アルキレン、(フェノキシ)C1−6アルキレンまたは(C2−5ヘテロアリールオキシ)C1−6アルキレンであり、
L2は、C1−6アルキレン、C3−8シクロアルキレン、C3−6アルケニレン、C3−6アルキニレン、C2−5アルカノイル、(フェニル)C1−6アルキレン、(ナフチル)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリール)C1−6アルキレン、(フェノキシ)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリールオキシ)C1−6アルキレンまたは(C1−5ヘテロアリールチオ)C1−6アルキレンであり、
L3は、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C2−5アルカノイル、(フェニル)C1−6アルキレン、フェニル、ナフチル、(ナフチル)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリール)C1−6アルキレン、(フェノキシ)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリールオキシ)C1−6アルキレンまたはC2−5ヘテロアリールであり、
L4は、C1−5アルキレンであり、
L5は、C1−5アルキレンであり、
L6は、C1−5アルキレンであり、
L7は、C1−5アルキレンであるか或は存在せず、
Qは、−NR8R9、または各環中に、窒素原子を少なくとも1個含みかつ場合によりO、SおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を1から3個含んでいてもよい非芳香C2−15ヘテロシクリル環系であり、
R6は、独立して、水素、C1−8アルキル、C1−6アルコキシ、C2−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、C2−15ヘテロシクリルおよび(C2−7ヘテロシクリル)C1−6アルキレンから選択され、
R7は、H、ヒドロキシル、ハロ、C2−6アルコキシ、またはL6とL7をつなげている(か或はR6に結合している)炭素が二重結合に参与している場合には存在せず、
R8およびR9は、各々独立して、水素、C1−6アルコキシ、C1−8アルキル、C3−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、C2−15ヘテロシクリル、フェニル、(C2−15ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから選択され、
R10は、H、C1−8アルキル、C3−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、(C2−15ヘテロシクリル)C1−6アルキレンまたは(フェニル)C1−6アルキレンであり、
Wは、−CN、−CHO、ハロゲン、C1−8ヘテロシクリル、(C1−8ヘテロシクリル)−O−、フェノキシ、フェニル、(フェニル)C1−6アルキレン−O−、−C(=O)Rx、−C(OH)RxRy、C1−8アルキル、C1−8シクロアルキルまたは−NRxRyであり、
ここで、RxおよびRyは、各々独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−8ヘテロシクリルおよびフェニルから選択され、
ここで、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアリール基の各々は各々独立して場合によりハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびC1−3アルキルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Qの置換基は、更に、カルボキサミド、C2−6アルキル、C1−8ヘテロシクリル、N(C1−6アルキル)(C1−8ヘテロシクリル)、NH(C1−8ヘテロシクリル)、(C1−3アルキレン)(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−6アルキル)、O(C3−6シクロアルキル)、フェニル、(C1−3アルキレン)フェニル、N(C1−6アルキル)(C1−3アルキレン)フェニルおよびO(C1−3アルキレン)フェニルから選択されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は各々が場合によりハロゲン、ニトロ、シアノおよびC1−3アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドに向けたものである。
【0014】
本発明はまた本発明の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物そしてそのような組成物を調製または調合する方法も特徴とする。更に、本発明の組成物に本発明の2種以上の化合物または組み合わせ治療剤(組み合わせ調合または異なる様式で調合した活性材料の組み合わせの投与)を含めてもよい。
【0015】
本発明はまた特定の状態および病気を治療する方法も提供し、これらの方法は各々そのような治療を必要としている被験体に本発明の化合物もしくは組成物を治療有効量[または共同有効量(jointly effective amount)]で投与することを包含する。この開示する化合物は神経学的障害[睡眠/覚醒および覚醒/覚性障害(例えば不眠症および時差ボケ)、注意欠陥多動症(ADHD)、学習および記憶障害、認識機能障害、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、穏やかな認識障害(前痴呆)、アルツハイマー病、てんかん、発作性睡眠、食事障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、精神分裂症、物質濫用、双極性病(bipolar disorders)、躁病および鬱病を包含]ばかりでなく他のヒスタミンH3受容体介在病、例えば上気道アレルギー性反応、喘息、かゆみ、鼻充血およびアレルギー性鼻炎の治療または予防を必要としている被験体の治療または予防を行う方法で用いるに有用である。本発明は、例えば、上気道アレルギー性反応、喘息、かゆみ、鼻充血およびアレルギー性鼻炎を予防するか、それらの進行を抑制するか或は治療する方法を特徴とする。
【0016】
更に別の態様では、この開示する化合物を組み合わせ治療方法で用いることも可能であり、この方法は、アレルギー性鼻炎、鼻充血およびアレルギー性充血を治療する目的でH3拮抗薬を共同有効投薬量で投与しそしてヒスタミンH1拮抗薬、例えばロラチジン(CLARITIN(商標))、デスロラチジン(CLARINEX(商標))、フェキソフェナジン(ALLEGRA(商標))およびセチリジン(ZYRTEC(商標))などを共同有効投薬量で投与することを包含する。
【0017】
更に別の態様では、この開示する化合物を組み合わせ治療方法で用いてもよく、この方法は、鬱病、気分障害または精神分裂症の治療でH3拮抗薬を共同有効投薬量で投与しそして神経伝達物質取込み遮断薬(neurotransmitter re−uptake blocker)、例えば選択的セロトニン取込み抑制剤(SSRI)または非選択的セロトニン、ドーパミンもしくはノレピネフリン取込み抑制剤[フルオキセチン(PROZAC(商標))、セルトラリン(ZOLOFT(商標))、パロキセチン(PAXIL(商標))およびアミトリプチリンを包含]などを共同有効投薬量で投与することを包含する。
【0018】
以下に示す詳細な記述および実施例および添付請求の範囲から本発明の追加的特徴および利点が明らかになるであろう。
【0019】
(発明の詳細な記述)
本発明は、ヒスタミン受容体によって調節される障害または状態の治療で用いるに有用なアリールオキシピペリジン誘導体を提供するものである。
A. 用語
特定の用語を以下に定義しそして本開示の全体に渡って用いる。
【0020】
「ハロゲン」を本明細書で用いる場合、これは塩素、臭素、フッ素およびヨウ素、またはこれらの一価基を意味する。
【0021】
用語「アルキル」を本明細書で用いる場合、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、これは直鎖および分枝炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチルなどが含まれる。「低級」をアルキルに関して用いる場合、これは、特に明記しない限り、炭素原子数が1−4の炭素鎖組成物を意味する。「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基、例えばメチレン(CH2)、エチレン(−CH2−CH2−)またはプロピレン(−CH2CH2CH2−)などを指す。
【0022】
「アルコキシ」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を指す。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ヘキシルオキシなど。
【0023】
「シクロアルキル」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、3員から8員の飽和単環状炭素環状環構造を指す。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【0024】
「シクロアルケニル」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、3員から8員の部分不飽和単環状炭素環状環構造を指し、この環構造は二重結合を少なくとも1つ含む。適切な例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキセ−1,3−ジエニルなどが含まれる。
【0025】
「アリール」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、炭素環状芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。二価の基にはフェニレン(−C6H4−)が含まれ、これは好適にはフェン−1,4−ジイルであるが、またフェン−1,3−ジイルであってもよい。
【0026】
「アラルキル」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されているアルキル基を意味する。アラルキルの例にはベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが含まれる。
【0027】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、各環の中にN、O、SO、SO2、(C=O)およびSから成る群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子部分、好適にはN、OまたはSを含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を1から4個含有していてもよい5員、6員もしくは7員の単環状、9員もしくは10員の二環状または13員もしくは14員の三環状環構造のいずれかを指す。ある態様におけるヘテロシクリルは追加的ヘテロ原子を1から3個または1から2個の範囲で含有する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分不飽和、芳香または部分芳香であり得る。このヘテロシクリル基は安定な構造が作り出されるようにいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合し得る。
【0028】
典型的な単環状複素環式基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキサゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、4−ピペリジニル、ピリジル、N−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニルなどが含まれ得る。
【0029】
例えば、Qが非芳香の窒素含有ヘテロシクリルの場合のQに好適な値には、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびN−(C1−6アルキル)ピペラジニルが含まれる。これらは分子の残りに窒素または炭素原子で結合している可能性があり、一般的には、N結合ヘテロシクリルが好適である。Qはピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(イミダゾリル)C1−6アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(テトラゾリル)C1−6アルキレン、テトラゾリル、(トリアゾリル)C1−6アルキレン、トリアゾリル、(ピロリル)C1−6アルキレンおよびピロリルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリルを包含する置換基で置換されているQの例には4−(4−クロロピリジン−2−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル、4−(4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ−ピペリジン−1−イル、2−([1,2,4]トリアゾール−1−イル)メチル−モルホリン−1−イル、3−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−1−イル、4−(ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル、4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル、4−(フラン−2−イル)メチルピペラジン−1−イル、4−(チオフェン−2−イル)メチルピペラジン−1−イル、4−(4−クロロピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−イルおよび5−(イソキサゾール−5−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルが含まれる。
【0030】
典型的な二環状複素環式基にはベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−N−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,1−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル(例えば1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル)、テトラヒドロイソキノリニル(例えば1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル)、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル(例えば4,5,6,7−テトラヒドロインダゾリル)、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、
【0031】
【化5】
【0032】
などが含まれる。
【0033】
典型的な三環状複素環式基にはアクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナントロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニルなどが含まれる。
【0034】
好適なヘテロシクリル基にはモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1,3,4−トリヒドロイソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロインダドリル、ベンゾキサジニル、ベンゾアクスゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【0035】
【化6】
【0036】
が含まれる。
【0037】
用語「ヘテロシクリル−アルキル」または「ヘテロシクリル−アルキレン」を本明細書で用いる場合、これは、特に明記しない限り、ヘテロシクリル基で置換されているいずれかのアルキル基を表し、ここで、このヘテロシクリル−アルキル基はアルキル部分を通して分子の中心部分に結合する。ヘテロシクリル−アルキル基の適切な例には、これらに限定するものでないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミジルエチルなどが含まれる。
【0038】
個々の基(例えばアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール)が「置換されている」場合、その基は置換基のリストから独立して選択される置換基を1個以上、好適には置換基を1から5個、より好適には置換基を1から3個、最も好適には置換基を1から2個持っていてもよい。
【0039】
分子中の個々の位置のいずれかの置換基または変数の定義はこの分子中の他の場所のそれの定義から独立していることを意図する。本分野の技術者は、本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能で化学的に安定な化合物が生じるように本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することができるであろうと理解する。
【0040】
本開示全体に渡って用いる標準的な命名法の基で、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を結合点に向かって記述する。このように、例えば「フェニル(アルキル)アミド(アルキル)」置換基は式
【0041】
【化7】
【0042】
で表される基を指す。
【0043】
用語「被験体」を本明細書で用いる場合、これは、治療、観察または実験の被験体である動物、好適な哺乳動物、最も好適には人を指す。
【0044】
用語「治療有効量」を本明細書で用いる場合、これは、活性化合物または薬剤が研究者、獣医、医者または他の臨床医が求める組織系、動物または人における生物学的または薬応答(治療を受けさせる病気または障害の症状の防止、開始の抑制または軽減を包含)を引き出す量を意味する。
【0045】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされるいかなる製品も包含させることを意図する。
【0046】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである:
DBAD=アゾジカルボン酸ジ−t−ブチル
DCE=1,2−ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP=4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキサイド
RT=室温
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
次の章に本発明が提供する化合物をより詳細に記述する。
B. 化合物
本発明は、この上の要約章および例えば請求の範囲に記述した如き式(I)で表される化合物を特徴とする。好適な化合物には、
(a)R5がC1−5アルキル、C3−4アルケニル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1アルキレン、(フェニル)C1−3アルキレンまたは(フェニル)C3−4アルケニレンである化合物、
(b)R5が分枝C3−5アルキル、C3−6シクロアルキルまたは(C3−6シクロアルキル)C1アルキレンである化合物、
(c)R2およびR3の中の1つがGである化合物、
(d)R2がGである化合物、
(e)R3がGである化合物、
(f)L1がC2−3アルキレンである化合物、
(g)L2がC1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリール)C1−6アルキレンまたは−フェニル−C1−6アルキレンである化合物、
(h)L2がメチレンである化合物、
(i)L3がエチレン、ビニレン、エチニレンまたはフェニレンである化合物、
(j)Qが非芳香の窒素含有C2−5ヘテロシクリルである化合物、
(k)Qがピペリジル、N−(C1−6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される化合物、
(l)Qが場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、C1−6アルキル、C1−8ヘテロシクリル、N(C1−6アルキル)(C1−8ヘテロシクリル)、NH(C1−8ヘテロシクリル)、(C1−3アルキレン)(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−6アルキル)、O(C3−6シクロアルキル)、フェニル、(C1−3アルキレン)フェニル、N(C1−6アルキル)(C1−3アルキレン)フェニルおよびO(C1−3アルキレン)フェニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいN−モルホリニルもしくはN−ピペリジニル[前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は各々が場合によりハロゲン、ニトロ、シアノおよびC1−3アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]である化合物、
(m)Qがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(C1−6アルキル)イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(C1−6アルキル)テトラゾリル、テトラゾリル、(C1−6アルキル)トリアゾリル、トリアゾリル、(C1−6アルキル)ピロリルおよびピロリルから選択されるC1−6ヘテロシクリル基を包含する置換基で置換されている化合物、
(n)Qが置換もしくは未置換のN−モルホリニルである化合物、
(o)QがNR8R9[ここで、R8またはR9は各々独立して水素、C1−8アルキル、C3−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、C2−5ヘテロシクリル、フェニル、(C2−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから選択される]である化合物、
(p)R8およびR9の中の1つが水素である化合物、
(q)R8がHでありそしてR9がフェニルまたは芳香C1−8ヘテロシクリル[場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびC1−3アルキルから選択される1−3個の置換基で置換されていてもよい]である化合物、
(r)R9がフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(C1−6アルキル)イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(C1−6アルキル)テトラゾリル、テトラゾリル、(C1−6アルキル)トリアゾリル、トリアゾリル、(C1−6アルキル)ピロリルまたはピロリルである化合物、
(s)R5がC1−5アルキル、C3−4アルケニル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1アルキレン、(フェニル)C1−3アルキレンまたは(フェニル)C3−4アルケニレンである化合物、
(t)nが0または1である化合物、
(u)nが0である化合物、
(v)Gが
(1)L4およびL5が独立してC2−3アルキレンから選択される式(i)、
(2)L6がC2−3アルキレンでありそしてL7がC2−3アルキレンであるか或は存在しない式(iii)、
(3)L2がC1−6アルキレン、フェニルC1−4アルキレンまたは(芳香C1−5ヘテロシクリル)C1−4アルキレンであるL2Q、および
(4)L1がC2−3アルキレンであるOL1Q、
から選択される化合物、
(w)Gが
(1)L4およびL5の各々がC2アルキレンである式(i)、
(2)L6およびL7の各々がC2アルキレンである式(iii)、および (3)L2がメチレンであるL2Q、
から選択される化合物、
(x)GがL2Qである化合物、
(y)R10がH、分枝C3−6アルキルまたはベンジルである化合物、
(z)R10がイソプロピルまたはベンジルである化合物、
(aa)Qが非芳香C2−5ヘテロシクリルである化合物、
(bb)Qがピペリジル、N−(C1−6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される化合物、
(cc)R5がC1−5アルキル、C3−4アルケニル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1アルキレン、(フェニル)C1−3アルキレンまたは(フェニル)C3−4アルケニレンである化合物、
(dd)R7がヒドロキシルまたはハロであるか、或はL6とL7の中の1つがR6およびR7が結合している炭素原子に二重結合を与えている場合には存在しない化合物、
(ee)R2およびR3の中の1つがGである化合物、
(ff)R2およびR3の中の1つがWでありそしてWがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリルおよびピロリルから選択されるヘテロシクリルである化合物、
(gg)R5が分枝C3−5アルキルである化合物、
(hh)R5がイソプロピルまたはシクロペンチルである化合物、または
(ii)前記の組み合わせの化合物、
が含まれる。
【0047】
本発明の好適な化合物には、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソブチル−ピペリジン、1−イソプロピル−4−(4−ピロール−1−イル−フェノキシ)−ピペリジン、5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール、より好適には4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソブチル−ピペリジンおよび5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾールが含まれる。
【0048】
