MXPA02004443A

MXPA02004443A - 5-bencil-2,4-diaminopirimidinas sustituidas.

Info

Publication number: MXPA02004443A
Application number: MXPA02004443A
Authority: MX
Inventors: Mohr Peter
Original assignee: Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date: 1999-11-04
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2002-09-02
Also published as: US6821980B1; AU769644B2; CA2389377A1; BR0015364A; JP2003516320A; EP1230224B1; ZA200203493B; WO2001032633A1; ES2233461T3; DE50009143D1; JP3853655B2; KR20020063888A; CN1186328C; EP1230224A1; AU7897100A; ATE286031T1; CN1387516A

Abstract

La invencion se refiere a 5-Bencil-2,4-diaminopirimidinas substituidas, de la formula general (A) (ver formula) en donde: R1 es C2-C3 alquilo y R2 denota fenilo, naftilo o heterociclilo enlazado por medio de uno de sus atomos de C, y R3 es C2-C6 alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalqui1sulfonilo, cicloalquilalquilsulfamoilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfamoilo, en donde alquilo, cicloalquilo y alquenilo pueden llevar hasta 6 atomos de carbono solos o en combinacion y pueden llevar hasta 6 miembros de anillo heterociclicamente solos, o en composiciones y los grupos R2 y R3 pueden estar substituidos, y a sales de adicion acidas de los compuestos. La invencion se refiere tambien a un metodo para la produccion de las 5-bencil-2,4-diaminopirimidinas, a productos intermediarios que se producen, a los medicamentos correspondientes y al uso de las 5-bencil-2,4-diaminopirimidinas como preparaciones medicinales. Los productos tienen propiedades antibioticas y son utiles para combatir o prevenir enfermedades infecciosas.

Description

-BENCIL-2,4-DIAMINOPIRIMIDINAS SUSTITUIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a las 5-Bencil-2, 4-diaminopirimidinas substituidas novedosas de la fórmula: en donde R1 representa C2-C3 alquilo y R2 representa heterociclilo enlazado por medio de uno de sus átomos C, fenilo o naftilo, R3 representa C2-Cß alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfamoilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfa oilo; en donde alquilo, cicloalquilo y alquenilo, por si mismos o en combinaciones, pueden llevar hasta 6 átomos de carbono, heterociclilo por si mismo o en combinaciones, puede llevar hasta 6 miembros de anillo y los grupos R2 y R3 puede estar substituidos, las sales de adición acidas de estos compuestos y la preparación y uso de tales compuestos como compuestos farmacéuticos terapéuticamente activos. REF 138651 Descripción de la Invención Las 5-bencil-2, 4-diaminopirimidinas substituidas se usan en el combate o prevención de enfermedades infecciosas como se describe, por ejemplo, en la EP-A 0 793 656. Los compuestos anteriores tienen propiedades antibióticas nuevas y valiosas. Se pueden usar para combatir o evitar enfermedades infecciosas. Muestran en particular una acción antibacteriana pronunciada, incluyendo contra cepas Gram positivas multiresistentes, tales como la Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis y Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a la meticilina) , y contra patógenos oportunistas tal como por ejemplo, Pneumocystis carinii. Estos compuestos se pueden administrar también en combinación con substancias antibacteriales activas conocidas mostrando asi efectos sinérgicos. Las parejas de combinación típicas son por ejemplo, las sulfonamidas, que se pueden mezclar con los compuestos de la fórmula A o sales de los mismos en diversas proporciones. La presente invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula A en la cual R1 es C2-C alquilo; R2 denota fenilo, naftilo o heterociclilo enlazado por medio de uno de sus átomos de C, en donde fenilo, naftilo o heterociclilo pueden estar mono- o polisubstituidos; y R3 representa C2-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilaIquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfamoilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfamoilo, en donde estos grupos pueden estar substituidos o no substituidos; y sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula A y sales de adición acidas de los mismos como compuestos terapéuticamente activos, y a los medicamentos basados en estas substancias, opcionalmente en combinación con las sulfonamidas, y la preparación de los mismos; el uso de estas substancias como medicinas y para la preparación de medicamentos antibacterialmente activos [sic] , y la preparación de los compuestos de la fórmula A y sus sales farmacéuticamente aceptables y productos intermediarios para la preparación de los mismos. ün subgrupo de los compuestos de la fórmula A, es aquél en donde los grupos heterociclilo y fenilo de R2 están mono- o polisubstituidos por halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, formilo, alcanoiloxi, cianoalquilo, cianoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilamino, alcoxialcoxi, carbamoilalcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógenoalquilaminoalquilo, N-alqui1-N-halógenoalquil-aminoalquilo, alquilsulfañilo (alquiltio) , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, R7, R7-alquilo, R -alcoxi, R7- carbonilalcoxialquilo o R7-alcanoilamino o también están substituidos por dos substituyentes adyacentes que juntos forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros; en donde R7 representa hetexociclilo y alquilo opcionalmente substituido, por si mismo o en combinaciones, puede llevar hasta 6 átomos de carbono. Un sub-grupo adicional de compuestos de fórmula A, es aquél en donde R2 representa naftilo, que está no substituido o mono- o polisubstituido por hidroxilo. Un sub-grupo se representa además por compuestos de la fórmula A en donde los grupos heterociclilo R7 están substituidos o no substituidos por halógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, alcanoiloaminoalquilo u oxo; en donde alquilo, alcoxi y alcanoilo, por si mismos o en combinaciones, pueden llevar hasta 6 átomos de carbono. Un sub-grupo adicional de los compuestos de la fórmula A, es aquél en donde R3 representa C2-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, alquilsulfonilo o dialquilsulfamoilo y está substituido o no substituido por halógeno, ciano, hidroxilo o alcoxi que tiene hasta 6 átomos de carbono. Todavía otro sub-grupo de los compuestos anteriores es aquél en donde R3 representa cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo, fenilosulfonilo o cicloalquilalquilsulfamoilo, y estos grupos están substituidos o no substituidos por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo o cianoalquenilo; en donde alquilo, alcoxi y alquenilo, por si mismos o en combinaciones, pueden llevar hasta 6 átomos de carbono. Una explicación más detallada de los radicales arriba definidos se presenta a continuación. Si un radical está compuesto de dos o más de los radicales a continuación (por ejemplo "cicloalquilalquilo" de "cicloalquilo" y "alquilo"; "halógenoalquilaminsalquilo" de "halógeno", "alquilo" y "alquilo" etc.) las explicaciones a continuación aplican de esta manera: "Halógeno" en el contexto de la presente invención incluye flúor, cloro, bromo y yodo; se prefieren flúor o cloro. "Alquilo" y "alcoxi" en el contexto de la presente invención, denotan grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen 6 como máximo, preferiblemente 4 átomos de carbono como máximo, a menos que se defina de otra manera, tales como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, tert-butiloxi. "Alquenilo" denota un grupo hidrocarburo no saturado y lleva no más de 6, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 2,4-butadienilo.

"Cicloalquilo" denota un hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo, en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. "Alcanoiloxi" y "alcanoiloamino" denotan grupos alquilo-COO- y alquilo-CONH- que tienen como máximo 6, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, en donde alquilo tiene el significado arriba explicado. "Heterociclilo" y "radical heterociclico" en el contexto de la presente invención se refieren a anillos heterociclicos de 5 ó 6 miembros substituidos o no substituidos, saturados o insaturados, con al menos un heteroátomo de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de estos son el piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piperidilo, piperazinilo, piperimidilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, 1,2,3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, IH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo; tienilo, furilo, 3H-1, 2, 3-oxatiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxaditiolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 4H-1, 2, 4-oxadiazinilo, 1, 2, 5-oxatiazinilo, 1,2,3, 5-oxatiadiazinilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, morfolino, tiomorfino, piranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo etc. Los radicales heterociclico preferidos entre estos son: piridilo, piperidilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Estos radicales heterociclicos se pueden substituir o no substituir por halógeno, hidroxilo, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo o cianoalquenilo . Dos substituyentes adyacentes en un anillo de fenilo o radical heterociclico pueden formar juntos un radical heterociclico de 5 ó 6 miembros fundido, ejemplos ed tales anillos son el IH-indolilo, IH-indazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, benzo [1, 3] dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, ]dioxinilo, quinolinilo .o 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. Los compuestos de la fórmula A forman sales de adición acida farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de las sales de adición acida de los compuestos de fórmula A son sales con ácidos minerales, por ejemplo ácidos de haluros de hidrógeno, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico y yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, sales con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo con ácidos alquil- o arilsulfónicos, tales como el ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico y similares, y sales con ácidos carboxilicos orgánicos por ejemplo, ácido acético, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido salicilico, ácido ascórbico y similares. Los sub-grupos preferidos de las 5-bencil-2, 4-diaminopirimidinas de la fórmula A de conformidad con la invención con propiedades antibióticas particularmente valiosas son los siguientes sub-grupos Al, A2 y A3 : en la cual R 2¿0u representa C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, amino, C?-C6 alquilamino, flúor o cloro y R" - es C?-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo; di- (C1-C6 alquilo) amino, N- (C3-C6 cicloalquilo) -N- (C?-C6 - alquilo) amino o un radical N-heterociclico saturado de 5 ó 6 miembros ligado sobre el nitrógeno, y sales de adición acidas de estos compuestos.

R2o es preferiblemente metilo, metoxi, amino, metiloamino o flúor; R30 es preferiblemente isopropilo, sec-butilo, ciclobutilo, dimetiloamino, N-ciclopropil-N-metilo-amino o morfolino, en el cual R ,20 denota C?-C6 alquilo, C?-C¿ alcoxi, amino, Ci-Ce alquilamino, flúor o cloro, y sales de adición acidas de estos compuestos. R20 es preferiblemente metilo, metoxi, ammo, metilamino o flúor, en el cual R20 denota C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, amino, Ci-Ce alquilamino, flúor o cloro, y sales de adición acidas de estos compuestos. R20 es preferiblemente metilo, metoxi, amino, metilamino o flúor.

Los compuestos preferidos con propiedades antibióticas particularmente valiosas son: Éster de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ilo del ácido butan-2-sulfónico, Éster de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-3' - etil-bifenil-2-ilo del ácido ciclobutan-sulfónico, Éster de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metilamino-bifenil-2-ilo del ácido morfolino-4-sulfónico, Éster de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-ilo del ácido dime il-sulfámico, Éster de 4' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ilo del ácido propan-2-sulfónico, Éster de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ilo del ácido butan-2-sulfónico, Éster de 4' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenilo-2-ilo del ácido N-ciclopropil-N-metil-sulfámico, Éster de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ilo del ácido propan-2-sulfónico, Éster de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3' -metilo-bifenilo-2-ilo del ácido propan-2-sulfónico, 5- (3' -amino-ß-ciclopropilmetoxi-2-etoxi-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidin-2, -diamina, 5- (3' -amino-2, 6-dietoxi-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidin-2, -diamina, y sales de adición acidas de estos compuestos . Los compuestos de la fórmula A y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden_ preparar según la invención por un procedimiento en el cual a) un compuesto de [sic] la fórmula general se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general R2Y C en el cual R1, R2 y R3 tienen el significado anterior, en donde los grupos fenólicos hidroxilo y los grupos amino/alquilamino presentes opcionalmente en ello están protegidos, uno de los símbolos X e Y representan un grupo saliente y el otro representa un grupo que se retira con este grupo saliente, los grupos protectores presentes se dividen y si se desea, se derivan los substituyentes aromáticos sobre R2/R3, o que b) un compuesto de la fórmula general se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general R3Z E en presencia de una base, en el cual, R1, R2 y R3 tienen el significado anterior, en donde los grupos fenólicos hidroxilo y los grupos amino/alquilamino presentes opcionalmente en él están protegidos, y Z representa un grupo saliente, los grupos protectores presentes se dividen y si se desea, los substituyentes aromáticos en R2/R3 se derivan, o que c) para la preparación de los compuestos de la fórmula A en donde R2 y/o R3 contienen un grupo sulfonilo -S02- un compuesto correspondiente en donde R2 y/o R3 contiene un grupo sulfanilo correspondiente -S- o grupo sulfinilo -SO- se somete a una oxidación, o que d) un compuesto de la fórmula A se convierte en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. En la reacción de los compuestos de las fórmulas B y C de conformidad con la variante del proceso a) de conformidad con la invención, los grupos de retiro se entiende que significan grupos salientes X e Y que reaccionan uno con el otro y asi, con la formación de un sub-producto de retiro, ambos "retiros". Muchas posibilidades a este respecto se abren para el experto; se mencionan las siguientes modalidades como ejemplos: X denota por ejemplo, bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, p-tosilsulfoniloxi; y Y es (OH) B-. Esta reacción con un áci-do de arilo/heterocicliloboro C, también conocido como ^acoplamiento de Suzuki", se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico inerte tal como por ejemplo dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida ó dimetoxietano a una temperatura de entre alrededor de 20 °C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Una base, tal como un carbonato de metal alcalino por ejemplo carbonato de potasio, se agrega preferiblemente asi como un catalizador, preferiblemente un complejo de paladio tal como el tetraquis-trifenilfosfin-paladio. Una variante del acoplamiento de Suzuki comprende la generación in situ del reactivo R2- B(OH)2, al reaccionar el compuesto de fórmula B con el tetrahidroxidiboro protegido (por ejemplo, bis (pinacolato) diboro) y el compuesto de la fórmula R8Y1, en donde Y1... [sic] un grupo de retiro tal como bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorosulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, o p-tosilsulfoniloxi . Las condiciones de reacción son de otra manera las mismas. Un compuesto de metal arilo/heterociclilo en donde Y=Sn (alquilo inferior) 3, por ejemplo -Sn(CH3)3 o -Sn(n-butil) 3 ("reacción de Stille"), -MgHal ("acoplamiento de Grignard") ; o -ZnHal en donde Hal= bromo o yodo, se puede emplear en la reacción anterior como el compañero de reacción para la fórmula C. En esta reacción no se usa un base sino preferiblemente un catalizador antes descrito. Puede ser también ventajoso agregar una sal inerte en particular cloruro de litio. La reacción antes mencionada se puede llevar a cabo con los substituyentes X e Y intercambiados por ejemplo en donde X= Sn(CH3)3, -MgHal ó -ZnHal e Y= bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, p-tosilsulfoniloxi. Las condiciones de reacción son sustancialmente las mismas. El compuesto de fórmula E empleado en la variante de proceso b) del proceso de conformidad con la invención, contiene un grupo saliente Z, éste representa preferiblemente cloro, bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi ó p-tosilsulfoniloxi, preferiblemente cloro ó bromo. La base usada en la reacción de los compuestos de D y E es preferiblemente un alcóxido inferior de metal alcalino, en particular tert-butóxido de potasio, pero puede ser un carbonato ó hidruro de metal alcalino por ejemplo carbonato de sodio ó potasio, hidruro de sodio ó potasio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida, dimetil acetamida, tetrahidrofurano ó dioxano ó una mezcla de estos solventes a una temperatura de entre alrededor de -80°C y +150°C, preferiblemente 0-80°C. Los grupos fenólicos hidroxilo presentes en los participantes de reacción de las variantes de proceso a) y b) , se protegen preferiblemente por una sustitución de bencilo en la etapa del precursor. Esto se lleva a cabo por un tratamiento con el haluro de bencilo correspondiente. La división para dar el producto terminal hidroxilo se lleva a cabo catalíticamente sobre paladio sobre carbón mineral, por ejemplo ácido acético/ etanol a temperatura ambiente. Las posibilidades adicionales [sic] para la protección de los grupos hidroxilo fenólicos es la sustitución de metoxi metilo. Se lleva a cabo la introducción por la reacción de haluro de metoximetilo, por ejemplo con el cloruro, y se lleva a cabo la división por ejemplo con cloruro en tetrahidrofurano alrededor de 0°C hasta 60°C. Los grupos fenólicos hidroxilo se pueden también proteger usando grupos sililo, por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo. Estos se introducen ventajosamente por el tratamiento con el cloruro de sililo correspondiente. La división se puede llevar a cabo por la acción del cloruro preferiblemente un fluoruro de metal alcalino o fluoro_ tetrabutilamonio, en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida ó acetonitrilo, a alrededor de 0°C ó 50°C. Los grupos fenólicos hidroxilo pueden también protegerse por grupos alcanoilo inferiores por ejemplo acetilo, estos se introducen por ejemplo, por el tratamiento con un haluro de alcanoilo inferior o anhidrido por ejemplo el cloruro en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, DBU (1,5-diazabiciclo [3. .0] non-5-eno) ó diisopropilmetilamina . La división se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas moderadas (pH alrededor de 7-8), por ejemplo con hidróxido ó carbonato de sodio alrededor de 0°C hasta 50°C. Los grupos amino o grupos alquilamino presentes en los participantes de reacción de las variantes de proceso a) y b) , se protegen rápidamente por trifuoroacetilo, tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. La introducción de los grupos protectores se lleva a cabo con el anhidrido o haluro correspondiente en una base tal como piridina, en un solvente inerte tal como cloruro de metiieno alrededor de -20 °C a temperatura ambiente. Los grupos protectores se dividen a menudo de forma espontánea durante el acoplamiento o también por el tratamiento con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y etanol a alrededor de la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. Los sustituyentes aromáticos en R2/R3 se pueden además derivar. Ejemplos de estos son: 1) -N02? -NH2 Esta reducción se lleva a cabo ventajosamente por hidrogenación catalítica con paladio sobre carbón mineral, un ácido alcancarboxilico inferior y un alcanol inferior, por ejemplo ácido acético/ metanol alrededor de 20 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción (referencia, Ejemplo 2) . 2) -CHO— -CH2-R, en donde R representa alquilamino, halógenoalquilamino, dialquilamino ó N-heterociclilo . Este acoplamiento reductor se lleva a cabo por ejemplo, por la reacción del aldehido con la amina correspondiente y un borohidruro de metal alcalino ó cianoborohidruro de metal alcalino, por ejemplo, el compuesto de sodio en un alcanol inferior tal como el metanol alrededor de 0°C hasta temperatura ambiente (referencia, Ejemplo 4v) . 3) alquilamino —- dialquilamino Se introduce un grupo metilo por alquilación reductora con formaldehido de la misma forma que para el punto 2 anteriormente. Otros alquilaldehidos inferiores conducen al resultado correspondiente (referencia, Ejemplos 4ac y 4ad) .

Este grupo ciclopropilo se abre por reducción catalítica con dióxido de platino en un ácido de alcancarboxilico inferior/un alcanol inferior, por ejemplo ácido acético/ metanol, a alrededor de 20 hasta 100 sC (referencia, Ejemplo 8a).

La conversión se lleva a cabo por oxidación del grupo hidroxilo al aldehido con por ejemplo, dióxido de manganeso seguida por una síntesis de Wittig con trifenilfosforanilideno-acetonitrilo en cloruro de metiieno y/o dimetil formamida, a alrededor de 20 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción (referencia, Ejemplo 8d) . 6) Esta reducción se lleva a cabo con un borohidruro de metal alcalino ó cianoborohidruro de metal alcalino, por el compuesto de sodio en un alcanol inferior, tal como isopropanol a alrededor de -20 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción (referencia, Ejemplos 9c, 47 y 48) . 7) Sustitución del amino aromático y fenólico hidroxilo, por ejemplo NH2 ?- NHS02 alquilo; OH -0S02alquilo; OH -» carbamoilalcoxi; OH -» cianoalcoxi; OH —>• alcanoiloxi; OH — alcoxialcoxi; OH -> hidroxialcoxi; OH —> heterociclíloalcoxi . Estas reacciones se llevan a cabo con el haluro correspondiente, por ejemplo, cloruro, bromuro, ó yoduro, con la azida o con anhídrido de ácido en un solvente orgánico inerte tal como cloruro de metiieno o cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, ó dioxano, a alrededor de -50 °C hasta 80°C. Para la formación del hidroxialcoxi, se lleva a cabo la reacción con un derivado protegido de hidroxi alquilo por ejemplo con un cloruro de tetrahidropiraniloxialquilo, yoduro de tri etilsililoxialquilo, ó yoduro de t-butildimetilsililoxialquilo, y el grupo protector se divide después bajo condiciones acidas por ejemplo, con un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico metanólico a temperatura ambiente. (referencia, Ejemplos 44, 45, 46, 50, 56, 58, 59 y 61) . 8) Saturación de aromáticos por ejemplo Esta reacción se lleva a cabo con un borohidruro de metal alcalino por ejemplo el compuesto de sodio. Durante este, se convierte el grupo quinolina dentro del grupo 1, 2, 3, -tetrahidroquinolina en presencia de un catalizador de cloruro de níquel (II) a temperatura ambiente. Para preparar los productos finales con un grupo sulfonilo -S02-, de conformidad con la variante de proceso c) anterior, se puede prepara el compuesto de sulfañilo o sulfinilo correspondiente y después oxidarse. Por ejemplo, un substituyente de alquilsulfañilo en R2 (alquiltio) se convierte dentro del compuesto correspondiente de alquilsulfonilo por oxidación en un solvente orgánico inerte tal como cloruro de metiieno con H202 ó con ácido m-cloroperbenzoico y ácido trifluoroacético seguido con tratamiento con tiosulfato ( a2S2?3) a 0°C a temperatura ambiente. La preparación de la sales de adición acidas de los compuestos de fórmula A de conformidad con la variante d) se puede llevar a cabo de una forma conocida per se, por ejemplo por adición de un ácido orgánico o inorgánico. La temperatura de la formación de sal no es crítica. Es en general la temperatura ambiente pero puede ser también ligeramente superior o inferior por ejemplo en el intervalo desde 0°C hasta +50°C. Las siguientes ecuaciones de reacción 1 y 2 ilustran la preparación de los productos terminales.

Esquema de Reacción 1 (V) (VI) (Vil) (IV) (*) División opcional de grupos protectores y/o derivados (IX) Esquema de Reacción 2 División opcional de (XIV grupos protectores y/o (XII) derivados J En la ecuaciones de reacción 1 y 2, los símbolos denotan lo siguiente: Y1: un grupo saliente por ejemplo, bromo, yodo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o p-tosilsulfoniloxi; R4: Ci-Cß alquilo, C3-C6 cicloalquilo; C3-C6 cicloalquilalquil o heterociclil-Ci-Ce alquilo; R 5% nR6°.: Ci-Cß alquilo o con átomo de nitrógeno adyacente, un radical N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros.

R1, R2 y R3 tienen el significado de arriba. I?III;II?IV?V;X?XI;XIII-VIII;XIV?IX Los compuestos de partida II en donde R1= etilo se conocen (Proc. Meet, 1980,177-189), los compuestos de partida I, IV y X son análogos de los mismos que también se pueden preparar según el ejemplo 1, 6 y 25. Las condiciones de reacción son las mismas como se establecen arriba para los procesos alternos a) . V?-VI El grupo protector bencilo en los compuestos V se divide catalíticamente con hidrógeno y carbón mineral sobre paladio en un alcanol inferior tal como etanol y un ácido alcancarboxílico inferior tal como ácido acético concentrado alrededor de 0-50 °C preferiblemente a temperatura ambiente. X?-XII/XI?VI El grupo protector metoximetilo en los compuestos X se divide por hidrólisis acida en ácido mineral acuoso por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso a temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción. VI-»VII;VI?VIII;XII-»XIII Estas reacciones de condensación se llevan a cabo de la mismas forma como se describe en la alternativa de proceso b) . Como se menciona los compuestos de la fórmula A y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades antibacterianas valiosas. Son activos contra un gran número de microorganismos patogénicos tal como por ejemplo, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae incluyendo cepas resistentes, y deben su acción a la inhibición de la dihidrofolato reductasa bacteriana (DHFR) . La inhibición de esta enzima se ha tomado como una medida de la acción antibacteriana. Se determina por el método de BaCanari y Joyner (Biochemistry 20, 1710 (1981); referencia también P.G. Hartman y colaboradores, FEB 242, 157-160 (1988) . Los valores IC5o (concentración a" la cual se inhibe la enzima hasta el grado de 50%) se determinan por medio de una gráfica.

Las siguientes tablas 1 y 2 contienen las concentraciones inhibidoras determinadas en la prueba anterior para los representativos del tipo de compuesto definido por la fórmula A. Se definen los siguientes: Columna 1: MIC SPl/1; µg/ml (Streptococcus pneumoniae 1/, trimetoprim- y serotipo 6 resistente a la penicilina, aislado clínico, almacenado a -80°C) . Columna 2: MIC SalOl: µg/ml (Staphylococcus 101, MRSA*'- y resistente al trimetoprim; aislado clínico almacenado; -80°C). Lit.: A. Burdeska y colaboradores, FEBS 266: 159-162, 1999; G. Dale y colaboradores, J. Mol. Biol. 266:23-30, 1997. Columna 3: DHFR SP1/1; µM) - los valores IC50 en µM contra el DHFR purificado de la cepa anterior Spl/1 de Streptococcus pneumoniae. Columna 4: DHFR Sal; µM - los valores IC50 en µM contra el DHFR purificado de la cepa 157/4696 (aislado clínico altamente resistente al trimetoprim) de Staphylococcus aureus. Lit.: A. Burdeska y colaboradores, FEBS 266: 159-162, 1999; G Dale y colaboradores, J Mol. Biol. 266: 23-30, 1997. *) MRSA= Staphylococus Aureus resistente a la Meticilina.

Tabla 1 Actividad de los compuestos preferidos Tabla 2 Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) 15 20 25 Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) 15 20 25 Tabla 2 (continuación) Los productos de conformidad con la invención se pueden usar como medicinas por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral ó parenteral. Los productos de conformidad con la invención se pueden administrar por ejemplo, peroralmente, por ejemplo, en formas de tabletas, tabletas laqueadas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones, emulsiones ó suspensiones, rectalmente por ejemplo en forma de supositorio ó parenteralmente por ejemplo en formas de soluciones en inyección. Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de una forma familiar a cualquier experto al traer la sustancia de conformidad con la invención dentro de una forma de administración farmacéutica, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas junto con materiales portadores líquidos ó sólidos terapéuticamente tolerados, no tóxicos, inertes apropiados y opcionalmente los auxiliares farmacéuticos convencionales . Los materiales portadores orgánicos e inorgánicos son apropiados como tales materiales portadores. Asi por ejemplo, se pueden usar como materiales portadores la lactosa, almidón de maiz, o derivados del mismo, talco, ácido esteárico ó sales de los mismos, para tabletas laqueadas, tabletas recubiertas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina suave son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza y compuesto activo, sin embargo no son necesarios portadores para las cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores apropiados para la preparación se soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y glucosa. Los materiales portadores apropiados para soluciones en inyección son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores apropiados para supositorios son por ejemplo, aceites hidrogenados o que se presentan naturalmente, ceras, grasas y polioles líquidos ó semi-líquidos . Los auxiliares farmacéuticamente posibles son los conservadores convencionales, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes de recubrimiento y antioxidantes . Para la administración parenteral, los compuestos de la formula I [sic] o sus sales se suministran preferiblemente como un liofilizado o polvo seco para dilución con portadores convencionales tales como agua o solución salina isotónica. Como ya se mencionó, los compuestos de la fórmula I [sic] y sus sales son activos antibacterialmente. Inhiben la dihidrofolato reductasa bacteriana y potencian la acción antibacteriana de las sulfonamidas, tal como por ejemplo sulfisoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, 4-sulfanilamido-5, 6-dimetoxi-pirimidina, 2-sulfanilamido-4, 5-dimetil-pirimidina ó sulfaquinoxalina, sulfadiazina, sulfamonometoxina, 2-sulfanilamido-4, 5-dimetil-isoxazol y otros inhibidores para enzimas que participan en la biosíntesis del ácido fólico, tal como los derivados de pteridina. La administración oral, parenteral y rectal, son posibles para tales combinaciones de uno o más de los compuestos A según la invención en la medicina humana. La relación del compuesto de la fórmula A, a la sulfonamida puede variar dentro de un amplio rango; esto es por ejemplo, entre 1:40 (partes en peso) y 1:1 (partes en peso); relaciones preferidas son 1:10 hasta 1:2. Así por ejemplo, una tableta puede comprender 80 mg de un compuesto de fórmula A de conformidad con la invención y 400 mg de sulfametoxasol, una tableta para niños puede comprender 20 mg de un compuesto de fórmula A de conformidad con la invención y 100 mg de sulfametoxazol, el jarabe puede comprender (por 5 ml) 40 mg del compuesto de fórmula A y 200 mg de sulfametoxazol. una dosis diaria de alrededor de 0.2 g hasta alrededor de 2 g de un compuesto de fórmula A de conformidad con la invención es posible para los adultos.

Los compuestos de la fórmula A se distinguen por su actividad antibacteriana elevada y un efecto sinérgico pronunciado en combinación con las sulfonamidas y una buena tolerabilidad.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Se establecen las temperaturas en grados Celsius. Ejemplo 1 Preparación del compuesto (I) en donde R1 es etilo (producto intermediario clave- ecuación 1 ) 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina Este compuesto se puede obtener por la siguiente secuencia de reacción (etapas a)-g)): Etapa a) ácido 3, 5-dihidroxi-4-yodo-benzoico: El ácido 3, 5-dihidrsxibenzoico (500 g; 3.24 mol) se disuelve en metanol (2,000 ml) , con agitación y gasificación con argón. Después de enfriar a 1°C, una solución de N-yodosuccinimida (730 _ g; 3.24 mol) en metanol (2,000 ml) se agrega gota a gota a 1-6°C en el transcursos de 90 minutos. Después de 1 hora, se vacía la solución de reacción en agua-hielo (1,500 ml) y una solución de tiosulfato de sodio al 5% en agua (500 ml) hasta que ha sucedido una decoloración. La mezcla se extrae con éter de metil terbutilo (4,050 ml) . La fase orgánica se lava después dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado en solución (2,000 ml) y las fases acuosas vuelven a extraer con éter de metil terbutilo (2 x 3,240 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran (160 g) . El residuo se cristaliza de agua. Rendimiento: 816g (90 %) como cristales beige pálido. P.f. 245-248°C. EM: 280 (M) Etapa b) éster de metilo del ácido 3, 5-dihidroxi-4-yodo-benzoico El ácido 3, 5-dihidroxi-4-yodo-benzoico (810 g; 2.89 mol) se disuelve en metanol (3,800 ml) , mientras se agita y gasifica con argón, se agrega cuidadosamente ácido sulfúrico (57.5 ml) y se calienta la mezcla a 60°C. Después de 3 horas a esta temperatura, se agrega nuevamente el ácido sulfúrico (12 ml) y se continua la agitaci-ón por 45 minutos. Después de la separación del agua en el baño de calentamiento (5,000 ml) se agrega cuidadosamente y se enfría la mezcla a 0°C. Los cristales que se han precipitado se filtran después con succión, se lavan con agua-hielo (2 x 500 ml) y se secan bajo alto vacío. Rendimiento: 772 g (90%) como cristales blancos. P.f. 222-223°C. EM: 294 (M) ; 263 (M-OCH3) . Etapa c) éster de metilo del ácido _3, 5-dietoxi .4-yodobenzoico .

El éster del metilo del ácido 3, 5-dihidro-4-yodo-benzoíco (283 g; 1.30 mol) se disuelve en acetona (6,170 ml) y carbonato de potasio (362 g; 2.62 mol) y sulfato de dietilo (402 g; 2.61 mol) se agrega. Se agita después la mezcla bajo reflujo durante 3 horas (después de 2.5 horas se diluye con acetona (1,000 ml) . Después de 3 horas, se agregan nuevamente el sulfato de dietilo (20.4 g; 0.13 mol). Después de un total de 5.5 horas, se filtra en caliente la mezcla de reacción. El residuo gelatinoso se lava con acetona (40°C, 2 x 1,000 ml y 1,500 ml) . Las fases combinadas de acetona se concentran hasta 1,000 ml y se deja el concentrado reposar durante la noche a 0°C los cristales que se han precipitado se filtran con succión, se lavan con acetona (-20°C, 250 ml) y se secan (alto vacío). Rendimiento: 437 g (96%) como cristales blancos. EM: 350 (M) Etapa d) (3, 5-dietoxi-4-yodo-fenil) -metanol : El éster de metilo del ácido 3, 5-dietoxi-4-yodo-benzoico (403 g; 1.15 mol) se disuelve en tetrahidrofurano (2,300 ml) a 35°C y se enfría después la solución hasta +8°C. Se agrega hidruro de Di-isobutil aluminio 1.2 M en tolueno (2,400 ml; 2.85 mol) gota a gota en el transcurso de 190 minutos mientras se enfría hasta 9 y 11°C con un baño de hielo. Después de 30 minutos a +10 °C, se vacía la mezcla de reacción sobre hielo (2,820 g) , y se agrega ácido clorhídrico acuoso 3 N (4,030 ml) con agitación vigorosa. Se agrega después tolueno (2,820 ml) y se agita vigorosamente la mezcla.

Después de la separación, se lava sucesivamente la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso 0.3 N (4,030 ml) y solución acuosa de cloruro de sodio (1/4 saturado, 4,030 ml) . La fases acuosas se vuelven a extraer con tolueno (2,015 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan después sobre sulfato de sodio (400 g) , se filtran con succión y se concentran. Rendimiento: 396 g de una masa sólida blanca que se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 322 (M) Etapa e) 3, 5-Dietoxi-4-yodo-benzaldehido: El (3, 5-Dihidro-4-yodo-fenil) -metanol (393 g; máximo 1.15 mol) se disuelve en cloruro de metiieno (3,930 ml) mientras se agita y gasifica con argón y se agrega dióxido de manganeso (593 g; 6.9 mol). Después de 15 horas bajo reflujo, se filtra la solución caliente sobre un filtro a presión de 2.5 1 'y se enjuaga el residuo con cloruro de metiieno (1,000 ml; 35°C). Se concentran la fases orgánicas combinadas y se calienta el residuo con n-hexano (1,650 ml) por 2 horas bajo condiciones de ref ujo, se enfría la mezcla a 0°C y se filtra con succión y se seca el residuo bajo alto vacío.

Rendimiento: 324 g de cristales amarillo pálido (88% durante 2 etapas) . EM: 320 (M) Etapa f) 2- (3, 5-Dietoxi-4-yodo-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo Se disuelve el tert-butilato de potasio (120.7 g; 1.07 mol) en caliente en tert-butanol (790 ml) bajo argón mientras se agita. Se enfría después la solución a 40 °C y se agrega gota a gota en el curso de 25 minutos a una solución que comprende 3, 5-dietoxi-4-yodo-benzaldehido (286 g; 0.893 mol) y 3-anilinopropionitrilo (158 g; 1.08 mol) en dimetilsulfóxido (490 ml) a 38-40°C (20 minutos) .