本発明は、また、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−フェニル−メタノン、4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、1−イソプロピル−4−(4−フェノキシ−フェノキシ)−ピペリジン、4−(4−ベンジル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−フェニル−メタノノール、N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド、4−(4−シクロペンチル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−シクロブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンズアルデヒド、4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリルおよび4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリルを特徴とする。
【0049】
本発明は、また、より好適な化合物、例えば4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−ベンジル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、1−イソプロピル−4−(4−フェノキシ−フェノキシ)−ピペリジンおよびN−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミドなども提供する。
【0050】
好適な化合物にはまた(A)1−イソプロピル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジンおよび1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジン、および(B)1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−N−イソプロピル−4−{4−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−テトラゾール−1−イル]−フェノキシ}−ピペリジン、{1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−[1,4]ジアゼパン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アゼパン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−ベンジル−ピペリジン、N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン、シクロヘキシル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、ブチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、4−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−イソプロピル−4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン、ジエチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペラジン、1−ベンジル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン、4−[4−(4−ベンジリデン−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−1−イソプロピル−ピペリジン、4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ジメチル−アミン、4−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、4−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、4−[4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジンおよび4−[4−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ブタン−2−オンなどの如き化合物も含まれる。
【0051】
非常に好適な化合物には1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−N−イソプロピル−4−{4−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−テトラゾール−1−イル]−フェノキシ}−ピペリジン、{1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−[1,4]ジアゼパン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アゼパン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−ベンジル−ピペリジン、N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン、シクロヘキシル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、ブチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、4−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−イソプロピル−4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン、ジエチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペラジン、1−ベンジル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン、4−[4−(4−ベンジリデン−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−1−イソプロピル−ピペリジン、4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ジメチル−アミン、4−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリンおよび4−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリンが含まれる。
【0052】
非常に好適な化合物の例はまたシクロプロピル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピリジン−2−イル−アミン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル−アミンおよび(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミンも含まれる。
【0053】
本発明はまた本発明の化合物の合成中間体として用いるに有用な化合物も提供する。そのような化合物(これ自身は薬剤活性を有するか或は有さない可能性がある)には、スキームおよび合成実施例に示した化合物が含まれる。
【0054】
本発明は、また、H3介在障害の試験で用いるに有用なポジトロンエミッショントモグラフィ(PET)または単一光子放出計算トモグラフィ(single−photon emission computed tomography)(SPECT)で検出可能なように同位体標識を付けた化合物も包含する。
【0055】
本発明の化合物を製造する方法のいずれかを実施している間、関係した分子のいずれかに存在する感受性もしくは反応性基を保護する必要があり得そして/または保護する方が望ましい可能性がある。加うるに、本発明の化合物に保護基を用いた修飾を受けさせることも可能であり、そのような化合物、前駆体またはプロドラッグ(prodrugs)もまた本発明の範囲内である。これは通常の保護基、例えば「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.F.W.McOmie編集、Plenum Press、1973およびT.W.Greene & P.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、1999に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護にはメチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルが含まれる。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例にはメチルオキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、クアイアコルメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキサイド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例には1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例にはp−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキサイド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4”−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イルメチル)ビス(4’,4”−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ビレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル)およびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキサイドが含まれる。
シリルエーテル
シリルエーテルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基をエステルとして保護することも可能である。エステルの例には蟻酸エステル、ベンゾイル蟻酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロエート(pivaloate)、アダマントエート(adamantoate)、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)が含まれる。
カーボネート
カーボネートの例にはメチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートが含まれる。
補助開裂(Assisted Cleavage)
補助開裂の例には2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)ブチレートおよび2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートが含まれる。
雑多なエステル
雑多なエステルの例には2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート(monosuccinoate)、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび2,4−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
スルホネート
スルホネートの例にはスルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネートおよびトシレートが含まれる。
1,2−および1,3−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例にはメチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデンおよび2−ニトロベンジリデンが含まれる。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例にはメトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体および2−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
シリル誘導体
シリル誘導体の例にはジ−t−ブチルシリレン基および1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体が含まれる。
アミノ保護基
アミノ基の保護にはカルバメート、アミドおよび特殊なNH保護基が含まれる。
【0056】
カルバメートの例にはメチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂カルバメート、光分解開裂カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートが含まれる。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例にはメチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサチル)]メチルおよび4−メトキシフェナシルが含まれる。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが含まれる。
補助開裂
補助開裂の例には2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルが含まれる。
光分解開裂
光分解開裂の例にはm−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルが含まれる。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例にはフェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびN’−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例にはt−アミル、S−ベンジル、チオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルが含まれる。
アミドの例には下記が含まれる:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
補助開裂
N−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オンおよび1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル。
特殊なNH保護基
特殊なNH保護基の例には下記が含まれる:
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、第四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−4−メトキシベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキサイド。
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)。
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例にはジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルが含まれる。
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンが含まれる。
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例にはS,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルが含まれる。
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンが含まれる。
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例にはO−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくは−S−フェニルおよびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルが含まれる。
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には1,3−オキサチオランが含まれる。
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例にはO−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルが含まれる。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例にはN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルが含まれる。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例にはO−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルが含まれる。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例にはオキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加体およびメチルアルミニウムとビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキサイド)(MAD)の錯体が含まれる。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例にはエナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、i−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチル−1、3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、S−ブチルおよびトリメチルシリルが含まれる。
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例にはビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体が含まれる。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例には9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルが含まれる。
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例には2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルが含まれる。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例にはトリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルが含まれる。
シリルエステル
シリルエステルの例にはトリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
活性エステル
活性エステルの例にはチオールが含まれる。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例にはオキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体が含まれる。
スタニルエステル
スタニルエステルの例にはトリエチルスタニルおよびトリ−n−ブチルスタニルが含まれる。
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例にはN,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジクロロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
ヒドラジド
ヒドラジドの例にはN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルが含まれる。
【0057】
本発明の化合物は次の章に記述する方法に従って調製可能である。
C. 合成
本発明の化合物の調製は、以下のスキーム1−10および実施例1−86に示すように、伝統的な有機合成方法およびマトリックス(matrix)もしくは組み合わせ化学方法に従って実施可能である。通常の技術者は本発明の化合物を達成する目的で示すスキームおよび実施例の変形および適応に気づくであろう。
【0058】
スキーム全体に渡って、反応官能性をR3の所に存在させる場合、本分野の技術者は、R3の選択は単に説明的でありそしてその反応官能性をまたR1およびR2の所にも存在させることができることを認識するであろう。
【0059】
式(I)で表される化合物の調製はスキーム1に概略を示す方法に従って実施可能である。
【0060】
【化8】
【0061】
スキーム1に概略を示すように、式(II)で表される化合物または式(III)で表される化合物を式(IV)で表される化合物と反応させることで式(I)で表される化合物を生じさせる。式(II)で表される化合物と式(IV)で表される化合物を塩基、例えばCs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、LDA、LHMDSなどの存在下の溶媒、例えばDMF、DMA、THF、DME、DCMおよびDMSOなど中で周囲温度から約200℃の温度で反応させる。好適な態様では塩基をCs2CO3、K2CO3およびNa2CO3から選択し、これをDMF、DMAから選択される溶媒に入れる。特に好適な態様における塩基はCs2CO3であり、溶媒であるDMFの温度を80から150℃にする。本分野の技術者は、式(IV)で表される化合物との反応を進行させるには式(II)で表される化合物に脱離基であるX1置換基と電子求引基であるR1またはR3基の両方を含有させるべきであることを理解するであろう。好適なR1またはR3置換基にはNO2、−CHO、−CN、CO2R15、COR16、−CONR17R18などが含まれる。好適なX1置換基には−Fおよび−Clおよび−Brが含まれる。特に好適なR1またはR3置換基には−NO2、−CHO、−CNおよびCOR16が含まれる。特に好適なX1置換基には−Fおよび−Clが含まれる。式(III)で表される化合物と式(IV)で表される化合物の反応をMitsunobuの手順(トリフェニルホスフィンまたは重合体に担持されているトリフェニルホスフィンの存在下そしてDBADまたはDEADの存在下、有機溶媒、例えばDCM、THFなど中)に従って起こさせて相当する式(I)で表される化合物を生じさせることを通して、式(I)で表される化合物を生じさせることができる。
【0062】
スキーム2に概略を示すように式(VI)で表される化合物を式(V)で表される化合物から生じさせる。
【0063】
【化9】
【0064】
それぞれスキーム1の段階Aおよび段階Bの手順に従って式(V)で表される化合物と式(II)で表される化合物または式(III)で表される化合物を反応させることで式(VI)で表される化合物を生じさせる。基Y1は保護基を表す。本分野の技術者は所望反応に適合する適切な保護基を選択するであろう。好適な保護基の例にはカルバメート、ベンジルおよび置換ベンジル基が含まれる。特に好適な保護基はt−ブチルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、アルファ−クロロエトキシカルボニル、ベンジル、4−ニトロベンジルおよびジフェニルメチルである。
【0065】
スキーム3に概略を示すように式(XI)で表される化合物を式(VI)で表される化合物から生じさせる。
【0066】
【化10】
【0067】
このように、段階Aでは、Y2が窒素保護基である式(VI)で表される化合物を適切な条件下で反応させて式(VII)で表される化合物を得る。好適な態様におけるY2はベンジルまたはt−ブトキシカルボニル基であり、これらはそれぞれ水素化分解または酸加水分解で除去可能である。より好適な態様における保護基はt−ブトキシカルボニルであり、これはジオキサン中でHClによって除去される。段階Bでは、式(VII)で表される化合物と式(XXa)で表される化合物を還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、または触媒の存在下の水素ガスもしくはフェニルシランなどの存在下で溶媒、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなど中で反応させて式(VIII)で表される化合物を生じさせることを通して、式(VIII)で表される化合物を得る。本分野の技術者は、反応を起こさせるには酸を添加して反応混合物のpHをpHが約7未満になるまで下げる必要があり得、その酸を必要に応じて添加しそしてその酸は酢酸、塩酸などであることを理解するであろう。好適な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。段階Cでは、R3が−CNである式(VIII)で表される化合物を還元剤と反応させることで式(IX)で表される化合物を式(VIII)で表される化合物が生じさせる。好適な還元剤はDIBALであり、これを−78℃から周囲温度、好適には0℃の温度のトルエンに入れる。段階Dでは、式(IX)で表される化合物と式(X)で表される化合物を還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、触媒の存在下の水素ガスなどの存在下で溶媒、例えばメタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなど中で反応させることを通して、式(XI)で表される化合物を式(IX)で表される化合物から生じさせる。本分野の技術者は、反応を起こさせるには酸を添加して反応混合物のpHをpHが約7未満になるまで下げる必要があり得、その酸を必要に応じて添加しそしてその酸は酢酸、塩酸などであることを理解するであろう。本分野の技術者は、更に、第二級アミン官能性を含有する置換もしくは未置換の非芳香複素環を式(X)で表される化合物の代わりに用いてもよいことも理解するであろう。好適な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。代替態様では、式(XI)で表される化合物を式(VI)で表される化合物から得る。このように、段階Cの条件を用いて式(XII)で表される化合物を式(VI)で表される化合物を得る。段階Dの条件に従って式(XII)で表される化合物と式(X)で表される化合物を反応させることで式(XIII)で表される化合物を式(XII)で表される化合物から得る。段階Aの条件に従って式(XIV)で表される化合物を式(XIII)で表される化合物から得る。段階Bの手順に従って式(XIV)で表される化合物と式(XXa)で表される化合物を反応させることで式(XI)で表される化合物を式(XIV)で表される化合物から得る。
【0068】
スキーム4に概略を示すようにして、式(XVI)で表される化合物を式(IX)で表される化合物から生じさせそして式(XVII)で表される化合物を式(XII)で表される化合物から生じさせる。
【0069】
【化11】
【0070】
式(IX)で表される化合物と式(XV)で表される化合物を反応させることで式(XVI)で表される化合物を式(IX)で表される化合物から生じさせる。このように、式(XVI)で表される化合物と式(XV)で表される化合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの存在下で80から120℃のDMA中で反応させて式(XVI)で表される化合物を生じさせる。さらなる態様では、Y2が保護基である式(XII)で表される化合物と式(XV)で表される化合物を同じ条件下で反応させて式(XVII)で表される化合物を生じさせる。
【0071】
スキーム5に概略を示すようにして式(XXI)、式(XXIII)および式(XIX)で表される化合物を生じさせる。
【0072】
【化12】
【0073】
Sonogashira連成またはHeck連成手順に従って、R3がハロゲンである式(I)で表される化合物と式(XXII)で表される化合物を反応させることで式(XXI)で表される化合物を生じさせる。両方の場合とも、好適なハロゲンはBrおよびIであり、Iが特に好適である。好適な態様では、式(I)で表される化合物と式(XXII)で表される化合物をパラジウム触媒の存在下で銅触媒の存在有り無しで反応させる。より好適な態様では、前記触媒をPd2(dba)3、PdCl2およびPd(OAc)2から選択し、これをホスフィン添加剤の有り無しで用いる。好適な添加剤はトリフェニルホスフィンおよびトリ−(t−ブチル)ホスフィンである。式(XXII)で表される化合物が三重結合を含む(即ちXXIIが末端アセチレンである)場合には、追加的銅触媒を存在させるのが望ましいであろう。好適な触媒はハロゲン化Cu(I)であり、CuIが特に好適である。更に好適な態様では、アミン、Na2CO3、K2CO3などから選択される塩基と一緒に触媒を含める。特に好適な塩基はK2CO3水溶液である。これらの反応をTHF、DMF、DME、DMA、ベンゼン、トルエン、DCMなどから選択される溶媒中で実施する。好適な溶媒はTHFおよびDMEであり、これを周囲温度から溶媒の沸点で用いる。Suzukiの手順に従って、R3がハロゲン、好適にはIである式(I)で表される化合物と式(XXIV)で表される化合物を触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの存在下および塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの存在下で反応させることを通して、式(XXIII)で表される化合物を式(I)で表される化合物から生じさせる。式(XIX)で表される化合物を式(I)で表される化合物から生じさせる。このように、R3がハロゲン、好適にはBrおよびIである式(I)で表される化合物を有機リチウム反応体と反応させた後に式(XXb)で表される化合物を溶媒中で反応させて式(XVIII)で表される化合物を生じさせる。好適な態様における有機リチウム反応体は温度が−100から0℃、好適には−78℃のTHFに入っているn−BuLiである。式(XVIII)で表される化合物と還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどを酸、例えばHCl、AcOH、TFAなどの存在下で溶媒、例えばTHFおよびエーテルなど中で反応させることで、式(XIX)で表される化合物を式(XVIII)で表される化合物から生じさせる。代替態様では、式(XVIII)で表される化合物と水素を触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどの存在下で反応させるか或はそれとトリエチルシランをTFAの存在下で反応させてもよい。好適な態様では、式(XVIII)で表される化合物とトリエチルシランをTFAの存在下で周囲温度のDCM中で反応させる。
【0074】
スキーム6に概略を示す手順に従って式(XXV)で表される化合物を式(XXIV)で表される化合物から生じさせる。
【0075】
【化13】
【0076】
Y1が酸素保護基を表す式(XXIV)で表される化合物をZ2Hが窒素−水素結合が存在する複素環を表す式(XXVII)で表される化合物と反応させることで、基Z2が窒素原子を通して結合している式(XXVI)で表される化合物を生じさせる。好適な態様では、式(XXIV)で表される化合物と式(XXVII)で表される化合物をCu(OAc)2の存在下で塩基、例えばピリジンなどおよび脱水剤、例えばモレキュラーシーブ4Aなどを存在させて周囲温度のDCM中で反応させることで式(XXVI)で表される化合物を生じさせる。保護基Y1の除去を適切な条件下で達成することで式(XXVIII)で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は適切な保護基を選択することができるであろう。1つの態様におけるY1は置換ベンジルエーテルであり、これは、水素による処理を炭素に担持されているパラジウムの存在下で行うことで除去可能である。スキーム1の段階Bに概略を示した手順に従って式(XXVIII)で表される化合物と式(IV)で表される化合物を反応させることで式(XXV)で表される化合物を得る。
【0077】
スキーム7に概略を示すようにして式(XXX)で表される化合物を式(XXIX)で表される化合物から得る。
【0078】
【化14】
【0079】
式(XXIX)で表される化合物と還元剤を溶媒中で反応させることで式(XXXI)で表される化合物を式(XXIX)で表される化合物から得る。還元剤には水素ガスが含まれ、これを触媒、例えばパラジウム、白金、ラネーニッケルなどと一緒に用いる。好適な態様における還元剤はSnCl2であり、これをエタノールに入れて、周囲温度からこの溶媒の沸点で水の存在有り無しで用いる。式(XXXI)で表される化合物をX2が脱離基である式(XXXIII)で表される化合物と反応させることで式(XXXII)で表される化合物を式(XXXI)で表される化合物から生じさせる。好適な態様におけるX2はClおよびOHである。このようにX2がClの時には、式(XXXI)で表される化合物と式(XXXIII)で表される化合物を塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下の溶媒、例えばDCMまたはTHFなど中で反応させる。X2がOHの時には例えばDCCの存在下の溶媒、例えばDCMまたはTHFなど中で式(XXXI)で表される化合物と式(XXXIII)で表される化合物をペプチド連成で反応させる。還元剤を用いて式(XXX)で表される化合物を式(XXXII)で表される化合物から生じさせる。還元剤にはBH3:THFおよびBH3:Me2Sが含まれる。好適な還元剤はBH3:Me2Sであり、これをTHFに入れて高温、好適にはこの溶媒の沸点で用いる。
【0080】
スキーム8に概略を示す方法に従って式(XXXV)で表される化合物を生じさせることができる。
【0081】
【化15】
【0082】
式(XXXIV)で表される化合物と式(X)で表される化合物を還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、触媒の存在下の水素ガスなどの存在下で溶媒、例えばメタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなど中で反応させることで式(XXXVI)で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、反応を起こさせるには酸を添加して反応混合物のpHをpHが約7未満になるまで下げる必要があり得、その酸を必要に応じて添加しそしてその酸は酢酸、塩酸などであることを理解するであろう。本分野の技術者は、更に、第二級アミン官能性を含有する置換もしくは未置換の非芳香複素環を式(X)で表される化合物の代わりに用いてもよいことも理解するであろう。スキーム1の段階Bの手順に従って式(XXXVI)で表される化合物を式(IV)で表される化合物と反応させることで式(XXXV)で表される化合物を生じさせる。
【0083】
スキーム9に概略を示す方法に従って式(XXXVIII)で表される化合物を生じさせることができる。
【0084】
【化16】
【0085】
R3がBrおよびIから選択され、好適にはIである式(XXXVII)で表される化合物と式(XXXIX)で表される化合物を触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの存在下で塩基、例えばナトリウムt−ブトキサド、炭酸セシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウムなどを存在させて有機溶媒、例えばTHFまたはジオキサンなど中で好適にはBINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ジナフチル)および18−クラウン−6(クラウンエーテル)の存在下で反応させることで相当する式(XL)で表される化合物を生じさせる。式(XL)で表される化合物から保護基Y1を除去した後にそれをスキーム1の段階Bの手順に従って式(IV)で表される化合物と反応させることで、式(XLI)で表される化合物を得ることができる。式(XLI)で表される化合物から保護基Y2を除去することで式(XLII)で表される化合物を生じさせる。本分野の技術者は、更に、基Y1およびY2を前記スキームの適切な時点で個別に除去することができるような直交保護(orthogonal protection)の概念も認識かつ理解するであろう。式(XLII)で表される化合物と式(XXc)で表される化合物を還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、触媒の存在下の水素ガスなどの存在下で溶媒、例えばメタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなど中で反応させて式(XXXVII)で表される化合物を生じさせることを通して、式(XXVIII)で表される化合物を式(XLII)で表される化合物から生じさせる。本分野の技術者は、反応を起こさせるには酸を添加して反応混合物のpHをpHが約7未満になるまで下げる必要があり得、その酸を必要に応じて添加しそしてその酸は例えば酢酸、塩酸などであることを理解するであろう。
【0086】
スキーム10に概略を示す手順に従って式(XLIV)で表される化合物を式(XLIII)で表される化合物から生じさせる。
【0087】
【化17】
【0088】
スキーム1の段階Bの手順に従って式(XLIII)で表される化合物を式(IV)で表される化合物と反応させることで式(XLV)で表される化合物を生じさせる。保護基Y1を除去すると式(XLVI)で表される化合物が生じる。好適な態様における基Y1はベンジル基であり、従って、式(XLV)で表される化合物と水素または蟻酸アンモニウムを触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどの存在下で溶媒、例えばメタノール、エタノールなど中で反応(即ち接触水素化分解)させることで相当する式(XLVI)で表される化合物を生じさせる。式(XLVI)で表される化合物とX3がCl、Br、I、トシレート、メシレートなどから成る群から選択される式(XXXVII)で表される化合物を塩基、例えば水酸化ナトリウム、TEA、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの存在下で有機溶媒、例えばDCM、THF、DMF、DMAなど中で反応させることで相当する式(XLIV)で表される化合物を生じさせる。代替態様では、スキーム1の段階Bの手順に従って、X3がOHである式(XXXVII)で表される化合物を式(XLVI)で表される化合物と反応させる。
D. 調合、投与および治療
この開示する化合物は単独または組み合わせ(例えばヒスタミンH1受容体拮抗薬などとの)で神経学的障害[睡眠/覚醒および覚醒/覚性障害(例えば不眠症および時差ボケ)、注意欠陥多動症(ADHD)、学習および記憶障害、認識機能障害、偏頭痛、神経性炎症、痴呆、穏やかな認識障害(前痴呆)、アルツハイマー病、てんかん、発作性睡眠、食事障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、精神分裂症、物質濫用、双極性病、躁病および鬱病を包含]ばかりでなく他のヒスタミンH3受容体介在病、例えば上気道アレルギー性反応、喘息、かゆみ、鼻充血およびアレルギー性鼻炎の治療または予防を必要としている被験体の治療または予防を行う方法で用いるに有用である。
1. 調合および投与
本発明の化合物または組成物を調合して被験体に通常の如何なる投与経路で投与してもよく、そのような投与経路には、これらに限定するものでないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与が含まれる。各状態の治療に有効な化合物量は多様であり得、これは本分野の通常の技術者によって決定され得るであろう。
【0089】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を生じさせる時に他の塩の使用も有用であり得る。本化合物の適切な薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、このような塩は例えば本化合物が入っている溶液を薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などが入っている溶液と一緒に混合することなどで生成可能である。更に、本発明の化合物が酸部分を持つ場合、これの適切な薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。
【0090】
このように、薬学的に受け入れられる代表的な塩には下記が含まれる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、ビ酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシレート(camsylate)、炭酸塩、塩化物、クラブラネート(clavulanate)、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、1,2−エタンスルホン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリラルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモエート(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/ジ燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシレート、トリエチオダイド(triethiodide)および吉草酸塩。
【0091】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは一般にインビボで必要な化合物に容易に変化し得る当該化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法における用語「投与」は、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択およびプレプション(preption)の通常手順は例えば「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編集、Elsevier、1985に記述されている。本発明は、記述した化合物の塩に加えて、エステル、アミドおよび他の保護もしくは誘導形態も提供する。
【0092】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも1つ有する場合、それに応じてそれらは鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を2つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。そのような異性体およびこれらの混合物は全部本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。更に、本化合物の結晶形態のいくつかは同質異像として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物のいくつかは水と一緒に溶媒和物(即ち水化物)または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【0093】
本発明は、また、本発明の1種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体および場合により追加的薬剤、例えばH1拮抗薬またはSSRIなどと一緒に含んで成る製薬学的組成物も提供する。このような組成物を、好適には、経口、非経口、鼻内、舌下または直腸投与、または吸入または空気吸入による投与に適した単一投薬形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル[各々に即座放出、適時放出(timed release)および徐放調剤が含まれる]、粉末、顆粒、無菌非経口溶液もしくは懸濁液(シロップおよびエマルジョンを包含)、計量されたエーロゾルまたは液体スプレー、液滴、アンプル、自動注入装置または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を1週間に一度または1カ月に一度の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射で貯留させる調剤を生じさせようとする時に適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な活性材料を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなど、および他の薬学的希釈剤、例えば水などと一緒に混合して、本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の調合前組成物(preformulation composition)を生じさせる。このような調合前組成物が均一であると述べる場合、これは、その組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分することができるように本活性材料がその組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状調合前組成物を細分して本発明の活性材料を5から約1000mg含有する前記種類の単一投薬形態にする。その例には5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mgなどが含まれる。この開示した組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせるか或は他の様式で配合して長期作用の利点を与える投薬形態にすることも可能である。例えば、錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、後者が前者の上を包み込むような形態にしてもよい。この2つの成分を腸層(enteric layer)(これは胃の中で崩壊するのに抵抗しそして内部の成分が十二指腸の中に無傷のまま入って行くか或はそれの放出が遅れるようにする働きをする)で分離してもよい。そのような腸層または被膜では多様な材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸が含まれ、そのような材料はシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどである。
【0094】
経口または注射による投与の目的で本発明の化合物および組成物を混合した液状形態には、水溶液、適切な風味を付けたシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などで風味を付けた乳液ばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的賦形薬が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した分散もしくは懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【0095】
本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、これらの異性体を通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離してもよい。そのような化合物をラセミ形態で生じさせてもよいか、或は鏡像特異的合成または分離のいずれかで個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。これらの化合物を例えば標準的技術などで個々の成分である鏡像異性体に分離してもよく、例えば光学的に活性な酸、例えば(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸および/または(+)−ジ−p−トルオイル−l−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどで分離してもよい。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ助剤を除去することでそれらの化合物を分離することも可能である。別法として、キラリティーを持つHPLCカラムを用いてそれらの化合物を分離してもよい。
【0096】
本発明の化合物を有利には1日に1回の投薬形態で投与してもよいか、或は1日当たりの総投薬量を1日当たり2回、3回または4回に分割した投薬形態にして投与することも可能である。その上、本発明の化合物を適切な鼻内賦形薬の局所的使用を通して鼻内形態で投与してもよいか或は本分野の通常の技術者に良く知られている経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う場合の投薬は勿論間欠的ではなくむしろ投与管理全体に渡って連続的であろう。
【0097】
例えば、本活性薬剤成分を錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合、これを薬学的に受け入れられる無毒で不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、そのような混合物に適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【0098】
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。多様な燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【0099】
また、モノクローナル抗体を本化合物の分子を結合させる個々の担体として用いることで、本発明の化合物を搬送することも可能である。また、本発明の化合物を標的可能薬剤担体としての可溶重合体と結合させることも可能である。そのような重合体にはポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトリル残基で置換されているポリエチレンオキサイドポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物を薬剤徐放の達成で用いるに有用な種類の生分解性重合体、例えばポリ乳酸、ポリエプシロン、カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などと組み合わせて使用することも可能である。
【0100】
本発明の化合物は、ADHDの治療が必要とされている場合にはいつでも、本技術分野で確立されている投薬管理に従って、この上に示したいずれかの組成物の状態で投与可能である。
【0101】
本製品の1日当たりの投薬量は成人一人当たり1から1,000mg/日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、症状によって投薬量を調整して、本活性材料を1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250および500ミリグラム含有する錠剤の形態で治療を受けさせるべき被験体に与える。有効量の本薬剤を通常は体重1kg当たり約0.01mg/日から約20mg/日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重1kg当たり約0.02mg/日から約10mg/日、特に体重1kg当たり約0.05mg/日から約10mg/日である。本化合物を1日当たり1から4回の管理で投与してもよい。
【0102】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投与様式、調剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因によっても投薬量を調整する必要があり、そのような要因には患者の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。
2. 組み合わせ治療