La mezcla de reacción se calienta después a 58-60 °C por 2 horas. Después de este periodo de tiempo, se destilan 980 ml de solvente. La solución caliente se diluye con agua (1, 650 ml) , se enfría a temperatura ambiente y se filtra y el residuo se lava con agua (2 x 1,000 ml) y se seca. La masa cristalina de color amarillo pálido (369.5 g) se agita con éter de diisopropilo (2,200 ml) a 50°C y se filtra, se lava con éter de diisopropilo (2 x 500 ml) y se seca bajo alto vacío. Rendimiento: 323 g de cristales beige pálido (67%) EM (ISP): 449.2 (M+H) +; 466.1 (M+NH4)+; 471.0 (M+Na) + Etapa g) 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2,4-diamina El clorohidrato de guanidina (192.1 g; 2.01 mol) se disuelve en etanol (2,420 ml) , y se agrega tert-butilato de potasio (245.6 g; 2.19 mol). La temperatura de la mezcla de reacción se mantiene debajo de 38 °C por una hora mediante enfriamiento suave. 2- (3, 5-Dietoxi-4-yodo-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo (270 g; 0.60 mol) se agrega después y se calienta la mezcla de reacción a 67-69°C por 20 horas. La solución de reacción caliente se diluye después con agua (1,000 ml) , se enfría a 3°C y se filtra. Los cristales se lavan sucesivamente con etanol (2 x 500 ml, -20°C), agua (2 x 500 ml) , etanol (500 ml, -20°C) y n-pentano (500 ml) y se secan bajo alto vacío. Rendimiento: 228 g de cristales beige pálido (92%) EM (ISP) : 415.1 (M+H) + Ejemplo 2 Preparación de los compuestos de fórmula III, ecuación 1, por el método A (acoplamiento de Suzuki con R2-B(OH)2) (2a) 5- (3' -Amino-2, -dietoxi-bifenil-4-ilmetil) - _ pirimidina-2, 4-diamina Se suspende el Tetraquis-trifenilfosfina-paladio (555 mg; 0.48 mmol) en dimetoxietano (7 ml) mientras se gasifica con argón y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (4.14 g; 10 mmol) en dimetoxietano (60 ml) se agrega. Después de agitar por 15 minutos a temperatura ambiente, se agrega el monohidrato del ácido 3-amino-fenilboro (2.37 g; 15 mmol) en etanol (17 ml) se agita la mezcla a temperatura ambiente por 10 minutos adicionales, se agrega solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (44 ml) y la mezcla se pone a ebullición después bajo reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se concentra y se agita el residuo con agua y se filtra con succión. La torta de filtrado se agita con MeOH (230 ml) y se filtra con succión. Se concentra el filtrado y el residuo se procesa por cromatografía sobre gel de sílice (225 g) con cloruro de metileno/metanol/amoniaco (19/1/0.05, después 90/10/1). Se combinan las fracciones puras y se concentran y el residuo se seca bajo alto vacío. Rendimiento: 3.2 g (85%) 5- (3' -amino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 380.3 (M+H)+ RMN XH: (250 MHz, d, TMS, DMSO): 1.13 (t; J=6.9;6H); 3.57 (s;2H); 3.87 (q;J=6.9; 4H) ; 4.86 (s;2H); 5.71 (s;2H); 6.12 (s; 2H) ; 6.3-6.4 (m; 3H) ; 6.56 (s; 2H) ; 6.9 (m; 1H) ; 7.56 (s; 1H) . Los siguientes se preparan de forma análoga: (2b) 5- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol) y ácido fenil boro (488 mg; 4 mmol), se obtienen 264 mg (72%) 5- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) pirimidina-2, 4-diamina, como un polvo incoloro. P.f.: 187-188°C EM (ISP) : 365.2 (M+H)+ (2c) 5- (3, 5-Dietoxi-4-naftaleno-2-il-bencil) -pirimidina-2, -diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, -diamina (ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol) y ácido naftalen-2-il-boro (690 mg; 4 mmol), 327 mg (79%) 5- (2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina [sic] se obtiene como un polvo incoloro. p.f.: 189-191°C EM (ISP) : 365.2 (M+H) + (2d) 5- (3, 5-Dietoxi-4- (lH-indol-5-il) -bencil) -pirimidina-2, -diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, -diamina (ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol) y ácido 5- (lH-indolil) -boro (161 mg; 1 mmol), 103 mg (51%) de 5- (3, 5-dietoxi-4- (lH-indol-5-il) -b-encil) -pirimidina-2, 4-diamina se obtiene como un polvo incoloro, p.f.: 103-105°C EM (ISP) : 404.4 (M+H)+ (2e) 5- [3, 5-Dietoxi-4- ( lH-indol-6-il) bencil] -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol) y ácido 6- (IH-indolil) -boro (161 mg; 1 mmol), se obtienen 120 mg (60%) 5- (3, 5-dietoxi-4- ( lH-indol-6-il) -bencil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro, p.f.: 176-178°C EM (ISP) : 404.4 (M+H)+ (2f) 6- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil] -naftalen-2-ol _ - Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirímidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (828 mg; 2.0 mmol) y ácido 6-hidroxi-2-naftaleno-boro (2.42 g; 8.0 mmol), se obtienen 732 mg (85%) 6- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil] -naftalen-2-ol, como un polvo beige. P.f.: 250-251°C EM (ISP) : 431.3 (M+H)+ (2g) 5- [3, 5-Dietoxi-4- ( lH-indazol-5-il) -bencil] -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, -diamina (ejemplo 1) (230 mg; 0.55 mmol) y ácido 5- (lH-indazol) -boro (89 mg; 0.55 mmol) , 57 mg (26%) 5- (3, 5-dietoxi-4- (lH-indazol-5-il) -bencil) -pirimidin-2, 4-diamina, se obtiene como un polvo incoloro. P.f.: 174°C EM(ISP) : 405.3 (M+H) + El ácido 5- (lH-indazol) -boro empleado en el ejemplo 2g se prepara del 5-bromoindazol como sigue: Se introduce inicialmente el 5-Bromoindazol (638 mg; 3.24 mmol) dentro de éter de dietilo (10 ml) , y se agrega una solución 1.6 M de n-butilitio en n-hexano (4.05 ml; 6.48 mmol) a -20°C (baño de enfriamiento) en el curso de 15 minutos. Se separa el baño de enfriamiento, se agita posteriormente la mezcla de reacción durante una hora a temperatura ambiente y se diluye después con éter de dietilo (10 ml) , y se continua la agitación por 90 minutos a temperatura ambiente y 15 minutos a 30 °C. La mezcla de reacción se vacía después a -70 °C sobre una solución que comprende borato de trimetilo (0.36 ml; 3.24 mmol) en éter de dietilo (5 ml) . La mezcla de reacción se deja tibiar a temperatura ambiente y se agita posteriormente por 3 horas a temperatura ambiente. Se agrega después el éter de dietilo (20 ml) a la mezcla de reacción y se continua la agitación por 12 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se vacía en el ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrae con éter de dietilo y se seca el extracto sobre sulfato de magnesio, se filtra con succión y se concentra. El residuo se procesa por cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol (97.5/2.5 a 90/100) . Rendimiento: 100 mg (19%) ácido 5- (lH-indazol) -boro como un polvo beige. EM (ISN) : 161.3 (M-H)" (2h) 5- [4- (3, 4-Dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-il) -3, 5-dietoxi-bencil]pirimidina-2, -diamina __ Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol) y ácido 2H-1, 4-benzoxazina-3, 4-dihidro-6-boro (179 mg; 1 mmol), 251 mg (60%) 5- [4- (3, 4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-il) -3, 5-dietoxi-bencil] -pirimidina-2,4-diamina se obtiene como cristales café. EM (ISP) : 422.3 (M+H) + El ácido 2H-1, 4-benzoxazin-3, -dihidro-6-boro empleado en el ejemplo (2h) se prepara a partir de 2H-3, -dihidro-6-bromo-l, -benzoxazin como sigue: 2H-3, 4-Dihidro-6-bromo-l, 4-benzoxazina (600 mg; 2.8 mmol) , se disuelve en tetrahidrofurano absoluto (30 ml) , e hidruro de sodio (202 mg; 55%; 4.2 mmol) se agrega a 0°C. Después de agitar por 1 hora a esta temperatura, se agrega el tert-butil-dimetil-clorosilano (465 mg; 3.08 mmol) y se agita la mezcla completa continuándose por media hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría después a -78 °C, se agrega tert-butil litio (5.61 ml de una solución de 1.5 M; 5.6 mmol) y se continua la agitación por un cuarto de hora a -78 °C (baño de enfriamiento) . Se agrega después el trimetoxi borato (0.625 ml; 5.6 mmol) y se separa el baño de enfriamiento. Tan pronto como la mezcla de reacción ha alcanzado la temperatura ambiente, se agrega ácido clorhídrico acuoso (10 ml de una solución 2 M; 20 mmol) y se continua la agitación de la mezcla completa por una hora a temperatura ambiente. Se vacía después la mezcla de reacción sobre agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se filtran con succión y se evapora el solvente. Se recristaliza el residuo de una mezcla 1/1 de n-hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 163 mg (32%) 2H-1, 4-benzoxazina-3, 4-dihidro-6-boro como un polvo café. RMN (1H, 250 MHz en DMSO): ppm: 3.1 (singlete amplio, 2H) ; 4.0 (singlete amplio, 2H) ; 5.47 (singlete amplio, 1H) ; 6.47 (d, 1H) ; 6.85 (d, 1H) ; 6.93 (s, 1H) (2i) 5- (2, 6-Dietoxi- , -metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina _ La 5- (2, 6-Dietoxi-4' -metanosulfanil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina (616 mg; 1.5 mmol), se suspende en cloruro de metiieno (12 ml), y se agrega ácido trifluoroacético (0.276 ml; 3.6 mmol). Después de enfriar a 0°C, se agrega ácido m-cloroperbenzoico (456 mg; 2.25 mmol) . Después de 40 minutos, se agrega una solución acuosa al 10% de Na2S20 (15 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 15 minutos. Se extrae después con cloruro de metiieno (60 ml) y el extracto se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio se filtra con succión y se concentra. El producto crudo se trata por cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH (conc.) (19/1/0.05). Rendimiento: 172 mg (26%) 5- (2, 6-dietoxi-4' -metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM:442 (M) El compuesto de partida anterior 5- (2, 6-dietoxi-4' -metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina se prepara de manera análoga al ejemplo (2a) : Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (1.243 g; 3.0 mmol) y ácido 4- (metiltio) -fenilboro (0.780 g; 4.64 mmol), se obtienen 1.09 g (89%) 5- (2, 6-dietoxi-4' -metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo beige después de la cristalización con éter de dietilo.

EM: 410 (M) (2j) (RS) -5- (2, 6-Dietoxi-4' -metanosulfinil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina Preparado de la misma manera que el ejemplo (2i) (subproducto de la reacción) . Partiendo de 5- (2, 6-dietoxi-4' -metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina (616 mg; 1.5 mmol), se obtienen 444 mg (67%) (RS) -5- (2, 6-dietoxi-4' -metanosulfinil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM: 426 (M) ; 411 (M-CH3) (2k) 5- (3, 5-Dietoxi-4-tiofen-3-il-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (414 mg; 1.0 mmol) y 3-tiofen-borónico (191 mg; 1.5 mmol), se obtienen 146 mg (40%) 5- (3, 5-dietoxi-4-tiofen-3-il-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige después de la recristalización del metanol. EM (ISP): 371.2 (M+H) + (21) 5- (2, 6-Dietoxi-3' , 4' -di etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (414 mg; 1.0 mmol) y ácido 3, 4-dimetoxi-fenil-borico (363 mg; 2.0 mmol), se obtienen 328 mg (77%) de 5- (3, 5-dietoxi-4-tiofen-3-il-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina [sic] como un polvo amarillento después de la recristalización del metanol.

EM (ISP) : 425.3 (M+H) + (2m) 5- (3, 5-Dietoxi-4-tiofen-2-il-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pírimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol) y ácido 2-tiofeno-boro (108 mg; 0.96 mmol), se obtienen 110 mg (59%) de 5- (3, 5-dietoxi-4-tiofen-2-il-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo beige después de la cristalización a partir de metanol. P.f.: 202-203°C EM (ISP) : 371.1 (M+H) + (2n) 5- (2, 6-Dietoxi-4' -metoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol) y ácido 4-metoxi-3-metil-fenil-boro (125 mg; 0.75 mmol), se obtienen 172 mg (84%) 5- (2, 6-dietoxi-4' -metoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 409.3 (M+H) + (2o) 5- (3, 5-Dietoxi-4-furan-2-il-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina Partiendo de 5- (3, 5-díetoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (100 mg; 0,24 mmol) y ácido 2-furan-boro (108 mg; 0.96 mmol), se obtienen 54 mg (63%) 5- (3, 5-dietoxi-4-furan-2-il-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo beige después de la cristalización del metanol. p.f.: 196-198°C (2p) 5- (3, 5-dietoxi-4-piridin-3-il-bencil) -plrimidina- 2, -diamina Partiendo de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 1) (300 mg; 0.72 mmol) 3-pírimidina-boro (221 mg; 1.8 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (42 mg; 0.036 mmol) en dimetilformamida (15 ml) , etanol (3 ml) y una solución acuosa 2 M de fosfato de potasio (2 ml) , se obtienen 163 mg (62%) 5- (3, 5-dietoxi-4-piridin-3-il-bencil) -pirimidina-2, -diamina se como un polvo incoloro después de la cristalización del metanol. EM (ISP) : 366.3 (M+H) + (2q) 5- (2, 6-Dietoxi-4 ' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina .

Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (300 mg; 0.72 mmol) y ácido 4-metil-fenilboro (147 mg; 1.08 mmol), se obtienen 193 mg (71 %) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -metilbifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 379.3 (M+H)+. P.f. 182-185°C (2r) 5- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3, 5-dietoxi-bencil) -pirimidin-2, -diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol), ácido 1, 3-benzodioxol-5-boro (166 mg; 1.0 mmol) y tetraquis-trífenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y una solución de fosfato de potasio acuoso 2M (2.2 ml) , se obtienen 129 mg (63%) de 5- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-3, 5-dietoxi-bencil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo incoloro después de la cristalización del metanol. EM (ISP) : 409.3 (M+H)+ (2s) ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6' -dietoxi-3-metil-bifenil-4-ol. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -díamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol), ácido 4-benciloxi-3-metil-fenilboro (242 mg; 4.64 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y solución acuosa de fosfato de potasio 2M (2.2 ml) , se obtienen 220 mg (91 %) de 5- (4 ' -benciloxi-2, 6-dietoxi-3' -metil-bifeníl-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo incoloro después de agitar con 20 ml de n-hexano/dietil éter (3/1) . EM (ISP) : 485.4 (M+H)+. Se disolvió la 5- (4' -benciloxi-2, 6-dietoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina (214 mg; 0.44 mmol) en metanol (20 ml) y en ácido acético concentrado (2 ml), y se hidrógeno sobre 10 % Pd/C (250 mg) . El catalizador se filtró completamente con succión, y se enjuagó con metanol, y el filtrado se evaporó. El residuo se agitó con dietil éter (25 ml) , se filtró completamente con succión, se lavó con dietil éter y se secó bajo alto vacío. El polvo incoloro (129 mg) se suspende después en agua (2 ml) , el pH se ajusta hasta 10 por medio de la adición de solución de amoniaco concentrada, la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y se filtra con succión, y el residuo se lava a fondo con agua y se seca bajo alto vacío. Rendimiento: 111 mg (64 %) de 4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6' -dietoxi-3-metil-bifenil-4-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 395.2 (M+H) \ El ácido 4-benciloxi-3-metil-fenilboro empleado, se obtiene en dos etapas (a-b) iniciando a partir de 4-bromo-2-metil-fenol : Etapa a) 4-Bromo-l-benciloxi-2-metil-benceno Se disuelve 4-bromo-2-metil-fenol (1.0 g; 5 mmol) en dimetilformamida (25 ml; secada sobre una malla molecular), y se agrega tert-butilato de potasio (0.8 g; 7.0 mmol) . Después de que la mezcla se ha agitado a temperatura ambiente durante una hora, esta se enfría hasta 0°C con un baño de hielo, y se agrega una solución de cloruro de bencilo (0.7 ml; 6.0 mmol) en dimetilformamida (15 ml; secado sobre una malla molecular) en el curso de 45 minutos. La agitación continúa durante una hora a 0°C y dos horas a temperatura ambiente. Después de este periodo de -tiempo, el solvente se evapora completamente, se agrega agua al residuo, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra con succión y se concentra. El residuo obtenido se seca hasta un peso constante bajo alto vacío. Rendimiento: 1.5 g de 4-bromo-l-benciloxi-2-metil-benceno como un polvo beige, que se emplea en la siguiente etapa sin purificación. EM: 276 (M) . Etapa b) ácido 4-benciloxi-3-metil-fenilboro.

Se disuelve el 4-bromo-l-benciloxi-2-metil-benceno (6.9 g; 25 mmol) en tetrahidrofurano (37.5 ml; secado sobre una malla molecular) y la solución se enfría hasta -78°C. Se agrega gota a gota una solución de n-butillitio 1.6M en n-hexano (17 ml; 27.5 mmol) en el curso de 30 minutos de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de -70°C. Después de 10 minutos adicionales a esta temperatura, se agregó trimetil borato (8.3 ml; 75 mmol) gota a gota en el curso de 25 minutos debajo de -70°C. La mezcla de reacción se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Esta se enfrió después hasta 0°C, y se agregó una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico gota a gota. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Rendimiento : 3.95 g (65 %) ácido 4-benciloxi-3-metil-fenilboro. EM (ISN) : 301.2 (M-H)". (2t) 4' - ( 2 , -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6' -dietoxi-bifenil-4-ol.

Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (11.677 g; 28.19 mmol) y ácido 4-metoximetoxi-fenilboro (7.934 g; 43.6 mmol), se obtienen 10.07 g (84 %) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo grisáceo análogamente al ejemplo (2a) después de la cristalización a partir del metanol. EM (ISP) : 425.5 (M+H)+. Se disuelve 5- (2, 6-dietoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (10.06 g; 23.7 mmol) en metanol (410 ml) , y se agrega una solución de ácido clorhídrico 3N en metanol (119.1 ml; 357.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a una temperatura de 56°C y se concentró. El residuo gris se agitó después con agua (400 ml) , el pH se llevó hasta 9 por la adición de una solución acuosa de amonio saturada (aproximadamente 8 ml) y la mezcla completa se .agitó durante 15 minutos. La suspensión de color grisáceo se filtró con succión y el residuo se secó bajo alto vacío. Se obtienen 8.85 g (98 %) de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-ol como un polvo grisáceo. EM (ISP) : 381.3 (M+H)+. (2u) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-3-carbonitrilo.

Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol), ácido 3-cianofenil-boro (147 mg; 1.0 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (2.2 ml) , se obtienen 52 mg (27 %) de 4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6' -dietoxi-bifenil-3-carbonitrilo como un polvo beige después de la cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol/NHOH concentrado (19/1/0/0.05) y una cristalización sucesiva a partir de hexano/dietil éter 3/1 (20 ml) y metanol (1 ml) . EM (ISP) : 390.2 (M+H)+. (2v) 5- (4 ' -Dimetilamino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina . Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5. mmol), ácido 4-dimetilamino-fenilboro (165 mg; 1.0 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y solución acuosa 2M de fosfato de potasio (2.2 ml) , se obtienen 143 mg (70 %) de 5- (4' -dimetilamino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige después de la cristalización a partir de n-hexano/dietil éter 3/1 (20 ml) .

EM (ISP) : 408.3 (M+H)+. (2 ) 5- (2, 6-Dietoxi-4 -morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (300 mg; 0.72 mmol) y ácido 4' -morfolin-4-ilmetil-fenilboro (260 mg; 1.08 mmol), se obtienen 185 mg (56 %) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 464.3 (M+H)+. P.f. > 250°C. (2x) 5-[4-(2,3-Dihidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-3,5-dietoxi-bencil] -pirimidin-2, -diamina . Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol), ácido 3, -etilendioxi-fenilboro (180 mg; 1.0 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (2.2 ml) , se obtienen [124 mg (59%)] de 5- [4- (2, 3-dihídro-benzo [1, 4] dioxin-6-il) -3, 5-dietoxi-bencil] -pirimidín-2, -diamina como un polvo incoloro después de la cristalización sucesiva a partir de n-hexano/dietil 3/1 (20 ml) y metanol. EM (ISP) : 423.3 (M+H)+. (2y)%) [sic] 5- (3' -Dimetilamino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol), ácido 3-dimetilamino-fenilboro (165 mg; 1.0 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y una solución acuosa 2 M de fosfato de potasio (2.2 ml) , se obtienen 151 mg (74 %) de 5- (3' -dimetilamino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo incoloro después de la cristalización sucesiva con n-hexano/dietil éter 3/1 (20 ml) y metanol. EM (ISP) : 408.4 (M+H)+. (2z) 5- (2, 6-Dietoxi-3' -nitro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol), ácido 3-nitro-fenilboro (167 mg; 1.0 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (2.2 ml) , se obtienen 146 mg (71 %) de 5- (2, 6-dietoxi-3' -nitro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro después de la cristalización sucesiva a partir de n-hexano/dietil éter 3/1 (20 ml) y cloruro de metiieno.

EM (ISP) : 410.3 (M+H)+. (2aa) 5- (2, 6-Dietoxi-4 -metoxi-3' -metoximetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol), ácido 4-metoxi-3-metoximetil-fenilboro (196 mg; 1.0 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (28 mg; 0.024 mmol) en dimetilformamida (3 ml) , etanol (0.84 ml) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (2.2 ml) , se obtienen 200 mg (91 %) 5- (2, 6-dietoxi-4' -metoxi-3' -metoximetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro después de cristalización sucesiva a partir de n-hexano/dietil éter 3/1 (30 ml) . EM (ISP) : 439.4 (M+H)+. Se obtiene el ácido 4-metoxi-3-metoximetil-fenilboro empleado en dos etapas (a-b) a partir de alcohol de 5-bromo-2-hidroxi-bencilo : Etapa a) 4-Bromo-l-metoxi-2-metoximetil-benceno Se disuelve alcohol de 5-bromo-2-hidroxi-bencilo (4.4 g; 20 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml; secado sobre una malla molecular) , se agregó una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite (3.2 g; 80 mmol), y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó después yoduro de metilo (3.75 ml; 60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 22 horas a 60°C.

Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El aceite amarillo obtenido se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (lOOg) con n-hexano/acetato de etilo 4/1. Se obtienen 3.04 g (66 %) de 4-bromo-l-metoxi-2-metoximetil-benceno como un aceite incoloro. EM: 232 (M) . Etapa b) ácido 4-benciloxi-3-metil-fenilboro . Preparado análogamente al ácido 4-benciloxi-3-metil-fenilboro (descrito en el Ejemplo (2s) etapa b) ) . Iniciando a partir de 4-bromo-l-metoxi-2- etoximetil-benceno (3.77 g; 16.3 mmol), se obtienen 1.55 g (49 %) de ácido 4-benciloxi-3-metil-fenilboro como un polvo incoloro. EM(ISN) : 195.3 (M-H)". (2ab) [5- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil] -tiofen-2-il] -metanol. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (828 mg; 2.0 mmol) y ácido (5-hidroximetil-tiofen-2-il) -boro (632 mg; 4.0 mmol), se obtienen 55 mg (7%) de [5- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietsxi-fenil] -tiofen-2-il] -metanol como un polvo beige después de la cristalización a partir de metanol. P.f. : 225-228°C. EM (ISP) : 401.3 (M+H)+. Se preparó el ácido (5-hidroximetil-tiofen-2-il) -boro como sigue, iniciando a partir de 2-hidroximetil-tiofeno: Se disolvió 2-hidroximetil-tiofeno (2.28 g; 20 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml, secado sobre una malla molecular), y la solución se enfrió hasta -78 °C mientras se gasificó con argón. Se agregó lentamente una solución 1.6M de n-butillitio en n-hexano (25 ml; 40 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se permitió después que se entibiara hasta -30 °C y se enfrió nuevamente hasta -78 °C, y se agregó una solución de trimetil borato (6.69 ml; 60 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota en el. curso de 15 minutos a entre -78 y -70°C. Después de agitar a -78 °C durante 2 horas, la mezcla se permitió entibiar a temperatura ambiente y se vació en agua (50 ml) , el pH se llevó hasta 3 por la adición de una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (28 ml) , la mezcla se extrajo con dietil éter, y los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró con succión y se concentró.

Rendimiento: 1.1 g (36 %) de ácido (5-hidroximetil-tiofen-2-il) -boro como un aceite café. EM: 158 (M) . (2ac) 5- [3, 5-Dietoxi-4- (5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il) -bencil] -pirimidin-2, -diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (1.24 g; 3.0 mmol) y ácido (5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il) -boro (1.02 g; 4.5 mmol), se obtienen 280 mg (20 %) 5- [3, 5-dietoxi-4- (5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il) -bencil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro después de la cristalización a partir del metanol/cloruro de metiieno (2/1) . P.f.: 213-214°C. EM (ISP): 470.2 (M+H)+. Se preparó el ácido (5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-boro análogamente al ácido (5-hidroximetil-tio.fen-2-il)-boro (descrito en el Ejemplo (2ab) ) iniciando a partir de 4-tiofen-2-ilmetil-morfolina (1.83 g; 10 mmol). Rendimiento: 900 mg (40 %) del ácido (5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il) -boro como un polvo beige. P.f.: 100°C (descomposición) EM (ISN) : 226.2 (M-H) ".

La 4-tiofen-2-ilmetil-morfolina empleada para esto se preparó como sigue, iniciando a partir de 2-clorometil-tiofeno . Se hirvió 2-clorometil-tiofeno (2.11 g; 16 mmol), morfolina (1.39 ml; 16 mmol) y carbonato de sodio (anhidro; 1.76 g; 16 mmol) bajo reflujo en tolueno (3.2 ml, secado sobre una malla molecular) durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con dietil éter, y el extracto se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró con succión y se concentró. Rendimiento: 2.7 g (92 %) de 4-tiofen-2-ilmetil-morfolina como un líquido café. MS: 183 (M) . (2ad) 5- (2, 6-Dietoxi-4' -metil-3' -nitro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (828 mg; 2 mmol) y ácido 3-nitro-4-metil-fenilboro (724 mg; 4 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (83.3 mg; 0.07 mmol) y solución acuosa 2M de fosfato de potasio (5.5 ml; 11.0 mmol), se obtienen 800 mg (94 %) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -metil-3' -nitro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo beige análogamente al Ejemplo 2a.

EM (ISP) : 424.2 (M+H)+. (2ad) 5- (3'-Amino-2, 6-dietoxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina. Se disolvió la 5- (2, 6-dietoxi- ' -metil-3' -nitro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (105 mg; 0.25 mmol) en ácido acético concentrado (6 ml) , agua (0.3 ml) y etanol (1.5 ml) , y se hidrógeno sobre Pd/C 10% (85 mg) . El catalizador se filtró después completamente con succión y se enjuagó a fondo con etanol, y el solvente se evaporó completamente. El residuo se tomó en agua (20 ml) y el pH se ajustó hasta aproximadamente 9-10 con NHOH concentrado, durante lo cual el producto se precipitó. Después de agitar durante 30 minutos, el producto que se precipitó se filtró completamente con succión, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 77 mg (78 %) de 5- (3' -amino-2, 6-dietoxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo café. EM (ISP) : 394.3 (M+H)+. (2ae) 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-3-fluoro-bifenil-4-ol . Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (300 mg; 0.72 mmol), ácido 4-benciloxi-3-fluoro-fenilboro (445 mg; 1.81 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (50 mg; 0.043 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y una solución acuosa 2 M de fosfato de potasio (2.1 ml) , se obtienen 110 mg (30 %) de 5- (4' -benciloxi-2, 6-dietoxi-3' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo incoloro análogamente al Ejemplo 2a después de la cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/NHOH concentrado (90/10/1) . EM (ISP) : 489.3 (M+H)+. Se hidrógeno 5- (4 ' -benciloxi-2, 6-dietoxi-3' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (110 mg; 0.23 mmol) sobre Pd/C 10% (80 mg) en etanol (3 ml) , ácido acético concentrado (9 ml) y agua (1 ml) . El catalizador se filtró completamente con succión y la solución se evaporó. El residuo se tomó en un poco de agua, el pH se llevó hasta 9-10 con NH40H concentrado, y el sólido que se precipitó se filtró completamente con succión, se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 52 mg (58 %) 4 ' - (2, -diamino-pirimidín-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-3-fluoro-bifenilo-4-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 399.3 (M+H)+. (2af) 5- (2, 6-Dietoxi-3' -metilsulfonil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (178 mg; 0.43 mmol), ácido 3-metilsulfonil-fenilboro (140 mg; 0.86 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (69 mg; 0.060 mmol) en dimetoxietano (4 ml) , etanol (3 ml) y carbonato de sodio (387 mg; 3.6 mmol) en agua (4.5 ml) , se obtienen 110 mg (63 %) de 5- (2, 6-dietoxi-3' -metilsulfanil-bifenil-4-il etil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo grisáceo análogamente al Ejemplo 2a después de la cristalización a partir de metanol . EM (ISP) : 411.2 (M+H)+. Iniciando a partir de 5- (2, 6-dietoxi-3' -metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina (205 mg; 0.5 mmol), se obtienen 73 mg (33 %) 5- (2, 6-dietoxi-3' -metilosulfonil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin- 2,4-diamina como un polvo incoloro análogamente al ejemplo (2i) . EM (ISP) : 443.2 (M+H) +. (2ag) 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbaldehido . Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (621 mg; 0.15 mmol) y ácido 4-formil-fenilboro (300 mg; 2.0 mmol), se obtienen 570 mg (72 %) de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) - 2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbaldehido como un polvo incoloro. EM (ISP): 393.2 (M+H)+.

P.f.: 178-182°C. Ejemplo 3. Preparación de los compuestos de la fórmula III, ecuación 1, por el método B (acoplamiento Stille con organoestanano) . (3a) 2- [5- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil] -tiofen-2-ilmetoxil-l-morfolin-4-il-etanona. Se calentó 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1) (828 mg; 2 mmol); complejo tris- (dibenciliden-acetona) -dipaladio-cloroformo (Pd2(dba)3.CHCl3) (83 mg; 0.08 mmol), yoduro de cobre (38 mg; 0.2 mmol) y trifenilarseno (Ph3As) (245 mg; 0.8 mmol) hasta 120°C en l-metil-2-pirrolidona (10 ml) bajo argón. Se agregó gota a gota una solución de 1-morfolin-4-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona (970 mg; 2.4 mmol) en l-metil-2-pirrolidona (NMP) (5 ml) a 120°C en el curso de hora. La mezcla de reacción se filtró después, se lavó a fondo con metanol y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/amoniaco (95/5/0.5) y después se cristalizó a partir de metanol. Rendimiento: 69 mg (23%) de 2- [5- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil] -tiofen-2-ilmetoxi] -l-morfolin-4-il-etanona .

EM (ISP) : 528.3 (M+H)+. Se preparó la 1-morfolin-4-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona como sigue (etapas a-b) : Etapa a) (5-Trimetilestananil-tiofen-2-il) -metanol . Se disolvió 2-tiofen-metanol (4.8 ml; 50 mmol) en tetrahidrofurano sobre una malla molecular bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se agregó gota a gota una solución 1.6M de n-butil-litio en tetrahidrofurano (62.5 ml; 100 mmol) de tal manera que la temperatura no exceda -70°C. La mezcla se agitó posteriormente durante una hora a -78 °C y media hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació después en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 30 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron con succión y se concentraron. El residuo se purificó por medio de una destilación de tubo de bulbo a 122-124 °C/0.6 mbarios . Rendimiento: 9.6 g (69 %) de un aceite amarillo. Etapa b) 1-Morfolin-4-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona. Se disolvió (5-trimetilestananil-tiofen-2-il) -metanol (6.51 g; 23.5 mmol) y yoduro de sodio (3.46 g; 23.2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente bajo argón, y la solución se enfrió hasta -78°C. Se agregó después gota a gota una solución 1.6M de n-butillitio en n-hexano (14.7 ml; 23.5 mmol) en el curso de 10 minutos, y la mezcla se agitó durante 60 minutos adicionales a -78 °C. Se agregó después gota a gota hexametilfosforamida (8.33 ml, 46.48 mmol) y 4- (cloroacetil)morfolina (4.58 g; 28 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó entonces posteriormente a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de este periodo de tiempo, se agregó gota a gota diisopropilamina (4 ml) y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació después en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) y se extrajo con dietil éter (3 x 200 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 80 ml) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron con succión y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo 1/1. Rendimiento: 1.03 g (9 %) de 1-morfolin-4-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona . MS: 390 (M--CH3) .

Los siguientes se prepararon análogamente [Ejemplos 3(b) y 3(c)] : (3b) 2- [5- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil-tiofen-2-ilmetoxil-l-tiomorfolin-4-il-etanona . Iniciando a partir de 207 mg; 0.5 mmol de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (207 mg; 0.5 mmol) y 1-tiomorfolin-4-il-2- (5-trimetil-estananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona (3 x 210 mg; 3 x 0.5 mmol), se obtienen 24 mg (9 %) de 2- [5- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil] -tiofen-2-ilmetoxi] -1-tiomorfolin-4-il-etanona como un polvo beige. P.f.: >180 °C (descomposición). EM (ISP) : 544.2 (M+H)+. La 1-tiomorfolin-4-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen- 2-ilmetoxi) -etanona se preparó análogamente al Ejemplo (3a) (etapa b) ) iniciando a partir de (5-trimetilestananil-tiofen-2-il) -metanol (7.66 g; 27.67 mmol; descrito, en el Ejemplo (3a) , etapa a) ) , yoduro de sodio (4.07 g; 27.34 mmol) y 2-cloro-l-tiomorfolin-4-il-etanona (5.92 g; 32.94 mmol). Rendimiento: 1.6g (12%) de 1-tiomorfolin-4-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona como un aceite amarillo. EM: 421 (M) ; 406(M-CH3). (3c) 2- [5- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2, 6-dietoxi-fenil] -tiofen-2-ilmetoxi] -1-piperidin-l-il-etanona . Iniciando a partir de 5- (3, 5-díetoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (828 mg; 2.0 mmol) y 1-piperidin-1-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona (3 x 1.6g; 3 x 4.0 mmol), se obtienen 85 mg (5 %) de 2- [5- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) - 2, 6-dietoxi-fenil] -tiofen-2-ilmetoxi] -1-piperidin-l-il-etanona como un polvo incoloro. P.f.: 155-160°C. EM (ISP) : 526.3 (M+H)+. La l-piperidin-l-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona empleada, se preparó análogamente al Ejemplo (3a) etapa b) ) iniciando a partir de (5-trimetilestananil-tiofen-2-il) -metanol (6.98 g; 25.2 mmol; descrito en el Ejemplo (3a) etapa a)), yoduro de sodio (3.71 g; 24.9 mmol) y 1-cloroacetil-piperidina (4.85 g; 30 mmol) . Rendimiento: 4.4 g (37 %) l-piperidin-l-il-2- (5-trimetilestananil-tiofen-2-ilmetoxi) -etanona como un aceite incoloro. EM: 403 (M) ; 388 (M-CH3) . (3d) 5- [4- (2, 6-Dimetil-piridin-4-il) -3, 5-dietoxi-bencil] -pirimidin-2, -diamina.

Se disolvieron 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol), 2,6-dimetil-4-trimetilestaño-piridina (404 mg; 1.5 mmol), dicloruro de bis (trifenil-fosfina) paladio (20 mg) y algunos cristales de 2, 6-di-tert-butil-4-metilfenol en dimetilformamida (5 ml) , y la solución se agitó durante 24 horas a 140°C mientras se gasificó con argón. La mezcla de reacción se concentró, se agregó un poco de agua al residuo obtenido, se ajustó el pH hasta 8 por la adición de NH4OH concentrado, y la mezcla completa se filtró con succión. El licor madre se concentró y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (30 g) cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (19/1/0.05). Se obtienen 26 mg (6.6 %) de 5-[4-(2,6-dimetil-piridin-4-il) -3, 5-dietoxi-bencil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo amarillo. EM(ISP) : 394.3 (M+H)+. Lo siguiente se preparó análogamente al Ejemplo (3d) : (3e) 5- [3, 5-Dietoxi-4- ( 6-metilsulfañil-piridin-3-il) -bencil] -pirimidin-2, -diamina . Iniciando a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (2.07 ...[sic]; 5.0 mmol) y 2-metilsulfanil-5-trimetilestananil-piridina (2.12 g; 7.5 mmol), se obtienen 420 mg (21 %) de 5-[3,5-dietoxi-4- (6-metilsulfanil-piridin-3-il) -bencil] -pirimidin-2, -diamina como un polvo amarillo brillante. EM (ISP) : 412.3 (M+H)+. Ejemplo 4. Preparación de los compuestos de la fórmula III, ecuación 1, por el método C (acoplamiento Suzuki con generación in situ de R2-B(OH)2) . (4a) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbonitrilo. Se agitaron 4-bromo-benzonitrilo (186 mg; 1 mmol), bis (pinacolato) diboro (279 mg; 1.1 mmol), acetato de potasio (294 mg; 3 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (46 mg; 0.06 mmol) en dimetilformamida (6 ml; secado sobre una malla molecular) a una temperatura del baño de 80 °C durante 3 horas, mientras se gasificó con argón. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó dimetilformamida (20 ml; secado sobre una malla molecular), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (90 mg; 0.078 mmol), 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (331 mg; 0.8 mmol) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (4 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 1.5 horas a 80 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo obtenido se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol/NH 0H (19/1/0.05). Se obtienen 61 mg (20 %) de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbonitrilo como un polvo beige. EM(ISP) : 390.1 (M+H)+. Lo siguiente se preparó análogamente (ejemplos 4(b)- (4u) , 4 (x) , 4(z), 4(ab), (4ae) , (f) , cualesquiera de las cantidades que se desvían del ejemplo 4 (a) se establecen específicamente) : (4b) N- [4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -metansulfonamida . Iniciando a partir de N- (4-bromo-fenil) -metansulfonamida (250 mg; 1 mmol) y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (331 mg; 0.8 mmol), se obtienen 133 mg (36 %) de N-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -metansulfonamida como un polvo beige brillante. EM (ISP) : 458.2 (M+H)+. (4c) 5- (4' -Amino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina. Iniciando a partir de N- (4-bromo-fenil) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (536 mg; 2 mmol) y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (662 mg; 1.6 mmol), se obtienen 89 mg (15 %) de 5- (4' -amino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2,4-diamina como un polvo café pálido después del tratamiento durante la noche con una solución ÍN de hidróxido de sodio (0.55 ml; 0.55 mmol) y etanol (15 ml) a 70°C. EM (ISP) : 380.4 (M+H)+. (4d) 5- [3, 5-Dietoxi-4- (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il) -bencil] -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 4- (5-bromo-piridin-2-ilmetil) -morfolina (280 mg; 1.08 mmol), bis (pinacolato) diboro (305 mg; 1.2 mmol), acetato de potasio (321 mg; 3.27 mmol) y 1, 1' -bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (46 mg; 0.06 mmol) y a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (361 mg; 0.872 mmol), se obtienen 43 mg (10 %) de 5-[3,5-dietoxi-4- ( 6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il) -bencil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 465.3 (M+H)+. (4e) N-[4'-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6'-dietoxi-3-metil-bifenil-4-il] -acetamida. Iniciando a partir de N- [4-bromo-2-metil] -acetanilida (274 mg; 1.2 mmol), bis (pinacolato) diboro (336 mg; 1.32 mmol), acetato de potasio (354 mg; 3.6 mmol) y 1, 1' -bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2(dppf) ) (35 mg; 0.05 mmol) en dimetilformamida, y después 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (83.3 mg; 0.07 mmol), solución acuosa 2M de fosfato de potasio (3.36 ml; 6.7 mmol) en dimetilformamida, se obtienen 115 mg (22 %) de N- [4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-3-metil-bifenil-4-il] -acetamida como cristales color café. EM (ISP) : 436.3 (M+H)+. (4f) 5- (4' -.ftmino-2, 6-dietoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina. Iniciando a partir de N- (4-bromo-2-metil-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (670 mg;2.5 mmol), bis (pinacolato) diboro (698 mg; 2.75 mmol), acetato de potasio (736 mg; 7.5 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) PdCl2(dppf)) (73 mg; 0.1 mmol) en dimetilformamida, posteriormente 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1) (828 mg; 2 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (173.3 mg; 0.15 mmol), solución acuosa 2M de fosfato de potasio (7 ml; 14 mmol) en dimetilformamida, se obtienen 56 mg (10 %) de 5-(4'-amino-2, 6-dietoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2,4-diamina como cristales café pálido. EM (ISP) : 394.3 (M+H)+.