この開示する化合物は他の治療剤と組み合わせて用いるに有用であり、そのような他の治療剤にはH1受容体拮抗薬、H2受容体拮抗薬および神経伝達調節物質、例えばSSRIおよび非選択的セロトニン取込み抑制剤(NSSRI)などが含まれる。
【0103】
この開示する製薬学的組成物または開示する薬剤組み合わせの治療および予防目的に有効な投薬量を決定する方法は、それらを同じ組成物の状態で調合するか否かに拘らず本技術分野で公知である。治療目的の場合に用語「共同有効量」を本明細書で用いる場合、これは、活性化合物または薬剤の各々の量が単独または組み合わせで研究者、獣医、医者または他の臨床医が求める組織系、動物または人において生物学的または薬応答(治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含)を引き出す量であることを意味する。予防目的(即ち障害の開始または進行を抑制する目的)の場合の用語「共同有効量」は、個々の活性化合物または薬剤の量が単独または組み合わせで研究者、獣医、医者または他の臨床医が求めるように被験体における障害の開始または進行を抑制する量であることを指す[そのような障害の遅延には少なくともある程度ではあるが1種以上のヒスタミン受容体の修飾(modulation)が介在する]。このように、本発明は、2種以上の薬剤の組み合わせを提供し、この場合、例えば、(a)各薬剤を独立した治療もしくは予防有効量で投与するか、(b)少なくとも1種の薬剤を組み合わせて投与する場合、これを単独で投与する時には補助治療もしくは補助予防量で投与するが、本発明に従う2番目または追加的薬剤と組み合わせて投与する時には治療もしくは予防量で投与するか、或は(c)両方の薬剤を投与する場合、それらを単独で投与する時には補助治療もしくは補助予防量で投与するが、一緒に投与する時には治療もしくは予防量で投与する。3種以上の薬剤を組み合わせることも同様に可能である。組み合わせ治療方法には、あらゆる活性剤を含有する単一の調剤を共投与すること、2種以上の調剤を本質的に同時に投与すること、および個別に調合した2種以上の活性剤を投与することが含まれる。
E. (実施例)
実施例1
【0104】
【化18】
【0105】
4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノール
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g)、ピペリジン(8.9mL)および酢酸(4.7mL)をDCE(200mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(24g)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で処理した後、DCM(5x100mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物を酢酸エチルと一緒にしてすり潰すことで表題の化合物を結晶性白色固体として得た(5.5g)。
実施例2
【0106】
【化19】
【0107】
4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンズアルデヒド
実施例3の生成物(5.7g)、4−フルオロベンズアルデヒド(1.7mL)および炭酸セシウム(13mg)をDMF(40mL)に入れることで生じさせた懸濁液を100℃に22時間加熱した後、RTに冷却した。水(100mL)を加えた後、結果として生じた混合物をエーテル(3x100mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー[0−15%の2Mアンモニアメタノール溶液(methanolic ammonia)]にかけることで表題の化合物を無色の油として得た(2.0g)。1H NMR(400MHz、CDCl3):9.86(s、1H)、7.81(d、J=8.6Hz、2H)、6.99(d、J=8.6Hz、2H)、4.43(m、1H)、2.82−2.72(m、3H)、2.42(m、4H)、2.08−2.00(m、2H)、1.89−1.80(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例3
【0108】
【化20】
【0109】
1−イソプロピル−ピペリジン−4−オン(51.2g)を無水エタノール(350mL)に入れることで生じさせた溶液をホウ水素化ナトリウム(7.30g)で内部温度が50℃を超えないような速度で処理した。48時間後、溶媒を蒸発させた後、結果として生じた黄色のペーストをDCM(300mL)と5%のNaOH(300mL)の間で分離させた。この混合物を6時間撹拌した後、DCM(4x100mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。この黄色油の蒸留(沸点68℃、1.5mmHg)で表題の化合物をオフホワイト(off−white)の蝋状固体として得た(35.3g)。
実施例4
【0110】
【化21】
【0111】
4−[4−(1−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.11g)、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.51g)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(6.25g;担持率:3ミリモル/g)をDCM(100mL)に入れることで生じさせた懸濁液をジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(3.78g)で処理した。24時間後に結果として生じた混合物を濾過した後、その濾液を蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(15−30%の酢酸エチル/ヘキサン)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(3.20g)。
実施例5
【0112】
【化22】
【0113】
4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(14.99g)および4−クロロベンゾニトリル(10.35g)をDMF(100mL)に入れることで生じさせた溶液を水素化ナトリウム(60%、3.8g)で処理した。次に、結果として生じた暗色の混合物を65Cに16時間加熱した後、RTに冷却した。この混合物を水(1L)の中に流し込んだ後、エーテル(3x400mL)で抽出した。その有機相を一緒にして蒸発させ、その褐色の油をメタノール(500mL)に溶解させた後、濃塩酸(20mL)で処理した。24時間後、メタノールを除去し、5%の水酸化ナトリウム水溶液(300mL)および水(300mL)を加えた後、この混合物をDCM(3x300mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物にガラス球からガラス球への(bulb to bulb)蒸留を受けさせることで表題の化合物をオフホワイトの蝋状固体として得た(12.23g)。
実施例6
【0114】
【化23】
【0115】
4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−ピペリジン
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.6g)、4−イミダゾール−1−イル−フェノール(1.2g)およびトリフェニルホスフィン(2.4g)をTHF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を、ジ−t−ブチルアゾジカルボン酸(2.1g)をTHF(5mL)に入れることで生じさせた溶液で処理した。24時間後に結果として生じた混合物に蒸発を受けさせた。この残留物をクロマトグラフィー(0−10%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることでガラス状の無色固体(1.9g)を得た。この材料をメタノール(10mL)に溶解させた後、2Mの塩化水素エーテル溶液(ethereal)(14mL)で処理した。24時間後、生じた白色固体を濾過した後、1:1のメタノール−エーテルそしてエーテルで洗浄することで、白色の粉末(1.2g)を得た。この材料(1.1g)に10%の水酸化ナトリウム水溶液(20mL)およびDCM(20mL)を加えた。その結果として生じた混合物を10分間激しく撹拌した後、DCM(2x15mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させることで、表題の化合物を明るいピンク色の固体として得た(781mg)。
実施例7
【0116】
【化24】
【0117】
4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル(32.4g)、4−フルオロベンズアルデヒド(20.0g)および炭酸セシウム(52.5g)をDMF(320mL)に入れることで生じさせた懸濁液を110Cに48時間加熱した後、RTに冷却した。水(400mL)を加えた後、その結果として生じた混合物をエーテル(3x500mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(3x200mL)そして食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。トルエン(2x200mL)を加えた後、蒸発させることで、褐色−黄色油(47.2g)を得た。この油(7.0g)、モルホリン(2.4mL)および酢酸(1.3mL)をDCM(300mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(5.9g)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で処理した後、DCM(2x500mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(100mL)そして食塩水(100mL)で洗浄し、次に乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。この残留物をクロマトグラフィー(0.5から5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を黄色固体として得た(6.6g)。
実施例8
【0118】
【化25】
【0119】
4−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例11の生成物(6.6g)をジオキサン(40mL)に入れることで生じさせた溶液をジオキサン中4Nの塩化水素(30mL)で処理した。その結果として生じた混合物をRTで16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を10%の水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で処理した。その結果として生じた混合物をDCM(2x500mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(200mL)そして食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させることで、表題の化合物を黄色の油として得た(5.4g)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.21(d、J=8.6Hz、2H)、6.86(d、J=8.6Hz、2H)、4.38−4.34(m、1H)、3.70(t、J=4.6Hz、4H),3.43(s、2H)、3.19−3.13(m、2H)、2.42(t、J=4.3Hz、2H)、2.10−2.00(m、2H)、1.73−1.65(m、2H)。
実施例9
【0120】
【化26】
【0121】
1−[4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル(32.4g)、4−フルオロベンズアルデヒド(20.0g)および炭酸セシウム(52.5g)をDMF(320mL)に入れることで生じさせた懸濁液を110Cに48時間加熱した後、RTに冷却した。水(400mL)を加えた後、その結果として生じた混合物をエーテル(3x500mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(3x200mL)そして食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をトルエンで2回(2x200mL)処理した後、蒸発させることで、褐色−黄色油(47.2g)を得た。この油(7.0g)、ピペリジン(2.8mL)および酢酸(1.3mL)をDCM(300mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(5.9g)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で処理した後、DCM(2x500mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(100mL)そして食塩水(100mL)で洗浄し、次に乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。この残留物をクロマトグラフィー(0.5から5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を黄色油として得た(8.6g)。
【0122】
この油(8.6g)をジオキサン(30mL)に入れることで生じさせた溶液をジオキサン中4Nの塩化水素(40mL)に加えた。その結果として生じた混合物をRTで16時間撹拌した後、蒸発させた。その残留物を10%の水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で処理した後、DCM(2x500mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(200mL)そして食塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。この残留物をクロマトグラフィー(0.5から5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物をアイボリー色の固体として得た(3.4g)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(d、J=8.5Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.37−4.30(m、1H)、3.40(s、2H)、3.17−3.11(m、2H)、2.75−2.68(m、2H)、2.35(br s、4H)、2.03−1.99(m、2H)、1.69−1.61(m、2H)、1.59−1.53(m、2H)、1.43−1.39(m、2H)。
実施例10
【0123】
【化27】
【0124】
3−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンズアルデヒド
実施例3の生成物(716mg)、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(672mg)およびトリフェニルホスフィン(1.6g)をTHF(5mL)に入れることで生じさせた溶液を、ジ−t−ブチルアゾジカルボキシレート(1.4g)をTHF(5mL)に入れることで生じさせた溶液で処理した。16時間後に結果として生じた混合物に蒸発を受けさせた。その残留物をエーテル(20mL)および20%の塩酸水溶液(20mL)で処理した。その水相をエーテル(20mL)で洗浄し、固体状の炭酸ナトリウムで中和した後、エーテル(3x20mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(0−10%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色の油として得た(50mg)。
実施例11
【0125】
【化28】
【0126】
4−[4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、ベンズアルデヒド(0.051mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(94mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.33−7.23(m、5H)、7.20(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.32−4.23(m、1H)、3.69(t、J=4.6Hz、4H)、3.53(s、2H)、3.42(s、2H)、2.77−2.73(m、2H)、2.42(t、J=4.3Hz、4H)、2.32−2.26(m、2H)、2.02−1.96(m、2H)、1.85−1.77(m、2H)。
実施例12
【0127】
【化29】
【0128】
4−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、シクロヘキサノン(0.052mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(73g)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.21(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.33−4.29(m、1H)、3.70(t、J=4.6Hz、4H)、3.42(s、2H)、2.92−2.86(m、2H)、2.57−2.51(m、2H)、2.43−2.28(m、7H)、2.09−2.02(m、2H)、1.92−1.81(m、6H)、1.31−1.20(m、4H)。
実施例13
【0129】
【化30】
【0130】
4−[4−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ブタン−2−オン
実施例10の生成物(137mg)、4−ヒドロキシ−2−ブタノン(44mg)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(33mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.04(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.32−4.27(m、1H)、3.70(t、J=4.6Hz、4H)、3.42(s、2H)、2.74−2.62(m、4H)、2.43(t、J=4.2Hz、4H)、2.33−2.27(m、2H)、2.18(s、3H)、2.02−1.76(m、6H)。
実施例14
【0131】
【化31】
【0132】
4−[4−(1−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、シクロヘキサンカルボキサルデヒド(0.061mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(100mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.29−4.23(m、1H)、3.70(t、J=4.6Hz、4H)、3.42(s、2H)、2.70(t、J=4.6Hz、2H)、2.43(t、J=4.2Hz、4H)、2.20(t、J=9.1Hz、1H)、2.13(d、J=7.1Hz、1H)、2.00−1.64(m、9H)、1.52−1.43(m、1H)、1.28−1.13(m、3H)、0.91−0.82(m、2H)。
実施例15
【0133】
【化32】
【0134】
4−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、イソブチルアルデヒド(0.091mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(198mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.29−4.23(m、1H)、3.70(t、J=4.7Hz、4H)、3.42(s、2H)、2.72−2.69(m、2H)、2.42(t、J=4.4Hz、4H)、2.19(t、J=9.0Hz、1H)、2.09(d、J=7.3Hz、1H)、2.00−1.95(m、2H)、1.83−1.72(m、3H)、0.90(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例16
【0135】
【化33】
【0136】
4−[4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、プロピオンアルデヒド(0.072mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(85mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.21(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.34−4.28(m、1H)、3.70(t、J=4.7Hz、4H)、3.42(s、2H)、2.79−2.75(m、2H)、2.42(t、J=4.3Hz、4H)、2.37−2.33(m、4H)、2.06−1.99(m、2H)、1.88−1.80(m、2H)、1.59−1.50(m、2H)、0.91(t、J=7.4Hz、6H)。
実施例17
【0137】
【化34】
【0138】
4−{4−[1−(1−メチル−ヘプチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ベンジル}−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、2−オクタノン(0.156mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(108mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(d、J=8.5Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.29−4.24(m、1H)、3.70(t、J=4.7Hz、4H)、3.42(s、2H)、2.80−2.73(m、2H)、2.60−2.67(m、1H)、2.48−2.33(m、6H)、1.99(m、2H)、1.84−1.74(m、1H)、1.57−1.54(m、9H)、0.94(d、J=6.5Hz、3H)、0.90−0.87(m、3H)。
実施例18
【0139】
【化35】
【0140】
4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、2−ブタノン(0.089mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(75mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.29−4.24(m、1H)、3.70(t、J=4.7Hz、4H)、3.42(s、2H)、2.81−2.73(m、2H)、2.51−2.32(m、6H)、2.05−1.95(m、2H)、1.83−1.75(m、2H)、1.62−1.56(m、1H)、1.34−1.26(m、2H)、0.99(d、J=6.6Hz、3H)、0.90(t、J=7.4Hz、3H)。
実施例19
【0141】
【化36】
【0142】
4−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(137mg)、シクロペンタノン(0.088mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に追加的フェニルシラン(0.036mL)を加えた。4時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(168mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.22(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.44−4.35(m、1H)、3.70(t、J=4.7Hz、4H)、3.43(s、2H)、2.95−2.88(m、1H)、2.76−2.54(m、2H)、2.42(t、J=4.4Hz、4H)、2.16−2.08(m、2H)、1.94−1.91(m、4H)、1.78−1.72(m、2H)、1.62−1.57(m、4H)。
実施例20
【0143】
【化37】
【0144】
4−[4−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ブタン−2−オン
実施例9の生成物(137mg)、4−ヒドロキシ−2−ブタノン(44mg)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(42mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.83(d、J=8.6Hz、2H)、4.31−4.26(m、1H)、3.40(s、2H)、2.75−2.61(m、4H)、2.36−2.22(m、6H)、2.18(s、3H)、2.27−1.72(m、6H)、1.59−1.53(m、4H)、1.47−1.35(m、2H)。
実施例21
【0145】
【化38】
【0146】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
実施例2の生成物(175mg)、2−アミノ−5−メチルピリジン(87mg)および酢酸(0.05mL)をDCE(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(257mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(1mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x3mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(0−8%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を黄色の蝋状固体として得た(103mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.93(s、1H)、7.26−7.21(m、3H)、6.86(d、J=8.6Hz、2H)、6.32(d、J=8.41Hz、1H)、4.66−4.61(br m、1H)、4.39(d、J=5.7、2H)、4.31−4.24(m、1H)、2.81−2.70(m、3H)、2.42−2.34(m、2H)、2.17(s、3H)、2.04−1.96(m、2H)、1.86−1.79(m、2H)、1.07(d、J=6.7、6H)。