Se preparó N- (4-bromo-2-metil-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida a partir de 4-bromo-2-metil-anilina análogamente al Ejemplo (41) (abajo) . (4g) N- [4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -2-morfolin-4-il-acetamida . Iniciando a partir de N- (4-bromo-fenil) -4-morfolin-acetamida (299 mg; 1 mmol) y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (331 mg; 0.8 mmol), se obtienen 70 mg (17 %) de N- [4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -2-morfolin-4-il-acetamida como un polvo beige brillante. EM (ISP) : 507.4 (M+H)+. (4h) 4-Amino-4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetíl) -2' , 6'-dietoxi-bifenil-3-carbonitrilo. Iniciando a partir de 2-amino-5-benzonitrilo (940 mg; 3.85 mmol) y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo 1) (1.27 g; 3.06 mmol), se obtienen 845 mg (68 %) de 4-amino-4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-3-carbonitrilo . EM (ISP): 405.4 (M+H)+. (4i) 5- (3' -Amino-2, 6-dietoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de N- (3-bromo-6-metoxi-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (450 mg; 1.5 mmol), bis (pinacolato) diboro (380 mg; 1,5 mmol), acetato de potasio (442 mg; 3 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (72 mg; 0.06 mmol) en dimetilformamida (10 ml) , posteriormente 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (415 mg; 1 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (87 mg; 0,1 mmol) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (3 ml; 6 mmol) en dimetilformamida (30 ml) , se obtienen 225 mg de 5-(3'-amino-2, 6-dietoxí-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2,4-diamina como cristales café pálido. EM (ISP) : 410.4 (M+H)+. Se preparó N- (3-bromo-6-metoxi-fenil) -2 , 2, 2-trifluoroacetamida a partir de 3-bromo-6-metoxi-anilina análogamente al Ejemplo (41) (abajo). (4i) 5- (3' -Jmino-2, 6-dietoxi-4' -morfolin-4-ilmetil-bifenil) -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de N- (5-bromo-2-metilmorfolin-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (550 mg; 1.5 mmol), bis (pinacolato) diboro (380 mg; 1.5 mmol), acetato de potasio (442 mg; 3 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf ) ) (72 mg; 0.06 mmol) en dimetilformamida (10 ml) , posteriormente 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (415 mg; 1 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (87 mg; 0.1 mmol) y solución acuosa 2M de fosfato de potasio (3 ml; 6 mmol) en dimetilformamida (30 ml) , se obtienen 375 mg (78 %) de 5- (3' -amino-2, 6-dietoxi-4' -metil-morfolin-4-ilmetil-bifenil) -pirimidin-2, 4-diamina como un sólido beige. EM (ISP) : 479.4 (M+H)+. Se preparó la N- (5-bromo-2-metilmorfolin-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida a partir de 5-bromo-2-metilmorfolina-anilina (41) . (4k) 5- [3, 5-Dietoxi-4- (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -bencil] -pirimidin-2, -diamina . Iniciando a partir de 4- (5-bromo-2-pirimidin-il) -morfolina (244 mg; 1 mmol), bis (pinacolato) diboro (279 mg; 1.1 mmol), acetato de potasio (294 mg; 3 mmol) y 1, 1' -bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2(dppf) ) (24 mg; 0.035 mmol) y a partir de 5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (373 mg; 0.9 mmol), se obtienen 49 mg (12 %) de 5- [3, 5-dietoxi-4- (2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il) -bencil] -pirimidin-2, -diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 452.3 (M+H)+. P.f. 196-199°C. (41) 5- (4' -Amino-2, 6-dietoxi-3' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2 , 4-diamina . Iniciando a partir de N- (4-yodo-2-metoxi-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (700 mg; 1.5 mmol), bis (pinacolato) diboro (380 mg; 1.5 mmol), acetato de potasio (442 mg; 4 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (72 mg; 0.06 mmol) en dimetilformamida (10 ml) , posteriormente 5- (3, 5-dietoxi-3-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (415 mg; 1 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (87 mg; 0,1 mmol) y solución acuosa 2M de fosfato de potasio (3 ml; 6 mmol) en dimetílformamida (30 ml) , se obtienen 250 mg (61 %) de 5- (3' -amino-2, 6-dietoxi-4'metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un sólido beige. EM (ISP) : 410.4 (M+H)+. Se preparó la N- (4-yodo-2-metoxi-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida como sigue: Se disolvió 2-metoxi-anilina (1 g; 8.12 mmol) en una mezcla 2-/1 de metanol/cloruro de metiieno. Se agregó carbonato de calcio (1.5 g) y se agregó diclorato de bencil-trimetil-amonio (3.1 g; 8.93 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 días, el solvente se evaporó completamente, y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexanoacetato de etilo (8/2) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Se obtienen 1.76 g (87 %) de 4-yodo-3-metoxi-anilina como un aceite café. La cantidad completa se diluye con cloruro de metiieno (30 ml) , y se agrega piridina (1.6 ml; 19.9 mmol) y anhídrido trifluoroacético (1.12 ml; 7.96 mmol), y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se vacía en ácido clorhídrico acuoso (1 M; 20 ml) y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo (20 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (7/3) . Las fracciones puras se combinan y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 2.10 g (92%). EM: 345 (M) . (4m) 5- (3, 5-Dietoxi-4-quinolin-6-il-bencil) -pirimidin- 2, -diamina . Iniciando a partir del éster 6-quinolinil del ácido trifluorometansulfónico (424 mg; 1.53 mmol), bis (pinacolato) boro (279 mg; 1.1 mmol), acetato de potasio (450 mg; 4.6 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2(dppf) ) (18 mg; 0.025 mmol) y a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol), se obtienen 66 mg (12 %) de 5- (3, 5-dietoxi-4-quinolin-6-il-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 416.2 (M+H)+.

P.f.: 232-236°C. (4n) 5- (3' -Amino-2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina . Iniciando a partir de N- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (200 mg; 0.7 mmol), bis (pinacolato) diboro (266 mg; 1.05 mmol), acetato de potasio (206 mg; 2.1 mmol) y 1/1'-bis (difenilfosfin) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (31 mg; 0.04 mmol) en dimetilformamida (10 ml) , posteriormente 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (232 mg; 0.56 mmol), tetra (trifenil-fosfina) -paladio (48 mg; 0.04 mmol) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (2.1 ml; 4.2 mmol) en dimetilformamida (30 ml) , se obtienen 102 mg (37 %) de 5- (3' -amino-2, 6-dietoxi-4' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un sólido café pálido. EM (ISP) : 398.3 (M+H)+. La N- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -2,2,2-trifluoroacetamida empleada se prepara a partir de 3-bromo-4-fluoro-anilina análogamente al Ejemplo (41) . (4o) amida del ácido 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil- -sulfónico . Iniciando a partir de 4-bromobencensulfonamida (236 mg; 1 mmol) y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2,4-diamina (Ejemplo I) (331 mg; 0.8 mmol), se obtienen 46 mg (13 %) de la amida del ácido 4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-sulfónico como un polvo gris. EM (ISP) : 444.2 (M+H)+. (4p) N- [4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -acetamida . Iniciando a partir de 4-bromoacetanilida (214 mg; 1 mmol) y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (331 mg; 0.8 mmol), se obtienen 136 mg (40 %) de N- [4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -acetamida como un polvo gris. EM (ISP) : 422.2 (M+H)+. (4q) 5- [4- (6-Amino-piridin-3-il) -3, 5-dietoxi-bencil] -pirimidina-2, 4-diamina . Se suspende dicloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) (42 mg; 0.036 mmol) en dioxano (2 ml) mientras se gasifica con argón, y se agregó 5-bromo-2- (2,2,5, 5-tetrametil- [1,2,5] azadisilolidin-1-il) -piridina (0.63 g; 2 mmol) en dioxano (6 ml) y trietilamina (0.607 g; 6 mmol) . Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó una solución ÍM de 4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolano (bis (pinacolato) diboro) en dioxano (3 ml; 3 mmol), y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Los solventes se evaporaron en un evaporador rotatorio y el residuo se secó bajo alto vacío durante 2 horas. Se obtienen 720 mg de 2- (2, 2,5, 5-tetrametil [1,2,5] azadisilolidin-1-il) -5- (4, 4,5,5-tetrametil [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -piridina cruda. El producto intermediario crudo se disolvió en 6 ml de dimetilformamida, mientras se gasificó con argón, y se agregó tetraquis-trifenilfosfina-paladio (50 mg; 0.043 mmol) , 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, -diamina (Ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol) y una solución 2M de fosfato de potasio (6 ml) a la solución formada. La mezcla de reacción se hirvió después bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se agitó con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con 25 ml de" cloruro de metiieno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (50. g) con cloruro de metileno/metanol (17/3). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron, y el residuo se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 0.32 g (84 %) de 5- [4- ( 6-amino-piridin-3-il) -3, 5-dietoxi-bencil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige. EM(EI):380 (M+) . P.f.- 215-218°C. (4r) 5- (4' -Amino-2, 6-dietoxi-3' -fluoro-bifeni1-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina. Iniciando a partir de N- (4-bromo-3-fluoro-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (700 mg; 2.45 mmol), bis (pinacolato) diboro (932 mg; 3.67 mmol), acetato de potasio (721 mg; 7.34 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen-dicloropaladío (II) (PdCl2 (dppf) ) (107 mg; 0.15 mmol) en dimetilformamida (16 ml) , posteriormente 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (760 mg; 1.84 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (170 mg; 0.15 mmol) y solución acuosa 2M de fosfato de potasio (7.4 ml; 14.8 mmol) en dimetilformamida (48 ml) , se obtienen 307 mg (42%) de 5-(4'-amino-2, 6-dietoxi-3' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un sólido gris. EM (ISP) : 398.3 (M+H)+. La N- (4-bromo-3-fluoro-fenil) -2,2,2-trifluoroacetamida empleada se preparó a partir de 4-bromo-3-fluoro-anilina análogamente al Ejemplo (41) . (4s) (RS) -3- [4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -5-metoximetil-oxazolidin-2-ona . Iniciando a partir de (RS) -3- (4-yodofenil) -5-(metoximetil) -oxazolidin-2-ona (333 mg; 1 mmol) y 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (331 mg; 0.8 mmol), se obtienen 194 mg (49 %) de (RS)-3- [4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-il] -5-metoximetil-oxazolidin-2-ona como un polvo beige. EM (ISP) : 494.3 (M+H)+. (4t) 5- (5' -Amino-2, 6-dietoxi-3' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina. Iniciando a partir de N- (5-yodo-3-fluoro-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (600 mg; 1.8 mmol), bis (pinacolato) diboro (595 mg; 2.34 mmol), acetato de potasio (530 mg; 5.41 mol [sic]) y 1,1'-bis (difenilfosfina) ferrocen-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (80 mg; 0.11 mmol) en dimetilformamida (10 ml) , la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró, y el residuo se empleó directamente en la siguiente etapa. Después de la reacción con 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (523 mg; 1.26 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (125 mg; 0.11 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2M (18 ml; 36 mmol) en una mezcla 5/1 de dimetoxietano/etanol (30 ml) , se obtienen 321 mg (45 %) de 5- (5' -amino-2, 6-dietoxi-3' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un sólido café.

EM (ISP) : 398.4 (M+H)+. La N- (5-yodo-3-fluoro-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida empleada se preparó como sigue: Se disolvió 3-yodo-5-fluoro-1-nitrobenceno (5.2 g; 19.48 mmol) en una mezcla 4/3 de agua/tetrahidrofurano. Se agregó polvo de fierro (8.7 g; 156 mmol), seguido por ácido acético (4.5 ml) a temperatura ambiente, y la suspensión formada se agitó durante la noche a 40°C. La mezcla de reacción se filtró sobre tierra diatomácea, y se vació en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (3/1). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. El residuo se diluyó con cloruro de metiieno (30 ml) , y se agregó piridina (4,0 ml; 49.5 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3.44 ml; 24.7 mmol), y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se vació en ácido clorhídrico acuoso (1 M; 50 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml) . Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (9/1). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 5.40 g (98%). MS: 333 (M) . (4u) 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-3-carbaldehido. Iniciando a partir de 3-bromobenzaldehído (515 mg; 3 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.14 g ; 4.5 mmol), acetato de potasio (883 mg; 9 mmol), dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (142 mg; 0.2 mmol) y a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -dia ina (Ejemplo 1) (931 mg; 2.25 mmol), se obtienen 838 mg (95 %) de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-3-carbaldehido se obtienen como un polvo amarillo pálido. EM (ISP) : 393.2 (M+H)+. (4v) 5-{2, 6-Dietoxi-4'-[ (2, 2, 2-trifluoroetilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil} -pirimidin-2, 4-diamina. Una solución de 2, 2, 2-trifluoroetilamina (0.477 ml; 6 mmol) en 4 ml de metanol, se ajustó hasta un pH de 6 con ácido acético glacial, y se agregó 4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbaldehído (392 mg; 1 mmol) . La mezcla de reacción se enfrió después hasta 0°C y se agregó cianoborohidruro de sodio (38 mg; 0.6 mmol). Después de media hora a 0°C, la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación de la mezcla de reacción, el residuo se agitó en 20 ml de agua, y la mezcla se ajustó hasta un pH de 8 con una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio. La substancia que se precipitó se filtró completamente con succión, y se secó bajo alto vacío. El residuo se agitó en 20 ml de cloruro de metiieno y se filtró completamente con succión nuevamente y se secó. Se obtienen 105 mg (22%) de 5-{2, 6-dietoxi-4' - [ (2, 2, 2-trifluoro-etilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil}-pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 476.2 (M+H)+. P.f. 146-149°C. (4 ) 1- [4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil] -4-ilmetil-pirazolidin-3-ona . Se disolvió clorohidrato de 3-pirazolidinona (123 mg; 1 mmol) en 2.5 ml de agua, se agregó bicarbonato de sodio (84 mg; 1 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó una solución de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbaldehído (392 mg; I mmol) en 2.5 ml de metanol a esta solución, y la mezcla de reacción se calentó durante 24 horas a 80°C.

La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y el precipitado se filtró completamente con succión, se lavó con 5 ml de agua y se secó. El residuo crudo (360 mg) se disolvió en 10 ml de metanol, se agregó dióxido de platino (10 mg; 0.044 mmol) y se llevó a cabo la hidrogenación a temperatura ambiente bajo una presión normal de hidrógeno. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (50 g) con cloruro de metileno/metanol (4/1). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron y el residuo se secó bajo alto vacio. Rendimiento: 74 mg (21 %) de 1- [4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirazolidin-3-ona . EM (El) : 463.3 (M+) . P.f. 102-105°C. (4x) 5- [3, 5-Dietoxi-4- (2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il) -bencil] -pirimidin-2, -diamina . Análogamente al Ejemplo (4a), iniciando a partir de 4- (5-bromo-pirimidin-2-ilmetil) -morfolina (500 mg; 1.94 mmol), bis (pinacolato) diboro (739 mg; 2.9 mmol), acetato de potasio (572 mg; 9 mmol) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (91 mg; 0,13 mmol) y a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (600 mg; 1.45 mmol), se obtienen 112 mg (17 %) de 5- [3, 5-dietoxi-4- (2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il) -bencil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo amarillo pálido. EM (ISP) : 466.3 (M+H)+. P.f. 200-206°C (descomposición) (4y) 5- (2, 6-Dietoxi-4' -pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo (4v) , se obtienen 124 mg (28%) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -pirrolidin-1-ilmetil-bifenil- 4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro a partir de 4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbaldehído (392 mg; 1 mmol) y pirrolidina (427 mg; 6 mmol) . EM (ISP) : 448.4 (M+H)+. P.f. 144-146°C. (4z) 5- (2, 6-Dietoxi-3' -fluoro-4' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Análogamente al Ejemplo (4a), a partir de 4- (4-bromo-2-fluoro-bencil) -morfolina (274 mg; 1 mmol), bis (pinacolato) diboro (380 mg; 1.5 mmol), acetato de potasio (294 mg; 3 mmol) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (47 mg; 0,07 mmol) y a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimídin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (248 mg; 0.6 mmol), se obtienen 166 mg (34 %) de 5- (2, 6-dietoxi-3' -fluoro-4' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo amarillo pálido. EM (ISP) : 482.4 (M+H)+. P.f. 113-116°C (descomposición) (4aa) 5- (2, 6-Dietoxi-3' -fluoro-4' -pirrolidin-I-ilmetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo (4v) , se obtienen 281 mg (55%) de 5- (2, 6-dietoxi-3' -fluoro-4' -pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro a partir de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-3-fluoro-bifenil-4-carbaldehído (450 mg; 1.1 mmol) y pirrolidina (467 mg; 6.6 mmol). EM (ISP) : 466.3 (M+H)+. P.f. 131-I34°C. (4ab) 5- (2, 6-Dietoxi-4' -metilamino-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina. Se agita N- (4-bromofenil) -2, 2, 2-trifluoro-N-metil-acetamida (1.32 g; 5.2 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.57 g; 14.1 mmol), acetato de potasio (1.38 g; 14.1 mmol) y 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloropaladió (II) (PdCl2(dppf) ) (228 mg; 0.29 mmol) en dimetoxietano (47 ml; secado sobre una malla molecular) a una temperatura del baño de 80°C durante 17 horas mientras se gasificó con argón. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregó bis (pinacolato) diboro (250 mg; 0.995 mmol) y bis (difenilofosfino) ferroceno-dicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (31 mg; 0.039 mmol) nuevamente, y la mezcla se agitó nuevamente durante 1 hora a una temperatura del baño de 80°C bajo argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó dimetilformamida (95 ml) , tetraquis-trífenilfosfina-paladio (416 mg; 0.36 mmol), 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 1) (1.56 g; 3.76 mmol) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (18.8 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a 80 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua (300 ml) al residuo y el producto que se precipitó se filtró completamente con succión. La torta filtro pegajosa se disolvió en metanol, y la solución se evaporó. Se llevó a cabo la destilación azeotrópica dos veces con metanol, y la substancia se secó bajo alto vacío. El producto crudo obtenido se procesó por cromatografía dos veces sobre gel de sílice (125 g) con cloruro de metileno/metano/NH4OH concentrado 19/1/0.05. Las fracciones puras se combinaron, el solvente se concentró, el residuo se agitó con metanol (10 ml) , se filtró completamente con succión, y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 570 mg (26 %) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -metilamino-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo amarillo brillante.

EM(ISP) : 394.4 (M+H)+. (4ac) 5- (2, 6-Dietoxi-4'-{ [N- (2-fluoro-etil) -N-metilamino] -metil }-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. A partir de 5- {2, 6-dietoxi-4' -[ (2-fluoro-etilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil}-pirimidin-2, -diamina (213 mg; 0.48 mmol), se obtienen 87 mg (39%) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -{ [N- (2-fluoro-etil) -N-metil-amino] -metil }-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro después del tratamiento con 0.1 ml de formaldehído acuoso al 35%, y la reducción con borohidruro de sodio (18 mg; 0.48 mmol) . EM (ISP) : 454.5 (M+H)+. P.f. 145-148°C. (4ad) 5- (2, 6-Dietoxi-3'-fluoro-4'-{ [N- (2-fluoro-etil) -N-metil-amino] -metil }-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -dia ina. A partir de 5- { 2, 6-dietoxi-3' -fluoro-4' -[ (2-fluoro-etilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil} -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo (4ah) ) (145 mg; 0.32 mmol), se obtienen 134 mg (89%) de 5- (2, 6-dietoxi-3' -fluoro-4' -{ [N- (2-fluoro-etil) -N-metil-amino] -metil} -bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro después del tratamiento con 0.1 ml de una solución acuosa de formaldehído al 35%, y la reducción con borohidruro de sodio (12 mg; 0.32 mmol) .

EM (ISP) : 472.3 (M+H)+. P.f. 127-129°C. (4ae) 5- (5' -Amino-2, 6-dietoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina . Iniciando a partir de N- (5-bromo-3-metil-fenil) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (600 mg; 1.6 mmol), bis (pinacolato) diboro (608 mg; 2.39 mmol), acetato de potasio (470 mg; 4.79 mmol) y difenilfosfino) -dicloropaladio (II) (67 mg; 0.10 mmol) en dioxano (10 ml) , la mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y se concentraron, y el residuo se empleó directamente en la siguiente etapa. Después de la reacción con 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (330 mg; 1.26 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (55 mg; 0.05 mmol) y solución acuosa 2M de carbonato de sodio (4 ml; 8 mmol) en una mezcla 5/1 de dimetiletano/etanol (30 ml) , se obtienen 102 mg (32 %) de 5- (5' -amino-2, 6-dietoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como una espuma amarilla. EM (ISP) : 394.4 (M+H)+. (4af) ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi- 3-fluoro-bifenil- -carbaldehído . Análogamente al Ejemplo (4a) , iniciando a partir de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (406 mg; 2 mmol) , bis (pinacolato) diboro (762 mg; 3 mmol), acetato de potasio (589 mg; 6 mmol) , dicloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (94 mg; 0.13 mmol) y a partir de 5- (3, 5-dietoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 1) (414 mg; 1 mmol), se obtienen 132 mg (32 %) de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-3-fluoro-bifenil-4-carbaldehido como un polvo beige pálido. EM (ISP) : 411.3 (M+H)+. 4ag) 5- {2, 6-Dietoxi-4' - [ (2-fluoro-etilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo (4v) , se obtienen 170 mg (38%) de 5-{2, 6-dietoxi-4' -[ (2-fluoro-etilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil} -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro a partir de 4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-carbaldehído (392 mg; 1 mmol) y clorohidrato de 2-fluoroetilamina (597 mg; 6 mmol) . EM (ISP) : 440.5 (M+H)+. P.f. 150-153°C. (4ah) 5-{2, 6-Dietoxi-3' -fluoro-4' -[ (2-fluoro-etilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil } -pirimidina-2, 4-diamina . Análogamente al Ejemplo (4v) , se obtienen 237 mg (52%) de 5-{2, 6-dietoxi-3' -fluoro-4' - [ (2-fluoro-etilamino) -metil] -bifenil-4-ilmetil} -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro a partir de 4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-3-fluoro-bifenil-4-carbaldehído (410 mg; 1 mmol) y clorohidrato de 2-fluoroetilamina (597 mg; 6 mmol) . EM (ISP) : 458.5 (M+H)+. P.f. 151-154°C. Ejemplo 5. Preparación de los compuestos de la fórmula III a partir de eductos de la fórmula (II), ecuación 1, por el método A (acoplamiento Suzuki con R-B(OH)2). (5a) 5- (2, 6-Dietoxi-3' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina. Se suspende tetraquis-trifenilfosfina-paladio (57 mg; 0.050 mmol) en dimetoxietano (1 ml) , mientras se gasificó con argón, y se agregó 2, -diamino-5- (4-bromo-3, 5-dietoxibencil) pirimidina (367 mg; 1 mmol) en dimetoxietano (6 ml) . Después de agitar durante un cuarto de hora a temperatura ambiente, se agregó ácido 3-metoxi-fenilboro (228 mg; 1.5 mmol) en etanol (1.5 ml) , la mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (4.2 ml; 8.5 mmol) y la mezcla se hirvió después bajo reflujo (temperatura del baño 85°C). durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó con agua y un poco de metanol, y se filtró completamente con succión. La torta filtro se agitó con agua, se filtró completamente con succión y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 340 mg (86 %) de 5- (2, 6-dietoxi-3' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo gris . EM (ISP) : 395.4 (M+H)+. Lo siguiente se preparó análogamente: (5b) 5- (2, 6-Dietoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 2, -diamino-5- (4-bromo-3, 5-dietoxibencil) pirimidina (367 mg; 1 mmol) y ácido 4-metoxi-fenilboro (304 mg; 2.0 mmol), se obtienen 91 mg (23 %) de 5- (2, 6-dietoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo amarillento brillante después de la cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol/NH 0H concentrado (19/1/0.05) . EM (ISP) : 395.5 (M+H)+. '5c) N- [4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' dietoxi-bifenil-3-il] -acetamida . Iniciando a partir de 2, -diamino-5- (4-bromo-3, 5-dietoxibencil) pirimidina (367 mg; 1 mmol) y ácido 4-acetamido-fenilboro (268 mg; 1.5 mmol), se obtienen 158 mg (38 %) de N- [4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-3-il] -acetamida en la forma de un polvo gris brillante después de la agitación con agua y recristalización a partir de metanol caliente. EM (ISP) : 422.5 (M+H)+. (5d) 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-3-ol. Iniciando a partir de 2, -diamino-5- (4-bromo-3, 5-dietoxibencil) pirimidina (735 mg; 2 mmol) y ácido 3-hidroxi-fenilboro (413 mg; 3.0 mmol), se obtienen 634 mg (83 %) de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6'-dietoxi-bifenil-3-ol como un polvo beige después de la agitación sucesiva con agua y cloruro de metiieno. EM (ISP) : 381.2 (M+H)+. Ejemplo 6. Preparación del compuesto de la fórmula IV, ecuación 1, en donde R1 denota etoxi. 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (producto intermediario principal) : Este compuesto se preparó por la siguiente secuencia de reacción (etapas a)-f)): Etapa a) metil éster del ácido 3-benciloxi-5-hidroxi-4-yodo-benzeico [sic] . Se introducen ínicialmente el metil éster del ácido 3, 5-dihidroxi-4-yodo-benzoico (Ejemplo 1, etapa b) (1,000 g; 3.4 mol) en dimetilformamida (9 1) bajo argón, y se agrega cloruro de bencilo (455 ml; 3.95 mol). La mezcla de reacción se enfría después hasta 0-5°C y se agrega tert-butilato de potasio (840 g; 7.48 mol) en dimetilformamida (3.65 1) a entre 0-5°C en el curso de 1 hora. Después de agitar durante una hora a esta temperatura, la mezcla de reacción se vacía en agua y se ajusta el pH hasta 5 por la adición de una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (aproximadamente 4 1) . La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (15 1) y la fase orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio (1 kg de cloruro de sodio en 10 1 de agua) , se secó sobre sulfato de sodio (1 kg) y se filtró. La primer fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (10 1), se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, el residuo se tomó en tolueno (5 1) y la mezcla se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (8 kg) con tolueno (160 1) . Las fracciones puras se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 5 1 y el concentrado se enfrió hasta 0-5°C, mientras se agitó. Los cristales que se precipitaron se filtraron completamente con succión, después se agitó durante 2 horas, y se enjuagó con 1 1 de tolueno frío, y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 812 g (63 %) de metil éster del ácido 3-benciloxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoico como cristales incoloros. P.f.: 131°C. Etapa b) metil éster del ácido 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzoico . Se disolvió el metil éster del ácido 3-benciloxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoico (801 g; 2.085 mol) en acetona (8.9 1), y se agregó carbonato de potasio (344 g; 2.49 mol) . Posteriormente, se agregó yoduro de etilo (206 ml; 2.55 mol) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales se filtraron ~ completamente con succión, y el filtrado se concentró. El producto crudo obtenido se tomó en cloruro de metiieno (5 1), la mezcla se vació en agua (5 1) y la fase orgánica se separó completamente y se enjuagó con agua (5 1) . Las fases acuosas se volvieron a extraer con cloruro de metiieno (1 1) , las fases orgánicas se concentraron y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo a 0-5°C. Los cristales se filtraron completamente con succión, se lavaron con acetato de etilo frío (2 x 0.5 1) y se secaron bajo alto vacío. Rendimiento: 787 g (93 %) metil éster del ácido 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzoico como polvo incoloro. P.f.: 126°C Etapa c) (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-fenil) -metanol. Se introduce inicialmente el metil éster del ácido 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzoico (780 g; 1.892 ...[sic]) en tetrahidrofurano (4.7 1) bajo argón, y la mezcla se enfrió hasta 0-5°C. Se agregó gota a gota una solución 1.2 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) en tolueno (3.9 1; 4.68 mol) de tal manera que la temperatura no se eleve arriba de 0-5 °C (aproximadamente 75 minutos) . Después de 1 hora, se removió el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa ÍM de ácido cítrico (1,732 g ácido cítrico en 9 1 de agua) en el curso de 2 horas con agitación vigorosa. Después de que la fase acuosa se ha separado completamente, la fase orgánica se enjuaga con agua (9 1) y se evapora. El residuo se disolvió en cloruro de metiieno (1.5 1) y esto se remplaza después lentamente por n-hexano (3.7 1) destilando completamente. La suspensión se enfría después hasta 0°C y, después de 1 hora a esta temperatura, se filtró con succión y el residuo se enjuagó con n-hexano (0.5 1) y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 716 g (98 %) de (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-fenil) -metanol como un polvo incoloro. P.f.: 85°C. Etapa d) 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído . Se disolvió (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-fenil) -metanol (710 g; 1.848 mol) en cloruro -de metiieno (7.1 1) bajo argón, y se agregó óxido de manganeso (IV) (919 g; 10.57 mol). La suspensión se agitó durante 17 horas bajo reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el residuo se enjuagó con cloruro de metiieno (5 1) . El solvente se reemplazó después con n-hexano (3.5 1) por destilación completa, y la solución se enfrió después hasta 0-5°C, mientras se agitó. Después* de 1 hora, la suspensión se filtró con succión y los cristales se lavaron con n-hexano (2 x 1 1) y se secaron bajo alto vacío . Rendimiento: 656 g (93 %) de 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido como un polvo beige pálido.

P.f.: 104°C. Etapa e) (Z/E) -2- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo . Se introduce inicialmente el 3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehido (650 g; 1.7 mol) en dimetilsulfóxido (510 ml) y tert-butanol (1,300 ml) bajo argón, se agregó 3-anilino-propionitrilo (300 g; 2.02 mol) y la mezcla se calentó hasta 25-30°C con un baño de aceite. Posteriormente, se agregó gota a gota tert-butilato de potasio (231 g; 1.99 mol) en dimetilsulfóxido (790 ml) en el curso de 15 minutos, y la solución formada se calentó después hasta 60°C en el curso de 1 hora. Después de 45 minutos a esta temperatura, la mezcla se evaporó, el aceite obtenido se disolvió en cloruro de metiieno (7 1) y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (7 1) . La fase acuosa se volvió a extraer con cloruro de metiieno (2 1) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron en un evaporador rotatorio. Se agregó metanol (5 1) durante la concentración. La suspensión formada se enfrió hasta 0-5°C y, después de agitar durante una hora a esta temperatura, se filtró con succión y el residuo se enjuagó con metanol frío (0.5 1) y se secó bajo alto vacío.

Rendimiento: 409 g de un polvo amarillo. Se obtienen 372 g adicionales de un polvo amarillo del licor madre después de la filtración sobre gel de sílice (1,400 g) y la elución con tolueno (5 1) , y, después de la cristalización a partir de metanol/cloruro de metiieno (mismo método como arriba) da 93.8 g adicionales (polvo amarillo) y después 84 g (polvo beige) del producto. Rendimiento general: 576.3 g (67 %) de (Z/E) -2- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo. EM (El) : 510 (M) . Etapa f) 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin- 2, 4-diamina . Se disolvió clorohidrato de guanidina (364 g; 3.73 mol) en etanol (4.3 1) bajo argón, y se agregó una solución de tert-butilato de potasio (465 g; 4.01 mol) en etanol (2.8 1). Después de aproximadamente 20 minutos, se agregó (Z/E) -2- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo (580.8 g; 1.11 mol). La suspensión formada se agitó durante 20 horas a 70 °C, y se agregó agua (2,100 ml) . La mezcla de reacción se enfrió después hasta 0-5°C y se agitó durante 1 hora a esta temperatura. La suspensión se filtró con succión y la torta filtro se enjuagó sucesivamente con etanol (2.8 1), agua (2.8 1) y n-hexano (2.8 1) y se secó. El producto crudo se cristalizó a partir de metanol/cloruro de metiieno (8/2) . Rendimiento: 470 g (88 %) . MS: 476 (M) . Ejemplo 7. Preparación de los compuestos de la fórmula VII, ecuación 1, a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula VI por alquilación del grupo hidroxi libre. (7a) 5- (3' -Amino-6-ciclopropilmetoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina (método a: alquilación con bromo) . Se disolvió 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (351mg; 1 mmol) en dimetilforamida (22.5 ml; secado sobre una malla molecular) , mientras se gasificó con argón, y se agregó tert-butilato de potasio (172 mg; 1.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó durante una hora, se agregó bromometil-ciclopropano (0.124 ml; 1.3 mmol) y 'la agitación continuó durante 1 hora a una temperatura del baño de 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se tomó en agua/acetato de etilo, y la mezcla se vació en un embudo de separación y se extrajo por agitación. La fase acuosa se separó completamente y se volvió a extraer una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (21 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (19/1/0.05). Las fracciones puras se concentraron y el residuo se agitó con dietil éter (10 ml) durante 1 hora, se filtraron con succión, se enjuagaron con dietil éster y se secaron bajo alto vacío. Rendimiento: 203 mg (52 %) de 5- (3' -amino-6-ciclopropiÍmetoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2,4-diamina como un polvo beige. EM(ISP) : 406.4 (M+H)+. RMN XH: (250 MHz, d, TMS, DMSO): 0.15 (m; 2H) ; 0.39 (m. 2H) ; 1.00 (m; 1H) ; 1.12 (t; J=6.9; 3H) ; 3.55 (s; 2H) 3.68 (d; J=6.5; 2H) ; 3.87 (q; J=6.9; 2H) ; 4.85 (s; 2H) .69 (s; 2H) ; 6.10 (s; 2H) ; 6.39 (m; 3H) ; 6.56 (s; 2H) 6.93 (m; 1H) ; 7.55 (s; 1H) . Los siguientes se prepararon análogamente: (7b) { 1- [3' -Amino-4- [2, 4-diamino-pirimidin-5-ilametil) -6-etoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropi1-acetonitrilo (método a) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (150 mg; 0.427 mmol) y (1-bromometil-ciclopropil) -acetonitrilo (97 mg; 0.555 mmol), se obtienen 121 mg (64%) de { 1- [3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -acetonitrilo como un polvo beige pálido . EM (ISP) : 445.4 (M+H)+. El (1-bromometil-ciclopropil) -acetonitrilo empleado se preparó como sigue, iniciando a partir de (1-hidroximetil-ciclopropil) -acetonitrilo: Se disolvió (1-hidroximetil-ciclopropil) -acetonitrilo (1.29 g; 11.6 mmol) y trifenilfosfina (3.08 g; 11.8 mmol) en dimetilformamida (8 ml; secado sobre una malla molecular) , mientras se agitó, y la solución se enfrió hasta 0-5 °C. Se agregó después N-bromosuccinimida (2.1 g; 11.8 mmol) en porciones en el curso de 40 minutos. La agitación continuó durante 1.5 horas a esta temperatura, se agregó metanol (0.2 ml) y agua (8 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo después con n-pentano (3 x 40 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio (40 ml) y se concentraron. El aceite obtenido se empleó sin purificación adicional. EM: 173 (M) . (7c) 5- [3' -Amino-6-etoxi-2- [ (1-metoximetil-ciclopropiI) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina (método a]_. Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (527 mg; 1.5 mmol) y 1-bromometil-l-metoximetilciclopropano (350 mg; 1.97 mmol), se obtienen 353 mg (52 %) de 5- [3' -amino-6-etoxi-2- [ (1-metoximetil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, -diamina como una espuma sólida naranja. EM (ISP) : 450.4 (M+H)+. Se preparó el 1-bromometil-l-metoximetilciclopropano como sigue iniciando a partir de 1, 1-ciclopropandimetanol (etapas a) -b) ) : Etapa a) 1-Metoximetil-ciclopropil) -metanol . Se disolvió el 1, 1-ciclopropandimetanol (1.02 g; 10 mmol) en dimetilformamida (20 ml; secado sobre una malla molecular) y, después de la adición de tert-butilato de potasio (1.14 g; 10 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió después hasta 0-5°C, y se agregó gota a gota una solución de yoduro de metilo (0.63 ml; 10 mmol) en dimetilformamida (5 ml; secado sobre una malla molecular) . Después de agitar a esta temperatura durante 50 minutos, la mezcla de reacción se vació en una mezcla de una solución acuosa saturada de NHC1 (100 ml) y dietil éter (400 ml) , mientras se agitó. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se volvió a extraer con dietil éter (400 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto crudo obtenido se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (50 g) con dietil éter. Rendimiento: 493 mg (39 %) de (1-metoximetil-ciclopropil) -metanol como un aceite amarillo pálido. RMN (1H, 250 MHz en CDC13) en ppm: 0.5-0.6 (multiplete. 4H) ; 3.37 (multiplete, 5H) ; 3.54 (s,2H). Etapa b) 1-Bromometil-l-metoximetilciclopropano. Preparado análogamente al (1-bromometil-ciclopropil) -acetonitrilo (Ejemplo 7b). Iniciando a partir de (l-metoximetil-cicloprppil) -metanol (490 mg; 4.2 mmol), se obtienen 341 mg (45 %) de 1-bromometil-l-metoximetilciclopropano como un aceite incoloro. RMN (1H, 250 MHz en CDC13) en ppm: 0.6-0.8 (multipleto, 4H) ; 3.35 (s, 2H) ; 3.38 (s, 3H) ; 3.49 (s, 2H) . (7d) 5- (3' -Amino-6-ciclopentiloxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina (método a) .

Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg; 0.5 mmol) y bromo-ciclopentano (0.121 ml; 1.21 mmol), se obtienen 92 mg (44 %) de 5- (3' -amino-6-ciclopentiloxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como una espuma sólida amarilla. EM (ISP) : 420.3 (M+H)+. (7e) 5- (3' -Amino-6-ciclobutoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina (método a) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg; 0.5 mmol) y bromo-ciclobutano (0.061 ml; 0.65 mmol), se obtienen 71 mg (35 %) de 5- (3' -amino-6-ciclobutoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como una espuma sólida amarilla. EM (ISP) : 406.4 (M+H)+. (7f) (E) -5- [3' -Amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifeni1-2-iloxi1-4, -dimetil-pent-2-en-nitrilo (método a) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (351 mg; 1.0 mmol) y (E) -5-bromo-4, -dimetil-pent-2-en-nitrilo (245 mg; 1.3 mmol), se obtienen 42 mg (9 %) de (E)- y/o (Z)-5- [3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-iloxi] -4, 4-dimetil-pent-2-en-nitrilo como una espuma sólida amarilla. EM (ISP) : 459.5 (M+H)+. El (E) -5-bromo-4, 4-dimetil-pent-2-en-nitrilo empelado se preparó como sigue: Se disolvió l-bromo-2, 2-dimetil-3-propanal (710 mg; 4.3 mmol) y (trifenilfosforanidiliden) acetonitrilo (1.4 g; 4.73 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y dimetilformamida (5 ml) , y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se agitó con n-hexano, el óxido de trifenilfosfina que se precipitó se filtró completamente con succión, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de destilación de tubo de bulbo. Rendimiento: 312 mg (39 %) de (E) -5-bromo-4, 4-dimetil-pent-2-en-nitrilo como un aceite incoloro. EM: 187 (M) ; 188 (M+H)+. (7g) 5- [3' -Amino-6-etoxi-2- (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pírimidina-2, 4-diamina (método ß: alquilación con mesilato) . Preparado análogamente al Ejemplo (7i) de abajo. Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (702 mg; 2.0 mmol), mesilato de 2- (2-piridil) etilo (tres porciones de 402 mg cada una; 2 mmol) y carbonato de potasio (tres porciones de 414 mg cada una; 3.0 mmol) en acetonitrilo hirviendo (80 ml) , se obtienen 100 mg (11 %) de 5-[3'-amino-6-etoxi-2- (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo beige. EM (ISP) ) : 457.4 (M+H)+. (7h) (RS) -5- [3' -Amino-6-etoxi-2- [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxil-bifeniI-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina (método a) . Iniciando a partir del 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (211 mg; 0.6 mmol) y bromuro de (tetrahidro-piran-Z-il) -etilo (151 mg; 0.78 mmol), se obtienen 194 mg (70 %) de (RS)-5-[3'~ amino-6-etoxi-2- [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, -diamina como una espuma sólida amarilla. EM (ISP) : 464.3 (M+H)+. (7i) 5- [3' -7Amino-6-etoxi-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -bifenil-4-ilmetil-pirimidina-2, 4-diamina (método ß) . Se suspende el 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (527 mg; 1.5 mmol) en acetonitrilo (60 ml; secado sobre una malla molecular), se agregó carbonato de potasio (621 mg; 4.5 mmol) y la mezcla se calentó hasta la temperatura del baño de 100CC. Se agregó después 2, 2, 2-trifluoroetil metansulfonato (0.353 ml; 3.0 mmol) y la mezcla se hirvió bajo reflujo durante 3 horas. Después de este periodo de tiempo, se agregó nuevamente carbonato de potasio (414 mg; 3 mmol) y 2, 2, 2-trifluoroetil metansulfonato (0.353 ml; 3.0 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 2 horas adicionales. Se repitió el mismo procedimiento cuatro veces a intervalos de tiempo de dos horas. La suspensión se filtró después con succión y el filtrado se concentró. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g) con cloruro de metilens/metanol/NH40H (mezcla 1/1 de 90/10/1 y 19/1/0.5). Rendimiento: 33 mg (5 %) de 5- [3' -amino-6-etoxi-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) ) : 434.4 (M+H)+. En este proceso de cromatografía el producto final del Ejemplo 14a también se obtiene como un segundo componente. (7j ) 5-{ 3' -Amino-2-etoxi-6- [2- (tetrahidro-piran-4-il) -etoxil-bifenil-4-ilmetil-pirimidina-2, 4 -diamina (método a Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (211 mg; 0.6 mmol) y 4- (2-bromoetil) -tetrahidropiran (151 mg; 0.78 mmol), se obtienen 166 mg (60 %) de 5-{ 3' -amino-2-etoxi- 6- [2- (tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil}-pirimidin-2, 4-diamina como una espuma sólida amarilla.. EM (ISP) : 464.3 (M+H)+. El compuesto de partida 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol se preparó a partir de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (ejemplo 6) en 2 etapas a y b) ) como en la ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) : Etapa a) la 5- (3'Amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil) pirimidin-2, 4-diamina se preparó análogamente al ejemplo (2a) (acoplamiento Suzuki con ácido de boro) . Iniciando a partir de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (ejemplo 6) (25.76 g; 54 mmol) y monohidroato del ácido 3-amino-fenilboro (12.8 g; 81.1 mmol), se obtienen 21.3 g (82 %) de 5- (3' -amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como una espuma incolora. MS: 441 (M) . Etapa b) 3' -aAm.ino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol Se hidrógeno la 5- (3' -amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina (17.51 g; 39.7 mmol) en etanol (66 ml) y ácido acético concentrado (198 ml) sobre Pd/C 10% (8.1 g) durante 20 horas. El catalizador se filtró completamente y el licor madre se concentró. El residuo se tomó en agua y el pH se ajustó hasta 10 por la adición de NH0H concentrado. La suspensión se filtró con succión y los cristales se lavaron a fondo con agua y se secaron bajo alto vacío. Rendimiento: 11 g (79 %) de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol como un polvo café pálido. EM (ISP) : 352.3 (M+H)+. Ejemplo 8. Preparación de los compuestos de la fórmula VII, ecuación 1, a partir de eductos de la fórmula (VI) con una división completa posterior del grupo protector y la derivación opcional. (8a) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (3-metoxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bifenil-4-ol. Se hidrógeno 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' -etoxi-6' - (1-metoximetil-ciclopropilmetoxi) -bifenil-4-ol (235 mg; 0.52 mmol) en etanol/ácido acético concentrado/agua (4/1/0.1) (10 ml) sobre Pt02 (6 x 35 mg) a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el catalizador se filtró completamente con succión y el filtrado se concentró. El residuo se agitó en agua, se ajustó el pH hasta un pH de 9 por la adición de NHOH concentrado, la agitación continuó durante 30 minutos y la mezcla se filtró con succión. El producto crudo se procesó después por cromatografía sobre gel de sílice (20 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH concentrado (19/1/0.05). Se obtienen 104 mg (44 %) de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (3-metoxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bifenil-4-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 453.5 (M+H)+. El 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2'-etoxi-6' - (1-metoximetil-ciclopropilmetoxi) -bifenil-4-ol empleado se preparó iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxí-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol como sigue por la siguiente secuencia (etapas a)-b)): Etapa a) 5- [ 6-Etoxi-4' -metoximetoxi-2- (1-metoximetil-ciclopropilmetoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina . Análogamente al Ejemplo 7 (alquilación con bromo, método a) : Se disolvió el 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (850 mg; 2.15 mmol) en dimetilformamida (40 ml; secado sobre una malla molecular) mientras se gasificó con argón, y se agregó tert-butilato de potasio (362 mg; 3.22 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó durante una hora, se agregó 1-bromometil-l-metoximetil-ciclopropano (0.5 g; 2.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a una temperatura del baño de 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metiieno. La fase acuosa se volvió a extraer una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH concentrado (19/1/0.5). Las fracciones se concentraron y el residuo se agitó con dietil éter/n-hexano (1/1), se filtró completamente con succión y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 487 mg (46 %) de 5- [6-etoxi- ' -metoximetoxi-2- (1-metoximetil-ciclopropilmetoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina como un polvo beige. EM(ISP) : 495.3 (M+H)+. Etapa b) 4 ' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' -etoxi-6' - (1-metoximetil-ciclopropilmetoxi) -bifenil-4-ol. Se agitó 5- [6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- (1-metoximetil-ciclopropilmetoxí ) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina (471 mg; 953 mmol) en metanol (25 ml) y una solución 3M de ácido clorhídrico en metanol (5.5 ml; 16.5 mmol) durante 30 minutos a una temperatura del baño de 60°C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó con agua. Se ajustó el pH hasta 9 por la adición de NH40H concentrado. Después de agitar durante 2 minutos a temperatura ambiente, la suspensión se filtró con succión y el residuo se lavó completamente con agua y se volvió a cristalizar a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 305 mg (71 %) de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' -etoxi-6' - (1-metoximetil-ciclopropilmetoxi) -bifenil-4-ol como un polvo beige. EM (ISP) : 451.4 (M+H)+. Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol: (8b) (E) -5- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- 4' -hidroxi-bifenil-2-iloxil-4, -dimetilo-pent-2-en-nitrilo. Etapa a) (E) -5- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] - , 4-dimetil-pent- 2-en-nitrilo. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (890 mg; 2.25 mmol) y (E) -5-bromo-4, -dimetil-pent-2-en-nitrilo (descrito en el Ejemplo (7f) ) (549 mg; 2.92 mmol), se obtuvieron 271 mg (23 %) de (E) -5- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -4, 4-dimetil-pent-2-en-nitrilo como un polvo café pálido.

EM (ISP) : 504.3 (M+H)+. Etapa b) (E) -5- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetíl) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -4, 4-dimetil-pent-2-en-nitrilo. Iniciando a partir de (E) -5- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -4, -dimetil-pent-2-en-nitrilo (250 mg; 0.497 mmol), se obtienen 202 mg (88 %) de (E) -5- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -4, -dimetil-pent-2-en-nitrilo como un polvo café pálido. EM (ISP) : 460.4 (M+H)+. (8c) { 1- [4- (2, 4-Diamino-piridin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -acetonitrilo. Etapa a) [1- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acetonitrilo. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (594 mg; 1.5 mmol) y (1-bromometil-ciclopropil) -acetonitrilo (340 mg; 195 mmol), se obtienen 558 mg (76 %) de [l-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acetonitrilo como un polvo café pálido.

EM (ISP) : 490.3 (M+H)+. Etapa b) { 1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -acetonitrilo . Iniciando a partir de [1- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acetonitrilo (520 mg; 1.06 mmol), se obtienen 312 mg (66 %) de { 1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropíl} -acetonitrilo como un polvo café. EM (ISP) : 446. 3 (M+H)+. (8d) (E) -3- [1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloximeti1-ciclopropi1-acrilonitrilo . Se agitó (E) -3- [1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo (350 mg; 0.698 mmol) en metanol (12 ml) y una solución 3M de ácido clorhídrico en metanol (3.4 ml) durante 30 minutos a una temperatura del baño de 60 °C. El metanol se evaporó completamente, el residuo se disolvió en agua (33 ml) y el pH se ajustó hasta aproximadamente 9 por la adición de NH40H concentrado, durante lo cual la sustancia se precipitó. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se filtró con succión y el residuo se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 295 mg (92 %) de (E)-3-[l-[4-(2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo como un polvo incoloro. EM (ISP) : 458.4 (M+H)+. El (E) -3- [1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo empleado se preparó por la siguiente secuencia (etapas a)-b)): Etapa a) {1- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -metanol . Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Se disolvió 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (2.5 g; 6.31 mmol) en dimetilformamida (125 ml; secada sobre una malla molecular) y se agregó tert-butilato de potasio (920 mg; 8.2 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó después una solución de [ (1-bromometil-ciclopropil) metoximetil] -benceno (2.253 g; 8.83 mmol) en dimetilformamida (3 ml) y la mezcla se agitó durante 100 minutos a una temperatura del baño de 60°C. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con cloruro de metiieno (120 ml) y se volvió a extraer (50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (300 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (19/1/0.05). Las fracciones puras se concentraron y el residuo se disolvió en ácido acético concentrado (40 ml) y etanol (10 ml) y se hidrógeno sobre Pd/C 10 % (900 mg) . La mezcla de reacción se filtró con succión y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con agua (50 ml) y el pH se ajustó hasta aproximadamente 10 por la adición de NH4OH concentrado. El producto que se precipitó se filtró con succión y el residuo se lavó con un poco de agua y se secó bajo alto^ vacío. Se obtienen 2.24 g (95 %) de {l-[4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -metanol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 481.4 (M+H)+. Etapa b) (E) -3- [1- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo . Se disuelve { 1- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil} -metanol (1.6 g; 3.33 mmol) en cloruro de metiieno (260 ml) y se agregó dimetilformamida (68 ml) , Mn02 (9.9 g) y la mezcla se agitó durante 5 horas a una temperatura del baño de 40°C bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con succión, el solvente se concentró y el residuo se secó bajo alto vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (40 ml) , se agregó trifenilfosforaniliden-acetonitrilo (1.35 g; 4.5 mmol) y la mezcla se agitó después durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se proceso por cromatografía sobre gel de sílice (140 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado 19/1/0.05. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron (210 mg) y el residuo se procesó por cromatografía nuevamente sobre gel de sílice (42 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado 90/10/1. Rendimiento: 148 mg (47 %) de (E) -3- [1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-íloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo como una espuma sólida incolora. EM (ISP) : 502.3 (M+H)+. (8e) 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [2- (tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -bifenil-4-ol. Etapa a) 5- { 6-Etoxi-4' -metoximetoxi-2- [2- (tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil} -pirimidina-2, -diamina. .Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1 mmol) y 4- (2-bromoetil) -tetrahidro-piran (251 mg; 1.3 mmol), se obtienen 520 mg (73 %) de 5-{ 6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- [2- (tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil} -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo amarillo, que se empleó directamente en la siguiente etapa. Etapa b) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [2- (tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -bifeni1- -ol . Iniciando a partir de 5- { 6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- [2- (tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -bifenil- -ilmetil } -pirimidina-2, -diamina (520 mg; 1.02 mmol), se obtienen 358 mg (76 %) de ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [2- (tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -bifenil-4-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 465.3 (M+H)+. (8f) 1- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloximeti1-ciclopropancarbonitrilo. Etapa a) 1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifeni1-2-iloximetil] -ciclopropancarbonitrilo. Análogamente al Ejemplo 7 (método ) : Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4-metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1 mmol) y 1- (bromometil) -2, 3-ciclopropancarbonitrilo (184 mg; 1.15 mmol), se obtienen 328 mg (69 %) de l-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropancarbonitrilo como un polvo beige después de la agitación sucesiva con agüe y metanol . EM (ISP) : 476.2 (M+H)+. Etapa b) 1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropancarbonitrilo. Iniciando a partir de 1- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropancarbonitrilo (300 mg; 0.63 mmol), se obtienen 100 mg (37 %) de 1- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxí- ' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropancarbonitrilo como un polvo incoloro. EM (ISP) : 432.4 (M+H)+. (8g) 4' (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ol . Etapa a) 5- [6-Etoxi-4' -metoximetoxi-2- (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina . Análogamente al Ejemplo 7 (método ß) : Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1 mmol) y mesilato de 2- (2-piridil) etilo (cuatro porciones de 400 mg cada una; 2 mmol) y carbonato de potasio (cuatro porciones de 414 mg cada una; 3.0 mmol) en acetonitrilo a ebullición (40 ml) , se obtienen 187 mg (37 %) de 5- [6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige. EM (ISP) ) : 502.3 (M+H)+. Etapa b) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ol . Iniciando a partir de 5- [ 6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina (180 mg; 0.36 mmol), se obtienen 151 mg (92 %) 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ol como un polvo incoloro.

EM (ISP) : 458.4 (M+H)+. (8h) 2' -Ciclopropilmetoxi-4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol . Etapa a) 5- (2-Ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y bromometil-ciclopropano (0.114 ml; 1.2 mmol), se obtienen 214 mg (53 %) de 5- (2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi- ' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2 , 4-diamina como un polvo amarillento. EM (ISP) : 451.3 (M+H)+. Etapa b) 2' -Ciclopropilmetoxi-4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol .

Iniciando a partir de 5- (2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifeni1-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina (150 mg; 0.33 mmol), se obtienen 118 mg (84 %)) de 2' -ciclopropilmetoxi-4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol como un polvo beige. EM (ISP) : 407.3 (M+H)+. (8i) 2' -Ciclobutilmetoxi-4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol . _ Etapa a) 5- (2-Ciclobutilmetoxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y bromometil-ciclobutano (0.135 ml; 1.2 mmol), se obtienen 192 mg (41 %) de 5- (2-ciclobutilmetoxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 465.2 (M+H)+. Etapa b) 2' -Ciclobutilometoxi-4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetir) -6' -etoxi-bifenil-4-ol . Iniciando a partir de 5- (2-ciclobutilmetoxi-6-etoxi- 4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (150 mg; 0.32 mmol), se obtienen 123 mg (90 %) ) de 2'-ciclobutilmetoxi-4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol como un polvo beige.

EM (ISP) : 421.2 (M+H)+. (8j ) 2' -Ciclopentiloxi- ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol . Etapa a) 5- (2-Ciclopentiloxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirímidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y bromociclopentano (0.128 ml; 1.2 mmol), se obtienen 226 mg (48%) de 5- (2-ciclo?entiloxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo beige. EM (ISP) : 465.3 (M+H)+. Etapa b) 2' -Ciclopentiloxi-4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifeni1-4-ol . Iniciando a partir de 5- (2-ciclopentilmetoxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina (150 mg; 0.323 mmol), se obtienen 120 mg (88 %) ) de 2' -ciclopentilmetoxi-4 ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol como un polvo beige. EM (ISP) : 421.3 (M+H)+. (8k) 2' -Ciclobutoxi-4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) - 6' -etoxi-bifenil-4-ol. Etapa a) 5- (2-Ciclobutoxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina.

Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y bromociclobutano (0.113 ml; 1.2 mmol), se obtienen 268 mg (60%) de 5- (2-ciclobutoxi-6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo amarillo. EM (ISP) : 451.3 (M+H)+. Etapa b) 2' -Ciclobutoxi-4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol . Iniciando a partir de 5- (2-ciclopentiloxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (175 mg; 0.415 mmol), se obtienen 151 mg (86 %) de 2'-ciclobutoxi-4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol como un polvo amarillento. EM (ISP) : 407.3 (M+H)+. (81) 2' - (2-Ciclopropil-etoxi) -4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol. Etapa a) 5- [2- (2-Ciclopropil-etoxi) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y 2-bromoetilciclopropano (193 mg; 1.3 mmol), se obtienen 261 mg (56 %) de 5- [2- (2-ciclopropil-etoxi) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige. EM (ISP) : 465.2 (M+H)+. Etapa b) 2' - (2-Ciclopropil-etoxi) -4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol. Iniciando a partir de 5- [2- (2-ciclopropil-etoxi) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina (190 mg; 0.409 mmol), se obtienen 152 mg (88 %) de 2' - (2-ciclopropil-etoxi) - ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-bifenil-4-ol como un polvo beige. EM (ISP) : 421.3 (M+H)+. (8m) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (2-piridin-2-il-etoxi) -bifenil-4-ol . Etapa a) 5- ( 6-Etoxi-2-isopropoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y 2-bromopropano (0.122 ml; 1.3 mmol), se obtienen 241 mg (55%) de 5- (6-etoxi-2-isopropoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina como un polvo beige. EM (ISP) : 439.3 (M+H)+. Etapa b) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' -isopropoxi-bifenilo-4-ol .

Iniciando a partir de 5- (6-etoxi-2-isopropoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina (200 mg; 0.458 mmol), se obtienen 170 mg (94 %) de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' -isopropoxi-bifenil-4-ol como un polvo beige. EM (ISP) : 395.2 (M+H)+. (8n) 4 ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' -isobutoxi-bifenil-4-ol . Etapa a) 5- (6-Etoxi-2-isobutoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y bromuro de isobutilo (0.141 ml; 1.3 mmol), se obtienen 278 mg (61 %) de 5- (6-etoxi-2-isobutoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo amarillento. EM (ISP) : 453.4 (M+H)+. Etapa b) 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' -isobutoxi-bifenil-4-ol. Iniciando a partir de 5- (6-etoxi-2-isobutoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina (240 mg; 0.530 mmol), se obtienen 184 mg (85 %) de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' -ísobutoxi-bifenil-4-ol como un polvo amarillento brillante.

EM (ISP) : 409.3 (M+H)+. (8o) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [ (1-metil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ol. Etapa a) 5- [6-Etoxi-4' -metoximetoxi-2- [ (1-metil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina . Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (396 mg; 1.0 mmol) y 1-bromometilo-l-metilciclopropano (208 mg; 1.4 mmol), se obtienen 291 mg (62 %) de 5- [6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- [ (1-metil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina como un polvo amarillento. EM (ISP) : 465.2 (M+H)+. Etapa b) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi- 2' - [ (1-metil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ol . Iniciando a partir de 5- [6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- [ (1-metil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina (280 mg; 0.602 mmol), se obtienen 123 mg (49%) de 4 ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxí-2' - [ (1-metil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 421.2 {M+H) +. (8p) 4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bifenil-4-ol. Etapa a) 5-{2- [2, 2-Dimetil-3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifeni1-4-ilmetil } -pirimidin-2, 4-diamina . Se suspende el 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (1.19; 3.0 mmol) en agua (15 ml) , y se agregó una solución acuosa ÍM de KOH (3.0 ml; 3 mmol) y etanol (15 ml) a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se agitó con acetona, se filtró completamente con succión y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 1.09 g de un polvo amarillento. Se toman 400 mg (0.92 mmol) de esto y se disuelve en dimetilformamida (10 ml; secado sobre una malla molecular), y se agregó 2- (3-bromo-2, 2-dimetilpropoxi) tetrahidro-2H-piran (300 mg; 1.19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se agitó con agua y la mezcla se extrajo dos veces con cloruro de metiieno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol/NH0H concentrado (19/1/0.05). Se obtienen 144 mg (18 %) de 5-{2-[2,2-dimetil-3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2, 4-diamína como un residuo aceitoso. EM (ISP) : 567.3 (M+H)+. Etapa b) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bifenil-4-ol. Iniciando a partir de 5- {2- [2, 2-dimetil-3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -6-etoxi- ' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirimidin-2, -diamina (106 mg; 0.187 mmol), se obtienen 68 mg (80 %) de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - (3-hidroxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bifenil-4-ol como un polvo de color café análogamente al ejemplo (8a), etapa (b) . EM (ISP) : 439.2 (M+H)+. (8q) 4' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2 ' - [2- (4-metil-tiazol-5-il) -etoxi] -bifenil-4-ol. Etapa a) 5- { 6-Etoxi-4' -metoximetoxi-2- [2- (4-metil-tiazol-5-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil} -pirimidina-2, 4-diamina . Análogamente al Ejemplo 7 (método ß) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (594 mg; 1.5 mmol) y (4-metil-tiazol-5-il) etanol-metansulfonato (cuatro porciones de 400 mg cada una; 2 mmol) y carbonato de potasio (tres porciones de 664 mg cada una; 3.0 mmol) en acetonitrilo hirviendo (67 ml) , se obtienen 629 mg (56 %) de 4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [2- (4-metil-tiazol-5-il) -etoxi] -bifenil-4-ol como un polvo amarillo. EM (ISP) ) : 522.2 (M+H)+. Etapa b) 4 ' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetíl) -6' -etoxi-2'-[2- (4-metil-tiazol-5-il) -etoxi] -bifenil-4-ol. Iniciando a partir de 5-{ 6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- [2- (4-metil-tiazol-5-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil } -pirimidin-2, 4-diamina (608 mg; 1.16 mmol), se obtienen 496 mg (90 %) de 4' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' etoxi-2' - [2- (4-metil-tiazol-5-il) -etoxi] -bifenil-4-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 478.3 (M+H)+. (8r) 5- [6-Etoxi-2- (3-metoxi-ciclopentiloxi) -4' -hidroxi-bifenil-4-ilmefilJ -pirimidina-2, -diamina . Etapa a) 5- [ 6-Etoxi-2- (3-metoxi-ciclopentiloxi) -4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, -diamina. Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 5- ( 6-etoxi-2-hidroxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (400 mg; 1.0 mmol), l-bromo-3-metoxi-ciclopentano, tert-butilato de potasio (272 mg; 2.42 mmol) en dimetilformamida, se obtienen 155 mg (31%) de 5-[6-etoxi-2- (3-metoxi-ciclopentiloxi) -4 ' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina como un sólido amarillo. EM (ISP) : 495.3 (M+H)+.

Etapa b) 5- [ 6-Etoxi-2- (3-metoxi-ciclopentiloxi) -4' -hidroxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina. Iniciando a partir de 5- [6-etoxi-2- (3-metoxi-ciclopentiloxi) -4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina (196 mg; 0.4 mmol), se obtienen 98 mg (58%) de 5- [ 6-etoxi-2- (3-metoxi-ciclopentiloxi) - ' -hidroxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina como un sólido amarillo. EM (ISP) : 451.4 (M+H)+. El l-bromo-3-metoxi-ciclopentano se preparó como sigue (etapas a)- d) ) : Etapa a) 1- (tert-Butildimetil-silaniloxi) -3-hidroxi-ciclopentano . Se disolvió 1, 3-dihidroxiciclopentano (4.5 g; 44.06 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) , y se agregó hidruro de sodio (50% en aceite) (2.11 g; 44.06 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente (formas de "pulpa" blancas) . Se agregó después tert-butil-dimetil-clorosilano (6.64 g; 44.06 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) . La mezcla se extrajo dos veces con éter y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró.

El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (3/1). Las fracciones se combinaron y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 3.24 g (34 %) de 1- (tert-butildimetil-silaniloxi) -3-hidroxi-ciclopentano como un líquido amarillo. MS: 216 (M) . Etapa b) 1- (tert-Butildimetil-silaniloxi) -3-metoxi-ciclopentano: Se disolvió 1- (tert-butildimetil-silaniloxi) -3-hidroxi-ciclopentano (3.24 g; 14.97 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) , y se agregó tert-butilato de potasio (3.36 g; 29.94 mmol). La mezcla se agitó durante media hora a temperatura ambiente, se agregó yoduro de metilo (1.86 ml; 29.94 mmol) y la mezcla se agitó durante dos horas adicionales. La mezcla de reacción se vació después en agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se proceso por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (97/3). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente.

Rendimiento: 3.09 g (89%) de 1- (tert-butildimetil-silaniloxi) -3-metoxi-ciclopentano como un líquido amarillento. RMN (1H, 250 Mz en DMSO) en ppm: 0.0 (s, 6H) ; 0.82 (s, 9H) ; 1.3-2.0 (m, 6H) ; 3.11 (s, 3H) ; 3.81 (m, 1H) ; 4.3 (m, 1H) . Etapa c) l-Hidroxi-3-metoxi-ciclopentano: Se disolvió 1- (tert-butildimetil-silaniloxi) -3-metoxi-ciclopentano (3.08 g; 13.37 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) , se agregó una solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (29.4 ml; 29.4 mmol) y la mezcla se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (4/6) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 1.65 g (cuantitativo) de l-hidroxi-3-metoxi-ciclopentano como un líquido amarillento. RMN (1H, 250 Mz en DMSO) en ppm: 1.4-2.0 (6H); 3.18 (s, 3H) ; 3.8-3,9 (m, 1H) ; 4.2 (m, lH);4.5(d, 1H) . Etapa d) l-Bromo-3-metoxi-ciclopentano . Se disolvió l-hidroxi-3-metoxi-ciclopentano (1.65 g; 13.37 mmol) en cloruro de metiieno (40 ml) , y se agregó tetrabromuro de carbono (5.54 g; 16.71 mmol). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se agregó trifenilfosfina (5.26 g; 20.05 mmol) en porciones. Después de media hora a 0°C y media hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en agua con hielo (100 ml) . La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (9/1). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 2.76 g (cuantitativo) de l-bromo-3-metoxi-ciclopentano como un líquido amarillento. MS: 178 (M) . (8s) ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6'-etoxi-2'-(2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -bifenil-4-ol . Preparado análogamente al Ejemplo 7i (método ß) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4'metoximetoxi-bifenil-2-ol (594 mg; 1.5 mmol) y 2, 2, 2-trifluoroetil metansulfonato (0.70 ml; 6 mmol), se obtienen 4l9 mg (62 %) de un polvo blanco después de la cromatografía sobre gel de sílice (90 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (mezcla 1/1 de 90/10/1 y 19/1/0.05). Este polvo se disolvió en metanol (20 ml) , se agregó una solución acuosa 3M de ácido clorhídrico y la mezcla se agitó durante 20 minutos a 60 °C. La solución se concentró, el residuo se tomó en agua y la mezcla se ajustó hasta un pH de 9 con NH40H concentrado y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (19/1/0.05). Se obtienen 74 mg (20 %) de 4'- (2, 4-diamino-pirimidín-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' -(2,2, 2-trifluoro-etoxi) -bifenil-4-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 435.3 (M+H)+. El mismo lote también dio el éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il del ácido metansulfónico (Ejemplo 15a) . (8t) (RS) -4' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxil-bifenil-4-ol . Etapa a) (RS) -5- [6-Etoxi-4' -metoximetoxi-2- [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2 , -diamina . Análogamente al Ejemplo 7 (método a) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (198 mg; 0.5 mmol) y bromuro de (tetrahidro-piran-2-il) -etilo (126 mg; 0.65 mmol), se obtienen 197 mg (77 %) de (RS)-5-[6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina como una espuma sólida amarilla. EM (ISP): 509.0 (M+H)+.

Etapa b) (RS) -4 ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi] -bifenil-4-ol.

Iniciando a partir de (RS) -5- [ 6-etoxi- ' -metoximetoxi-2- [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina (194 mg; 0.38 mmol), se obtienen 170 mg (96 %) de (RS) -4' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6' -etoxi-2' - [2- (tetrahidro-piran-2-il) -etoxi) -bifenil-4-ol como un polvo amarillo pálido. EM (ISP) : 465.3 (M+H)+. (8u) rae- (E) -{2- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iIoxil-ciclopentil } -acetonitrilo . Etapa a) rae- (E) - { 2- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil } -acetonitrilo (acoplamiento bajo condiciones Mitsunobu) . Se disolvió 5- (6-Etoxi-2-hidroxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (50 mg; 0.13 mmol) en dimetilformamida (10 ml) , y se agregó trifenilfosfina (660 mg; 2.52 mmol), rae- (Z) - (2-hidroxi-ciclopentil) -acetonitrilo (70 mg; 0.56 mmol) y trietilamina (0.5 ml; 3.59 mmol) ,mientras se agitó. Se agregó después DEAD (dietil azodicarboxilato) (448 mg; 2.57 mmol) y continuó la agitación de la mezcla. La mezcla de reacción se vació después en agua y se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró con succión y se concentró. El producto crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (19/1). Rendimiento: 50 mg (79%) de rae- (E) -{2- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil } -acetonitrilo como una cera incolora. EM (ISP) : 504.3 (M+H)+. Etapa b) rae- (E) -{2- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifeni1-2-iloxi] -ciclopentil }-acetonitrilo. Iniciando a partir de rae- (E) -{ 2- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil} -acetonitrilo, se obtienen 88 mg (34%) de rae- (E) -{ 2- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil } -acetonitrilo como un sólido blanco. EM (ISP) : 460.4 (M+H)+. El rae- (Z) - (2-hidroxi-ciclopentil) -acetonitrilo empelado se preparó como sigue: Se disolvió etil éster del ácido rae- (Z ) -2-hidroxi-ciclopentano-carboxílico (5.06 g; 32 mmol) en dimetilformamida (20 ml) , imidazol (5.44 g; 80 mmol) y se agregó tert-butil-dimetil-clorosilano (6.19 g; 35 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó después durante 15 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo tres veces con n-hexano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El etil éster del ácido rac-- (Z) -2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentano- carboxílico (8.7 g; 32 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) , se agregó hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) (solución 1.2 M en tolueno; 76 ml; 91 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante tres horas. Se agregó cuidadosamente gota a gota metanol (10 ml) , con agitación vigorosa, seguido por una solución 2M de tartrato de sodio potasio (100 ml) . Después de media hora, la fase orgánica se separó completamente, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El rae- (Z) -2 (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -1-hidroximetil-ciclopentano obtenido (3.57 g; 15.5 mmol) se disolvió en cloruro de metiieno (70 ml) , y se agregó dimetilaminopiridina (5.67 g; 46.5 mmol) y cloruro de tosilo (8.87 g; 46.5 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vacío en ácido clorhídrico acuoso (1 M) (100 ml) y se extrajo tres veces con n-hexano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel_ de sílice con n-hexano/acetato de etilo (8/2). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. El tosilato obtenido (5.5 g; 15.5 mmol) se disolvió en dimetilsulfóxido (35 ml) , se agregó cianuro de sodio (1.37 g; 28 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (8/2) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. El rae- (Z) - [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclopentil] -acetsnitrilo obtenido (3.5 g; 14.6 mmol) se diluyó en una mezcla 1/1 de acetonitrilo/tetrahidrofurano (40 ml) , se agregó ácido fluorhídrico al 40% (11.3 ml) y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vació en una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Rendimiento: 2.0 g (76%) de rae- (Z) - (2-hidroxi-ciclopentil) -acetonitrílo como líquido incoloro. EM: 125 (M) . (8v) rae- (E) -5- [ ß-Etoxi-4' -hidroxi-2- (2-metoximetil-ciclopentiloxi) -bifenil-4-ilmetil-pirimidin-2, 4-diamina .

Etapa a) rae- (E) -5- [ 6-Etoxi-4' -metoximetoxi-2- (2-metoximetil-ciclopentiloxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina. Preparado análogamente al Ejemplo 8u (etapa a) ) (acoplamiento bajo las condiciones Mitsunobu). Iniciando a partir de 5- (6-etoxi-2-hidroxi-4' -metoxímetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (250 mg; 0.63 mmol) y rae- (Z) -2-metoximetil-ciclopentanol (492 mg; 2.84 mmol), se obtienen 380 mg (92%) de rac-(E)-5- [6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- (2-metoximetil-ciclopentiloxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina como una cera amarillenta. EM (ISP) : 509.5 (M+H)+. Etapa b) rae- (E) -5- [6-Etoxi-4' -hidroxi-2- (2-metoximetil-ciclopentiloxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina. Iniciando a partir de rae- (E) -5- [6-etoxi-4' -metoximetoxi-2- (2-metoximetil-ciclopentiloxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina (370 mg; 0.57 mmol), se obtienen 150 mg (57%) de rae- (E) -5- [6-etoxi-4' -hidroxi-2-(2-metoximetil-ciclopentiloxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina como un sólido blanco. EM (ISP) : 465.3 (M+H)+. El rae- (Z) -2-metoximetil-ciclopentanol empleado se preparó como sigue: Se disolvió rae- (Z) -2 (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -1-hidroximetil-ciclopentano (0.5 g; 2.17 mmol) (preparado en el Ejemplo 8u) en cloruro de metiieno (20 ml) . Se agregó 2, 6-di-tert-butilpiridina (1.0 ml; 4.34 mmol) y trifluorometansulfonato de metilo (0.736 ml; 6.5 mmol), y la mezcla de reacción se calentó durante dos horas bajo condiciones de reflujo. La mezcla de reacción se vació hasta diluir el ácido clorhídrico acuoso (1 M) (30 ml) y se extrajo dos veces con cloruro de metiieno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se agregó una mezcla 1/1 de tetrahidrofurano/acetonitrilo (5 ml) y ácido fluorhídrico acuoso al 40% (2 ml) al rac- (Z) -2 (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -1-metoximetil-ciclopentano obtenido, y la mezcla se agitó durante tres horas. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) . La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron con succión y se concentraron. Rendimiento: 0.24 g (84%) de rae- (Z) -2-metoximetil-ciclopentanol como un aceite incoloro. EM(EI) : 112(M-H20) . (8 ) { 3- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxil-ciclopentil } -acetonitrilo .

Etapa a) 5 { 3- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoximetsxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil } -acetonitrilo. Preparado análogamente al Ejemplo 8u (etapa a) (acoplamiento bajo condiciones Mitsunobu) . Iniciando a partir de 5- (6-etoxi-2-hidroxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (250 mg; 0.63 mmol) y (3-hidroxi-ciclopentil) -acetonitrilo (190 mg; 1.51 mmol), se obtienen 155 mg (49%) de 5{3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxí- ' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil} -acetonitrilo como una espuma amarillenta. EM (ISP) : 504.3 (M+H)+. Etapa b) { 3- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil } -acetonitrilo. Iniciando a partir de 5 { 3- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bif nil-2-iloxi] -ciclopentil} -acetonitrilo (150 mg; 0.30 mmol), se obtienen 107 mg (78%) de { 3- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentil} -acetonitrilo como un sólido blanco. EM (ISP) : 460.4 (M+H)+. El (3-hidroxi-ciclopentil) -acetonitrilo empleado se preparó como sigue: Se disolvió 3- (oxo-ciclopentil) -acetonitrilo (0.9 g; 8.25 mmol) en metanol (15 ml) , y se agregó cloruro de cerio (III) (3.38 g; 9.07 mmol). Se agregó borohidruro de sodio (0.343 g; 9.1 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante un cuarto de hora a 0°C y media hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua (30 ml) . La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (1/1). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.752 g (82%) de (3-hidroxi-ciclopentil) -acetonitrilo como un líquido amarillento. EM (El) : 125 (M) . (8x) 3- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentancarbonitrilo . Etapa a) 3- [4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentancarbonitrilo . Análogamente al Ejemplo 7 (método a, alquilación con bromo) : Iniciando a partir de 5- (6-etoxi-2-hidroxi- ' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (400 mg; 1.01 mmol) y l-bromo-3-ciano-ciclopentano (263 mg; 1.51 mmol), se obtienen 331 mg (59%) de 3- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentancarbonitrilo como cristales blancos . EM (ISP) : 490.3 (M+H)+. Etapa b) 3- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxí-bifenil-2-iloxi] -ciclopentancarbonitrilo. Iniciando a partir de 3- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -ß-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentancarbonitrilo (320 mg; 0.65 mmol), se obtienen 242 mg (83%) de 3- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -ciclopentancarbonitrilo como cristales blancos. EM (ISP) : 446.5 (M+H)+. El l-bromo-3-ciano-ciclopentano empleado se preparó como sigue: Se disolvió l-hidroxi-3-ciano-ciclopentano (1.0 g; 9 mmol) en cloruro de metiieno (30 ml) , y se agregó tetrabromuro de carbono (3.73 g; 11.25 mmol). Se agregó trifenilfosfina (3.54 g; 13.5 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó después durante un cuarto de hora a 0°C y media hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (8/2) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 0.757 g (48%) de l-bromo-3-ciano-ciclopentano como un líquido amarillento. EM (El) : 173 (M) . (8y) 5- [6-Etoxi-2 ( (trans) -2-metoxi-ciclopentiloxi) -4' -hidroxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina. Etapa a) 5- [6-Etoxi-2 ( (trans) -2-metoxi-ciclopentiloxi) - 4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina. Preparado análogamente al Ejemplo 8u (etapa a) (acoplamiento bajo condiciones Mitsunobu) . Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (390 mg; 0.98 mmol) y (cis) -2-metoxi-ciclopentanol (547 mg; 2.21 mmol), se obtienen 400 mg (82%) de 5- [ 6-etoxi-2 ( (trans) -2-metoxi-ciclopentiloxi) -4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidina-2, -diamina como espuma amarillenta. EM (ISP) : 495.3 (M+H)+. Etapa b) 5- [6-Etoxi-2 ( (trans) -2-metoxi-ciclopentiloxi) - ' -hidroxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina . Iniciando a partir de 5- [6-etoxi-2 ( (trans) -2-metoxi-ciclopentiloxi) -4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, -diamina (365 mg; 0.74 mmol), se obtienen 260 mg (78%) de 5- [6-etoxi-2 ( (trans) -2-metoxi- ciclopentiloxi) -4' -hidroxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin- 2,4-diamina como una espuma blanca. EM (ISP) : 451.3 (M+H)+. El 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol de arriba se preparó iniciando a partir de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 6 en 2 etapas a) y b) ) : Ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) Etapa a) 5- (2-benciloxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Preparado análogamente al Ejemplo (2a) (acoplamiento Suzuki con ácido de boro) . Iniciando a partir de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 6) (20 g; 42 mmol) , ácido 4-metoximetoxi-fenilboro (15.1 g; 84 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (2.4 g; 2.1 mmol) y una solución 2M de K3P04 en agua (115.5 ml; 231 mmo.l) en dimetilformamida (120 ml) , se obtienen 15 g (74 %) de 5- (2-benciloxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como espuma amarilla después de 17 horas a una temperatura del baño de 85°C. EM ISP) : 487.3 (M+H)+. Etapa b) 4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol .

Se hidrógeno 5- (2-benciloxi-6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (15 g; 30.8 mmol) en metanol (2,000 ml) sobre Pd/C 10% (7.5 g) durante 6 horas. El catalizador se filtró completamente, el producto se extrajo por ebullición dos veces con una mezcla de metanol (300 ml) y dimetilformamida (50 ml) y los licores madre combinados se concentraron. El residuo se agitó con dietil éter, se filtró completamente con succión y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 12.1 g (99 %) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol como un polvo café pálido. EM (ISP) : 397.2 (M+H)+. Ejemplo 9. (9a) 5- [6-Etoxi-4' -metoxi-2- (3-metoxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bifenil-4-ilmetil-pirimidina-2, -diamina. Preparado análogamente al Ejemplo 7, pero iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol: Ecuación 1, (VI) -> (VII). Se hidrógeno la 5- [2-etoxi- ' -metoxi-6- [ (1-metoximetil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, -diamina (255 mg; 0.549 mmol) en etanol/acido acético concentrado/agua (4/1/0.1) (12 ml) sobre Pt02 (3 x 35 mg) a 100°C. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el catalizador se filtró completamente con succión y el filtrado se concentró. El residuo se agitó en agua, se ajustó el pH hasta un pH de 10 por la adición de NH40H concentrado y la mezcla completa se filtró con succión. El producto crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (25 g) con dietil éter. Se obtienen 80 mg (31 %) de 5- [6-etoxi- ' -metoxi-2- (3-metoxi-2, 2-dimetil-propoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo café pálido. EM (ISP) : 467.3 (M+H)+. La 5- [2-etoxi-4' -metoxi-6- [- (1-metoximetil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-díamina empleada se preparó como sigue, iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol: Se disolvió 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (544 mg; 1.48 mmol) en dimetilformamida (15 ml; secado sobre una malla molecular) mientras se gasificó con argón, y se agregó tert-butilato de potasio (254 mg; 2.22 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó durante una hora, se agregó 1-bromometil-l-metoximetil-ciclopropano (330 mg; 1.93 mmol), y la mezcla completa se agitó adicionalmente durante alrededor de 4 horas a una temperatura del baño de 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura ambiente y se concentró.

Se agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó completamente y se volvió a extraer una vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (154 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH concentrado (90/10/1) . Las fracciones puras se concentraron y el residuo se agitó con dietil éter/n-hexano 1:2 (18 ml) , se filtró completamente con succión, se lavó con un poco de dietil éter y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 412 mg (60%) de 5- [2-etoxi-4' -metoxi-6- [ (1-metoximetil-ciclopropil) -metoxi] -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina. EM(ISP) : 465.3 (M+H)+. (9b) [1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil-ciclopropil } -acetonitrilo . Preparado análogamente al Ejemplo 8c. Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-il etil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtienen 146.5 mg (64 %) de [1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acetonitrilo como un polvo amarillo pálido.

EM (ISP) : 460.4 (M+H)+. (9c) 3-{ 1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- 4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil-ciclopropii } -propionitrilo . Preparado por la siguiente secuencia (etapas a-d) , iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol: Etapa a) 5- [6- (1-Benciloximetil-ciclopropilmetoxi) -2-etoxi-4' -metoxi-bifeni1-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina. Se introduce inicíalmente 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetii) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (476 mg; 1.3 mmol) en dimetilformamida (16 ml; secado sobre una malla molecular) , y se agregó tert-butilato de potasio (224 mg; 1.95 mmol) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó durante una hora, se agregó [d-bromometil-ciclopropil) -metoximetil] -benceno (431 mg; 1.69 mmol) y la mezcla se agitó después durante 3 horas a una temperatura del baño de 80°C. Después se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó nuevamente tert-butilato de potasio (112 mg; 0.975 mmol) y [(1-bromometil-ciclopropil) -metoximetilj -benceno (215 mg; 0.845 mmol) . La mezcla de reacción se agitó nuevamente durante 1 hora a 80 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. Se agregó agua al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (19/1/0.05). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron y el residuo se agitó después con n-hexano/dietil éter 3/2 (20 ml) , se filtró completamente con succión, se lavó con n-hexano y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 360 mg (48 %) de 5- [6- [ (1-benciloximetil-ciclopropil) -metoxi] -2-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, -diamina como un polvo beige. EM (ISP) : 541.3 (M+H)+. Etapa b) { 1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -metanol . Se hidrogenó 5- [6- [ (1-benciloximetil-ciclopropil) -metoxi] -2-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2,4-diamina (350 mg; 0.647 mmol) en ácido acético concentrado (8 ml) y etanol (2.7 ml) sobre Pd/C 10 % (100 mg) durante 4 horas. El catalizador se filtró completamente con succión y se lavó con etanol. La solución obtenida se evaporó, se agregó agua (15 ml) al residuo, y el pH se ajustó hasta aproximadamente 10 por la adición de NH4OH concentrado. El material que se precipitó se filtró completamente con succión y se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se agitó con n-hexano/dietil éter 2/1 (15 ml) , se filtró completamente con succión, se lavó con n-hexano y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 278 mg (95%) de {1- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -metanol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 451.2 (M+H)+. Etapa c) (E) -3- [1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo . Se agitó {1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -metanol (225 mg; 0.5 mmol) en cloruro de metiieno (40 ml) y dimetilformamida (10 ml) con MnC02 (1.5 g) a una temperatura del baño de 40 °C durante 20 horas. La suspensión se filtró con succión, el residuo se enjuagó a fondo con metanol y los licores madre se concentraron. El aceite amarillo obtenido (aproximadamente 200 mg) se disolvió en acetonitrilo (5 ml) , se agregó (trifenilfosforaniliden) acetonitrilo (200 mg; 0.75 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (60 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH concentrado (19/1/0.05). Después de agitar con n-hexano/dietil éter (2/1), se obtienen 110 mg (47 %) de (E) -3- [1- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo como un polvo incoloro. EM (ISP) : 472.3 (M+H)+. Etapa d) 3- { 1- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil }-propionitrilo. Se agregó borohidruro de sodio (45 mg; 1.2 mmol) a (E)-3-[l-[4-(2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo (220 mg; 0.467 mmol) en isopropanol (25 ml) , y la mezcla se agitó durante 19 horas bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se agitó con agua (15 ml) , la mezcla se ajustó hasta un pH de 2 con ácido clorhídrico acuoso ÍN y regresó a un pH de 9 con NH4OH concentrado, y se filtró con succión, y el residuo se secó sobre alto vacío. El producto crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (20 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (19/1/0.05). Las fracciones"" puras se concentraron juntas y el residuo se agitó con dietil éter, se filtró completamente con succión y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 75 mg (34 %) de 3-{ 1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- 4' -metoxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -propionitrilo como un polvo incoloro. EM (ISP) : 474.3 (M+H)+. (9d) 5- (2-Ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina . Preparado análogamente al Ejemplo 7a: Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.545 mmol), se obtienen 119 mg (48 %) de 5- (2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 421.3 (M+H)+. (9e) 5- (6-Etoxi-4'metoxi-2-propoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina. Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-il etil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.545 mmol) y 1-bromopropano (0.060 ml; 0.654 mmol), se obtienen 121 mg (454 %) de 5- (6-etoxi-4' -metoxi-2-propoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 409.4 (M+H)+. (9f) . 5- (2-Etoxi-6-isopropoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina .

Preparado análogamente al Ejemplo 8m (etapa a) ) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.545 mmol), se obtienen 139 mg (62 %) de 5- (2-etoxi-6-isopropoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige. EM (ISP) : 409.4 (M+H)+. (9g) 5- (2-Etoxi-6-isobutoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Preparado análogamente al Ejemplo 8n (etapa a) ) : Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.545 mmol), se obtienen 147 mg (64 %) de 5- (2-etoxi-6-isobutoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige. EM (ISP) : 423.3 (M+H)+. El compuesto de partida de arriba 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol se preparó como sigue: Ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) Etapa a) 5- (2-benciloxi-6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina. Preparado análogamente al Ejemplo (2a) (acoplamiento Suzuki con ácido de boro) : Iniciando a partir de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 6) (474 mg; 1 mmol) y ácido 4-metoxi-fenilboro (304 mg; 2 mmol) , se obtienen 254 g (56%) de 5- (2-benciloxi-6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo beige. MS: 456 (M) . Etapa b) 4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' - et-oxi-bifenil-2-ol . Se hidrógeno 5- (2-benciloxi-6-etoxi-4' - etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (100 mg; 0.22 mmol) en ácido acético concentrado (3 ml) y etanol (1 ml) sobre Pd/C 10 % (25 mg) . Después de 1 hora, el catalizador se filtró completamente con succión y se enjuagó con etanol y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con agua (10 ml) , después de lo cual se ajustó el pH hasta 8 por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La suspensión se filtró con succión y el residuo se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 51 mg (63 %) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol como un polvo gris brillante. EM (ISP) : 367.2 (M+H)+. Ejemplo 10.

Lo siguiente se preparó análogamente al Ejemplo 7 y 8: ecuación 1, (VI) -> (VII). (10a) 5- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3-ciclobutilmetoxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina. Se preparó análogamente al Ejemplo 8i (etapa a) ) : Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-(2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (247 mg; 0.65 mmol), se obtienen 198 mg (68 %) de 5- (4-benzo [1,3] dioxol-5-il-3-ciclobutilmetoxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo amarillo. EM (ISP) : 449.3 (M+H)+. (10b) 5- (4-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-cicIopropilmetoxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina. Se preparó análogamente al Ejemplo 7a (etapa a) ) : Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-(2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (247 mg; 0.65 mmol), se obtienen 195 mg (69 %) de 5- (4-benzo [1,3] dioxol-5-il-3-ciclopropilmetoxi-5-etoxi-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo amarillo. EM: 434 (M) . (10c) 5- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3-etoxi-5-isobutoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina. Se preparó análogamente al Ejemplo 8n (etapa a) ) . Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5-(2, 4-diamIno-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (247 mg; 0.65 mmol), se obtienen 123 mg (43 %) de 5- (4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-etoxi-5-isobutoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo amarillo. EM (ISP) : 437.3 (M+H)+. (10d) 5- (4-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-ciclopentiloxi-5-etoxi-bencil) -pirimidina-2, 4-diamina. Se preparó análogamente al Ejemplo 7d: Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (247 mg; 0.65 mmol), se obtienen 136 mg (47 %) de 5- (4-benzo [1,3] dioxol-5-il-3-ciclopentiloxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo amarillo. EM (ISP) : 449.3 (M+H)+. (lOe) 5- (4-Benzo [1,3] dioxol-5-il-3-ciclobutoxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina. Se preparó análogamente al Ejemplo 7e: Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (247 mg; 0.65 mmol), se obtienen 113 mg (40 %) de 5- (4-benzo [1,3] dioxol-5-il-3-ciclobutoxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo amarillo. EM (ISP) : 435.3 (M+H)+. (IQf) 5- [4-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-etoxi-5- (2-metil-aliloxi) -bencil-pirimidin-2, 4-diamina. Se preparó análogamente al Ejemplo 7a: Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (247 mg; 0.65 mmol) y 3-bromo-2-metilpropeno (0.101 ml; 0.975 mml [sic]), se obtienen 223 mg (79 %) de 5- [4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-etoxi-5- (2-metil-aliloxi) -bencil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 435.2 (M+H)+. El compuesto de partida de arriba 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol se preparó como sigue: Ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) Etapa a) 5- (4-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-benciloxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, -diamina. Se preparó análogamente al Ejemplo (2a) (acoplamiento Suzuki con ácido de boro) : Iniciando a partir de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (Ejemplo 6) (10 g; 21 mmol), ácido (1, 3-benzodioxol-5-il) -boro (7.0 g; 42 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (1.17 g; 1 mmol) en dimetilformamida (140 ml) , etanol (35 ml) y una solución 2M de K3P0 en agua (93 ml) durante 2 horas a una temperatura del baño de 86°C, se obtienen 9.7 g (98 %) de 5- (4-benzo [1,3] dioxol-5-il-3-benciloxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina como una espuma sólida amarilla. EM (ISP) : 471.2 (M+H)+.

Etapa b) 2-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol. Se hidrogenó 5- (4-Benzo [1, 3] dioxol-5-il-3-benciloxi-5-etoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (900 mg; 1.9 mmol) en ácido acético concentrado (24 ml) y etanol (8 ml) sobre Pd/C 10 % (300 mg) . Después de 3 horas, el catalizador se filtró completamente con succión y se enjuagó con etanol, y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con agua (20 ml) y el pH se ajustó hasta 9 por la adición de NH40H concentrado. La suspensión se filtró con succión y el residuo se -lavó con agua y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 533 mg (74 %) de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol como un polvo incoloro. EM (ISP): 381.2 (M+H)+. Ejemplo 11. Lo siguiente se preparó análogamente al Ejemplo 7: Ecuación 1, (VI) -> (VII) . (lia) 5- (4' -xzmino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina . Iniciando a partir de 5- ( ' -amino-6-etoxi-2-hidroxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina (250 mg; 0.68 mmol) y bromometilciclopropano (0.085 ml; 0.89 mmol), se obtienen 143 mg (49%) de 5- (4' -amino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-3' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como una espuma amarilla. EM (ISP) : 420.3 (M+H)+. (11b) 5- [4' -Amino-2- [ (2-tetrahidropiran-4-il) -etoxil-6-etoxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil} -pirimidin-2, -diamina .

Iniciando a partir de 5- (4' -amino-6-etoxi-2-hidroxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (250 mg; 0.68 mmol) y 1-bromuro de (2-tetrahidropiran-4-il) -etilo (308 mg; 1.71 mmol), se obtienen 240 mg (73%) de 5-{4' -amino-2- [ (2-tetrahidropiran-4-il) -etoxi] -6-etoxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil}-pirimidin-2, -diamina como un sólido amarillo. EM (ISP) : 478.4 (M+H)+. El compuesto de partida 5- ( ' -amino-6-etoxi-2-hidroxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina se preparó como sigue análogamente al Ejemplo 4a (acoplamiento Suzuki con generación in situ de R2-B(OH)2)) y división completa posterior del - grupo bencilo por hidrogenación catalítica: Ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) Iniciando a partir de N- (4-yodo-2-metil-fenil) - 2, 2, 2-trifluoroacetamida (6 g; 18.2 mmol), (bis-pinacolato) diboro (6.61 ml; 45.57 mmol), trietilamina (7.62 ml; 54.7 mmol) y ) difenilfosfino) dicloro-paladio (II) (716 mg; 1.02 mmol) en dioxano y después 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 6) (4.21 g; 8.83 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (786 mg; 0.68 mmol), solución acuosa 2M de carbonato de sodio (136 ml; 272 mol) en 5/1 de dimetoxietano/etanol (184 ml) , se obtienen 4.4 g (98 %) de 5- (4' -amino-2-benciloxi-6-etoxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un líquido café. El producto intermediario completo 5- (4' -amino-2-benciloxi-6-etoxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina (10.3 g; 12.57 mmol) se disolvió en dimetilformamida/metanol 1/3 y se hidrogenó sobre Pd/C 10 % (1.66 g) . Rendimiento: 4.06 g (88%) de 5- (4' amino-6-etoxi-2-hidroxi-4' -metil-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un sólido café. EM (ISP) : 366.2 (M+H)+. Ejemplo 12. Lo siguiente se preparó análogamente al Ejemplo 7: Ecuación 1, (VI) -> (VII) . 5- (3' -imino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina . Iniciando a partir de 5- (4' -amino-6-etoxi-2-hidroxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina (220 mg; 0.68 mmol) y bromometilciclopropano (0.138 ml; 1.44 mmol), se obtienen 170 mg (65%) de 5- (3' -amino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como una espuma amarilla. EM (ISP) : 436.4 (M+H)+. El compuesto de partida de arriba 5- (4' -amino-6-etoxi-2-hidroxi- ' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2,4-diamina se preparó como sigue (análogamente al Ejemplo 4a; acoplamiento Suzuki con generación in situ de R2-B(OH)2 y división posterior del grupo bencilo por hidrogenación catalítica) : Ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) . Iniciando a partir de N- (3-bromo-6-metoxi-fenil) - 2, 2, 2-trifluoroacetamida (5 g; 16.8 mmol), (bis-pinacolato) diboro (6.09 ml; 41.94 mmol), trietilamina (7.0 ml; 50.3 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (768 mg; 0.67 mmol) en dioxano, y posteriormente 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (Ejemplo 6) (3.83 g; 8.04 mmol), tetra- (trifenil-fosfina) -paladio (62Q~mg; 0.54 mmol) y solución acuosa 2M de carbonato de sodio (81 ml; 162 mmol) en 5/1 de dimetoxietano/etanol (72 ml) , se obtienen 2.71g (72 %) de 5- (3' -amino-2-benciloxi-6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como una espuma verde brillante. El producto intermediario completo se disolvió en dimetilformamida/metanol 1/3 y se hidrogenó sobre Pd/C 10 % (0.66 g) .

Rendimiento: 0.97g (53%) de 5- (4 ' -amino-6-etoxi-2-hidroxi-4' -metoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como cristales amarillos. EM (ISP) : 382.2 (M+H)+. Ejemplo 13. Lo siguiente se preparó análogamente al Ejemplo 7: Ecuación 1, (VI) -> (VII) . 5- (4' -7?mino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Preparado análogamente al Ejemplo 7a (etapa a) ) . Iniciando a partir de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg; 0,5 mmol), se obtienen 110 mg (54 %) de 5- (4' -amino-2-ciclopropiÍmetoxi-6-etoxi-bifenil- -ilmetil) -pirimidin-2,4-diamina como un polvo amarillo. EM(ISP) : 406.4 (M+H)+. El compuesto de partida se preparó como sigue: Ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) . Etapa a) 5- (4' -aAmino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina. Preparado análogamente al Ejemplo 4a (acoplamiento Suzuki con generación in situ de R2-B(OH)2)) • Se agitó trifluoroaceto-p-bromoanilida (4.02 g; 15 mmol), bis (pinacolato) diboro (5.0 g; 19.6 mmol), acetato de potasio (4.41 g; 45 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (730 mg; 0.95 mmol) en dimetoxietano (150 ml; secado sobre una malla molecular) a una temperatura del baño de 80 °C durante 24 horas mientras se gasificó con argón. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó dimetilformamida (300 ml) , tetraquis-trifenilfosfina-paladio (1.35 g; 1.17 mmol), 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, -diamina (5.7 g; 12 mmol) y una solución acuosa 2M de fosfato de potasio (60 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 15 horas a 77 sC, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo obtenido se tomó en etanol (100 ml) , se agregó una solución acuosa de NaOH (40 ml) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se evaporó el etanol, se agregó agua (50 ml) , la mezcla se extrajo con cloruro de metiieno (200 ml + 100 ml) y el extracto se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (600 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH (19/1/0.05). Se obtienen 2.85 g (54 %) de 5- (4' -amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina como un polvo beige.

EM (ISP) : 442.3 (M+H)+. Etapa b) 4' -Amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol. Se hidrogenó 5- (4 ' -amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-díamina (2.78 g; 6.3 mmol) en etanol (150 ml) y ácido clorhídrico acuoso ÍN (18.9 ml) sobre Pd/C 10 % (1.4 g) . Después de aproximadamente 20 horas, el catalizador se filtró completamente con succión y se enjuagó con etanol y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con agua (100 ml) . El pH se ajustó hasta 9-10 por la adición de NH4OH concentrado. La suspensión se filtró con succión y el residuo se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. El producto crudo obtenido se agitó en metanol (30 ml) durante aproximadamente 30 minutos, se filtró completamente con succión, se lavó con metanol y se secó bajo alto vacío. Se obtienen 1.02 g (46 %) de 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol como un polvo gris pálido. EM (ISP): 352.3 (M+H)+. Ejemplo 14. Preparación de los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 1, a partir de los compuestos de la fórmula VI. (14a) éster 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il del ácido metansulfónico (método 1 : sulfonación con 2, 2, 2-trifluoroetil éster). Se suspendió 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (527 mg; 1.5 mmol) en acetonitrilo (60 ml; secado sobre una malla molecular), se agregó carbonato de potasio (621 mg; 4.5 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura del baño de 100 °C. Se agregó 2, 2, 2-trifluoroetil metansulfonato (0.353 ml; 3.0 mmol) y la mezcla hirvió bajo reflujo durante 3 horas. Después de este periodo de tiempo, se agregó nuevamente carbonato de potasio (414 mg; 3 mmol) y 2,2,2-trifluoroetil metansulfonato (0.353 ml; 3.0 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 2 horas adicionales. Se repitió el mismo procedimiento cuatro veces más a intervalos de dos horas. La suspensión . se filtró con succión y el filtrado se concentró. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (120 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH (mezcla 1/1 de 90/10/1 y 19/1/0.05) . Rendimiento: 33 mg (5 %) de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster como un polvo incoloro. EM ISP) : 430.4 (M+H)+.

En este proceso de cromatografía el producto final del ejemplo 71 también se obtiene como un segundo componente . (14b) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido etansulfónico (método 2 : sulfonación con cloro). Se disolvió 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg; 0.5 mmol) en dimetilformamida (11 ml; secado sobre una malla molecular) bajo argón, y se agregó tert-butilato de potasio (69 mg; 0.6 mmol) . Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5°C y se agregó cloruro de etansulfonilo (0.058 ml; 0.6 mmol). Después de 2 ^ horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (20 g) con cloruro de metileno/NH40H (19/1/0.05). Rendimiento: 81 mg (36 %) de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido etansulfónico como una espuma sólida amarilla. EM (ISP) : 444.3 (M+H)+. Lo siguiente se preparó análogamente: (14c) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico (método 2) .

Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg; 0.5 mmol) y cloruro de 2-propansulfonilo (0.068 ml; 0.6 mmol), se obtienen 74 mg (32%) de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico como un polvo amarillo. EM (ISP) : 458.4 (M+H)+. RMN XH (250 MHz, d, TMS, DMSO): 1.01 (d; J=6.8; 6H) ; 1.16 (t; J=6.9; 3H) ; 3.03 (p; J=6.8; 1H) ; 3.65 (s; 2H) ; 3.94 (q; J=6.9; 2H) ; 5.03 (s; 2H) ; 5.73 (s; 2H) ; 6.16 (s; 2H) ; 6.3-6.55 (m; 3H) ; 6.84 (s; 1H) ; 6.9-7.1 (m; 2H) ; 7.58 (s; 1H) . (14d) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-1-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (211 mg; 0.6 mmol) y cloruro de 1-propano-sulfonilo (0.082 ml; 0.72 mmol), se obtienen 87 mg (32 %) de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-plrimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-1-sulfónico como una espuma sólida amarilla. EM (ISP) : 458.4 (M+H)+. (14e] 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido 3-flupro-4-metoxi-bencenosulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (100 mg; 0.28 mmol) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxi-bencensulfonilo (115 mg; 0.51 mmol), se obtienen 115 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. EM (ISP) : 540.3 (M+H)+. (14f) 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido tiofen-2-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (100 mg; 0.28 mmol) y cloruro de 2-tienilsulfonilo (94 mg; 0.51 mmol), se aislan 72 mg del compuesto del título como una espuma amarilla. EM (ISP) : 498.1 (M+H)+. (14g) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido butan-2-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg; 0.50 mmol) y cloruro de sec-butil-sulfonilo (94 mg; 0.60 mmol) , se aislan 159 mg del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ISP) : 472.3 (M+H)+. RMN lH (250 MHz, d, TMS, DMSO): 0.78 (t, J=7.5,3H), 0.99 (d, J=7, 3H) , 1.16 (t, J=7, 3H) , 1.25 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H) , 2.73 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.96 (q, J=7, 2H) , 5.04 (br s, 2H) , 5.73 (br s, 2H) , 6.17 (br s, 2H) , 6.35 (d, J=7,1H), 6.43 (s, 1H) , 6.52 (br d, J=8.5,1H), 6.82 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H), 7.01 (t, J=8,1H), 7.59 (s, 1H) . (14h) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido 2-metil-propan-l-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg; 0.50 mmol) y cloruro de iso-butil-sulfonilo (94 mg; 0.60 mmol) , se aislan 129 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido. EM (ISP) : 472.3 (M+H)+. (14i) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido 2, 2-dimetil-propan-l-sulfónico. Se introduce inicialmente 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (176 mg, 0.50 mmol) [sic] en 3 ml de dimetilformamida absoluto, y se agregó 500 mg de polvo de malla molecular 4a. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se enfrió hasta 0°C, se agregó 69 mg (0.60 mmol) de KOtBu y, después de 5 minutos adicionales, se agregó cloruro de 2, 2-dimetil-propano-l-sulfonilo (102 mg; 0.50 mmol). La mezcla se permitió que reaccionara durante 5/4 horas a 0°C y durante 2 horas a temperatura ambiente. La filtración, evaporación bajo presión reducida, seguido por cromatografía instantánea con Si02 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05) ) dio, después de agitar con EtOEt, 106 mg del compuesto del título como cristales incoloros. P.f. : 103° desc. EM (ISP) : 486.4 (M+H)+. El compuesto de partida anterior 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-al se preparó como se describe en el Ejemplo 7. Ejemplo 15. /Análogamente al Ejemplo 14 (método 1 de sulfonación con 2, 2, 2-trifluoroetil éster o 2 sulfonación con cloro como se establece) , se prepararon los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 1 a partir de los compuestos de la fórmula VI. (15a) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido metansulfónico (método 1) .

Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (594 mg; 1.5 mmol), se obtienen 68 mg (19 %) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido metansulfónico como un polvo incoloro de conformidad con las instrucciones del Ejemplo 8s. EM (ISP) : 429.3 (M+H)+. En la cromatografía concluyente, el producto final del Ejemplo 8s también se obtiene como un segundo componente. (15b) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido etansulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (248 mg; 0.63 mmol), se obtienen 99 mg (36 %) de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido etansulfónico como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de etansulfonilo (0.073 ml; 0.75 mmol) y la división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (Ejemplo 8a, etapa b) . EM (ISP) : 445.3 (M+H) +. (15c) 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimídin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (238 mg; 0.60 mmol), se obtienen 125 mg (45 %) de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de 2-propansulfonilo (0.082 ml; 0.72 nmol) y la división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (ejemplo 8a, etapa b) . EM (ISP) : 459. (M+H) +. (15d) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-1-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (238 mg; 0.60 mmol), se obtienen 150 mg (54%) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-1-sulfónico como un polvo amarillo pálido por la reacción con cloruro de 1-propan-sulfonilo (0.164 ml; 1.44 mmol en dos porciones) y la posterior división completa del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (ejemplo 8a. etapa b) .

EM (ISP) : 459.4 (M+H}+. (15e) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido ciclopropansulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (792 mg; 2.0 mmol), se obtienen 70 mg (8 %) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido ciclopropansulfónico como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de ciclopropil-sulfonilo (453 mg; 3.0 mmol en dos porciones) y carbonato de potasio (480 mg; 3.0 mmol) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente y la división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (ejemplo 8a. etapa b) . EM (ISP) : 457.3 (M+H)+. (15f) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido 2-metil-propan-l-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (198 mg; 0.50 mmol), se obtienen 151 mg del compuesto del título como cristales amarillos pálidos por la reacción con cloruro de iso-butilsulfonilo (94 mg; 0.60 mmol) y la división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas. EM (ISP) : 473.2 (M+H)+. (15g) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -ß-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido butan-2-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (198 mg; 0.50 mmol), se obtienen 112 mg del compuesto del título como cristales virtualmente incoloros por la reacción con cloruro de sec-butil-sulfonilo (94 mg; 0.60 mmol) y división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas . EM (ISP) : 473.3 (M+H)+. (15h) 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido 2, 2-dimetil-propano- 1-sulfónico (método 2) . - Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (158 mg; 0.40 mmol), se obtienen 115 mg del compuesto del título como cristales virtualmente incoloros por la reacción con cloruro de neopentil-sulfonilo (82 mg; 0.48 mmol) y la división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas. EM (ISP) : 487.3 (M+H)+. (15i) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido 2-metil-propan-2-sulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (238 mg; 0.60 mmol), se obtienen 51 mg (53 %) de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido 2-metil-propano-2-sulfónico como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de tert-butil-sulfinilo (101 mg; 0.72 mmol) y la división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (ejemplo 8a. etapa b) . EM (ISP) : 457.5 (M+H)+. (15j ) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -hidroxi-bifenil-2-il éster del ácido 3-fluoro-4-metoxi-bencensulfónico (método 2) . Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.40 mmol), se obtienen 145 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido por la reacción con cloruro de 3-fluoro-4-metoxi-bencensulfonilo (204 mg; 0.91 mmol) y la división completa posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas. EM (ISP) : 541.1 (M+H)+.

El compuesto de partida de arriba 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoximetoxi-bifenil-2-ol se preparó como se describe en el Ejemplo 8. Ejemplo 16. Análogamente al Ejemplo 14, método 2, esto es la sulfonación con cloro, se preparan los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 1, a partir de los compuestos de la fórmula VI. (16a) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-il éster del ácido metansulfónico. Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (366 mg; 1 mmol), se obtienen 121 mg (27 %) ) de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-il éster del ácido metansulfónico como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de metansulfonilo (0.100 ml; 1.3 mmol) . EM (ISP) : 445.2 (M+H)+. (16b) 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-il éster del ácido etansulfónico. Iniciando a partir de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -metoxi-bifenil-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtienen 98 mg (43 %)) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-il éster del ácido etansulfónico como una espuma sólida amarillo pálido por la reacción con cloruro de etansulfonilo (0.087 ml; 0.9 mmol). EM (ISP): 459.3 (M+H)+. (16c) 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico . Iniciando a partir de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtienen 58 mg (24 %)) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico como un polvo amarillo pálido por la reacción con cloruro de 2-propilsulfonilo (0.136 ml; 1.2 mmol en 2 porciones) . EM (ISP) : 473.3 (M+H)+. El compuesto de partida de arriba 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metoxi-bifenil-2-ol se preparó como se describe en el Ejemplo 9. Ejemplo 17. /Análogamente al Ejemplo 14, método 2, esto es, la sulfonación con cloro, se preparan los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 1, a partir de los compuestos de la fórmula VI. (17a) 2-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil-3-etoxi-fenil éster del ácido metansulfónico. Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (380 mg; 1.0 mmol), se obtienen 93 mg (20 %) ) de 2-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenil éster del ácido metansulfónico como un polvo amarillo por la reacción con cloruro de metansulfonilo (0.100 ml; 1.3 mmol). EM (ISP) : 459.3 (M+H)+. (17b) 2-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenil éster del ácido etansulfónico. Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (228 mg; 0.6 mmol), se obtienen 182 mg (64 %)) de 2-benzo- [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenil éster del ácido etansulfónico como una espuma sólida amarillo pálido por la reacción con cloruro de etansulfonilo (0.140 ml; 1.44 mol en 2 porciones). EM (ISP) : 473.2 (M+H)+. (17c) 2-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenil éster del ácido propan-2-sulfónico. Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (228 mg; 0.6 mmol), se obtienen 100 mg (34 %) de 2-benzo-[1, 3] dioxol-5-il-5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenil éster del ácido propan-2-sulfónico como una espuma sólida amarillo pálido por la reacción con cloruro de 2-propansulfonilo (0.164 ml; 1.44 mmol en 2 porciones) . EM (ISP) : 487.2 (M+H)+. (17d) 2-benzo [1,3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenil éster del ácido propan-1-sulfónico. Iniciando a partir de 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol (228 mg; 0.6 mmol), se obtienen 100 mg (29 %) de 2-benzo- [1,3] dioxol-5-il-5- (2, -diamino-pirimidín-5-ilmetil) -3-etoxi-fenil éster del ácido propan-1-sulfónico como una espuma sólida amarillo pálido por la reacción con cloruro de 1-propansulfonilo (0.161 ml; 1.44 mmol en 2 porciones) . EM (ISP) : 487.2 (M+H)+. El compuesto de partida de arriba 2-benzo [1, 3] dioxol-5-il-5- (2, 4-diamino-pirimidina-5-ilmetil) -3-etoxi-fenol se preparó como se describe en el Ejemplo 10. Ejemplo 18. Análogamente el Ejemplo 14, método 2, esto es, sulfonación con cloro, como en la Ecuación 1, (VI) -> (VIII), se preparó el siguiente compuesto. 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico.

Iniciando a partir de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (246 mg; 0.7 mmol), se obtienen 49 mg (12 %) de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido propan-2-sulfónico como una espuma sólida amarillo pálido por la reacción con cloruro de 2-propansulfonilo (0.192 ml; 1.68 mmol en 2 porciones). EM (ISP) : 458.4 (M+H)+. RMN XH(250 MHz, d, TMS, DMSO): 1.04 (d; J=6.8; 6H) ; 1.17 (t; J=6.8; 3H) ; 3.08 (p; J=6.8; 1H) ; 3.63 (s; 2H) ; 3.94 (q; J=6.8; 2H) ; 5.10 (s; 2H) ; 5.73 (s; 2H) ; 6.16 (s; 2H) ; 6.56 (d; J=8.5; 2H) ; 6.8-6.9 (m; 4H) ; 7.58 (s; 1H) . El compuesto de partida de arriba 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol se preparó como se describe en el Ejemplo 13. Ejemplo 19. Preparación de los compuestos de la fórmula IX, ecuación 1, a partir de los compuestos de la fórmula VI. (19a) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido dimetil-sulfámico. Se disolvió 3' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.57 mmol) en dimetilformamida (11 ml; secado sobre una malla molecular) bajo argón, y se agregó tert-butilato de potasio ( Ti mg; 0.68 mmol). Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, se agregó N,N-dimetilsulfamoilo (0.073 ml; 0.68 mmol) . Después de 3 horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (38 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH (mezcla 1/1 de 19/1/0.05 y 90/10/1) . Rendimiento: 144 mg (55 %) de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido di etil-sulfámico. EM (ISP) : 459.5 (M+H)+. Lo siguiente se preparó análogamente: (19b) 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido piperidin-1-sulfónico . Iniciando a partir de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.57 mmol), se obtienen 131 mg (46 %) de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido piperidin-1-sulfónico como un polvo amarillento por la reacción con cloruro de 1-piperidinsulfonilo (136 mg; 0.74 mmol) . EM (ISP) : 499.3 (M+H)+. (19c) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido pirrolidin-1-sulfónico Partiendo del 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.57 mmol), se obtienen 174 mg (63%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido pirrolidin-1-sulfónico, como un polvo amarillo por reacción con cloruro de 1-pirrolidinsulfonilo (157 mg; 0.925 mmol) . EM (ISP) : 485.4 (M+H)+ (19d) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-isopropilo-N-metilo-sulfámico Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ol (200 mg; 0.57 mmol), se obtuvieron 116 mg (35%) del éster del 3 ' -amino-4t (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-isopropil-N-metilo-sulfámico como un polvo naranja por la reacción con cloruro de N-isopropil-N-metilo-sulfamoilo (127 mg; 0.74 mmol). EM (ISP) : 487.3 (M+H)+ El cloruro de N-isopropil-N-metilo-sulfamoilo empleado se prepara como sigue: Se disuelve el cloruro de sulfurilo (8.1 ml, 100 mmol) en tolueno (80 ml) , y se agrega una solución de N-isopropil-N-metilamina (10.4 ml; 100 mmol) en tolueno (10 ml) a 0-5°C en el curso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó después por 30 minutos a la misma temperatura y por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació sobre hielo-agua (aprox. 150 ml) con agitación vigorosa. Se separó la fase orgánica, se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico acuoso ÍN, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró (40°C 70-30 mbariosios) . El producto crudo se destila después. Rendimiento: 3.95 g (23%) cloruro de N-isopropil-N-metilo-sulfamoilo como un aceite amarillo. Punto de ebullición : 80°C bajo 13 mbar (19e) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido morfolina-4-sulfónico Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.57 mmol) , se obtuvieron 159 mg (56%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido morfolin-4-sulfónico como un polvo amarillo por la reacción ed cloruro de 4-morfolinsulfonilo (137 mg; 0.74 mmol). EM (ISP): 501.3 (M+H) + (19f) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (176 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 155 mg (65%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-etilo-N-metilosulfamoilo (95 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 473.3 (M+H)+ (19g) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-Ciclopropil-N-metil-sulfámico __ Partiendo de 3 ' -aAmino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (176 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 154 mg (61%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico como un polvo incoloro por la reacción con N-ciclopropil-N-metilosulfamoil (102 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 485.3 (M+H)+ Se preparó de manera análoga el cloruro de N-ciclopropil-N-metilo-sulfamoilo con el cloruro de N-isopropil-N-metilo-sulfamoil (descrito en el ejemplo 9d) : Partiendo de N-ciclopropil-N-metilamina (4.48 g; 63 mmol), se obtuvieron 1.29 g (12%) de cloruro de N-ciclopropil-N-metilo-sulfamoil como un aceite amarillo Punto de ebullición: 75-100°C bajo 9 bars . (19h) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido Dietilo-sulfámico Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (176 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 150 mg (55%) del éster 3 '-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido dietilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N, N-dietilosulfamoil (103 mg; 0.6 mmol) . EM (ISP) : 487.3 (M+H) + El compuesto de partida anterior, 3 ' -Amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol,. se prepara como se describe en el ejemplo 7. Ejemplo 20: De manera análoga al ejemplo 19, los compuestos de fórmula IX, ecuación 1, se preparan de los compuestos de fórmula VI . (20a) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 '-hidroxi-bifenilo-2-il del ácido dimetil-sulfámico .