実施例22
【0147】
【化39】
【0148】
(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
実施例2の生成物(200mg)、2−アミノ−5−クロロピリジン(104mg)および酢酸(0.05mL)をDCE(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(257mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(1mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x3mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(0−8%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を黄色の非晶質固体として得た(137mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.05(s、1H)、7.35(dd、J=8.8、2.5Hz、1H)、7.24(d、J=8.6Hz、2H)、6.87(d、J=8.8Hz、2H)、6.32(d、J=9.0Hz、1H)、4.84−4.78(m、1H)、4.39(d、J=5.7Hz、2H)、4.31−4.25(m、1H)、2.81−2.70(m、3H)、2.41−2.35(m、2H)、2.05−1.96(m、2H)、1.84−1.76(m、2H)、1.05(d、J=6.1Hz、6H)。
実施例23
【0149】
【化40】
【0150】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル−アミン
実施例2の生成物(200mg)、アニリン(104mg)および酢酸(0.05mL)をDCE(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(257mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(1mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x3mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(0−8%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を黄色の非晶質固体として得た(136mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.27(d、J=8.2Hz、1H)、7.19−7.15(m、2H)、6.89(d、J=8.6Hz、2H)、6.73−6.69(m、1H)、6.65−6.62(m、2H)、4.31−4.23(m、3H)、3.96−3.90(br s、1H)、2.83−2.70(m、3H)、2.43−2.34(m、2H)、2.05−1.96(m、2H)、1.86−1.76(m、2H)、1.06(d、J=6.7Hz、6H)。
実施例24
【0151】
【化41】
【0152】
1−[4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
実施例9の生成物(137mg)、ベンズアルデヒド(0.051mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(145mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.34−7.23(m、5H)、7.21(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.32−4.26(m、1H)、3.53(s、2H)、3.48(s、2H)、2.90(bs、1H)、2.76−2.72(m、2H)、2.43(bs、3H)、2.39(t、J=8.7Hz、2H)、2.01−1.96(m、2H)、1.85−1.77(m、2H)、1.63−1.57(m、4H)、1.47−1.38(m、2H)。
実施例25
【0153】
【化42】
【0154】
1−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
実施例9の生成物(137mg)、シクロヘキサノン(0.052mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(141mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.30−4.25(m、1H)、3.40(s、2H)、2.88−2.83(m、2H)、2.50−2.45(m、2H)、2.40−2.29(m、5H)、2.07−1.74(m、8H)、1.65−1.62(m、1H)、1.59−1.54(m、4H)、1.45−1.42(m、4H)、1.30−1.19(m、4H)、1.14−1.07(m、1H)。
実施例26
【0155】
【化43】
【0156】
1−[4−(1−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
実施例9の生成物(137mg)、シクロヘキサンカルボキサルデヒド(0.061mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(163mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.4Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、2H)、4.27−4.23(m、1H)、3.40(s、2H)、2.76−2.64(m、2H)、2.43−2.27(bs、4H)、2.24−2.08(m、4H)、2.03−1.92(m、2H)、1.65−1.62(m、1H)、1.85−1.36(m、13H)、1.30−1.09(m、4H)、0.93−0.79(m、2H)。実施例27
【0157】
【化44】
【0158】
4−[3−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例10の生成物(50mg)およびモルホリン(21mg)をDCE(2mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(64mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(1mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x2mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(0−15%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色ガラス状油として得た(46mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(t、J=7.6Hz、1H)、6.91−6.87(m、2H)、6.82−6.78(m、1H)、4.34−4.27(m、1H)、3.71(t、J=3.71、4H)、3.46(s、2H)、2.83−2.71(m、3H)、2.47−2.35(m、6H)、2.05−1.97(m、2H)、1.86−1.77(m、2H)、1.06(d、J=6.5Hz、6H)。
実施例28
【0159】
【化45】
【0160】
1−[4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
実施例9の生成物(137mg)、プロピオンアルデヒド(0.072mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(105mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.4Hz、2H)、6.84(d、J=8.5Hz、2H)、4.30−4.26(m、1H)、3.40(s、2H)、2.75−2.70(m、2H)、2.40−2.20(m、7H)、2.06−1.93(m、2H)、1.86−1.68(m、5H)、1.59−1.37(m、6H)、0.92−0.86(m、3H)。
実施例29
【0161】
【化46】
【0162】
1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
実施例9の生成物(137mg)、イソブチルアルデヒド(0.091mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(91mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.28−4.23(m、1H)、3.39(s、2H)、2.72−2.69(m、2H)、2.35(bs、4H)、2.21−2.16(m、2H)、2.09(d、2H)、2.01−1.95(m、3H)、1.59−1.53(m、3H)、1.44−1.38(m、2H)、0.90(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例30
【0163】
【化47】
【0164】
1−{4−[1−(1−メチル−ヘプチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ベンジル}−ピペリジン
実施例9の生成物(137mg)、2−オクタノン(0.156mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(228mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.28−4.22(m、1H)、3.40(s、2H)、2.79−2.72(m、2H)、2.59−2.55(m、1H)、2.43−2.31(m、6H)、1.83−1.73(m、2H)、1.57−1.53(m、4H)、1.43−1.38(m、8H)、1.32−1.21(m、10H)、0.98(d、J=6.5Hz、3H)、0.89(t、J=6.8Hz、3H)。
実施例31
【0165】
【化48】
【0166】
4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例9の生成物(137mg)、2−ブタノン(0.089mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(164mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.28−4.22(m、1H)、3.39(s、2H)、2.89−2.72(m、2H)、2.50−2.31(m、6H)、1.98−1.95(m、2H)、1.83−1.72(m、2H)、1.59−1.53(m、6H)、1.43−1.37(m、2H)、1.34−1.23(m、1H)、0.98(d、J=6.5Hz、3H)、0.90(t、J=7.4Hz、3H)。
実施例32
【0167】
【化49】
【0168】
1−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
実施例9の生成物(137mg)、シクロペンタノン(0.088mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(13mg)をTHF(1mL)に入れることで生じさせた溶液にフェニルシラン(0.068mL)を滴下した。16時間後に結果として生じた混合物をセライトの詰め物に通して濾過した後、この詰め物をDCM(3x3mL)で洗浄した。その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(0.5−5.5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(250mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.34−4.23(m、1H)、3.39(s、2H)、2.87−2.73(m、2H)、2.55−2.47(m、1H)、2.40−2.26(m、6H)、2.05−1.95(m、2H)、1.91−1.79(m、4H)、1.73−1.49(m、8H)、1.46−1.37(m、4H)。
実施例33
【0169】
【化50】
【0170】
4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソブチル−ピペリジン
実施例6の生成物(130mg)、シクロヘキサノン(0.06mL)およびジブチル錫ジクロライド(3mg)をTHF(0.1mL)に入れることで生じさせた溶液をフェニルシラン(0.07mL)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物をクロマトグラフィー(0−8%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を蝋状固体として得た(18mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.75(t、J=1.2Hz、1H)、7.28(d、J=9.0Hz、2H)、7.20(t、J=1.4Hz、1H)、7.18(t、J=1.2Hz、1H)、6.99(d、J=8.8Hz、2H)、4.35−4.27(m、1H)、2.76−2.67(m、2H)、2.26−2.18(m、2H)、2.10(d、J=7.24Hz、2H)、2.05−1.96(m、2H)、1.87−1.73(m、3H)、0.90(d、J=6.5Hz、6H)。
実施例34
【0171】
【化51】
【0172】
1−シクロペンチル−4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−ピペリジン
実施例6の生成物(130mg)、イソブチルアルデヒド(0.06mL)およびジブチル錫ジクロライド(3mg)をTHF(0.1mL)に入れることで生じさせた溶液をフェニルシラン(0.07mL)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物をクロマトグラフィー(0−8%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を蝋状固体として得た(57mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.75(t、J=1.2Hz、1H)、7.28(d、J=9.0Hz、2H)、7.20(t、J=1.2Hz、1H)、7.17(t、J=1.2Hz、1H)、6.99(d、J=9.0Hz、2H)、4.39−4.29(m、1H)、2.87−2.77(br m、1H)、2.57−2.48(m、1H)、2.40−2.30(m、2H)、2.08−1.99(m、2H)、1.94−1.82(m、5H)、1.75−1.64(m、2H)、1.61−1.61(m、2H)、1.47−1.37(m、2H)。
実施例35
【0173】
【化52】
【0174】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピリジン−2−イル−アミン
実施例2の生成物(522mg)、2−アミノピリジン(230mg)および酢酸(0.013mL)をDCM(7mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(720mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(8mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を黄色固体として得た(417mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.10(m、1H)、7.40(m、1H)、7.28−7.24(m、2H)、6.9−6.85(m、2H)、6.58(m、1H)、6.37(m、1H)、4.77(m、1H)、4.41(d、J=5.8Hz、2H)、4.28(m、1H)、2.82−2.71(m、4H)、2.39(m、3H)、2.05−1.97(m、3H)、1.85−1.76(m、3H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例36
【0175】
【化53】
【0176】
4−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(226mg)、アセトアルデヒド(0.5mL)および酢酸(0.09mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(360mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(68mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.53(d、J=8.8Hz、2H)、6.91(d、J=8.8Hz、2H)、4.37(m、1H)、2.71(m、2H)、2.41(q、J=7.1、2H)、2.28(m、2H)、1.99(m、2H)、1.82(m、2H)、1.07(t、J=7.1、3H)。
実施例37
【0177】
【化54】
【0178】
4−(1−フェネチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(203mg)、フェニルアセトアルデヒド(0.14mL)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(320mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(145mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.58(d、J=8.8Hz、2H)、7.32−7.28(m、2H)、7.21(m、3H)、6.94(d、J=8.8Hz、2H)、4.45(br、1H)、2.84(br、4H)、2.66(br、2H)、2.42(br、1.5H)、2.04(br、1.5H)、1.91(br、2H)、1.55(br、1H)。
実施例38
【0179】
【化55】
【0180】
4−(1−シクロブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(206mg)、シクロブタノン(0.1mL)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(320mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(66mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.58(d、J=8.8Hz、2H)、6.93(d、J=8.8Hz、2H)、4.41(br、1H)、2.81−2.54(br,m、3H)、2.23−1.46(br,m、12H)。
実施例39
【0181】
【化56】
【0182】
4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(213mg)、パラホルムアルデヒド(0.52g)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(340mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(91mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.57(d、J=9.1Hz、2H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、4.40(m、1H)、2.69(br、2H)、2.37−2.29(br、2H)、2.32(s、3H)、2.03(m、2H)、1.87(m、2H)。
実施例40
【0183】
【化57】
【0184】
4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(211mg)、2−ブタノン(0.13mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(330mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(91mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.56(d、J=9.1Hz、2H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、4.36(br、1H)、2.77(br、2H)、2.50(br、2H)、2.37(br、1H)、2.02(br、2H)、1.81(br、2H)、1.58(br、1H)、1.30(m、1H)、1.0(br,d、J=6.1Hz、3H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)。
実施例41
【0185】
【化58】
【0186】
4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(203mg)、ベンズアルデヒド(0.13mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(330mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(112mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.56(d、J=8.8Hz、2H)、7.33(m、3H)、7.27(m、2H)、6.93(d、J=8.8Hz、2H)、4.40(br、1H)、3.54(br、2H)、2.73(br、2H)、2.32(br、2H)、1.99(br、2H)、1.84(br、2H)、1.56(br、1H)。
実施例42
【0187】
【化59】
【0188】
4−[1−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(205mg)、1−ヒドロキシ−2−プロパノン(0.14mL)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(330mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(161mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.57(d、J=8.8Hz、2H)、6.93(d、J=8.8Hz、2H)、4.42(m、1H)、3.42(m、1H)、3.32(m、1H)、2.88(m、2H)、2.64(m、2H)、2.33(m、1H)、2.03(m、2H)、1.84(m、2H)、0.92(d、J=6.6Hz、3H)。
実施例43
【0189】
【化60】
【0190】
4−(1−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(221mg)、シクロヘキサンカルボキサルデヒド(0.2mL)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(340mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(205mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.57(d、J=9.1Hz、2H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、4.37(br、1H)、2.69(br、2H)、2.22(br、2H)、2.14(br、2H)、1.98(br、2H)、1.86−1.63(m、2H)、1.47(br、1H)、1.29−1.10(m、3H)、0.88(m、2H)。
実施例44
【0191】
【化61】
【0192】
4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(202mg)、シクロヘキサノン(0.17mL)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(340mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(241mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.56(d、J=8.8Hz、2H)、6.93(d、J=8.8Hz、2H)、4.37(m、1H)、2.84(m、2H)、2.47(m、2H)、2.32(br、1H)、2.01(br、2H)、1.89−1.77(m、6H)、1.63(m、1H)、1.30−1.17(m、4H)、1.10(m、1H)。
実施例45
【0193】
【化62】
【0194】
4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(210mg)、シクロペンタノン(0.14mL)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(330mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(237mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.57(d、J=8.8Hz、2H)、6.94(d、J=8.9Hz、2H)、4.40(br、1H)、2.91−2.23(brr,m、5H)、2.13−1.35(m、12H)。
実施例46
【0195】
【化63】
【0196】
4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(211mg)、プロパンアルデヒド(0.15mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(330mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(64mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.57(d、J=9.1Hz、2H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、4.42(br、1H)、2.76(br、2H)、2.35(br、3H)、2.05(br、2H)、1.87(br、2H)、1.56(br、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。