Partiendo de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 79 mg (31%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido dimetilo-sulfámico, como un polvo beige por la reacción con cloruro de N, N-dimetilsulfamoil (0.084 ml; 0.5 mmol) y la división posterior del grupo metsximetilo bajo condiciones acidas (de manera análoga al ejemplo 8a, etapa b) . EM (ISP) : 460.5 (M+H)+ (20b) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 t -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido piperidina-1-sulfónico Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 106 mg (43%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirímidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido piperidina-1-sulfónico como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de 1-piperidinsulfonil (120 mg; 0.66 mmol) y la división posterior del grupo de metoximetilo bajo condiciones acidas ( de manera análoga al ejemplo 8a, etapa b) EM (ISP) : 500.3 (M+H)+ (20c) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido pirrolidin-1-sulfónico Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 149 mg (62%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido pirrolidin-1-sulfónico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de 1-pirrolidinsulfonil (148 mg; 0.87 mmol) y la división posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (de manera análoga al ejemplo 8a," etapa b) . EM (ISP) : 486.3 (M+H)+ (20d) éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido morfolin-4-sulfónico Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 85 mg (41%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido morfolin-4-sulfónico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de 4-morfolinsulfonil (162 mg; 0.88 mmol) y la división posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (de manera análoga al ejemplo 8a, etapa b) EM (ISP) : 502.2 (M+H)+ (20e) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido N-Isopropil-N- etil-sulfámico Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (300 mg; 0.76 mmol), se obtuvieron 105 mg (28%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido N-isopropil-N-metílo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-isopropil-N-metilo-sulfamoil (169 mg; 0.98 mmol), y la división posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (de manera análoga al ejemplo 8a, etapa b) EM (ISP) : 488.3 (M+H) + El cloruro de N-isopropil-N-metilo-sulfamoilo empleado se prepara como se describe en el ejemplo 19d. (20f) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido N-Ciclopropil-N-metilo-sulfámico . Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (300 mg; 0.76 mmol), se obtuvieron 205 mg (56%) del éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-ciclopropil-N- etilosulfamoil (153 mg; 0.98 mmol), y la división posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (de manera análoga al ejemplo 8a, etapa b) . EM (ISP) : 486.3 (M+H)+ El cloruro de N-ciclopropil-N-metilosulfamoilo empleado, se prepara como se describe en el ejemplo 19g. (20g) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido N-Etilo-N-metilo-sulfámico . Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (300 mg; 0.76 mmol), se obtuvieron 174 mg (48%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-etilo-N-metilosulfamoil (207 mg; 1.3 mmol), y la división posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (de manera análoga al ejemplo 8a, etapa b) EM (ISP) : 474.3 (M+H)+ (20h) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido Dietilo-sulfámico Partiendo de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 100 mg (41%) del éster 4- (2, -diamino-pirimídin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido dietilosulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N,N-dietilosulfamoil (250 mg; 0.87 mmol), y la división posterior del grupo metoximetilo bajo condiciones acidas (de manera análoga al ejemplo 8a, etapa b) EM (ISP) : 488.3 (M+H) + El compuesto de partida anterior 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol, se prepara como se describe en el ejemplo 8. Ejemplo 21: El siguiente se prepara de forma análoga al ejemplo 19: el siguiente compuesto de fórmula IX, ecuación 1, a partir del compuesto correspondiente de la fórmula VI . éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- 4 ' -metoxi-bifenilo-2-il del ácido Dimetilosulfámico Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.55 mmol), se obtuvieron 54 mg (21%) del éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -metoxi-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N, N-dimetilo-sulfamoil (0.105 ml; 0.97 mmol) . EM (ISP) : 474.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoximetoxi-bifenilo-2-ol, se prepara como se describe en el ejemplo 9. Ejemplo 22: De manera análoga al ejemplo 19, los compuestos de la fórmula IX, ecuación 1, se preparan de los compuestos correspondientes de la fórmula VI: (22a) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (211 mg; 0.6 mmol), se obtuvieron 180 mg (66%) del éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimídin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de N,N-dimetilsulfamoil (0.078 ml; 0.72 mmol) . EM (ISP) : 459.5 (M+H)+ (22b) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iimetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (176 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 148 mg (58%) del éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con N-etilo-N-metilosulfamoil (95 mg; 0.6 mmol) . EM (ISP) : 473.3 (M+H) + (22c) éster del ácido Pirrolidina-1-sulfónico 4 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il Partiendo de ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (176 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 130 mg (54%) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido pirrolidina-1-sulfónico, como un polvo amarillo por la reacción con cloruro de 1-pirrolidinsulfonil (110 mg; 0.65 mmol) . EM (ISP) : 485/3 (M+H) + (22d) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido Morfolina-4-sulfónico . Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (200 mg; 0.57 mmol), se obtuvieron 128 mg (40%) del éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido morfolina-4-sulfónico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de 4-morfolinosulfonil (127 mg; 0.68 mmol).

EM (ISP) : 501.2 (M+H) + (22e) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-Ciclopropil-N-metilo-sulfámico . Partiendo de 4 ' -Amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (176 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 119 mg (47%) del éster 4 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de N-cíclopropil-N-metilosulfamoil (101 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 485.4 (M+H) + RMN H (250 MHz, d, TMS, DMSO): 0.54 (m; 4H) ; 1.18 (t; J=6.9; 3H) ; 2.04 (p; J=4.9; 1H) ; 3.63 (s; 2H) ; 3.95 (q; J=6.9; 2H) ; 5.07 (s; 2H) ; 5.72 (s; 2H) ; 6.14 (s; 2H) ; 6.54 (d; J=8.4; 2H) ; 6.84 (s; 1H) ; 6.91 (s; 1H) ; 6.93 (d; J=8.4; 2H) ; 7.57 (s; 1H) . El cloruro de N-ciclopropil-N-metilosulfamoilo empleado, se prepara como se describe en el ejemplo 19g. (22f) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido Dietilosulfámico . Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol (176 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 113 mg (45%) del éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido dietilosulfámico (103 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 487.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior 4 ' -.Amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ol, se prepara como se describe en el ejemplo 13. Ejemplo 23: De manera análoga al ejemplo 7, el compuesto de la fórmula VII, ecuación 1, se prepara a partir del compuesto correspondiente de la fórmula VI. 5- [3-Ciclopropilmetoxi-5-etoxi-4- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -bencilo] - pirimidina-2, -diamina De manera análoga al ejemplo 7, partiendo de 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofen-2-il) -fenol (88 mg; 0.2 mmol), tert-butilato de potasio (25 mg; 0.22 mmol) y bromometilciclopropano (24 mg; 0.22 mmol). en dimetilformamida (4 ml, secado sobre una malla molecular), se obtienen 50 mg (34 %) de 5- [3-ciclopropilmetoxi-5-etoxi-4- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofen-2-il) -bencilo] -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 496.2 (M+H)+ El compuesto anterior ed partida 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -fenol, se prepara por la siguiente secuencia (a-b) partiendo de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (compuesto de la fórmula IV, ecuación 1, ejemplo 6): Ecuación 1, (IV) -> (V) -> (VI) Etapa a) 5- [3-Benciloxi-5-etoxi-4- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -bencilo] - pirimidina-2, 4-diamina Preparado de manera análoga al ejemplo (2ac) partiendo de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 6) (1.429 g; 3 mmol) y ácido (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -boro (681 mg; 3 mmol) . Rendimiento: 1.15 g (74%) 5- [3-benciloxi-5-etoxi-4- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofen-2-il) -bencilo] -pirimidina-2, 4-diamina como un polvo beige. P.f.: >145°C descomposición MS (ISP) : 532.3 (M+H)+ Etapa b) 5- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -fenol Se disolvió la 5- [3-benciloxi-5-etoxi-4- (5-morfolin- 4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -bencilo] -pirimidina-2, -diamina (532 mg; 1 mmol) en ácido trifluoroacético (32 ml; 400 mmol) bajo argón, se agregó tioanisol (1.18 ml; 10 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació cuidadosamente sobre la mezcla de agua-hielo (300 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) . La mezcla se extrajo después tres veces con cloruro de metiieno y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre carbonato de sodio, se filtró con succión y se concentró. El producto crudo obtenido se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/NHOH conc. (90/10/1) . Rendimiento: 350 mg (79%) 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -fenol como un polvo incoloro. P.f. :>180°C MS (ISP) : 442.3 (M+H)+ Ejemplo 24: De manera análoga al ejemplo 14b, (método 2, sulfonación con cloruro) , el siguiente compuesto .de la fórmula VIII, ecuación 1, se preparó del compuesto correspondiente de fórmula VI. éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -fenilo del ácido cíclopropanosulfónico . Partiendo de 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -fenol (120 mg; 0.27 mmol), se obtuvieron 34 mg (23%) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -fenilo del ácido ciclopropanosulfónico, como un polvo amarillo claro por la reacción con (0.036 ml; 0.328 mmol). EM (ISP) : 546.2 (M+H)+ El compuesto anterior de partida 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (5-morfolin-4-ilmetilo-tiofeno-2-il) -fenol se prepara como se describe en el ejemplo 23. Ejemplo 25 Preparación de 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimidina-2, -diamina (producto intermediario clave) Ecuación 2, compuesto (X) en donde R^etilo.

Este compuesto se preparó por la siguiente secuencia de reacción (etapas a)-e)): Etapa a) 3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoico metil éster: Se disuelve el 3, 5-dihidroxi-4-yodo-benzoico metil éster (60.0 g; 0.204 mol) en dimetilformamida (600 ml) , y bromuro de etilo (16.25 ml; 0.224 mol) y se agregó tert-butiloato de potasio (50.38 g; 0.449 mol) a 0°C. La mezcla se agitó después durante una hora a temperatura ambiente. Se agregó después éter (600 ml) y la mezcla se vació en agua (600 ml) . La fase orgánica se separó (comprende principalmente éster de metilo del ácido 3,5-dihidroxi-4-yodo-benzoico) . La fase acuosa se hace acida con ácido clorhídrico (25%) , mientras se enfría y se extrae dos veces con éter (2 porciones de 300 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (400 g) y se concentraron. El residuo se agitó en una mezcla de 4/1 n-hexano/acetato de etilo (250 ml) y los cristales se filtraron con succión, se obtuvieron 46 g (70%) de cristales amarillentos. Se evaporó el licor madre y se procesó por cromatografía el residuo sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (7/3) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó. Se obtuvieron adicionalmente 12.1 g (18%) Rendimiento total: 58.1 g (88%) éster de metilo del ácido 3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoico como cristales amarillentos. MS: 322 (M) Etapa b) éster de metilo del ácido 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzoico : Se disolvió el éster de metilo del ácido 3-Etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoico (58.1 g; 0.18 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml) , y se agregó hidruro de sodio (15.74 g; 55%; 0.361 mmol). La suspensión se agitó por una hora a temperatura ambiente y se enfrió después a 10°C. Se agregó después gota a gota el cloruro de metoximetilo (27.4 ml; 0.361 mol) en el transcurso de 5 minutos y la mezcla se agitó posteriormente por media hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua (600 ml) y se extrajo dos veces con éter (2 x 300 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (400 g) , se filtraron y concentraron. El residuo se agitó en n-hexano (100 ml) y se filtró con succión. Rendimiento: 49. lg (75%) éster de metilo del ácido 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzoico, como cristales blancos. MS: 366 (M) Etapa c) (3-Etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-fenilo) -metanol : Preparado de manera análoga al ejemplo 1 etapa d) . Partiendo del éster de metilo del ácido 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzoico (16.49 g; 0.045 Mol), hidruro de diisobutilaluminio 1.2 M (132 ml; 0.158 Mol), se obtuvieron 15.6 g de (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-fenilo) -metanol como una masa sólida incolora que se emplea en la siguiente etapa sin purificación adicional EM (El) : 338 (M) Etapa d) 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzaldehido: Preparado de manera análoga al ejemplo 1 (e) , partiendo de (3-etoxi-4-yodo-5-metoxi-metoxi-fenilo) -metanol (15.6 g; 0.045 mol) y dióxido de manganeso (40.16 g; 0.462 mol) . Rendimiento: 13.76 g de cristales rojo amarillento (89 % durante 2 etapas) . NMR (1H, 250 MHz en DMSO) en ppm: 1.40 (t, 3H) ; 3.41 (s, 3H) ; 4.18 (q, 2H) ; 5.36 (s, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.23 (s 1H) ; 9.94 (s, 1H) Etapa e) 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina Se disolvió tert-butilato de potasio (3.33 g; 29.77 mmol) caliente en tert-butanol (33 ml) bajo argón, mientras se agitaba. La solución se enfrió después a 40°C y se agregó gota a gota en el curso de 25 minutos a 3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzaldehido (8.34g; 24.81 mol) y 3-anilinopropionítrilo (3.44 g; 23.57 mol) en dimetilsulfóxido (33 ml) a 38-40°C (20 minutos) . La mezcla de reacción se agitó después durante 5 horas a temperatura ambiente. Se destilaron después 33 ml de solvente. La mezcla de reacción se vació sobre agua (100 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (100 g) , se filtraron y concentraron. El producto crudo intermediario obtenido se procesó además directamente . Se disolvió clorohidrato de guanidina (7.81 g; 81.9 mmol) en etanol (1,500 ml) , y se agregó tert-butilato de potasio (10.03 g; 89.8 mmol). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo debajo de 38 °C por una hora con un enfriamiento suave. El producto intermediario crudo preparado de esta manera se agregó después y se calentó la mezcla de reacción por 20 horas a 67-69°C. La solución de reacción se vació sobre agua (100 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio (100 g) , se filtraron y concentraron. El residuo se agitó en éter (80 ml) y los cristales se filtraron con succión, se lavaron con éter y se secaron bajo alto vacío. Rendimiento: 6.82 g (64%) de 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina EM (ISP) : 431.2 (M+H)+ Ejemplo 26: Partiendo de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metiloamino-bifenilo-2-ol, los compuestos de la fórmula IX, ecuación 2, se prepararon a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula VI de manera análoga al ejemplo 19. (26a) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 'metiloamino-bifenilo-2-il del ácido Dimetilosulfámico . Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metiloamino-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 123 mg (48%) del éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -metiloamino-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de N,N-dimetilsulf moil (0.065 ml; 0.6 mmol). EM (ISP) : 473.3 (M+H)+ (26b) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico . Partiendo de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 130 mg (49%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-etilo-N-metilo-sulfamoil (95 mg; 0.6 mmol) . EM (ISP) : 483.3 (M+H)+ (26c) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido Morfolin-4-sulfónico.

Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 128 mg (42%)) del éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido morfolin-4-sulfónico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de 4-morfolinsulfonil (111 mg; 0.6 mmol) . EM (ISP) : 515.3 (M+H)+ RMN 1H: (250 MHz, d, TMS, DMSO): 1.18 (t; J=6.9; 3H; 2.68 (d; J=5; 3H) ; 2.81 (m; 4H) ; 3.44 (m; 4H) ; 3.64 (s; 2H) ; 3.95 (q; J=6.9; 2H) ; 5.66 (q; J=5; 1H) ; 5.73 (br s; 2H) ; 6.15 (br s; 2H) ; 6.54 (d; J=8.5; 2H) ; 6.86 (s; 1H) ; 6.93 (s; 1H) ; 6.98 (d; J=8.5; 2H) ; 7.58 (s; 1H) . (26d) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico . Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 76 mg (24%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico, como un polvo beige por la reacción con cloruro de N-ciclopropil-N-metilo-sulfamoil (101 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 499.3 (M+H)+ El cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoil empleado, se prepara como se describe en el ejemplo 19g. (20e) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido pirrolidin-1-sulfónico. Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 120 mg (37%)) del éster 4- (2, 4-diamíno-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido pirrolidina-1-sulfónico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de 1-pirrolidinsulfonilo (101 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 499.2 (M+H) + (26f) éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido Dietilsulfámico. Partiendo de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 92 mg (31%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido dietilsulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N, N-dietilsulfamoil (103 mg; 0.6 mmol) . EM (ISP) : 501.3 (M+H)+ El 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-ol empleado, se prepara partiendo de 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina, de manera análoga al ejemplo 4a, (acoplamiento de Suzuki con generación in situ de R-B(OH)2) y la división posterior del grupo protector bencilo: Se suspendieron N- (4-bromo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-N-metilo-acetamida (2.68 g; 9 mmol), bis (pinacolato) diboro (2.51 g; 9.9 mmol), acetato de potasio (2.65 g; 27 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloropaladio (II) (PdCl2(dppf) ) (936 mg; 0.81 mmol), en dimetoxietano (90 ml; secado sobre una malla molecular) , y cuatro veces se evacuó la suspensión con agitación vigorosa para eliminar el éster de oxígeno y se ventiló con argón. La mezcla se agitó después a una temperatura de baño de 80 °C por 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron a la mezcla de reacción, dimetilformamida (170 ml) , tetraquis-trifenilfosfina-paladio (936 mg; 0.81 mmol) , 5- (3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2,4-diamina (3.42 g; 7.2 mmol), y una solución acuosa de fosfato de potasio 2 M (36 ml) . La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 17 horas bajo argón a 90 °C (temperatura del baño) , se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con succión y se concentró el filtrado. Se agregó agua (100 ml) al residuo obtenido y se extrajo la mezcla con cloruro de metiieno (150 ml) . La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (600 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH 19/1/0.05. se obtuvieron 2.30 g (47%) 5- (6-benciloxi-2-etoxi- ' -metilamino-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina (100 ml) , como un polvo café claro que se empleó directamente en la siguiente etapa.

El producto se disolvió en metanol (100 ml) , y después de la adición de una solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN (12.8 ml) , se hidrógeno sobre Pd/C 10% (0.5 g) . Después de aproximadamente 1.5 horas, se filtró el catalizador con succión y se enjuagó con metanol y se concentró el filtrado. El residuo se agitó con agua (70 ml) , después de lo cual el pH se ajustó a 9-10 por la adición de NH4OH conc. La suspensión se filtró con succión y el residuo se lavó con agua y se secó bajo alto vacío. se obtuvieron 1.32 g (78%) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-ol como un polvo gris. EM (ISP) : 366.3 (M+H)+ Ejemplo 27: De manera análoga al ejemplo 19, los compuestos de la fórmula IX, ecuación 2, se prepararon a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula VI. (27a) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol (182 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 140 mg (55%) del éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo (0.065 ml; 0.6 mmol). EM (ISP) : 473.3 (M+H)+ (27b) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico . Partiendo del 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol (182 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 122 mg (47%) del éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bífenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-etilo- N-metilosulfamoilo (95 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 487.3 (M+H)+ (27c) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropi1-N-metilo-sulfámico. Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol (182 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 145 mg (55%) del éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoil (101 mg; 0.6 mmol) . EM (ISP) : 499.3 (M+H)+ El cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoilo empleado, se prepara como se describe en el ejemplo 19g. El compuesto de partida anterior, 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol se prepara como se muestra en la ecuación 2, ( (X) -> (XI) -> (VI) ) , , esto es, de forma análoga al ejemplo 4a (acoplamiento de Suzuki con generación in situ de R2-B(OH)2}) y por la división posterior del grupo protector metoximetilo . Se suspendieron N- (4-bromo-2-metilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (descrita en el ejemplo 4f) (4.9 g; 17.5 mmol), bis (pinacolato) diboro (6.66 g; 26.25 mmol), acetato de potasio (5.15 g; 52.5 mmol) y bis (trifenilfosfina) paladio (II) (PdCl2 (PPh3) 2) (737 mg; 1.05 mmol) en* dioxano (175 ml; secado sobre una malla molecular) , y se evacuó cuatro veces la suspensión y se ventiló con argón, con una agitación vigorosa. La mezcla se agitó después a la temperatura del baño a 85 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción y dimetoxietano (10 ml) , tetrakquis-trifenilfosfina-paladio (1.21 g; 1.05 mmol), 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (4.51 g; 10.5 mmol) y se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (70 ml) . La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente 25 horas bajo argón a 85°C (temperatura del baño), se enfrió a temperatura ambiente y se filtró con succión y se concentró el filtrado. El residuo obtenido se disolvió en etanol (210 ml) , se agregó una solución de hidróxido de sodio 1 N y se agitó la mezcla por 4 1/2 horas en un baño de aceite a 50°C. La mezcla se vació en agua-hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con , una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron con succión y se concentraron. El residuo se cormatografió sobre gel de sílice (810 g) con cloruro de metileno/metanol/NH40H 19/1/0.05. El polvo rojo obtenido (2.6 g) se suspendió en metanol (100 ml) , se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 4.5 N (30 ml; 137 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos en un baño de aceite a 60°C. Se evaporó el metanol, se disolvió el residuo en agua (200 ml) y se ajustó el pH hasta aproximadamente 10 con NHOH conc., mientras se agitaba. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, se filtró la suspensión con succión y se lavó el residuo con agua y se secó bajo alto vacío, se obtuvieron 2.20 g (33%) de ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol como un polvo rojo ligero. EM (ISP) : 366.3 (M+H) + Este compuesto se puede preparar también como se describe en el ejemplo 11 Ejemplo 28: De manera análoga al ejemplo 19, los compuestos de la fórmula IX, ecuación 2, se prepararon de los compuestos correspondientes de la fórmula VI. (28a) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido Dimetilsulfámico . Partiendo de ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-ol (185 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 145 mg (59%) del éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N,N-dimetilsulfamoil (0.065 ml; 0.6 mmol). EM (ISP) : 477.3 (M+H)+ (28b) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N- Etilo-N-metilo-sulfámico . Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-ol (185 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 139 mg (56%) del éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de N-etilo-N-metilsulfamoil (95 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 491.2 {M+H)+ (28c) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N- Ciclopropil-N-metilo-sulfámico . Partiendo de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-ol (185 mg; 0.5 mmol') , se obtuvieron 126 mg (47%) del éster 4'-amíno-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoil (102 mg; 0.6 mmol). EM (ISP): 503.3 (M+H)+ El cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoilo empleado, se prepara como se describe en el ejemplo 19g.

El compuesto anterior de partida 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-ol se prepara de manera análoga al 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol (precursor en el ejemplo 27), cf., (ecuación 2, (X) -> (XI) -> (VI) Partiendo de 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (4.51 g; 10.5 mmol) y N-(4-bromo-2--fluoro-fenil) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (descrita en el ejemplo 4r) (5.0 g; 26.25 mmol), se obtuvieron 2.0 g (29%) de 4 ' -amino-4- (2 , 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-ol como un polvo rojo, después del acoplamiento de Suzuki (generación in situ de R2-B(OH)2)) y la división del grupo protector bajo condiciones acidas EM (ISP) : 370.3 (M+H)+ Ejemplo 29: De manera análoga al ejemplo 19, los compuestos de la fórmula IX, ecuación 2, se preparan a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula VI: (29a) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N-Ciclopropi1-N-metilo-sulfámico.

Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-ol (150 mg; 0.39 mmol), se obtuvieron 119 mg (59%) del éster 3'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoil (80 mg; 0.47 mmol). EM (ISP) : 503.2 (M+H) + El cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoil empleado, se prepara como se describe en el ejemplo 19g. (29b) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido Dimetilsulfámico . Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetílo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-ol (150 mg; 0.39 mmol), se obtuvieron 120 mg (62%) del éster 3'-amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N,N-dimetilsulfamoil (0.51 ml; 0.47 mmol). EM (ISP) : 477.2 (M+H) + (29c) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N-Etilo-N-metilo-sulfámico .

Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-ol (150 mg; 0.39 mmol), se obtuvieron 50 mg (24%) del éster 3'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-etilo-N-metilsulfamoil (73 mg; 0.47 mmol). EM (ISP) : 491.2 (M+H) + El compuesto de partida anterior, 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-ol se preparó de forma análoga 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol (precursor en el ejemplo 27), cf. ecuación 2, (X) -> (XI) -> (VI) Partiendo de 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencílo) -pirimidina-2, 4-diamina (1.18 g; 2.76 mmol) y N- (5-yodo-3-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida . ( descrito ,en el ejemplo 4t) (1.53 g; 4.6 mmol), 0.554 g (42%) 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 t -fluoro-bifenilo-2-ol se obtiene como un polvo café claro después del acoplamiento de Suzuki (generación in situ de R2-B(OH)2)) y la división del grupo protector bajo condiciones acidas. EM (ISP) : 370.3 (M+H)+ Ejemplo 30: De manera análoga al ejemplo 19, los compuestos de la fórmula IX, ecuación 2, se preparan a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula VI: (30a) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Dimetilsulfámico. Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol (185 mg; 0.4 mmol), se obtuvieron 113 mg (50%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N, N-dimetilsulfamoil (0.52 ml; 0.48 mmol). EM (ISP) : 558.3 (M+H)+ (30b) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido N-Ciclopropil-N-metilo-sulfámico. Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol (185 mg; 0.4 mmol), se obtuvieron 96 mg (40%) del éster 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido N-ciclopropil-N-metilo-sulfámico, como un polvo amarillo ligero por la reacción con cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoil (81 mg; 0.48 mmol) .

EM (ISP) : 584.2 (M+H)+ El cloruro de N-ciclopropil-N-metilsulfamoilo empleado se preparó como se describe en el ejemplo 19g. (30c) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico. Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol (278 mg; 0.6 mmol), se obtuvieron 210 mg (61%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimídin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo amarillo claro por la reacción con cloruro de N-etilo-N-metilsulfamoil (113 mg; 0.72 mmol) . EM (ISP) : 572.2 (M+H)+ El compuesto de partida anterior 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol se prepara de manera análoga al 4 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenílo-2-ol ( precursor en el ejemplo 27), ecuación 2. (X) -> (XI) -> (VI) Partiendo de 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (2.11 g; 4.9 mmol) y N- (5-bromo-2-morfolin-4-ilmetilo-fenilo) -2,2, 2-trifluoro-acetamida (descrita en el ejemplo 4j) (3.0 g; 8.17 mmol), se obtuvieron 1.36 g (36%) 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol, como un polvo beige después del acoplamiento de Suzuki (generación in situ de R2-B(OH)2)) y la división del grupo protector bajo condiciones acidas EM (ISP) : 451.4 (M+H) + Ejemplo 31: De manera análoga al ejemplo 19, los compuestos de la fórmula IX, ecuación 2, se preparan a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula VI: (31a) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etaxi-4 ' -metil-bifenil-2-il del ácido Dimetilsulfámico. Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 128 mg (52%) del éster 3'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-efoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con el^ cloruro de N,N-dimetilsulfamoil (0.064 ml; 0.6 mmol). EM (ISP) : 473.3 (M+H) + NMR 1H: (400 MHz, d, TMS, DMSO): 1.17 (t; J=6.8; 3H) ; 2.06 (s; 3H) ; 2.46 (s; 6H) ; 3.64 (s; 2H) ; 3.95 (q; J=6.8 2H) ; 4.74 (s; 2H) ; 5.69 (s; 2H) ; 6.11 (s; 2H) ; 6.37 (d J=7.2; 1H) ; 6".52 (s; 1H) ; 6.84 (s; 1H) ; 6.90 (m; 2H) 7.57 (s; 1H) . (31b) ester 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido N-Etilo-N-metil-sulfámico . Partiendo de 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-ol (183 mg; 0.5 mmol), se obtuvieron 149 mg (59%) del éster 3'-amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido N-etilo-N-metilo-sulfámico, como un polvo incoloro por la reacción con cloruro de N-etilo-N-metilsulfamoil (95 mg; 0.6 mmol). EM (ISP) : 487.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-ol, se prepara de forma análoga al 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-ol (precursor en el ejemplo 27) ecuación 2, (X) -> (XI) -> (VI) . Partiendo de 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimídina-2, -diamina (2.11 g; 4,9 mmol) y N-(5-bromo-2-metílo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (preparada a partir de 5-bromo-2-metilo-anilina de forma análoga al ejemplo 41) (2.3 g; 8.17 mmol), se obtuvieron 0.963 g (30%) de 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-ol, como un polvo beige después del acoplamiento de Suzuki (generación in situ de R-B(OH)2)) y la división del grupo protector bajo condiciones acidas. EM (ISP) : 366.2 (M+H)+ Ejemplo 32: De manera análoga al ejemplo 4, los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 2, se preparan a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula XII por el método A, esto es, acoplamiento de Suzuki con R2-B(OH)2): (32a) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -morfolinmetilo-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-1-sulfónico. Partiendo de N- (5-bromo-2-morfolinmetilo-4-ilmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (400 mg; 1.09 mmol), bis (pinacolato) diboro (414 mg; 1.63 _mmol) , acetato de potasio (321 mg; 3.27 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloro-paladio (II) (PdC12 (dppf) ) (48 mg; 0.06 mmol) en 20 ml de dimetilformamida, y después éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-1-sulfónico (375 mg; 0.76 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (76 mg; 0.07 mmol), solución acuosa de fosfato de potasio 2 M (3.3 ml; 6.6 mmol) y 20 ml de dimetilformamida, se obtuvieron 97 mg (23%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolinmetilo-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-1-sulfónico, como una espuma café. EM (ISP) : 557.2 (M+H)+ (32b) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-1-sulfónico. Partiendo de N- (4-bromo-2-metilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (516 mg; 1.83 mmol), bis (pinacolato) diboro (697 mg; 2.74 mmol), acetato de potasio (539 mg; 5.5 mmol) y 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloro-paladio (II) (PdCl2 (dppf) ) (80 mg; 0.11 mmol) en dimetilformamida, y después el éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-1-sulfónico (613 mg; 1.28 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (127 mg; 0.11 mmol), solución acuosa 2 M de fosfato de potasio (5.5 ml; 11 mmol) y 20 ml de dimetilformamida, se obtuvieron 106 mg (17%) del éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamins-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-1-sulfónico, como una espuma café. EM (ISP) : 472.2 (M+H)+ (32c) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-1-sulfónico.