実施例47
【0197】
【化64】
【0198】
4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(202mg)、イソブチルアルデヒド(0.21mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(360mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(211mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.56(d、J=9.1Hz、2H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、4.37(br、1H)、2.69(br、2H)、2.22(br、2H)、2.09(br、2H)、1.98(br、2H)、1.87−1.73(m、3H)、0.90(d,br、J=7.3Hz、6H)。
実施例48
【0199】
【化65】
【0200】
4−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例5の生成物(215mg)、シクロプロパンカルボキサルデヒド(0.16mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(340mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(173mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.56(d、J=9.1Hz、2H)、6.93(d、J=9.1Hz、2H)、4.40(m、1H)、2.83(m、2H)、2.40(m、2H)、2.29(d、J=6.6Hz、2H)、2.03(m、2H)、1.87(m、2H)、0.88(m、1H)、0.52(m、2H)、0.11(m、2H)。
実施例49
【0201】
【化66】
【0202】
5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール
実施例2の生成物(260mg)、4−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミン(156mg)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(280mg)をDMA(2mL)に入れることで生じさせた溶液を100℃に12時間加熱した。その結果として生じた混合物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物をピンク色固体として得た(191mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.99(d、J=9.1Hz、2H)、7.54(m、1H)、7.51(m、1H)、7.21(m、1H)、7.09(d、J=9.1Hz、2H)、4.51(m、1H)、2.84(m、2H)、2.77(m、1H)、2.51(m、2H)、2.07(m、2H)、1.82(m、2H)、1.10(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例50
【0203】
【化67】
【0204】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−[1,4]ジアゼパン
実施例2の生成物(171mg)、N−メチルホモピペラジン(0.09mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(121mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.22(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.55(s、2H)、2.82−2.72(m、3H)、2.71−2.63(m、6H)、2.61−2.57(m、2H)、2.41−2.36(m、2H)、2.35(s、3H)、2.00(m、2H)、1.85−1.76(m、4H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例51
【0205】
【化68】
【0206】
ブチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン
実施例2の生成物(167mg)、ブチル−メチル−アミン(0.08mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(157mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.27(m、1H)、3.40(s、2H)、2.82−2.71(m、3H)、2.39(m、2H)、2.34(m、2H)、2.16(s、3H)、2.00(m、2H)、1.85−1.76(m、2H)、1.52−1.45(m、2H)、1.38−1.27(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)、0.90(t、J=7.3Hz、3H)。
実施例52
【0207】
【化69】
【0208】
N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン
実施例2の生成物(171mg)、N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン(0.09mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(126mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.44(s、2H)、2.82−2.71(m、3H)、2.48−2.34(m、6H)、2.22(s、3H)、2.20(s、6H)、2.04−1.96(m、2H)、1.85−1.75(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例53
【0209】
【化70】
【0210】
シクロヘキシル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン
実施例2の生成物(169mg)、シクロヘキシル−メチル−アミン(0.09mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(165mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.48(s、2H)、2.82−2.70(m、3H)、2.46−2.33(m、3H)、2.17(s、3H)、2.04−1.96(m、2H)、1.89−1.76(m、6H)、1.62(m、1H)、1.34−1.15(m、4H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例54
【0211】
【化71】
【0212】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アゼパン
実施例2の生成物(167mg)、ヘキサメチレンイミン(0.08mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(163mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.22(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.56(s、2H)、2.85−2.71(m、3H)、2.60(m、4H)、2.38(m、2H)、2.04−1.96(m、2H)、1.85−1.76(m、2H)、1.60(m、9H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例55
【0213】
【化72】
【0214】
ジエチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
実施例2の生成物(170mg)、ジエチルアミン(0.08mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(78mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.21(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.49(s、2H)、2.82−2.70(m、4H)、2.50(q、J=7.1Hz、4H)、2.37(m、2H)、2.04−1.96(m、2H)、1.85−1.76(m、2H)、1.60(m、9H)、1.07−1.00(m、12H)。
実施例56
【0215】
【化73】
【0216】
1−イソプロピル−4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン
実施例2の生成物(169mg)、ピロリジン(0.06mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(144mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.21(d、J=8.8Hz、2H)、6.84(d、J=8.8Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.53(s、2H)、2.82−2.71(m、3H)、2.48(m、4H)、2.37(m、2H)、2.03−1.96(m、2H)、1.85−1.74(m、6H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例57
【0217】
【化74】
【0218】
N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン
実施例2の生成物(170mg)および塩酸O,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン(0.15g)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(179mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.24(d、J=8.8Hz、2H)、6.85(d、J=8.8Hz、2H)、4.27(m、1H)、3.70(s、2H)、3.37(s、3H)、2.81−2.70(m、3H)、2.58(s、3H)、2.48(m、4H)、2.37(m、2H)、2.03−1.96(m、2H)、1.85−1.76(m、2H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例58
【0219】
【化75】
【0220】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ジメチル−アミン
実施例2の生成物(170mg)および塩酸ジメチルアミン(0.12g)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(163mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.18(d、J=8.6Hz、2H)、6.85(d、J=8.6Hz、2H)、4.27(m、1H)、3.34(s、2H)、3.37(s、3H)、2.81−2.70(m、3H)、2.38(m、2H)、2.21(s、6H)、2.05−1.96(m、2H)、1.85−1.75(m、2H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例59
【0221】
【化76】
【0222】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン
実施例2の生成物(173mg)、N−メチルピペラジン(0.08mL)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(217mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.83(d、J=8.6Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.42(s、2H)、2.81−2.70(m、3H)、2.55−2.33(m、8H)、2.26(s、3H)、2.03−1.97(m、2H)、1.84−1.74(m、2H)、1.04(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例60
【0223】
【化77】
【0224】
4−[4−(4−ベンジリデン−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−1−イソプロピル−ピペリジン
実施例2の生成物(136mg)、4−ベンジリデン−ピペリジン(94mg)および酢酸(0.05mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(190mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(54mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.32−7.27(m、2H)、7.23−7.16(m、5H)、6.86(d、J=8.6Hz、2H)、6.27(s、1H)、4.28(m、1H)、3.46(s、2H)、2.83−2.71(m、3H)、2.54−2.49(m、4H)、2.43−2.35(m、6H)、2.05−1.97(m、2H)、1.86−1.76(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例61
【0225】
【化78】
【0226】
1−ベンジル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン
実施例2の生成物(188mg)、N−ベンジルピペラジン(0.13mL)および酢酸(0.06mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(260mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(239mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.31−7.29(m、4H)、7.25−7.23(m、1H)、7.18(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.26(m、1H)、3.50(s、2H)、3.43(s、2H)、2.82−2.70(m、3H)、2.54−2.34(m、9H)、2.03−1.96(m、2H)、1.84−1.75(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例62
【0227】
【化79】
【0228】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペラジン
実施例2の生成物(140mg)、N−フェニルピペラジン(0.09mL)および酢酸(0.05mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(190mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(78mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.30−7.22(m、4H)、6.65−6.82(m、5H)、4.29(m、1H)、3.50(s、2H)、3.19(m、2H)、3.16−3.12(m、2H)、2.83−2.71(m、3H)、2.59(m、2H)、2.39(m、2H)、2.06−1.99(m、2H)、1.87−1.78(m、2H)、1.07(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例63
【0229】
【化80】
【0230】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−ベンジル−ピペリジン
実施例2の生成物(188mg)、N−ベンジルピペリジン(0.13mL)および酢酸(0.05mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(250mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(160mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.29−7.23(m、3H)、7.19−7.10(m、4H)、6.83(m、2H)、4.26(m、1H)、3.39(s、2H)、2.87−2.70(m、5H)、2.52(d、J=7.1Hz、2H)、2.38(m、2H)、2.03−1.96(m、2H)、1.59(m、2H)、1.50(m、1H)、1.29(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例64
【0231】
【化81】
【0232】
シクロプロピル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン
実施例2の生成物(250mg)、シクロプロピルアミン(0.10mL)および酢酸(0.07mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(340mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(88mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.25(m、1H)、3.74(s、2H)、2.81−2.69(m、3H)、2.37(m、2H)、2.12(m、1H)、2.03−1.95(m、2H)、1.83−1.74(m、2H)、1.04(d、J=6.6Hz、6H)、0.44−0.33(m、4H)。
実施例65
【0233】
【化82】
【0234】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン
実施例2の生成物(146mg)、1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジン(0.09mL)および酢酸(0.09mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(200mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(137mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.16(d、J=8.6Hz、2H)、6.82(d、J=8.6Hz、2H)、4.24(m、1H)、3.47(s、2H)、2.88(m、2H)、2.79−2.68(m、3H)、2.43−2.32(m、3H)、2.23(s、3H)、2.15(s、3H)、2.01−1.94(m、2H)、1.89(m、2H)、1.82−1.73(m、4H)、1.69−1.59(m、2H)、1.03(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例66
【0235】
【化83】
【0236】
{1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール
実施例2の生成物(158mg)、4−ピペリジンメタノール(78mg)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(166mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.17(d、J=8.6Hz、2H)、6.82(d、J=8.6Hz、2H)、4.25(m、1H)、3.24(d、J=6.6Hz、2H)、3.39(s、2H)、2.87(m、2H)、2.80−2.69(m、3H)、2.37(m、2H)、2.02−1.94(m、2H)、1.90(m、2H)、1.83−1.74(m、2H)、1.69(m、2H)、1.45(m、1H)、1.23(m、2H)、1.04(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例67
【0237】
【化84】
【0238】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール
実施例2の生成物(167mg)、4−ヒドロキシピペリジン(73mg)および酢酸(0.08mL)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(220mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x10mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(168mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.17(d、J=8.6Hz、2H)、6.82(d、J=8.6Hz、2H)、4.25(m、1H)、3.64(m、1H)、3.42(s、1H)、3.40(s、2H)、2.80−2.69(m、5H)、2.36(m、2H)、2.08(m、2H)、2.02−1.94(m、2H)、1.87−1.74(m、2H)、1.55(m、2H)、1.04(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例68
【0239】
【化85】
【0240】
4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン
実施例2の生成物(360mg)、モルホリン(0.13mL)および酢酸(0.09mL)をDCM(5mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(450mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(10mL)で処理した後、この混合物をDCM(3x20mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−7%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を透明な油として得た(366mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(d、J=8.6Hz、2H)、6.82(d、J=8.6Hz、2H)、4.27(m、1H)、3.69(m、4H)、3.42(s、2H)、2.82−2.70(m、3H)、2.41(m、4H)、2.36(m、2H)、2.04−1.96(m、2H)、1.84−1.75(m、2H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例69
【0241】
【化86】
【0242】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−ベンジル]−ピペリジン
4−ヒドロキシメチルピペリジン(23.1g)、アセトン(40mL)、酢酸(12mL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(62g)をDCM(3mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下室温で一晩撹拌した。この反応混合物を10%の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてpHを12−13にした。その結果として生じた混合物をジクロロメタン(3x150mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過した後、蒸発させることで、油を得た(31.47g)。この油の一部(595mg)を、水素化ナトリウム(151mg)をジメチルホルムアミド(4mL)に入れることで生じさせた懸濁液に窒素下で加えた。30分後、4−シアノクロロベンゼン(521mg)をジメチルホルムアミド(2mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応混合物を65−68℃に18時間加熱し、RTに冷却した後、水(200mL)の中に注ぎ込んだ。その結果として生じた混合物を酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。その抽出液を一緒にして水、食塩水そして水で洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)させた。その残留物をクロマトグラフィー(5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけた。次に、この生成物(230mg)をトルエンに溶解させ、0℃に冷却した後、水素化ジ−イソブチルアルミニウム(ヘキサン中1Mの溶液を2.2mL)で処理した。この反応混合物をRTに温めて16時間撹拌した後、これに酢酸エチル(1mL)を用いたクエンチを受けさせた(quenched)。水酸化ナトリウム(1Mの水溶液を20mL)を加えた後、その結果として生じた混合物を5分間撹拌し、そして次にDCM(2x30mL)で抽出した。その有機相を一緒にして蒸発させた後、その残留物をクロマトグラフィー(5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけた。この生成物(100mg)、ピペリジン(38μL)、酢酸(22μL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(122mg)をDCE(3mL)に入れることで生じさせた懸濁液を一晩撹拌した。この反応混合物に1Nの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を用いたクエンチを受けさせた後、DCM(3x20mL)を用いた抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にして蒸発乾固させた。その残留物をクロマトグラフィー(5%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を得た(13mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.20(d、J=8.59Hz、2H)、6.83(d、J=8.6Hz、2H)、3.78(d、J=6.3Hz、2H)、2.95(d、J=12Hz、2H)、2.75(m、1H)、2.37(br s、4H)、2.19(m、3H)、1.83(m、4H)、1.57(m、4H)、1.42(m、4H)、1.08(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例70
【0243】
【化87】
【0244】
4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル
実施例3の生成物(10.74g)および4−クロロ−ベンゾニトリル(11.45g)をDMF(100mL)に入れることで生じさせた溶液をNaH(60%、3.7g)で処理した。次に、その結果として生じた暗色混合物を65℃に16時間加熱した後、RTに冷却した。この混合物を水(1.5L)に注ぎ込んだ後、エーテル(3x400mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸ナトリウム)させた後、蒸発させることで、表題の化合物を明褐色の固体として得た(16.6g)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.56(d、J=8.6Hz、2H)、6.93(d、J=8.6Hz、2H)、4.37(m、1H)、2.81−2.72(m、3H)、2.41(m、4H)、2.06−1.98(m、2H)、1.87−1.77(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例71
【0245】
【化88】
【0246】
1−イソプロピル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジン
実施例74の生成物(0.061mg)、アセトン(2mL)および酢酸(0.012mL)をDCM(10mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(59mg)で処理した。16時間後に結果として生じた混合物を10%の水酸化ナトリウム(5mL)で処理した。この水相をDCM(2x50mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(4−10%の2Mアンモニアメタノール溶液)にかけることで表題の化合物を無色の固体として得た(40mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):6.90−6.83(m、4H)、4.19−4.15(m、1H)、3.11(t、J=5.0Hz、4H)、2.81−2.67(m、8H)、2.38−2.33(m、2H)、2.02−1.95(m、2H)、1.82−1.74(m、2H)、1.09(d、J=6.5Hz、6H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例72
【0247】
【化89】
【0248】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン
実施例3の生成物(129mg)、実施例1の生成物(172mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(600mg)をDCM(5mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(311mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(75mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.19(d、J=8.5Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、4.29−4.25(m、1H)、3.40(s、2H)、2.82−2.27(m、3H)、2.41−2.35(m、6H)、2.40−2.26(m、6H)、2.03−1.99(m、2H)、1.85−1.77(m、2H)、1.59−1.53(m、4H)、1.43−1.38(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例73
【0249】
【化90】
【0250】
1−イソプロピル−4−(4−ピロール−1−イル−フェノキシ)−ピペリジン
実施例3の生成物(129mg)、4−(1H−ピロール)−1−イル)フェノール(143mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(600mg)をDCM(5mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(311mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を明黄色の油として得た(92mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.27(d、J=8.9Hz、2H)、6.99−6.98(m、2H)、6.93(d、J=8.9Hz、2H)、6.31−6.30(m、2H)、4.30−4.26(m、1H)、2.82−2.71(m、3H)、2.42−2.36(m、2H)、2.04−2.00(m、2H)、1.86−1.78(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例74
【0251】
【化91】
【0252】
1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジン
1−(4−ヒドロキシフェニル)−ピペラジン(12.0g)をTHF(50mL)に入れることで生じさせた溶液をジ−t−ブチルジカーボネート(THF中1Mの溶液を72mL)で処理した。10分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。16時間後、結果として生じた混合物を酢酸エチル(1.5L)で抽出した。その有機相を水(2x200mL)そして食塩水(200mL)で洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、そして蒸発させた。その結果として得た褐色油をヘキサンと一緒に磨り潰すことで褐色の固体(16.3g)を得た。この褐色の固体(501mg)、実施例66の生成物(258mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(12mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x2mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を褐色油として得た(275mg)。この褐色の油(259mg)をジオキサン(5mL)に入れることで生じさせた溶液を塩化水素(ジオキサン中4Nの溶液を5mL)で処理した。16時間後、溶媒を蒸発させた後、その残留物を10%の水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で処理し、そしてDCM(2x100mL)で抽出した。その有機相を一緒にして水(50mL)そして食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(6−20%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(61mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):6.89−6.83(m、4H)、4.21−4.15(m、1H)、3.03(s、8H)、2.82−2.72(m、3H)、2.41−2.35(m、2H)、2.03−1.97(m、2H)、1.83−1.75(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例75
【0253】
【化92】
【0254】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−フェニル−メタノール
実施例75の生成物(65mg)をエタノール(10mL)に入れることで生じさせた溶液をホウ水素化ナトリウム(1g)で処理した。16時間後、結果として生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で処理した後、DCM(2x50mL)で抽出した。その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−10%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(52mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.38−7.21(m、7H)、6.86−6.82(m、2H)、5.76(s、1H)、4.27−4.23(m、1H)、2.77−2.68(m、3H)、2.39−2.34(m、2H)、2.01−1.96(m、2H)、1.81−1.72(m、2H)、1.04(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例76
【0255】
【化93】
【0256】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−フェニル−メタノン
実施例66の生成物(258mg)、4−ヒドロキシベンゾフェノン(357mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(151mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.81(d、J=8.9Hz、2H)、7.76−7.74(m、2H)、7.59−7.54(m、1H)、6.96(d、J=8.8Hz、2H)、4.46−4.40(m、1H)、2.83−2.73(m、3H)、2.46−2.40(m、2H)、2.08−2.03(m、2H)、1.90−1.82(m、2H)、1.07(d、J=6.5Hz、6H)。
実施例77
【0257】
【化94】
【0258】
N−イソプロピル−4−{4−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−テトラゾール−1−イル]−フェノキシ}−ピペリジン
実施例66の生成物(258mg)、1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−テトラゾール−5−チオール(175mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(54mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.44−7.41(m、2H)、7.05−7.02(m、2H)、4.39−4.36(m、1H)、3.97−3.92(m、1H)、2.86−2.70(m、6H)、2.46−2.40(m、4H)、2.38−2.24(m、2H)、2.07−2.03(m、2H)、1.89−1.74(m、4H)、1.07(d、J=6.5Hz、6H)、1.04(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例78
【0259】
【化95】
【0260】
4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン
実施例66の生成物(258mg)、4−(イミダゾール−1−イル)フェノール(144mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(67mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.76(s、1H)、7.30−7.26(m、2H)、7.21−7.18(m、2H)、7.01−6.97(m、2H)、4.36−4.30(m、1H)、2.85−2.75(m、3H)、2.44−2.36(m、2H)、2.07−2.01(m、1H)、1.88−1.80(m、2H)、1.07(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例79
【0261】
【化96】
【0262】
N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド
実施例66の生成物(258mg)、アセトアミノフェン(136mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(82mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):8.14(s、1H)、7.39−7.35(m、2H)、6.84−6.80(m、2H)、4.24−4.18(m、1H)、2.80−2.72(m、3H)、2.39−2.33(m、2H)、2.10(s、3H)、2.00−1.95(m、2H)、1.81−1.73(m、2H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例80
【0263】
【化97】
【0264】
4−(4−シクロペンチル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン
実施例66の生成物(258mg)、4−シクロペンチルフェノール(146mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(19mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.15−7.12(m、2H)、6.85−6.81(m、2H)、4.28−4.22(m、1H)、2.97−2.88(m、1H)、2.42−2.36(m、2H)、2.07−1.99(m、4H)、1.85−1.49(m、8H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例81
【0265】
【化98】
【0266】
[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−フェニル−アミン
実施例66の生成物(258mg)、4−ヒドロキシジフェニルアミン(136mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を褐色油として得た(25mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.23−7.19(m、2H)、7.06−7.03(m、2H)、6.93−6.91(m、2H)、6.88−6.81(m、3H)、4.26−4.20(m、1H)、2.84−2.74(m、3H)、2.44−2.38(m、2H)、2.06−2.00(m、2H)、1.07(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例82
【0267】
【化99】
【0268】
4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン
実施例66の生成物(258mg)、4−(ベンジルオキシ)フェノール(180mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を明ピンク色の固体として得た(102mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.43−7.28(m、5H)、6.91−6.82(m、4H)、5.00(s、2H)、4.18−4.13(m、1H)、2.81−2.69(m、3H)、2.38−2.32(m、2H)、2.01−1.95(m、2H)、1.82−1.74(m、2H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例83
【0269】
【化100】
【0270】
1−イソプロピル−4−(4−フェノキシ−フェノキシ)−ピペリジン
実施例66の生成物(258mg)、4−フェノキシフェノール(168mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を無色油として得た(77mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.31−7.26(m、2H)、7.05−7.01(m、1H)、6.97−6.92(m、4H)、6.90−6.86(m、2H)、4.25−4.20(m、1H)、2.83−2.72(m、3H)、2.41−2.35(m、2H)、2.05−1.99(m、2H)、1.86−1.77(m、2H)、1.06(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例84
【0271】
【化101】
【0272】
4−(4−ベンジル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン
実施例66の生成物(258mg)、4−ヒドロキシジフェニルメタン(166mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を明黄色油として得た(108mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.30−7.26(m、2H)、7.20−7.13(m、3H)、7.09−7.06(m、2H)、6.84−6.81(m、2H)、4.27−4.21(m、1H)、3.91(s、2H)、2.81−2.67(m、3H)、2.40−2.34(m、2H)、2.02−1.92(m、2H)、1.83−1.75(m、2H)、1.05(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例85
【0273】
【化102】
【0274】
4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン
実施例66の生成物(258mg)、アセトン(0.039mL)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(6mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(622mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x1mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にしてクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(91mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.55−7.49(m、4H)、7.42−7.38(m、2H)、7.30−7.26(m、1H)、6.98−6.95(m、2H)、4.36−4.31(m、1H)、2.83−2.73(m、3H)、2.46−2.41(m、2H)、2.09−2.05(m、2H)、1.90−1.82(m、2H)、1.08(d、J=6.6Hz、6H)。
実施例86
【0275】
【化103】
【0276】
4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−ピペリジン
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル(497mg)、4−フェニルフェノール(300mg)および重合体に担持されているトリフェニルホスフィン(1.2g)をDCM(10mL)に入れることで生じさせた懸濁液をアゾジカルボン酸ジ−t−ブチル(608mg)で処理した。その結果として生じた混合物を16時間振とうした後、セライトの詰め物に通して濾過した。その詰め物をDCM(3x5mL)で洗浄した後、その濾液を一緒にして蒸発させた。その残留物をジオキサン(5mL)に溶解させた後、塩化水素(ジオキサン中4Nの溶液を5mL)で処理した。16時間後、溶媒を除去した後、その残留物を10%の水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で処理した。その結果として得た混合物をDCM(2x500mL)で抽出し、その有機相を一緒にして乾燥(硫酸マグネシウム)させた後、蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー(1−6%の2Mアンモニアメタノール溶液/DCM)にかけることで表題の化合物を白色固体として得た(107mg)。1H NMR(400MHz、CDCl3):7.56−7.49(m、4H)、7.42−7.39(m、2H)、7.31−7.27(m、1H)、6.99−6.96(m、2H)、4.43−4.37(m、1H)、3.18−3.13(m、3H)、2.77−2.70(m、2H)、2.07−2.01(m、2H)、1.73−1.64(m、2H)。
実施例87
生物学的方法
インビトロ
人のヒスタミン受容体を細胞にトランスフェクション
トランスフェクションを行う2日前にSK−N−MC細胞のコンフルエント(confluent)単層が入っている10cmの組織培養皿を分割した。無菌技術を用いてその培地を取り出した後、前記皿にトリプシンを添加することで細胞を脱離させた。次に、この細胞の1/5を新しい10cmの皿の上に置いた。細胞をウシ胎児血清が10%入っている最小必須培地イーグル(Minimal Essential Media Eagle)に入れてCO2が5%のインキュベター内で37℃で増殖させた。2日後、細胞はほぼ80%コンフルエントになった。トリプシンを用いてそれらを前記皿から取り出した後、臨床用遠心分離器を用いてペレット状にした。次に、このペレットを400μLの完全培地に入れて再び懸濁させた後、電極と電極の間の隙間が0.4cmのエレクトロポレーションキュベット(electroporation cuvette)(Bio−Rad #165−2088)に移した。この細胞にスーパーコイル(supercoiled)H3受容体cDNAを1ミクログラム加えて混合した。エレクトロポレーションの電圧を0.25kVに設定し、電気容量を960μFに設定した。エレクトロポレーションを受けさせた後の細胞を10mLの完全培地に入れて希釈した後、4個の10cm皿の上に撒いた。エレクトロポレーションの効率は変動することから、細胞を異なる4種類の濃度で撒いた。使用した比率は1:20、1:10、1:5であり、前記細胞の残りを4番目の皿に加えた。この細胞の回収を選択用培地(G418を600μg/mL入れておいた完全培地)を添加する24時間前に行った。10日後の皿に細胞コロニーの生存に関する分析を受けさせた。良好に孤立しているコロニーが入っている皿を用いた。個々のコロニーから細胞を単離して、それに試験を受けさせた。SK−N−MC細胞はアデニレートシクラーゼ(adenylate cyclase)の阻害で効率良い連成を与えることからこれを用いた。ヒスタミンに応答してアデニレートシクラーゼを最も健全に阻害するクローンをさらなる試験で用いた。
[3H]−N−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンH3受容体を発現するSK−N−MC細胞から得た細胞ペレットを20mMのTrisHCl/0.5mM EDTAに入れて均一にした。800gのスピンで生じた上澄み液を集め、これに再び遠心分離を30,000gで30分間受けさせた。ペレットを50mMのTris/5mM EDTA(pH7.4)に入れて再び均一にした。膜を0.8nMの[3H]−N−メチルヒスタミンと一緒に試験化合物の有り無しで25℃で45分間インキュベートした後、GF/Cガラス繊維フィルター(0.3%のポリエチレンイミンで前以て処理しておいた)を用いた迅速濾過で収穫した後、氷冷緩衝液で4回洗浄した。フィルターを乾燥させ、4mLのシンチレーションカクテル(scintillation cocktail)に加えた後、液体シンチレーションカウンターで数を数えた。10μMのヒスタミンを用いて非特異的結合を限定した。pKi値の計算を、式:
Ki=(IC50)/(1+[L]/(Kd))
に従い、800pMのKdおよび800pMのリガンド濃度([L])を基に行った。
【0277】
インビボ
ラットにおけるH3受容体拮抗薬の経口吸収および血液脳関門通り抜けプロファイルの説明
いろいろなH3受容体拮抗薬を単一丸薬経口投与した後にそれが示す血液脳関門通り抜けプロファイルおよび速度を測定する目的でラットインビボ系を用いた。
【0278】
メスのSprague Dawleyラット(体重が〜300グラム)を慣習的標準に従ってケージに入れて、試験に先立って少なくとも7日間に渡って順応させた。各H3拮抗薬を0.5%のヒドロキシプロピルメチルセルロースに1mg/mLの濃度で調合して、経口投与した。試験化合物を10mL/kg(10mg/kg)の単一経口投与として8匹の動物の各々に投与した。残りの投与用溶液を分析用として保持した。t=1、6、24および48時間の時に、前記8匹の元々の群の各々から2匹の動物をCO2で窒息させて安楽死させた。各動物を安楽死させた後、心臓に穴を開けて血液を0.1mL採取し、そして頭蓋骨を解剖して脳を取り出した後、前以て重量を測定しておいた50mLの円錐管に入れて、ドライアイスの上に置いた。
【0279】
この血液を0.3mLの6%トリクロロ酢酸に加えた後、そのようにして酸性にしたサンプルを渦巻き撹拌しそして次にこれを遠心分離にかけた(ミクロ遠心分離器を用いて14,000rpmで5分間)。透明な上澄み液を分析用として保持した。その凝固させた脳の重量を測定し、6%のトリクロロ酢酸(湿った状態の組織の重量1g当たり3mL)に入れて均一した後、遠心分離にかけた。透明な上澄み液を分析用として保持した。前記血液サンプルおよび脳サンプルから得た上澄み液を選択的反応監視が用いられている質量スペクトル検出器が備わっている液クロ(LC−MS/MS)で分析した。このLC方法ではPhenomonex Polar RPカラム(2x50mm)および水とアセトニトリル(両方とも酢酸中1%)の線形溶媒勾配を用いた。
【0280】