Partiendo de N- (3-bromo-4-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (350 mg; 1.22 mmol), bis (pinacolato) diboro (466 mg; 1.84 mmol), acetato de potasio (360 mg; 3.67 mmol) y 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloro-paladio (II) (PdCl2(dppf) ) (54 mg; 0.07 mmol) en 20 ml de dimetilformamida, y después el éster 5- (2, -diamino-pirímidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-1-sulfónico (402 mg; 0.82 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (85 mg; 0.07 mmol), solución acuosa de fosfato de potasio 2 M (3.7 ml; 7.4 mmol) y 20 ml de dimetilformamida, se obtuvieron 92 mg (24%) del éster 3 ' -am.ino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-1-sulfónico. EM (ISP) : 476.2 (M+H) + (32d) éster 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) - 6-etoxi-4 ' -metoxi-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-1-sulfónico. Se agitaron la N- (3-Bromo-6-metoxi-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (894 mg; 3 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1,143 mg; 4.5 mmol), acetato de potasio (883 mg; 9 mmol) y 1, 1 ' -bis (difenilfosfina) -dicloro-paladio (II) (126 mg; 0.18 mmol) en 60 ml de dioxano a 80 °C por 3 horas. Se concentró la mitad de este lote, se agregó agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y concentraron. El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-1-sulfónico (370 mg; 0.75 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (52 mg; 0.05 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (5.6 ml; 11.2 mmol) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml) . se obtuvieron 300 mg (82%) del éster 3'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoxi-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-1-sulfónico como una espuma café. EM (ISP) : 488.3 (M+H)+ (32e) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-1-sulfónico. Se agitaron N- (4-bromo-3-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (858 mg; 3 mmol) , bis- (pinacolato) diboro (1,143 mg; 4.5 mmol), acetato de potasio (883 mg; 9 mmol) y (difenilfosfina) -dicloro-paladio(II) (126 mg; 0.18 mmol) en 60 ml de dioxano a 80°C por 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y concentraron. El producto obtenido de esta manera se trató con el éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propan-1-sulfónico (332 mg; 0.67 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (47 mg; 0.04 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (5 ml; mmol) en una mezcla de 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . se obtuvieron 174 mg (54%) del éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-1-sulfónico como una espuma café. EM (ISP) : 476.2 (M+H) + (32f) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-1-sulfónico. Se agitaron la N- (5-yodo-3-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (preparada como en el ejemplo 4t) (999 mg; 3 mmol), bis (pinacolato) diboro (1,143 mg; 4.5 mmol), acetato de potasio (883 mg; 9 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (126 mg; 0.18 mmol) en 60 ml de dioxano a 80°C por 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y concentraron. El producto obtenido de esta manera se trató con el éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-1-sulfónico (332 mg; 0.67 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (47 mg; 0,04 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (5 ml; 10 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . se obtuvieron 202 mg (63%) del éster 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-1-sulfónico, como una espuma amarillo claro. EM (ISP) : 476.2 (M+H)+ (32g) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -dimetilaminometilo-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-1-sulfónico. Se agitaron N- (5-bromo-2-dimetilaminometilo-4-ilmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (1.16 g; 3.57 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1,360 mg; 5.35 mmol), acetato de potasio (1,050 mg; 10.7 mmol) y (difenilfosfina) -dicloro-paladio (II) (150 mg; 0.21 mmol) en 60 ml de dioxano a 80 °C durante 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y concentraron. El producto obtenido de esta manera se trató con el éster 5- (2, -diamino-pírimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-1-sulfónico (395 mg; 0.80 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (56 mg; 0,05 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (6 ml; 12 mmol) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml) . Se obtuvieron 166 mg (40%) del éster 3'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-1-sulfónico como una espuma color naranja. EM (ISP) : 515.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior, éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propan-1-sulfónico se prepara como sigue (etapas a-b) , cf., ecuación 2, (X) -> (XII) -> (XIII) Etapa a) 5- (3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2, -diamina Se suspende la 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (20 g; 46.48 mmol) en metanol (900 ml) y se calienta la suspensión hasta 50°C, mientras se agita y gasifica con argón. El ácido clorhídrico 4.5 M en metansl (62 ml; 279 mmol) se agregó a la suspensión con lo que se forma una solución. Después de 30 minutos se enfría la mezcla de reacción hasta 5°C con un baño de hielo, se ajusta el pH hasta 10 con NH4OH conc., y el volumen se reduce hasta aproximadamente 1/10 en un evaporador de rodillos. La suspensión obtenida se enfría en un baño de hielo, se agrega agua (350 ml) y se agita la mezcla por 30 minutos. Se filtra después la suspensión con succión y el residuo se lava con agua y se seca a alto vacío. Rendimiento: 16.74 g (93%) de 5- (3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina obtenida como cristales incoloros. EM (ISP) : 387.1 (M+H)+ Etapa b) éster 5- (2, 4-diamino-pirimidina-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido Propano-1-sulfónico Se disuelve 5- (3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (907 mg; 2.35 mmol) en dimetilformamida (25 ml) , se agrega tert-butilato de potasio (395 mg; 3.52 mmol) y cloruro de n-propanosulfonilo (0.395 ml; 3.52 mmol) a 0°C. La mezcla se agita después por una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se procesa por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (19/1) y 0.5% de amoniaco. Las fracciones puras se combinan y el solvente se evapora completamente . Rendimiento: 813 mg (49%) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidina-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-1-sulfónico como una cera amarillenta EM (ISP) : 493.1 (M+H)+ Ejemplo 33: De manera análoga al ejemplo 4, los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 2, se preparan a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula III: (33a) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidina-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metoxi-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-2-sulfónico Se agitan N- (3-bromo-6-metoxi-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (894 mg; 3 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1,143 mg; 4,5 mmol), acetato de potasio (883 mg; 9 mmol) y 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (126 mg; 0.18 mmol) en 60 ml de dioxano a 80°C por 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y concentraron. El producto obtenido de esta manera se trató con el éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propan-2-sulfónico (370 mg; 0.75 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (52 mg; 0.05 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (5.6 ml; 11.2 mmol) en una mezcla de 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . Se obtuvieron 59 mg (16%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -metoxi-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-2-sulfónico como una espuma verde claro. EM (ISP) : 488.3 (M+H)+ (33b) éster 4 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido Propano-2-sulfónico Partiendo de [sic] N- (4-bromo-3-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (858 mg; 3 mmol), bis (pinacolato) diboro (1,143 mg; 4.5 mmol), acetato de potasio (883 mg; 9 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio(II) (126 mg; 0.18 mmol) en 60 ml de dioxano a 80°C durante 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron con succión y concentraron . El producto obtenido de esta forma se trata con el éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-2-sulfónico (406 mg; 0.82 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (58 mg; 0.05 mmol), solución de carbonato de sodio acuosa 2 M (6.2 ml; 12.4 mmol) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml) . Í95 mg (56%) del éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetil-bifenil-2-il del ácido propano-2-sulfónico EM (ISP) : 476.2 (M+H)+ (33c) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenil-2-il del ácido propano-2-sulfónico Partiendo de [sic] N- (5-yodo-3-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (preparada como en el ejemplo 4t) (999 mg; 3 mmol), bis (pinacolato) diboro (1,143 mg; 4.5 mmol), acetato de potasio (883 mg; 9 mmol) y (difenilfosfino)-dicloro-paladio (II) (126 mg; 0.18 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80°C durante 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto obtenido de esta manera se trato con éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-2-sulfónico (406 mg; 0.82 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (58 mg; 0.05 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (6.2 ml; 12.4 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . 197 mg (50%) de éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-2-sulfónico se obtienen como un sólido blanco. EM (ISP) : 476.2 (M+H)+ (33d) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -morfolinmetilo-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-2-sulfónico N- (5-Bromo-2-morfolinometilo-4-ilmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (500 mg; 1.36 mmol), bis (pinacolato) diboro (519 mg; 2.04 mmol), acetato de potasio (401 mg; 4.09 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio(II) (88 mg; 0.08 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtra con succión y se concentra. Después de la reacción con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo (336 mg; 0.68 mmol), del ácido propano-2-sulfónico, tetraquis-trifenilfosfina-paladio (94 mg; 0.08 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (10 ml; 20 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) , se obtuvieron 104 mg (27%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -morfolinmetilo-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido propano-2-sulfónico como una espuma café. EM (ISP) : 557.3 (M+H)+ (33e) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido propano-2-sulfónico N- (4-Bromo-2-metilo) -2,2, 2-trifluoro-acetamida ( 600 mg; 2.13 mmol), bis- (pinacolato) diboro (810 mg; 3.20 mmol), acetato de potasio (626 mg; 6.38 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (89 mg; 0.13 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró succión y se concentró. Después la reacción con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-2-sulfónico (524 mg; 1.06 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (147 mg; 0.13 mmol) y solución acuosa 2M de carbonato de sodio (16 ml; 32 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) , 229 mg (60%) de éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido propano-2-sulfónico se obtienen como cristales cafés brillantes. EM (ISP) : 472.3 (M+H)+ NMR 1ñ : (250 MHz, d, TMS, DMSO): 1.13 (d; J=6.8; 6H) ; 1.16 (t; J=6.9; 3H) ; ) ; 2.04 (s; 3H) ; 3.03 (Sept.; J=6.8, 1H) ; 3.63 (s; 2H) ; 3.94 (q; J=6.9; 2H)"; 4.88 (s (br) ; 2H) ; 5.72 (s(br); 2H) ; 6.15 (s(br); 2H) ; 6.60 (d; J=7.6; 1H) ; 6.78 (d; J=8.0; 1H) ; 6.81 (s; 1H) ; 6.84 (s; 1H) ; 6.90 (s;lH) ; 7.57 (s; 1H) . (33f) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) - 6-etoxi-4 ' -dimetilaminometil-bifenil-2-il del ácido propano-2-sulfonico N- (5-Bromo-2-dimetilaminometilo-4-ilmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (1.16 g; 3.57 mmol), bis (pinacolato) diboro (1,360 mg; 5.35 mmol), acetato de potasio (1,050 mg; 10.7 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio(II) (150 mg; 0.21 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80 °C durante 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-2-sulfónico (483 mg; 0.98 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (68 mg; 0.06 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (7.4 ml; 14.8 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . 123 mg (24%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -dimetilaminometilo-bifenilo-2-il del ácido propano-2-sulfónico se obtienen como una espuma blanca. EM (ISP) : 515.3 (M+H) + Lo siguiente se preparó análogamente al ejemplo 2a (acoplamiento Suzuki con ácido de boro) : (33g) Éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (6-metil-piridin-3-il) -fenil del ácido propano-2-sulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-2-sulfónico (246 mg; 0.5 mmol) y ácido 2-metilpiridinil-5-boro (205 mg; 1.5 mmol), 146 mg (64%) éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- (6-metilo-piridin-3-il) -fenilo del ácido propano-2-sulfónico se obtienen como un polvo amarillo brillante. EM (ISP) : 458.5 (M+H)+ El compuesto de partida anterior, éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-2-sulfónico se preparó como sigue, cf. ecuación 2, (XII) -> (XIII) La 5- (3-Etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzilo) -pirimidina-2,4-diamina (ver ejemplo 32 etapa a)) (5.9 g; 15.28 mmol) se disolvió en dimetilformamida (150 ml) , y se agregó tert-butilato de potasio (2.57 g; 22.92 mmol). Se agregó cloruro propano-2-sulfonil (2.56 ml; 22.92 mmol) a 0°C. La mezcla después se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metiieno / metanol (19/1) y 0.5% amoniaco. Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 4.16 g (55 %) éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido propano-2-sulfónico como un sólido naranja. EM (ISP) : 493.1 (M+H)+ Ejemplo 34: Análogamente con el ejemplo 2a, el compuesto de la fórmula VIII, ecuación 2, se preparó de los compuestos correspondientes de la fórmula XIII. (34a) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico ___ Partiendo del éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico (190 mg; 0.387 mmol) y ácido 3-amino-feniloboro (87 mg; 0.564 mmol), 69 mg (39%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico se obtienen como un polvo incoloro. EM (ISP) : 456.5 (M+H)+ Lo siguiente se preparó análogamente al ejemplo 4: (34b) Éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- 4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico (450 mg; 0.920 mmol) y N-(4-bromo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-N-metilo-acetamida (405 mg; 1.15 mmol) (primera etapa en 11.5 ml dimetoxietano de el dimetilformamida), 114 mg (16%) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilamino-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico se obtienen como un polvo incoloro. EM (ISP) : 470.2 (M+H)+ (34c) Ester 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetiI) - 6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido cíclopropanosulfónico Partiendo de éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico (294 mg; 0.60 mmol) y N-(5-yodo-3-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (preparación descrita en el ejemplo 4t) (333 mg; 1.0 mmol) (primera etapa en 12 ml de dioxano en lugar de dimetilformamida con cloruro de bis-trifenilfosfina-paladio (56 mg; 0.08 mmol) y segunda etapa en dimetoxietano (8 ml) y etanol (2 ml) con tetraquis-trifenilfosfina-paladio (69 mg; 0.06 mmol)), se obtuvieron 147 mg (30%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico como un polvo incoloro. EM (ISP) : 474.2 (M+H) + (34d) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico (294 mg; 0.6 mmol) y N- (4-bromo-2-metilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (282 mg; 1.0 mmol) (primera etapa en 12 ml de dioxano en lugar de cloruro de dimetilformamida con bis-trifenilfosfína-paladio (56 mg; 0.08 mmol) y segunda etapa en dimetoxietano (8 ml) y etanol (2 ml) con tetraquis-trifenilfosfína-paladio (69 mg; 0.06 mmol)), se obtuvieron 151 mg (30%) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido cíclopropanosulfónico como un polvo incoloro. EM (ISP) : 470.3 (M+H)+ N- (4-Bromo-2-metilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida se preparó de 4-bromo-2-metilo-anilina (análogamente para el ejemplo 41) . (34e) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico (294 mg; 0.6 mmol) y N- (5-bromo-2-metilmorfolina-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (367 mg; 1.0 mmol) (primera etapa en 10 ml de dioxano y segunda etapa en dimetoxietano (10 ml) y etanol (2 ml) ) , se obtuvieron 262 mg (46%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico como un polvo incoloro. EM (ISP) : 555.2 (M+H)+ N- (5-Bromo-2-metilmorfolina-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida se preparó de 5-bromo-2-metilmorfolina-anilina (análogamente por el ejemplo 41) . (34f) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico (294 mg; 0.6 mmol) y N- (5-bromo-2-metilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (preparado de 5-bromo-2-metilo-anilina análogamente al ejemplo 41) (367 mg; 1.0 mmol) (primera etapa en 10 ml de dimetoxietano y segunda etapa en (10 ml) y etanol (2 ml)), se obtuvieron 187 mg (38%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropanosulfónico como un polvo beige. EM (ISP) : 470.3 (M+H)+ El material de partida anterior éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico se preparó co o sigue, cf. ecuación 2, (XII) -> (XIII) 5- (3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzilo) -pirimidina-2, 4-diamina (ver ejemplo 32 etapa a)) (360 mg; 0.932 mmol) se disolvió en dimetilformamida (30 ml) , y tert-butilato de potasio (125 mg; 1.12 mmol) se agregó a temperatura ambiente. Cloruro de ciclopropanosulfonil (2.56 ml; 22.92 mmol) se agregó a 0°C. La mezcla se agitó después por 4 horas a 0-5°C. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía en gel de sílice (45 g) con cloruro de metiieno / metanol / NH40H conc. (1/1 mezcla de 19/1/0.05 y 90/10/1) Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 210 mg (46%) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropanosulfónico se obtienen como un sólido incoloro. EM (ISP) : 491.1 (M+H)+ Ejemplo 35: Análogamente con el ejemplo 4, o como se describió en el ejemplo 35 (a), los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 2, se prepararon de los compuestos correspondientes de la fórmula III. (35a) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido butano-2-sulfónico Bis (pinacolato) diboro (322 mg, 1.26 mmol), N-(4-bromo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (225 mg, 0.84 mmol), acetato de potasio (249 mg, 0.254 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (59 mg. 0.051 mmol) se disolvieron en 12 ml abs . dioxano, la solución cuatro veces se evacuó y gasificó con argón, y la mezcla se mantuvo después a 80 °C durante 2 h. Un análisis CLAR indicó completamente la conversión del bromuro aromático. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se secó durante 1 hora bajo una presión ampliamente reducida, y se agregaron éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido butano-2-sulfónico (214 mg, 0.422 mmol), 59 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paladio fresco, 7.5 ml dimetoxietano, 1.75 ml EtOH, 6 ml de Na2C03 2 N acuosa y la mezcla se permitió para reaccionar por 2 horas 75°C. La mezcla se enfrió, se vació en hielo y extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre MgS0 y se evaporó hasta secarse. Cromatografía instantánea sobre Si02 (CH2Cl2/Me0H/25% NH3 (19/1/0.05) dio 114 mg del compuesto del título como una espuma de coloración café. EM (ISP) : 472.2 (M+H)+ RMN ^(250 MHz, d, TMS, DMSO): 0.79 (t, J=7,3H), 1.01 (d, J=7,3H), 1.17 (t. J=7,3H), 1.27 (m, 1H) , 1.63 (m, 1H) , 2.74 (m, 1H), 3.63 (s, 2H) , 3.93 (q, J=7,2H), 5.08 (br s, 2H) , 5.71 (br s, 2H) , 6.13 (br s, 2H) , 6.55 (d, J=9, 2H) , 6.81 (s, 1H) , 6.89 (d, J=9, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 7.58 (S,1H) . (35b) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido butano-2-sulfónico Partiendo de 241 mg (0.84 mmol) de N- (4-bromo-2-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 214 mg (0.422 mmol) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido butano-2-sulfónico, 85 mg del compuesto del título se obtuvieron como un polvo café. EM (ISP) : 490.3 (M+H)+ (35c) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido butano-2-sulfónico Partiendo de 308 mg (0.84 mmol) de N- (5-bromo-2-morfolin-4-ilmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 214 mg (0.422 mmol) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido butano-2-sulfónico, 139 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales café pálido. EM (ISP) : 571.2 (M+H)+ (35d) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenilo-2-il del ácido butano-2-sulfónico Partiendo de 197 mg (0.66 mmol) de N- (5-bromo-2-metoxi-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 168 mg del (0.33 mmol) éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido butano-2-sulfónico, 41 mg del compuesto del título se obtuvieron como cristales café pálido. EM (ISP) : 502.3 (M+H)+ (35e) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iImetil) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido butano-2-sulfónico Partiendo de 191 mg (0.68 mmol) de N- (4-bromo-2-metilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 173 mg (0.34 mmol) de éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido butano-2-sulfónico, 53 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma café después de dos operaciones cromatográficas . EM (ISP) : 486.3 (M+H) + RMN H (250 MHz, d, TMS, DMSO): 0.77 (t, J=7,3H), 1.00 (d, J=7,3H), 1.16 (t, J=7, 3H) , 1.25 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 2.70 (m, 1H) , 3.62 (s, 2H) , 3.93 (q, J=7,2H), 4.9 (br d, 2H) , 5.73 (br s, 2H) , 6.15 (br s, 2H) , 6.60 (d. J=9,1H), 6.78 (d, J=9,1H), 6.80 (s, 1H) , 6.80 (s, 1H) . 6.92 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) . (35f) Éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' - (2-hidroxi-etilamino) -bifenilo-2-il del ácido butano-2-sulfónico Partiendo de 370 mg (0.87 mmol) N- (4-bromo-fenilo) -N- [2- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -etilo] -2,2,2-trifluoro-acetamida y 220 mg (0.43 mmol) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo . del ácido butano-2-sulfónico, 35 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma incolora después se dividieron completamente del grupo protector tert-butilo-dimetilsilanil bajo condiciones acidas ((4.5 N HCl [MeOH] ) . EM (ISP) : 516.3 (M+H)+ La N- (4-bromo-fenilo) -N- [2- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -etilo] -2,2, 2-trifluoro-acetamida requerida para esto se prepara como sigue: N- ( -Bromo-fenilo) -2,2, 2-trifluoro-acetamida (1.12 g, 4.18 mmol) se [sic] introduce inicialmente en 8.5 ml abs . dimetilformamida, y se agregó 1.2 g de pulverizado de malla molecular 4 A. La mezcla se agitó durante 15 min, se agregaron 612 mg (5.45 mmol) de KotBu y, además después se agregó 1.44 g (5.02 mmol) tert-butilo- (2-yodo-etoxi) -dimetilo-silano . La mezcla se permitió reaccionar por 36 horas a 70°C y se enfrió. Se filtró, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se evaporó bajo presión reducida, seguido por cromatografía instantánea con Si02 (n-hexano/acetato de etilo 9/1) dio 887 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. EM (El) : 410.412 (M-CH3)+ Partiendo del compuesto anterior éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido butano-2-sulfónico se preparó como sigue, cf. ecuación 2, (XII) -> (XIII) 5- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenol (ejemplo 32 etapa a)) (40 mg; 0.104 mmol) se disolvieron [sic] en 2.1 ml abs . tetrahidrofurano, 160 mg de malla molecular 4A y 14 mg (0.125 mmol) de KotBu se agregan y la mezcla se agitó durante 20 min. Esto se enfrió después a -20°C y se agregó cloruro de sec-butilo-sulfonil 20 mg (0.127 mmol). Después de 30 minutos la temperatura aumentó a +10°C y la mezcla permitió la reacción por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (90/10/1) , se filtró y evaporó y el producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en Si02 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05). 27 mg del compuesto del título se obtienen como un polvo incoloro.

EM (ISP) : 507.2 (M+H)+ Ejemplo 36: Análogamente con el ejemplo 4, los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 2, se preparan de los compuestos correspondientes de la fórmula III. (36a) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido 2-metilo-propano-1-sulfónico Partiendo de 191 mg (0.68 mmol) N- (4-bromo-2-metilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 173 mg (0.34 mmol) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2-etilo-propano-l-sulfónico, 109 mg del compuesto del título se obtuvieron como un sólido café después de cromatografía y agitación en 5 ml de éter. EM (ISP) : 486.4 (M+H) + (36b) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido 2-metilo-propano-1-sulfónico Partiendo de 241 mg (0.84 mmol) de N- (4-bromo-2-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 215 mg (0.42 mmol) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2-metilo-propano-l-sulfónico, 164 mg del compuesto del título se obtienen como una espuma café pálido.

EM (ISP) : 490.3 (M+H)+ (36c) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5- ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido 2-metil- propano-1-sulfónico. Partiendo de 225 mg (0.84 mmol) N- (4-bromo-fenilo) - 2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 214 mg (0.42 mmol) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo- fenilo. del ácido 2-metilo-propano-l-sulfónico, 78 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma café después de dos operaciones de cromatografía. EM (ISP) : 472.2 (M+H)+ (36d) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5- ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenilo-2-il del ácido 2- metilo-propano-1-sulfónico Partiendo de 250 mg (0.84 mmol) N- (5-bromo-2-metoxi- fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 214 mg (0.42 mmol) del Éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2- yodo-fenilo del ácido 2-metilo-propano-l-sulfónico, 56 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma café. EM (ISP) : 502.3 (M+H)+ - (36e) Éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- 4 ' - (2-hidroxi-etilamino) -bifenilo-2-il del ácido 2- metilo-propano-1-sulfónico Partiendo de 397 mg (0.93 mmol) de N-(4-bromo-fenilo) -N- [2- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -etilo] -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 220 mg (0.47 mmol) del Éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2-metilo-propano-l-sulfónico, 165 mg del compuesto del título se obtuvieron como una espuma beige pálida, después se dividió completamente del grupo protector tert-butilo-dimetilsilanil bajo condiciones acidas (HCl/MeOH) . EM (ISP) : 516.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2-metilo-propano-l-sulfónico se preparó como sigue: 5- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenol (579 mg, 1.5 mmol) se introduce [sic] inicialmente en 15 ml abs . dimetilformamida, y se agregaron 2.4 g de polvos de malla molecular 4A y 202 mg (1.8 mmsl) KOtBu. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y se agregaron después 480 mg (3 mmol) de cloruro de isobutilsulfonil a 0DC. 2 horas después, la mezcla se filtró y el residuo se enjuagó a través de acetato de etilo. Los filtros combinados se evaporaron bajo presión reducida. Cromatografía instantánea sobre Si02 (CHCl2/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05) ) dio 521 mg del compuesto del título como cristales amarillo pálido; EM (ISP) : 507.2 (M+H)+ Ejemplo 37: /Análogamente al ejemplo 4, o como se describió en el ejemplo 37 (a) , los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 2, se prepararon de los compuestos correspondientes de la fórmula XIII. (37a) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido 2,2-dimetilo-propano-1-sulfónico . Bis- (pinacolato) diboro (318 mg, 1.25 mmol), N-(4-bromo-2-fluoro-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (238 mg, 0.83 mmol), acetato de potasio (246 mg, 0.251 mmol) y tetraquis-trifenilfosfina-paladio (94 mg, 0.08 mmol) se disolvieron en 12 ml abs. de dioxano, cuatro veces la solución se evacuó y gasificó con argón, y la mezcla después se mantiene a 80°C durante la noche. Un análisis CLAR indica completamente la conversión del bromuro aromático. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se secó bajo presión mayormente reducida y se agregaron éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2, 2-dimetilo-propano-l-sulfónico (217 mg, 0.42 mmol), 58 mg de tetraquis-trifenilfosfina-paladio fresco, 7.5 ml de dimetoxietano, 1.75 ml de EtOH, y 6 ml 2 N de carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se desgasificó nuevamente y se permitió para reaccionar durante la noche a 75°C. La mezcla se enfrió, purificó en hielo y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta secarse. La cromatografía instantánea sobre Si02 dio (CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05) , después de agitar con dietil éter, 69 mg del compuesto del título como una espuma café pálida. EM (ISP) : 504.3 (M+H)+ (37b) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metoxi-bifenilo-2-il del ácido 2,2-dimetilo-propano-1-sulfónico Partiendo de 197 mg (0.66 mmol) de N- (5-bromo-2-metoxi-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 173 mg (0.33 mmol) del éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2, 2-dimetilo-propano-l-sulfónico, 46 mg del compuesto del título se obtienen como un sólido color café después de dos operaciones cromatográficas . EM (ISP): 516.3 (M+H)+ (37c) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido 2, 2-dimetilo-propano-1-sulfónico Partiendo de 272 mg (1.01 mmol) N- (4-bromo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida y 265 mg (0.51 mmol) del éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2, 2-dimetilo-propano-l-sulfónico, 56 mg del compuesto del título se aislaron como una espuma amarillenta después de dos operaciones de cromatografía. EM (ISP) : 486.4 (M+H)+ (37d) Éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' - (2-hidroxi-etilamino) -bifenilo-2-il del ácido 2,2-dimetilo-propano-1-sulfónico Se disolvieron Bis- (pinacolato) diboro (336 mg, 1.32 mmol) , - (4-bromo-fenilo) -N- [2- (tert-butilo-dimetilo-silaniloxi) -etilo] -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (451 mg, 1.06 mmol), acetato de potasio (311 mg, 3.17 mmol) y PdCl2(dppf) (39 mg, 0.05 mmol) en dioxano 7 ml abs . , dos veces la solución se evacuó y gasificó con argón, y la mezcla se mantuvo después a 80 °C durante la noche. Se agregaron 275 mg (0.53 mmol) del éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido 2, 2-dimetilo-propano-l-sulfónico, 61 mg tetraquis-trifenilfosfina-paladio y 1.75 ml de 2 M K3P04 y la mezcla se desgasificó nuevamente y se permitió la reacción durante la noche a 80°C. La mezcla se enfrió, se vació en hielo y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta secarse. Cromatografía instantánea dos veces sobre Si02 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05) dio 152 mg del producto, el cual se desdobló como sigue para dar el alcohol libre: El producto se disolvió en 1 ml de tetrahidrofurano, y se agregó 1 ml de 4.5 M HCl (MeOH) . Después de 45 minutos la mezcla se neutralizó con 10% de solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución acuosa concentrada de cloruro de sodio, se secó sobre MgS04 y se evaporó. La cromatografía instantánea sobre Si02 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05) dio, después de agitar con dietil éter, 37 mg de el compuesto del título como cristales virtualmente blancos. EM (ISP) : 530.2 (M+H)+; El compuesto de partida anterior éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido dimetilo-propano-1-sulfónico se preparó como sigue: 5- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenol (1,000 mg; 2.59 mmol) se introducen [sic] inicialmente en 50 ml abs . de tetrahidrofurano, 4,0 g malla molecular en polvo 4A y se agregó 407 mg (3.63 mmol) KOtBu y la mezcla se agitó durante 45 minutos. Esto después se enfrió a -20°C y se agregó 618 mg (3.62 mmol) de cloruro de 2, 2-dimetilo-propano-l-sulfonilo . Después de 60 minutos a -20°C, 4 horas a 0°C y 12 horas a +8°C, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (90/10/1) , se filtró y evaporó y el producto crudo se purificó por medio de cromatografía instantánea en Si02 (CH2Cl2/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05) . 552 mg del compuesto del título se obtuvieron como polvos incoloros . EM (ISP) : 521.1 (M+H) + Ejemplo 38: Análogamente como el ejemplo 2, el compuesto de la fórmula VIII, ecuación 2, en donde R2 es amino, se preparó del compuesto correspondiente de la fórmula XIII. (38a) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido ciclopropiÍmetano-sulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropilmetano-sulfónico (250 mg; 0.5 mmol), ácido 3-aminofenilboro (108 mg; 0.7 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (34 mg; 0.03 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3.7 ml; 7.4 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (10 ml) , 205 mg (88%) éster 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido ciclopropilmetano-sulfónico se obtuvieron como una espuma amarilla. EM (ISP) : 470.2 (M+H) + Lo siguiente se preparó análogamente como el ejemplo 4: (38b¡ Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropilmetano-sulfónico N- (4-Bromo-3-fluoro-fenilo) -2,2, 2-trifluoroacetamida (1.0 g; 3.5 mmol), bis- (pinacolato) diboro (1,332 mg; 5.2 mmol), acetato de potasio (1,030 mg; 10.5 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladió (II) (147 mg; 0.21 mmol) en 60 ml dioxano se agitaron a 80 °C durante 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua para el residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropilmetano-sulfónico (441 mq; 0.87 mmol), tetra- (trifenil-fosfina) -paladio (121 mg; 0.10 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (13 ml; 26 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . Se obtuvieron 249 mg (58%) del éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropilmetano-sulfónico como una espuma violeta.

EM (ISP) : 488.3 (M+H)+ (38c) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropiÍmetano-sulfónico N- (4-Bromo-2-metilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (600 mg; 2.13 mmol), bis- (pinacolato) diboro (810 mg; 3.20 mmol), acetato de potasio (626 mg; 638 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (89 mg; 0.13 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Después reaccionó con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropilmetano-sulfónico (469 mg; 0.93 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (129 mg; 0.11 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (14 ml; 28 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml), se obtuvieron 315 mg (70%) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropilmetano-sulfónico como una espuma café. EM (ISP) : 484.3 (M+H)+ (38d) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolinmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropilmetano-sulfónico N- (5-Bromo-2-morfolinmetilo-4-ilmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (500 mg; 1.36 mmol), bis (pinacolato) diboro (519 mg; 2.04 mmol), acetato de potasio (401 mg; 4.09 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio(II) (88 mg; 0.08 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Después reaccionó con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropilmetano-sulfónico (308 mg; 0.61 mmol), tetra- (trifenil-fosfina) -paladio (85 mg; 0.07 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (9 ml; 18 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) , 254 mg (73%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolinmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclopropilmetano-sulfónico se obtuvieron como una espuma blanca. EM (ISP) : 569.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior éster 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclopropilmetano-sulfónico se preparó como sigue, cf. ecuación 2, (XII) -> (XIII) 5- (3-Etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (ver ejemplo 32 etapa a) (250 mg; 0.67 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml) , y se agregó tert-butilato de potasio (109 mg; 0.97 mmol). Se agregó cloruro de ciclopropilmetano-sulfonil (200 mg; 1.29 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó después durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metiieno / metanol (19/1) y amoniaco 0.5%. las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 185 mg (57%) éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo ~ del ácido ciclopropilmetano-sulfónico como un sólido blanco. EM (ISP) : 504 (M+H)+ Ejemplo 39: Análogamente con el ejemplo 2a, el compuesto de la fórmula VIII, ecuación 2, en donde R2 es amino, se preparó del compuesto correspondiente de la fórmula XIII. (39a¡ Éster 3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico Partiendo de éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico (250 mg; 0.5 mmol), ácido 3-Amino-fenilboro (108 mg; 0.7 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (34 mg; 0.03 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3.5 ml; 7.0 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) , 108 mg (46%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico se obtienen como una espuma amarilla . EM (ISP) : 502.3 (M+H)+ Lo siguiente se preparó análogamente por el ejemplo 4: (39b) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico Partiendo de [sic] N- (4-bromo-3-metilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (1.05 g; 3.7 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.42 g; 5.58 mmol), acetato de potasio (1.09 g; 11.2 mmol), (difenilfosfino) -dicloro-paladio(II) (157 mg; 0.22 mmol) en [sic] 60 ml de dioxano se agitaron a _80°C durante 3 horas. La mitad de éste se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico (499 mg; 0.93 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (64 mg; 0.06 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (6.9 ml; 13.8 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . 243 mg (51%) éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il _ del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico se obtuvieron como una espuma café. EM (ISP) : 516.3 (M+H)+ (39c) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico N- (4-Bromo-3-fluoro-fenilo) -2,2, 2-trifluoroacetamida (1.0 g; 3.5 mmol), bis- (pinacolato) diboro (1,332 mg; 5.2 mmol), acetato de potasio (1,030 mg; 10.5 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (147 mg; 0.21 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80°C durante 3 horas.

La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico (320 mg; 0.60 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (42 mg; 0.04 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (4.5 ml; 9 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . 167 mg (54%) éster 4'-amino-4- (2, -diamino-pir?midin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico se obtuvieron como una espuma blanca. EM (ISP) : 520.2 (M+H)+ (39d) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -morfolinmetilo-bifenilo-2-il del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico N- (5-Bromo-2-morfolinmetilo-4-ilmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (894 mg; 2.43 mmol), bis (pinacolato) diboro (927 mg; 3.65 mmol), acetato de potasio (717 mg; 7.3 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio(II) (103 mg; 0.146 mmol) en 60 ml de dioxano se aqitaron a 80°C durante 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se aqregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico (326 mg; 0.61 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (42 mg; 0.04 mmol) y solución acuosa 2 M de cabonato de sodio (4.5 ml; 9 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . 158 mg (43%) 3'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolinmetilo-bifenilo-2-il del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico se obtuvieron como un sólido blanco EM (ISP) : 601.1 (M+H)+ El compuesto de partida anterior éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico se preparó como sigue, cf. ecuación 2, (XII) -> (XIII) 5- (3-Etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzilo) -pirimidina-2, 4-diamina (ver ejemplo 32 etapa a) (2,170 mg; 5.63 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml) , y tert-butilato potasio (947 mg; 8.44 mmol) se agregó a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió después a 0°C y se agregó cloruro 2-metoxi-2-metilo-propano-l-sulfonil (2.1 g; 11.25 mmol). Después de una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metiieno / metanol (19/1) y amoniaco 0.5%. Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 1,710 mg (57%) éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfónico como un sólido beige. EM (ISP) : 537.1 (M+H) + El cloruro (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfonil empleado se preparó como sigue (etapas a-b) : Etapa a) 2, 2 ' -Ditiobis- (1, 1-dimetiletilo metilo éter) 1, 1-Dimetilo-tiiran (1.00 g; 10.2 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) , se agregó dicloro-diciano-benzoquinona (2.32 g; 10.2 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (8/2) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 870 mg (71%) 2, 2 ' -ditiobis- (1, 1-dimetiletilo metilo éter) se obtuvieron como un aceite amarillo. EM (El) : 238 (M) Etapa b) cloruro de (2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfonil 2, 2' -Ditiobis- (1, 1-dimetiletilo metilo éter) (2.00 g; 8.4 mmol) se disolvió en éter (250 ml) , y yodosobenzeno (10.8 g; 33.6 mmol) y ácido clorhídrico (14 ml; 37%) se agregó a temperatura ambiente. Después de una hora la mezcla de reacción se vació en una solución saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (8/2). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente Rendimiento: 2.44 g (78%) cloruro de {2-metoxi-2-metilo-propano) -1-sulfonil como un liquido amarillo brillante. EM (El) : 171 (M-CH3) Ejemplo 40: Análogamente con el ejemplo 2, el compuesto de la fórmula VIII, ecuación 2, se preparó del compuesto correspondiente de la fórmula XIII. (40a) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido ciclobutan-sulfónico. Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclobutano-sulfónico (250 mg; 0.5 mmol), ácido 3-aminofenilboro (115 mg; 0.7 mmol) tetraquis-trifenilfosfina-paladio (34 mg; 0.03 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3.7 ml; 7.4 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (10 ml) , 157 mg (67%) del éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico se obtvieron como una espuma blanca . EM (ISt>) : .470.3 (M+H) + (40b) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico N- (4-Bromo-3-fluoro-fenilo) -2,2, 2-trifluoroacetamida (900 mg; 3.15 mmol), bis- (pinacolato) diboro (1,198 mg; 4.7 mmol), acetato de potasio (926 mg; 9.44 mmol) y (difenilofosfino) -dicloro-paladio (II) (132 mg; 0.19 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80sC durante 3 horas.

La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Ya que [sic] el producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclobutano-sulfónico (397 mg; 0.79 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (109 mg; 0.09 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (12 ml; 24 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . 314 mg (81.8%) éster 4'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico se obtienen como una espuma café brillante. EM (ISP) : 488.3 (M+H)+ (40c) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico N- ( -Bromo-2-metilo) -2,2, 2-trifluoro-acetamida (600 mg; 2.13 mmol), bis (pinacolato) diboro (810 mg; 3.20 mmol), acetato de potasio (626 mg; 6.38 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) C89 mg; 0.13 mmol) en 60 ml dioxano se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Reaccionó después con éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclobutano-sulfónico (358 mg; 0.71 mmol), tetraquis-trifenilfosfína-paladio (98 mg; 0.09 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (10.6 ml; 21.2 mmol) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml), 153 mg (44.6%) éster 4'-amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico se obtienen como una espuma café. EM (ISP) : 484.4 (M+H)+ RMN 1ti : (250 MHz, d, TMS, DMSO): 1.17 (t; J-6.6; 3H) ; 2.05 (s; 3H) ; 1.65-2.16 (m; 6H) ; 3.62 (s; 2H) ; 3.65 (m, 1H) ; 3.94 (q; J=6.6; 2H) ; 4.90 (s(br)j 2H) ; 5.72 (s(br); 2H) ; 6.15 '(s(br); 2H) ; 6.61 (d; J=7.6; 1H) ; 6.79 (s; 1H) ; 6.81 (d; J=7.6; 1H) ; 6.83 (s; 1H) ; 1H) ; 6.91 (s; 1H) ; 7.57 (s; 1H) . (40d) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolinmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico N- (5-Bromo-2-morfolinmetilo-fenilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (450 mg; 1.23 mmol), bis (pinacolato) diboro (466 mg; 1.84 mmol), acetato de potasio (361 mg; 3.68 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (52 mg; 0.07 mmol) en 60 ml dioxano se agitó a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Después reaccionó con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclobutano-sulfónico (310 mg; 0.61 mmol), tetraquis-trífenilofosfine-paladio (43 mg; 0.04 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (4.5 ml; 9 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) , 259 mg (74%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi- ' -morfolinmetilo-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico se obtienen como una espuma blanca. EM (ISP) : 569.3 (M+H) + (40e) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico N- (5-Yodo-3-fluoro—fenilo) -2,2, 2-trifluoroacetamida (preparada como en el ejemplo 4t) (326 mg; 0.98 mmol), bis (pinacolato) diboro (373 mg; 1.47 mmol), acetato de potasio (288 mg; 294 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio(II) (PdCl2 (PPh3) 2) (41 mg; 0.06 mmol) en 60 ml dioxano se agitaron a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Después reaccionó con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclobutano-sulfónico (247 mg; 0.49 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (34 mg; 0.03 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3.65 ml; 7.3 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml), 154 mg (65%) éster 3'-amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-5 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido ciclobutano-sulfónico se obtienen como una espuma blanca. EM (ISP) : 488.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclobutano-sulfónico se preparó como sigue, cf. ecuación 2, (XII) -> (XIII) 5- (3-Etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzil) -pirimidina-2, 4-diamina (ver ejemplo 32 etapa a) (2,800 mg; 7.25 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) , se agregó tert-butilato de potasio (1,220 mg; 10.8 mmol) y la mezcla se enfrió hasta -20 °C. Posteriormente, se agregó cloruro de ciclobutano-sulfonil (2.24 g; 14.5 mol) y la mezcla se agitó después durante una hora a -20 °C. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metiieno / metanol (19/1) y amoniaco 0.5%. Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 2,180 mg (59.6%) del éster 5- (2 , 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido ciclobutano-sulfónico como cristales amarillos. EM (ISP) : 505.1 (M+H) + El cloruro de ciclobutano-sulfonil empleado se preparó como sigue (etapas a-b-c) : Etapa a) éster n-butil del ácido ciclobutano-sulfónico Éster n-butilo del ácido 4-cloro-n-butano-l-sulfónico (68.10 g; 298 mmol) " se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 L) , y n-butillitio (205 ml; 1.6 M en tetrahidrofurano; 327 mmol) se agregó a -70°C en el curso de 1.5 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante media hora, se agregó agua (15 ml) y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato n-hexano/etilo (8/2) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 14.81 g (25.9%) éster n-butilo del ácido ciclobutano-sulfónico como un aceite amarillo. EM (ISP) : 136 (M-C4H8) + RMN (250 MHz; J en Hz; CDC13) en ppm 4.21 (t; J=6.5; 2H) ; 3.90 (quint; J=8.0; 1H) ; 2.54 (m; 2H) ; 2.34 (m; 2H) ; 2.02 (m; 2H) ; 1.68 (m; 2H) ; 1.4 (sext.; J=7.2; 2H) ; 0.95 (t; J=7.2; 3H) . Etapa b) Ciclobutan-sulfonato de Potasio Éster n-butilo del ácido ciclobutano-sulfónico (14.81 g; 77 mmol) se disolvió en una mezcla 1/1 dimetoxietano/agua (220 ml) , triocianato de potasio (7.78 g; 80 mmol) se agregó y la mezcla se hirvió bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad. La fase acuosa se separó completamente, se lavó dos veces con éter y se evaporó. El residuo se agitó con •etanol (200 ml) a -10°C y los cristales blancos se filtraron completamente con succión. Rendimiento: 10.77 g (80.2%) sulfohato-ciclobutano de potasio como cristales blancos. EM (ISN) : 135.2 (M-K)~ Etapa c) Cloruro de ciclobutan-sulfonilo Ciclobutan-Sulfonato de potasio (10.76 g; 62 mmol) se suspendió en cloruro de metiieno (50 ml) , dimetilformamida (0.5 ml) , como una catalizador, y se agregó cloruro de tionilo (49.3 ml; 68 mmol) y la mezcla se hirvió bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró con succión y se concentró. Rendimiento: 8.44 g (88%) cloruro de ciclobutan-sulfonilo como un liquido café brillante. GC-EM (ISP): 55 (M-S02C1)+ RMN (250 MHz; J en Hz; CDC13) en ppm 4.43 (quint.; J=7.7; 1H) ; 2.69 (m; 2H) ; 2.50 ( ; 2H) ; 2.09 ( ; 2H) . Ejemplo 41: Análogamente con el ejemplo 4, como se muestra en la ecuación 2, los compuestos de la- fórmula XIII se prepararon de los compuestos de la fórmula VIII.