血液および脳のH3受容体拮抗薬濃度を時間に対比させて示すグラフを前記LC−MS/MSの結果から作成した。血液または脳内のH3受容体拮抗薬の平均滞留時間(mean residency time)(MRT)を、濃度時間曲線の下の面積(AUC)に対する1番目のモーメント曲線(moment curve)の下の面積(AUMC)の比率:AUMC/AUCから計算した。血液脳関門指数をAUC(脳)/AUC(血液)のlogから計算した。
F. 他の態様
本発明に関係した考察、実施例、態様および請求の範囲を考慮することで本発明の特徴および利点が本分野の通常の技術者に明らかになったであろう。本発明は、また、本明細書に本発明の鍵となる特徴および利点に行った開示が基になっていて通常の技術者の能力の範囲内である変形および応用も包含する。
Claims (60)
- 式(I):
Xは、Oであり、
nは、0から3の整数であり、
R5は、C1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル、(フェニル)C1−6アルキル、(フェニル)C3−8アルケニルまたは(C1−8アルキルカルボニル)C1−8アルキルであり、
R1、R2およびR3の中の1つがGまたはWであり、残りの2つの中の1つがHおよびハロゲンから選択されそして3番目が水素であり、
Gは、下記:
−OL1Q1、−L2Q、−N(L1Q)R5、−L3C(L1Q)R6R7、−C(L1Q)R6R7、
ここで、
L1は、C2−6アルキレン、C3−8シクロアルキレン、C4−6アルケニレン、C4−6アルキニレン、C2−5アルカノイル、(フェニル)C1−6アルキレン、(ナフチル)C1−6アルキレン、(C2−5ヘテロアリール)C1−6アルキレン、(フェノキシ)C1−6アルキレンまたは(C2−5ヘテロアリールオキシ)C1−6アルキレンであり、
L2は、C1−6アルキレン、C3−8シクロアルキレン、C3−6アルケニレン、C3−6アルキニレン、C2−5アルカノイル、(フェニル)C1−6アルキレン、(ナフチル)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリール)C1−6アルキレン、(フェノキシ)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリールオキシ)C1−6アルキレンまたは(C1−5ヘテロアリールチオ)C1−6アルキレンであり、
L3は、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C2−6アルキニレン、C2−5アルカノイル、(フェニル)C1−6アルキレン、フェニル、ナフチル、(ナフチル)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリール)C1−6アルキレン、(フェノキシ)C1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリールオキシ)C1−6アルキレンまたはC2−5ヘテロアリールであり、
L4は、C1−5アルキレンであり、
L5は、C1−5アルキレンであり、
L6は、C1−5アルキレンであり、
L7は、C1−5アルキレンであるか或は存在せず、
Qは、−NR8R9、または各環中に、窒素原子を少なくとも1個含みかつ場合によりO、SおよびNから選択される追加的ヘテロ原子を1から3個含んでいてもよい非芳香C2−15ヘテロシクリル環系であり、
R6は、独立して、水素、C1−8アルキル、C1−6アルコキシ、C2−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、C2−15ヘテロシクリルおよび(C2−7ヘテロシクリル)C1−6アルキレンから選択され、
R7は、H、ヒドロキシル、ハロ、C2−6アルコキシ、またはL6とL7をつなげている(か或はR6に結合している)炭素が二重結合に参与している場合には存在せず、
R8およびR9は、各々独立して、水素、C1−6アルコキシ、C1−8アルキル、C3−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、C2−15ヘテロシクリル、フェニル、(C2−15ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから選択され、
R10は、H、C1−8アルキル、C3−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、(C2−15ヘテロシクリル)C1−6アルキレンまたは(フェニル)C1−6アルキレンであり、
Wは、−CN、−CHO、ハロゲン、C1−8ヘテロシクリル、(C1−8ヘテロシクリル)−O−、フェノキシ、フェニル、(フェニル)C1−6アルキレン−O−、−C(=O)Rx、−C(OH)RxRy、C1−8アルキル、C1−8シクロアルキルまたは−NRxRyであり、
ここで、RxおよびRyは、各々独立して、H、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−8ヘテロシクリルおよびフェニルから選択され、
ここで、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアリール基の各々は各々独立して場合によりハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびC1−3アルキルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、Qの置換基は、更に、カルボキサミド、C2−6アルキル、C1−8ヘテロシクリル、N(C1−6アルキル)(C1−8ヘテロシクリル)、NH(C1−8ヘテロシクリル)、(C1−3アルキレン)(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−6アルキル)、O(C3−6シクロアルキル)、フェニル、(C1−3アルキレン)フェニル、N(C1−6アルキル)(C1−3アルキレン)フェニルおよびO(C1−3アルキレン)フェニルから選択されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は各々が場合によりハロゲン、ニトロ、シアノおよびC1−3アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミド。 - R5がC1−5アルキル、C3−4アルケニル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1アルキレン、(フェニル)C1−3アルキレンまたは(フェニル)C3−4アルケニレンである請求項1記載の化合物。
- R5が分枝C3−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよび(C3−6シクロアルキル)C1アルキレンである請求項2記載の化合物。
- R2およびR3の中の1つがGである請求項1記載の化合物。
- R2がGである請求項4記載の化合物。
- R3がGである請求項4記載の化合物。
- L1がC2−3アルキレンである請求項1記載の化合物。
- L2がC1−6アルキレン、(C1−5ヘテロアリール)C1−6アルキレンまたは−フェニル−C1−6アルキレンである請求項1記載の化合物。
- L2がメチレンである請求項8記載の化合物。
- L3がエチレン、ビニレン、エチニレンまたはフェニレンである請求項1記載の化合物。
- Qが非芳香の窒素含有C2−5ヘテロシクリルである請求項1記載の化合物。
- Qがピペリジル、N−(C1−6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される請求項11記載の化合物。
- Qが場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、C1−6アルキル、C1−8ヘテロシクリル、N(C1−6アルキル)(C1−8ヘテロシクリル)、NH(C1−8ヘテロシクリル)、(C1−3アルキレン)(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−8ヘテロシクリル)、O(C1−6アルキル)、O(C3−6シクロアルキル)、フェニル、(C1−3アルキレン)フェニル、N(C1−6アルキル)(C1−3アルキレン)フェニルおよびO(C1−3アルキレン)フェニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいN−モルホリニルもしくはN−ピペリジニルであり、ここで、前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は各々が場合によりハロゲン、ニトロ、シアノおよびC1−3アルキルから独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい請求項11記載の化合物。
- Qがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(C1−6アルキル)イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(C1−6アルキル)テトラゾリル、テトラゾリル、(C1−6アルキル)トリアゾリル、トリアゾリル、(C1−6アルキル)ピロリルおよびピロリルから選択されるC1−6ヘテロシクリル基を包含する置換基で置換されている請求項13記載の化合物。
- Qが置換もしくは未置換のN−モルホリニルである請求項14記載の化合物。
- QがNR8R9であり、ここで、R8またはR9の各々が独立して水素、C1−8アルキル、C3−8アルケニル、C3−7シクロアルキル、(C3−7シクロアルキル)C1−6アルキレン、C2−5ヘテロシクリル、フェニル、(C2−5ヘテロシクリル)C1−6アルキレンおよび(フェニル)C1−6アルキレンから選択される請求項1記載の化合物。
- R8およびR9の中の1つが水素である請求項16記載の化合物。
- R8がHでありそしてR9がフェニルまたは芳香C1−8ヘテロシクリルであり、これが場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびC1−3アルキルから選択される1−3個の置換基で置換されていてもよい請求項17記載の化合物。
- R9がフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、(C1−6アルキル)イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、2−オキソベンズイミダゾリル、(C1−6アルキル)テトラゾリル、テトラゾリル、(C1−6アルキル)トリアゾリル、トリアゾリル、(C1−6アルキル)ピロリルまたはピロリルである請求項18記載の化合物。
- R5がC1−5アルキル、C3−4アルケニル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1アルキレン、(フェニル)C1−3アルキレンまたは(フェニル)C3−4アルケニレンである請求項18記載の化合物。
- nが0または1である請求項1記載の化合物。
- nが0である請求項21記載の化合物。
- Gが
(4)L4およびL5が独立してC2−3アルキレンから選択される式(i)、
(5)L6がC2−3アルキレンでありそしてL7がC2−3アルキレンであるか或は存在しない式(iii)、
(6)L2がC1−6アルキレン、フェニルC1−4アルキレンまたは(芳香C1−5ヘテロシクリル)C1−4アルキレンであるL2Q、および
(7)L1がC2−3アルキレンであるOL1Q、
から選択される請求項1記載の化合物。 - Gが
(8)L4およびL5の各々がC2アルキレンである式(i)、
(9)L6およびL7の各々がC2アルキレンである式(iii)、および
(10)L2がメチレンであるL2Q、
から選択される請求項23記載の化合物。 - GがL2Qである請求項24記載の化合物。
- R10がH、分枝C3−6アルキルまたはベンジルである請求項23記載の化合物。
- R10がイソプロピルまたはベンジルである請求項26記載の化合物。
- Qが非芳香C2−5ヘテロシクリルである請求項23記載の化合物。
- Qがピペリジル、N−(C1−6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される請求項28記載の化合物。
- Qが非芳香C2−5ヘテロシクリルである請求項24記載の化合物。
- Qがピペリジル、N−(C1−6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される請求項30記載の化合物。
- Qがピペリジル、N−(C1−6アルキル)ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される請求項25記載の化合物。
- R5がC1−5アルキル、C3−4アルケニル、C3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1アルキレン、(フェニル)C1−3アルキレンまたは(フェニル)C3−4アルケニレンである請求項23記載の化合物。
- R7がヒドロキシルまたはハロであるか、或はL6とL7の中の1つがR6およびR7が結合している炭素原子に二重結合を与えている場合には存在しない請求項23記載の化合物。
- R2およびR3の中の1つがGである請求項1記載の化合物。
- R2およびR3の中の1つがWでありそしてWがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、2,3−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリルおよびピロリルから選択されるヘテロシクリルである請求項1記載の化合物。
- R5が分枝C3−5アルキルである請求項21記載の化合物。
- R5がイソプロピルまたはシクロペンチルである請求項21記載の化合物。
- 4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソブチル−ピペリジン、1−イソプロピル−4−(4−ピロール−1−イル−フェノキシ)−ピペリジンおよび5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾールから選択される請求項1記載の化合物。
- 4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェノキシ)−1−イソブチル−ピペリジンおよび5−クロロ−2−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾールから選択される請求項39記載の化合物。
- [4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−フェニル−メタノン、4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、1−イソプロピル−4−(4−フェノキシ−フェノキシ)−ピペリジン、4−(4−ベンジル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−フェニル−メタノノール、N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド、4−(4−シクロペンチル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−シクロブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンズアルデヒド、4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−シクロプロピルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリル、4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリルおよび4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンゾニトリルから選択される請求項1記載の化合物。
- 4−(ビフェニル−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、4−(4−ベンジル−フェノキシ)−1−イソプロピル−ピペリジン、1−イソプロピル−4−(4−フェノキシ−フェノキシ)−ピペリジンおよびN−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミドから選択される請求項1記載の化合物。
- 1−イソプロピル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジンおよび1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ピペラジンから選択される請求項1記載の化合物。
- 1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−N−イソプロピル−4−{4−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−テトラゾール−1−イル]−フェノキシ}−ピペリジン、{1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−[1,4]ジアゼパン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アゼパン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−ベンジル−ピペリジン、N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン、シクロヘキシル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、ブチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、4−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−イソプロピル−4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン、ジエチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペラジン、1−ベンジル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン、4−[4−(4−ベンジリデン−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−1−イソプロピル−ピペリジン、4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ジメチル−アミン、4−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、4−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、4−[4−(1−プロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジンおよび4−[4−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ブタン−2−オンから選択される請求項1記載の化合物。
- 1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−N−イソプロピル−4−{4−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルスルファニル)−テトラゾール−1−イル]−フェノキシ}−ピペリジン、{1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−[1,4]ジアゼパン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アゼパン、1−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−ベンジル−ピペリジン、N−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−N,N’,N’−トリメチル−エタン−1,2−ジアミン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジン、シクロヘキシル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、ブチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン、4−[4−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−イソプロピル−4−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ピペリジン、ジエチル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン、4−[4−(1−s−ブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、1−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペラジン、1−ベンジル−4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン、4−[4−(4−ベンジリデン−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−1−イソプロピル−ピペリジン、4−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ジメチル−アミン、4−[4−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリンおよび4−[4−(1−イソブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−モルホリンから選択される請求項1記載の化合物。
- シクロプロピル−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−ピリジン−2−イル−アミン、[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−フェニル−アミンおよび(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−[4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ベンジル]−アミンから選択される請求項1記載の化合物。
- PETまたはSPECTで検出可能なように同位体標識が付けられている請求項1または23記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- 被験体におけるヒスタミンH3受容体活性を抑制する方法であって、そのようなヒスタミンH3受容体活性の抑制を必要としている被験体に請求項1、23、45または46記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
- ヒスタミンH3受容体活性によって調節される病気または状態を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項1、23、45または46記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 前記病気または状態が睡眠/覚醒障害、覚醒/覚性障害、偏頭痛、喘息、痴呆、穏やかな認識障害(前痴呆)、アルツハイマー病、てんかん、発作性睡眠、食事障害、乗り物酔い、めまい、注意欠陥多動症、学習障害、記憶保持障害、精神分裂症、鼻充血、アレルギー性鼻炎および上気道アレルギー性反応から成る群から選択される請求項50記載の方法。
- ヒスタミンH1受容体およびヒスタミンH3受容体から選択される少なくとも1種の受容体によって調節される病気または状態を治療する方法であって、(a)被験体にヒスタミンH1受容体拮抗性化合物を共同有効量で投与しそして(b)前記被験体に請求項1、23、45または46記載の化合物を共同有効量で投与することで前記化合物を共同治療有効量で与えることを含んで成る方法。
- 前記ヒスタミンH1受容体拮抗薬と請求項1、23、45または46記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる請求項52記載の方法。
- 被験体におけるヒスタミンH2受容体およびヒスタミンH3受容体から選択される少なくとも1種の受容体によって調節される病気または状態を治療する方法であって、(a)前記被験体にヒスタミンH2受容体拮抗性化合物を共同有効量で投与しそして(b)前記被験体に請求項1、26、27または41記載の化合物を共同有効量で投与することで前記化合物を共同治療有効量で与えることを含んで成る方法。
- 前記ヒスタミンH2受容体拮抗薬と請求項1、23、45または46記載の化合物を同じ投薬形態の中に存在させる請求項54記載の方法。
- 睡眠/覚醒障害、発作性睡眠および覚醒/覚性障害から成る群から選択される1種以上の障害または状態を治療する方法であって、被験体に請求項1、23、45または46記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 注意欠陥多動症(ADHD)を治療する方法であって、被験体に請求項1、23、45または46記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 痴呆、穏やかな認識障害(前痴呆)、認識機能障害、精神分裂症、鬱病、躁病、双極性病、学習障害および記憶障害から成る群から選択される1種以上の障害または状態を治療する方法であって、被験体に請求項1、23、45または46記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- 上気道アレルギー性反応、鼻充血またはアレルギー性鼻炎を治療または予防する方法であって、被験体に請求項1、23、45または46記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
- ヒスタミンH3受容体によって調節される障害を研究する方法であって、請求項1または23記載の18F−標識付き化合物をポジトロンエミッショントモグラフィ(PET)分子プローブとして用いることを含んで成る方法。
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