Ecuación 2, (XIII) -> (VIII) (41a) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico N- (4-Bromo-2-metilo) -2, 2, 2-trifluoro-acetamida (800 mg; 2.84 mmol), bis (pinacolato) diboro (1.08 g; 4.25 mmol), acetato de potasio (835 mg; 8.51 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (119 mg; 0.17 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80 sC durante 3 horas. La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. .El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidro?irano-4-sulfónico (379 mg; 0.71 mmol), tetraquis-trifenílfosfina-paladio (49 mg; 0.04 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (5.3 ml; 10.6 mmol) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml) . 261 mg (72%) éster 4'-amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -metilo-bifenilo-2-il del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico se obtuvieron como una espuma café. EM (ISP) : 514.3 (M+H)+ (41b) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido tetrahjdropirano-4-sulfónico N- (4-Bromo-3-fluoro-fenilo) -2,2, 2-trifluoroacetamida (900 mq; 3.15 mmol), bis- (pinacolato) diboro (1,198 mg; 4.7 mmol), acetato de potasio (926 mg; 9.44 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (132 mg; 0.19 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80 °C durante 3 horas.

La mitad de este lote se concentró, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. El producto obtenido de esta manera se trató con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico (421 mg; 0.79 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (55 mg; 0.05 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (6 ml; 12 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (15 ml) . 245 mg (60%) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico se obtuvieron como una espuma café. EM (ISP) : 518.3 {M+H)+ Lo siguiente se preparó análogamente como el ejemplo 2a: (4ic; éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico (250 mg; 0.5 mmol), ácido 3-aminofenilboro (109 mg; 0.7 mmol) tetraquis-trifenilfosfina-paladio (34 mg; 0.03 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3.5 ml; 7.0 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxi-etano/etanol (10 ml) , 167 mg (71%) éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico se obtienen como una espuma blanca. EM (ISP) : 500.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico se preparó como sigue, cf. ecuación 2, (XII) -> (XIII) 5- (3-Etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzilo) -pirimidina-2, 4-diamina (ver ejemplo 32 etapa a) (2,300 mg; 5.96 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml) , se agregó tert-butilato de potasio (1,000 mg; 8.9 mmol) y la mezcla se enfrió hasta -20°C. Cloruro de tetrahidropirano-4-sulfonil (2.2 g; 11.9 mmol) se agregó a esta temperatura y la mezcla se agitó después por una hora a -20 °C. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metiieno / metanol (19/1) y 0.5% de amoniaco. Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 1,370 mg (43%) éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidropirano-4-sulfónico como un sólido blanco. EM (ISP) : 535.2 (M+H)+ El cloruro de tetrahidropirano-4-sulfonilo empleado para prepararse como sigue (etapas a-b) : Etapa a) 4, 4 ' -Ditiobis-tetrahidro-pirano Sulfuro de sodio (42.2 g; 35%; 188.8 mmol) y azufre (3.33 g; 104 mmol) se suspenden en agua (120 ml) y la suspensión se agitó durante 1.5 horas a 60 °C. Benceno (250 ml) , seguido por bromuro de tetrabutilamonio (0.61 g; 1.89 mmol) y 4-bromo-tetrahidropirano (7.79 g; 47.2 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó completamente a 60°C por cuatro horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo dos veces con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 2.41 g (44%) 4, 4 ' -ditiobis-tetrahidropirano como un aceite amarillo. EM (ISP) : 234 (M) + Etapa b) Cloruro tetrahidropirano-4-sulfonil 4, 4 ' -Ditiobis-tetrahidropirano (2.41 g; 10.3 mmol) se disolvió en éter (250 ml) , yodobenceno (13.25 g; 41.1 mmol) y ácido clorhídrico (117 ml; 37%) se agregó a temperatura ambiente y la mezcla se "agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (7/3) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 2.47 g (65%) cloruro de tetrahidropirano-4-sulfonil como un líquido amarillo brillante.

EM (ISP) : 149 (M-C1)+ Ejemplo 42: Análogamente al ejemplo 2, los compuestos de la fórmula VIII, ecuación 2, se prepararon de los compuestos correspondientes de la fórmula XIII. (42a) Éster 3 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido tetrahidrofurano-2-i1-metanosulfónico Partiendo de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidrofurano-2-il-metanosulfónico (220 mg; 0.5 mmol), ácido 3-aminofenilo-boro (98 mg; 0.63 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (29 mg; 0.03 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (3.2 ml; 6.4 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (10 ml) , 107 mg (52%) éster _3 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido tetrahidrofurano-2-il-metanosulfónico se obtienen como una espuma amarilla. EM (ISP) : 500.3 (M+H)+ (42b) Éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido tetrahidrofurano-2-il-metanosulfónico N- (4-Bromo-3-fluoro-fenilo) -2,2, 2-trifluoroacetamida (471 mg; 1.65 mmol), bis- (pinacolato) diboro (628 mg; 2.47 mmol), acetato de potasio (485 mg; 4.9 mmol) y (difenilfosfino) -dicloro-paladio (II) (69 mg; 0.10 mmol) en 60 ml de dioxano se agitaron a 80 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua para el residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Después reaccionó con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidrofurano-2-il-metanosulfónico (220 mg; 0.41 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (57 mg; 0.05 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (4.1 ml; 8.2 mmol) en una mezcla 4/1 dimetoxietano/etanol (10 ml) , 170 mg (80%) éster 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-bifenilo-2-il del ácido tetrahidrofurano-2-il-metanosulfónico se obtienen como una espuma café. EM (ISP) : 518.3 (M+H)+ (42c) Éster 4 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-3t -metil-bifenil-2-il del ácido tetrahidrofuran-2-il-metanosulfónico Se agitó N- (4-Bromo-2-metilo) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (465 mg; 1.65 mmol), bis- (pinacolato) diboro (627 mg; 2.47 mmol), acetato de potasio (485 mg; 4.94 mmol) y (difenilofosfino) -dicloro-paladio (II) (69 mg; 0.10 mmol) en 60 ml dioxano a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró con succión y se concentró. Después reaccionó con éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenilo del ácido tetrahidrofurano-2-il-metanosulfónico (220 mg; 0.71 mmol), tetraquis-trifenilfosfina-paladio (57 mg; 0.05 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato de sodio (4.1 ml; 8.2 mmol) en 4/1 de dimetoxietano/etanol (20 ml), se obtienen 66 mg (31%) éster 4 ' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-3 ' -metil-bifenil-2-il del ácido tetrahidrofurano-2-il-metanosulfónico como una espuma café. EM (ISP) : 514.3 (M+H)+. El material de partida de arriba, éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2-yodo-fenil del ácido tetrahidrofuran-2-il-metansulfóníco se preparó como sigue, referencia ecuación 2, (XII) -> (XIII). Se disolvió 5- (3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (ver Ejemplo 32 etapa a) (3.00 g; 7.77 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) , se agregó tert-butilato de potasio (1.31 g; 11.65 mmol) y la mezcla se enfrió a -20°C. se agregó cloruro de tetrahidrofuran-2-il-metansulfonilo (4.3 g; 23.3 mmol) a esta temperatura y la mezcla se agitó durante una hora a -20°C. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases se secaron sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (19/1) y 0.5% de amoniaco. Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 1,690 mg (41 %) de éster 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2-yodo-fenil del ácido tetrahidrofuran-2-il-metansulfónico como una espuma amarilla . EM (ISP) : 535.2 (M+H)+. El cloruro de tetrahidrofuran-2-il-metansulfonilo empleado se preparó como sigue (etapas a, b) : Etapa a) Ditio-bis- (tetrahidrofuran-2-il) -metan-il Se suspendió sulfato de sodio (72.9 g; 35%; 327 mmol) y azufre (5.77 g; 180 mmol) en agua (130 ml) y la suspensión se agitó durante 1.5 horas a 60°C. Se agregó benceno (300 ml) , seguido por bromuro de tetrabutilamonio (1.06 g; 3.27 mmol) y bromuro de tetrahidrofuran-2-il-metilo (15 g; 81.8 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo dos veces con éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente . Rendimiento: 10.2 g (100 %) ditio-bis- (tetrahidrofuran-2-il)-metan-il como un líquido café pálido. EM (ISP) : 234 (M)+. Etapa b) cloruro de tetrahidrofuran-2-il-metansulfonilo Se disolvió ditiobis- (tetrahidrofuran-2-il) -métanilo (4.07 g; 32.6 mmol) en éter (300 ml) , se agregó yodobenceno (42 g; 130 mmol} y ácido clorhídrico (55 ml; 37%) a temperatura ambiente, y la mezcla completa se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vació a una solución saturada de carbonato de sodio, y se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, las sales se filtraron completamente y el solvente se evaporó completamente. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (7/3) . Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. Rendimiento: 6.76 g (56 %) cloruro de tetrahidrofuran-2-il-metansulfonilo como un líquido café ligeramente pálido . RMN (250 MHz; J en Hz; CDC13 en ppm: 4.58 (m; 1H) ; 4.02-3.75 (m; 4H) ; 2.25 (m; 1H) ; 1.99 (m;2H); 1.76 (m; 1H) .

Ejemplo 43. Análogamente al ejemplo 2 (nos. 43a, 43b, 43d) o el ejemplo 4 (no. 43c), se preparan los compuestos de la fórmula IX a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula XIV, referencia ecuación 2. (43a) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -metilsulfanil-bifenil-2-il del ácido dimetilsulfámico. Iniciando a partir del éster 5- (2, -diamino-pírimidin-5-ilmetilo) -3-etoxi-2-yodo-fenil del ácido dimetilsulfámico (509 mg; 1.0 mmol) y ácido 4- (metiltio) fenilboro (269 mg; 1.55 mmol), se obtienen 410 mg (71%) de éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 t -metilsulfanil-bifenil-2-il del ácido dimetilsulfámico como un polvo incoloro. EM (ISP): 490.3 (M+H)+. (43b) éster .4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il del ácido dimetilsulfámico. Iniciando a partir de 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2-yodo-fenil éster del ácido dimetilsulfámico (280 mg; 0.57 mmol) y ácido fenilboro (118 mg; 0.96 mmol), se obtienen 206 mg (82%) de éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il del ácido dimetilsulfámico como un polvo incoloro. EM (ISP) : 444.4 (M+H)+. (43c) éster 4 ' -amino-3 ' -ciano-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetíl) -6-etoxi-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico . Iniciando a partir de 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2-yodo-fenil éster del ácido dimetilsulfámico (148 mg; 0.3 mmol) y 2-amino-5-yodo-benzonitrilo (143 mg; 0.59 mmol), se obtienen 12 mg (4 %) de 4 ' -amino-3 ' -ciano-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-il éster del ácido dimetilsulfámico como u polvo incoloro. EM (láP) : 484.4 (M+H)+. (43d) 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2- (1H-indol-5-il-fenil éster del ácido dimetilsulfámico. Iniciando a partir de 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2-yodo-fenil éster del ácido dimetilsulfámico (470 mg; 0.95 mmol) y ácido 5-(lH-indolil) -boro (230 mg; 1.43 mmol), se obtienen 373 mg (81%) de 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2- (lH-indol-5-il) -fenil éster del ácido dimetilsulfámico como un polvo incoloro. EM (ISP) : 483.3 (M+H)*. El compuesto de partida de arriba 5- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2-yodo-fenil éster del ácido dimetilsulfámico se preparó como sigue, referencia ecuación 2, (XII) -> (XIII) .

Se disolvió 5- (3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (ver ejemplo 32) (386 mg; 1.0 mmol) en dimetilformamida (31 ml) , se agregó tert-butilato de potasio (137 mg; 1.2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante una hora. Se agregó después cloruro de N, N-dimetilsulfamoilo (0.129 ml; 1.2 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 3 horas a 0-5°C. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de silice (43 g) con cloruro de metileno/metanol/NH 0H concentrado (19/1/0.05). Las fracciones puras se combinaron y el solvente se evaporó completamente. El residuo obtenido se agitó con dietil éter, se filtró completamente con succión y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 229 mg (46 %) de 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -3-etoxi-2-yodo-fenil éster del ácido dimetilsulfámico como un sólido incoloro. EM (ISP) : 494.1 (M+H)+. Ejemplo 44. N- [4 '- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6 '-dietoxi-bifenil-3-il] -metansulfonamida. Este compuesto se preparó partiendo de 5-(3'-amino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, -diamina (ejemplo (2a) ) : Se disolvió 5- (3 ' -amino-2, 6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina (228 mg; 0.6 mmol) en dimetilformamida (6 ml; secado sobre una malla molecular), se agregó trietilamina (0.090 ml; 0.66 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó una solución de cloruro de metansulfonilo (0.051 ml; 0.66 mmol) en dimetilformamida (1.0 ml) en el curso de 5 minutos. Después de 1 hora a 0-5°C, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en agua, después de lo cual el pH se ajustó hasta 10 por la adición de NH4OH concentrado. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla se filtró con succión y el residuo se secó bajo alto vacío y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (60 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH concentrado (19/1/0.05). Rendimiento: 161 mg (58 %) de N- [ ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6 ' -dietoxi-bifenil-3-il] -metansulfonamida como un polvo incoloro. EM (ISP) : 458.2 (M+H)+. Ejemplo 45. 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenll-4-il éster del ácido metansulfónico. Este compuesto se preparó partiendo de 4 '-(2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6 ' -dietoxi-bifenil-4-ol (Ejemplo (2t) ) análogamente al Ejemplo 44: Iniciando a partir de 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-4-ol (300 mg; 0.79 mmol), tert-butilato de potasio (en lugar de trietilamina; 133 mg; 1.18 mmol) en dimetilformamida (10 ml) , y a partir de cloruro de metansulfonilo (0.080 ml; 1.03 mmol) en dimetilformamida (5.0 ml) a temperatura ambiente, se obtienen 102 mg (22 %) de ' - (2, 4-diamino-pirimid?n-5-ilmetil) -2 ', 6' -dietoxi-bifenil-4-il éster del ácido metanosulfónico como un polvo incoloro. EM (ISP) : 459.4 (M+H)+. Ejemplo 46. 2- [4 ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6 ' -dietoxi-bifenil-4-iloxi] -acetamida . Este compuesto se preparó partiendo de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6 ' -dietoxi-bifenil-4-ol (Ejemplo (2t) : Se agregó una malla molecular (0.5 g) y después tert-butilato de potasio (180 mg; 1.6 mmol) a temperatura ambiente a 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6 ' -dietoxi-bifenil-4-ol (380 mg; 1.0 mmol) en dimetilformamida (10 ml) . Después de agitar durante 15 minutos, se agregó 2-bromoacetamida (193 mg; 1.4 mmol). Después de 70 minutos, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de silice (60 g) con cloruro de metileno/metanol/NH4OH concentrado (90/10/1) . Rendimiento: 190 mg (43 %) de 2- [4 ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6 ' -dietoxi-bifenil-4-iloxi] -acetamida como un polvo incoloro. EM (ISP) : 438.3 (M+H)+. Ejemplo 47. 3-{l- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -propionitrilo . Este compuesto se preparó a partir de (E)-3-[l-[4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilonitrilo (ejemplo 8d) : Se suspendió (E) -3- [1- [4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil] -acrilsnitrilo (ejemplo 8d) (190 mg; 0.415 mmol) en alcohol de isopropilo (20 ml) , y se agregó borohidruro de sodio (103 mg; 2.69 mmol) en porciones en el curso de aproximadamente 10 minutos. La mezcla se hirvió después bajo reflujo durante 23 horas bajo argón, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se agitó con agua (27 ml) y el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico acuoso ÍN . El pH se ajustó después hasta 9 por la adición de NH40H concentrado, y la suspensión obtenida se agitó durante una- hora a temperatura ambiente y se filtró con succión. El sólido se lavó con un poco de agua y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 180 mg (94 %) de 3- { 1- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenil-2-iloximetil] -ciclopropil } -propionitrilo . EM (ISP) : 460.4 (M+H)+. Ejemplo 48. 5- [4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -4, 4-dimetil-pentanonitrilo. Este compuesto se preparó a partir de (E) -5- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -4 , -dimetil-pent-2-enonitrilo (ejemplo (8b)) análogamente al ejemplo 47: Iniciando a partir de (E) -5- [4- (2, -diamino-pirimídin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -4, 4-dimetil-pent-2-enonitrilo (110 mg; 0.239 mmol), se obtienen 85 mg (77 %) de 5- [4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi- ' -hidroxi-bifenil-2-iloxi] -4 , 4-dimetil-pentanonitrilo como un polvo café pálido. EM (ISP) : 462.3 (M+H)+. Ejemplo 49. 5-[3,5-Dietoxi-4-(l,2,3, -tetrahidro-quinolin-6-il) -bencil] -pirimidin-2, 4-diamina. Se agregó hexahidrato de cloruro de níquel (II) (200 mg; 0.84 mmol) a una solución de 5- (3, 5-dietoxi-4-quinolin-6-il-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (ejemplo (4m) ) (200 mg; 0.48 mmol) en 5.5 ml de MeOH mientras se gasificó con argón. Se agregó borohidruro de sodio en porciones (73 mg, 1.93 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporar la mezcla de reacción, el residuo se agitó en 20 ml de ácido clorhídrico acuoso al 10% durante 10 minutos. La solución se ajustó hasta un pH de 10 con solución de amoniaco acuoso al 25%, y se extrajo tres veces con 25 ml de cloruro de metiieno cada vez. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto crudo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice -con cloruro de metileno/metanol (19/1). Se obtienen 125 mg (62%) de 5- [3, 5-dietoxi-4- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-il) -bencil] -pirimidin-2, -diamina como un polvo incoloro. EM (ISP) : 420.3 (M+H)+. Ejemplo 50. 5- [2, 6-Dietoxi-3 ' - (2-metoxi-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina. Este compuesto se preparó a partir de 4 '-(2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6 ' -dietoxi-bifenil-3-ol (ejemplo (5d) ) : Se suspendió 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6' -dietoxi-bifenil-3-ol (200 mg; 0.526 mmol) en dimetilformamida (5 ml; secado sobre una malla molecular), y se agregó tert-butilato de potasio (83 mg; 0.736 mmol) a temperatura ambiente. Se agregó 2-bromoetil metil éter (0.059 ml; 0.63 mmol) en dimetilformamida (5 ml; secado sobre una malla molecular) en el curso de 35 minutos a la solución formulada. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se agitó sucesivamente con agua (dos veces) y dietil éter, se filtró completamente con succión y se secó bajo alto vacío. Rendimiento: 180 mg (78 %) de 5- [2, 6-dietoxi-3 ' - (2-metoxi-etoxi) -bifenil-4-ilmetil] -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige brillante. EM (ISP) : 439.4 (M+H)+. Ejemplo 51. 5- (3 ' -Amino-2, 6-di-n-propoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina. Preparado análogamente al Ejemplo 2a) (acoplamiento Suzuki con ácido de boro) : Iniciando a partir de 5- (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (200 mg; 0.45 mmol) y ácido 3-aminofenil-boro (175 mg; 1.13 mmol), se obtienen 110 mg (60 %) de 5- (3 ' -amino-2, 6-di-n-propoxi-bifenil-4-ilmetil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo incoloro. EM (ISP): 408.4 (M+H)+.

El compuesto de partida de arriba 5- (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -pirimidin-2, -diamina, se preparó por la siguiente secuencia (etapas a)-f)): Etapa a) metil éster del ácido 4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-benzoico. Se disolvió metil éster del ácido 3, 5-dihidroxi-4-yodo-benzoico (ejemplo 1, etapa b) (5 g; 17 mmol) en dimetilformamida (125 ml) , y se agregó tert-butilato de potasio (3.81 g; 34 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora, se agregó gota a gota bromuro de n-propilo (5.0 g, 40 mol) en dimetilformamida (5 ml) en el curso de una hora. La mezcla de reacción se calentó después hasta 40°C y se agitó durante 48 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente se evaporó, se agregó agua y ácido clorhídrico acuoso ÍN al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. las fases orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Rendimiento: 4.2 g (68 %) de metil éster del ácido 4-yodo-3, 5-dipropoxi-benzoico como un polvo amarillo. EM: 378 (M) . Etapa b) (4-Yodo-3, 5-di-n-propoxi-fenil) -metanol . Preparado análogamente al ejemplo 6, etapa c) : Iniciando a partir de metil éster del ácido 4-yodo- 3, 5-di-n-propoxi-benzoico (4.2 g; 11 mmol), se obtienen 3.8 g (99 %) de (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-fenil) -metanol como un polvo incoloro después de la cristalización a partir de n-hexano. EM: 350 (M) . Etapa c) 4-Yodo-3, 5-di-n-propoxi-benzaldehido. Preparado análogamente al ejemplo 6, etapa d) : Iniciando a partir de (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-fenil) -metanol (3.8 g; 11 mmol), se obtienen 3.36 g (87 %) de 4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-benzaldehido como un polvo incoloro. EM: 348 (M) . Etapa d) (E/Z) -2- (4-Yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo. Preparado análogamente al ejemplo 6. etapa e) : Iniciando a partir de 4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-benzaldehido (3.36 g; 9.6 mmol), se obtienen 3.0 g (65 %) de (E/Z) -2- (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo como un aceite muy viscoso, café, después de la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-hexano 7/3. EM (ISP); 477.2 (M+H)+. Etapa e) 5- (4-Yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina .

Preparado análogamente al ejemplo 6, etapa f) : Iniciando a partir de (E/Z) -2- (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -3-fenilamino-acrilonitrilo (3.0 g; 6.2 mmol), se obtienen 1.8 g (65 %) de 5- (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina como un polvo beige después de la cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/NH40H concentrado (90/10/1) .

EM (ISP) : 443.2 (M+H)+. Ejemplo 52. 4T- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2' , 6 ' -dipropoxi-bifenil-3-ol . Preparado análogamente al ejemplo 2a) (acoplamiento por el método A Suzuki con ácido de boro) : Iniciando a partir de 5- (4-yodo-3, 5-di-n-propoxi-bencil) -pirimidin-2, 4-diamina (100 mg; 0.22 mmol) y ácido 3-hidroxifenil-boro (78 mg; 0.56 ramol) , se obtienen 153 mg (73 %) de 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -2 ' , 6' -dipropoxi-bifenil-3-ol como un polvo incoloro. EM (ISP) : 409.3 (M+H)+. El compuesto de partida anterior 5- (4-yodo-3, 5-dipropoxi-Bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina se prepara como se describe en el ejemplo 51. Ejemplo 53 4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6'-etoxi-2 '-n-propoxi-bifenilo-3-ol Preparado de manera análoga al ejemplo (7a) : Partiendo... [sic] del acetato de 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -hidroxi-bifenilo-3-ilo (300 mg; 0.76 mmol) y 1-bromo-n-propano (0.07 ml; 0.912 mmol), se obtuvieron 70 mg (23 %) de 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -propoxi- bifenilo-3-ol, como un polvo incoloro después del tratamiento con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 ml) y metanol (5 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. EM (ISP) : 395.3 (M+H? El compuesto de partida anterior acetato de 4 '-(2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -hidroxi-bifenilo-3-il, se prepara por la siguiente secuencia (etapas a) -c) ) : Etapa a) 2 ' -Benciloxi- ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-3-ol Preparado de manera análoga al ejemplo 2a (acoplamiento de Suzuki con ácido de boro) : Partiendo de 5- (3-Benciloxi-5-etoxi-4-yodo-Bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 6) (3.4 g; 7.12 mmol) y ácido 3-hidroxifenilo-boro (1.97 g; 14.3 mmol), se obtuvieron 2.34 g (74 %) de 2 ' -Benciloxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-3-ol, como un polvo incoloro. EM (ISP) : 443.3 (M+H)+ Etapa b) acetato de 2 ' -Benciloxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-3-il Se agregó tert-butiloato de potasio (602 mg; 5.36 mmol) en dimetilformamida (40 ml) , al 2 ' -Benciloxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-3-ol(1.9 g; 4.3 mmol) en dimetilformamida (40 ml) a 0-5°C. Después de agitar por 15 minutos a esta temperatura, se agregó anhídrido acético (0.406 ml; 4.3 mmol). Después de 3 horas a 0-5°C se agregaron nuevamente tert-butiloato de potasio (60 mg; 0.53 mmol) y después anhídrido acético (0.08 ml; 0.85 mmol) y se continuó la agitación por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se agitó con agua y la mezcla se filtró con succión. El producto crudo se recristalizó del isopropanol. Rendimiento: 1.57 g (75 %) acetato de 2 ' -Benciloxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-3-ilo como un polvo incoloro. EM (ISP) : 485.3 (M+H)+ Etapa c) acetato de 4 ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6'-etoxi-2' -hidroxi-bifenilo-3-ilo. Se hidrógeno el acetato de 2 ' -Benciloxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-3-ilo (1.5 g; 3.09 mmol) en ácido acético concentrado (45 ml) y etanol (15 ml) sobre Pd/C 10% (380 mg) por 2 horas. El catalizador se filtró completamente con succión y se enjuagó con etanol, y el solvente se evaporó completamente. El residuo se agitó con agua y el pH se ajustó hasta 7 con la adición de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La suspensión formada se filtró con succión y el residuo se secó bajo alto vacío. Rendimiento : 1.05 g (86 %) de acetato de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -hidroxi-bifenilo-3-ilo como un polvo incoloro. EM (ISP): 495.2 (M+H) + Ejemplo 54 2 ' -Ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6T -etoxi-bifenil-3-ol Preparado de manera análoga al ejemplo 55: Partiendo de acetato de 4 ' - (2, -diammo-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -hidroxi-bifenilo-3-il (300 mg; 0.76 mmol) y bromometilo-ciclopropano (123 mg; 0.91 mmol), se obtuvieron 101 mg (31 %) de 2T -ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-3-ol, como un polvo incoloro. EM (ISP) : 407.3 (M+P) + El compuesto de partida anterior, acetato de 4'-(2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -hidroxi-bifenilo-3-ilo se prepara como se describe en el ejemplo 53.

Ejemplo 55 2- [2 ' -Ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-4-iloxi] -etanol Preparado de manera análoga al ejemplo 46: Partiendo de 2 ' -ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-4-ol (ejemplo 8h) (406 mg; 1 mmol) y 2- (2-cloroetoxi) -tetrahidro-2H-pirano (0.47 ml; 3.2 mmol), se obtuvieron 95 mg (21 %) del 2- [2 ' -ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimídin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-4-iloxi] -etanol como un polvo amarillo claro después de dividir al grupo protector bajo condiciones acidas (HCl 3N en metanol a temperatura ambiente) . EM (ISP) : 451.3 (M+I)+ Ejemplo 56 5- [2-Ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4 ' - (2-morfolin-4-il-etoxi) -bifenilo-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina Preparado de manera análoga al ejemplo 46: Partiendo de 2 ' -ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-4-ol (ejemplo 8h) (300 mg; 0.74 mmol) y clorohidrato de 4- (2-cloroetilo) -morfolina (170 mg; 0.89 mmol), se obtuvieron 129 mg (25 %) de 5- [2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4 ' - (2-morfolin-4-il-etoxi) -bifenilo-4-ilmetil] -pirimidina-2, 4-diamina, como un polvo incoloro.

EM (ISP) : 520.3 {M+H)+ Ejemplo 57 Éster 2 ' -ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) - 6 ' -etoxi-bifenilo-4-ilo del ácido metansulfónico Preparado de forma análoga al ejemplo 45: Partiendo de 2 ' -ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-4-ol (ejemplo 8h) (300 mg; 0.74 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.063 ml; 0.81 mmol), se obtuvieron 152 mg (42 %) del éster 2'-ciclopropílmetoxi-4 ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6' -etoxi-bifenilo-4-il del ácido metansulfónico, como un polvo incoloro. EM (ISP) : 485.2 (M+H) + Ejemplo 58 Acetato de 4 ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 r - (propan-2-sulfoniloxi) -bifenilo-4-il Preparado de forma análoga al ejemplo 45: Partiendo del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6- etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido propan-2-sulfónico (ejemplo 15c) (137 mg; 0.30 mmol), tert-butilato de potasio (42 mg; 0.37 mmol) y anhídrido acético (0.028 ml; 0.30 mmol) en dimetilformamida (3.5 ml) a 0-5cC (15 minutos) y después a temperatura ambiente (3 horas), se obtuvieron 39 mg (27 %) del acetato de 4 ' -2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' - (propan-2-sulfoniloxi) -bifenilo-4-ilo, como un polvo incoloro. EM (ISP) : 501.3 (M+H) + Ejemplo 59 [2 ' -CiclopropiÍmetoxi-4 ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetiloj -6 ' -etoxi-bifenilo-4-iloxi] -acetonitrilo Preparado de manera análoga al ejemplo 46: Partiendo de 2 ' -ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' - etoxi-bifenilo-4-ol (ejemplo 8h) (203 mg; 0.5 mmol) y bromoacetonitrilo (0.06 ml; 0.9 mmol), se obtuvieron 85 mg (38 %) de [2'-ciclopropilmetoxi-4 ' - (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-bifenilo-4-iloxi] -acetonitrilo, como un polvo beige. EM (ISP) : 446.3 (M+H) + Ejemplo 60 éster 4- (2.4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metansulfonil-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico Preparado de manera análoga al ejemplo 20: Partiendo del éster de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metilsulfanil-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico (ejemplo 43a) (342 mg; 0.7 mmol) y ácido m-cloroperbenzoico (403 mg; 2.12 mmol), se obtuvieron 340 mg (84 %) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -metansulfonil-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo beige. EM (ISP) : 522.1 (M+H) + Ejemplo 61 (61a) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 '- (2-hidroxi-etoxi) -bifenilo-2-ilo del ácido 2-Metil-propan-1-sulfónico El éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido 2-Metilo-propan-1-sulfónico (ejemplo 15f) (85 mg, 0.18 mmol) se introduce [sic] inicialmente dentro de dimetilformamida absoluta 2 ml, 280 mg de malla molecular pulverizada (4A) y se agregan 37 mg (0.32 mmol) de tert-butilato de potasio y la mezcla se agita durante 10 min. Se enfría después hasta 0°C y se agregan 93 mg (0.32 mmol) de tert-butilo- (2-yodo-etoxi) -dimetil-silano. Después de 10 min a 0°C y 1 h a temperatura ambiente, se diluye la mezcla de reacción con una mezcla de CH2C12/MeOH/25% NH3 ( 90/10/1) , filtrada y evaporada y el producto crudo se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre Si02 (CH2C12/MeOH/25% NH3 ( 19/1/0.05). se obtuvieron 66 mg del éter de sililo del compuesto anterior como un aceite incoloro, que se hidroliza como sigue: Se disuelve en 1.2 ml de tet^ahidrofurano y se agregan 1.2 ml de 3 N HCl in metanol. Después de 15 minutos la mezcla se neutralizó con solución de carbonato de sodio al 10% y se extrae con acetato de etilo, y el extracto se lava con solución de cloruro de sodio acuoso concentrado, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. La agitación en éter de dietilo da 42 mg del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ISP) : 517.4 (M+H) + Se prepara el siguiente de manera análoga: (61b) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' - (2-hidroxi-etoxi) -bifenilo-2-ilo del ácido_ butan-2-sulfónico Partiendo de 105 mg (0.22 mmol) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido 2-metilo-propan-l-sulfónico y 115 mg (0.40 mmol) del tert-butilo- (2-yodo-etoxi) -dimetilo-silano, se obtuvieron 56 mg del compuesto del título como una espuma incolora después de dividir el grupo protector sililo bajo condiciones acidas. EM (ISP) : 517.3 (M+H) + Ejemplo 62 Acetato de 4 ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -2 ' -dimetilsulfamoiloxi-6 ' -etoxi-bifenilo-4-il Preparado de manera análoga al ejemplo 45: Partiendo del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ílmetilo) -6-etoxi- ' -hidroxí-bifenilo-2-il del ácido dimetilosulfámico (ejemplo 20a) (250 mg; 0.54 mmol), tert-butilato de potasio (91 mg; 0.81 mmol) y anhídrido acético (0.061 ml; 0.65 mmol) en dimetilformamida (6 ml) a 0-5°C (30 minutos) y después a temperatura ambiente (65 horas), se obtuvieron 133 mg (49 %), como un polvo incoloro. EM (ISP) : 502.2 (M+H)+ Ejemplo 63 éster 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4 ' - (2-metoxi-etoxi) -bifenilo-2-il del ácido 2-Metilo-propan-l-sulfónico . El éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -hidroxi-bifenilo-2-il del ácido 2-Metilo-propane-1-sulfónico (100 mg, 0.21 mmol) se introduce [sic] inicialmente dentro de dimetilformamida absoluta 2.1 ml, 320 mg de malla molecular pulverizada 4A y, después de 15 min, se agregaron 43 mg (0.38 mmo.l) de tert-butilato de potasio y la mezcla se agitó durante 5 minutos adicionales. Se enfrió posteriormente hasta 0°C y se agregaron después 55 mg (0.30 mol) de l-yodo-2-metoxi-etano. Después de 1.5 h a 0°C, la mezcla de reacción se diluye con una mezcla de CH2C12/MeOH/25% NH3 (90/10/1) , se filtra y se evapora y el producto crudo se purifica por medio de cromatografía instantánea sobre Si02 (CH2C12/MeOH/25% NH3 (19/1/0.05). se obtuvieron 70 mg del compuesto del título como una espuma incolora. EM (ISP) : 531.3 (M+H)+ Ejemplo 64 _ Preparación de los compuestos de fórmula VIII, ecuación 2, a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula VI . (64a) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido metansulfónico . ~ El 4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol (250 mg, 0.55 mmol) se suspendió en 11 ml de tetrahidrofurano, se agregaron 0.5 g de malla molecular pulverizada y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó el tert-butilato de potasio (93 mg; 0.83 mmol) y se agitó la suspensión nuevamente durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión beige se enfrió después a -20°C, y se agregó cloruro de metansulfonilo (126 mg; 1.1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 0°C y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con cloruro de metileno/MeOH (99:1). Se obtuvieron 99 mg (33%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido metansulfónico, como un polvo amarillo claro. EM (ISP) : 523.3 (M+H) * (64b) éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4' -morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-il del ácido dimetiísulfámico, ecuación 1, (VI) -> (IX) El 4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol (250 mg, 0.55 mmol) se suspenden [sic] en 11 ml de tetrahidrofurano, se agregan 0.5 g de malla molecular pulverizada y se agita la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agrega tert-butilato de potasio (93 mg; 0.83 mmol) y la suspensión se agita nuevamente a temperatura ambiente por 1 hora. La suspensión beige se enfría después a -20°C, y se agrega cloruro de N, N-dimetilsulfamoilo (158 mg; 1.1 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 0°C y 2 horas a 10°C y después se concentra. El residuo se procesa por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metiieno /MeOH (99:1). se obtuvieron 151 mg (49%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, como un polvo amarillo claro. EM (ISP) : 561.3 (M+H)+. El compuesto de partida anterior 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol, se prepara por la siguiente secuencia (etapas a)-c)). Etapa a) 4 ' - (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-3-fluoro-2 ' -metoximetoxi-bifenilo-4-carbaldehido . De manera análoga al ejemplo (4a), partiendo de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehido (1,015 g; 5 mmol),), bis (pinacblato) diboro (1,395 g; 5.5 mmol), acetato de potasio (1.08 g; 11 mmol), dicloruro de bis (trifenilofosfin) paladio (II) (150 mg; 0.21 mmol) y de la 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-Bencilo) -pirimidina-2,4-diamina (ejemplo 25) (1,075 g; 2.5 mmol), se obtuvieron 980 mg (92 %) de 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-3-fluoro-2 ' -metoximetoxi-bifenilo-4-carbaldehido como un polvo amarillo pálido. EM (ISP) : 427.4 (M+H)+. Etapa b) 5- ( 6-Etoxi-3 ' -fluoro-2-metoximetoxi- ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina De manera análoga al ejemplo (4v) , a partir del 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6' -etoxi-3-fluoro-2 ' -metoximetoxi-bifenilo-4-carbaldehido (900 mg; 2.11 mmol) y morfolina (1.1 g; 12.6 mmol), se obtuvieron 699 mg (66%) 5- (6-etoxi-3 ' -fluoro-2-metoximetoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina, como un polvo amarillo claro. EM (ISP) : 498.4 (M+H) + Etapa c) 4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro- ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol Una solución de 5- (6-etoxi-3 ' -fluoro-2-metoximetoxi-4 t -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2,4-diamina (120 mg; 0.24 mmol) en 20 ml de metanol, se calentó a 50 °C, se agregaron después 2.7 ml de ácido clorhídrico 4.5 M en metanol, y la mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura. La solución amarillo pálida se enfrió a 0°C, se ajustó a un pH de 10 con una solución acuosa de amoniaco al 25%, y se concentró hasta un volumen de 2 ml . Se agregaron 20 ml de agua al residuo y se extrajo tres veces la mezcla con 50 ml de cloruro de metiieno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se obtuvieron 57 mg (52%) de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-3 ' -fluoro-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol, como un polvo incoloro. EM (ISP) : 454.5 (M+H)+ Ejemplo 65 éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin- 4-ilmetilo-bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico . De manera análoga al ejemplo (64b), partiendo de 4- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol (290 mg; 0.67 mmol) y cloruro de N, -dimetilosulfamoilo (191 mg; 1.33 mmol), se obtuvieron 282 mg (78%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ilo del ácido dimetilsulfámico, como una espuma amarilla. EM (ISP) : 543.3 (M+H)+ El compuesto de partida anterior 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol se prepara por la siguiente secuencia (etapas a) -c) ) : Etapa a) ' - (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -metoximetoxi-bifenilo-4-carbaldehido De forma análoga para el ejemplo (2ag) , partiendo de 1.075 g (2.5 mmol) 5- (3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-Bencilo) -pirimidina-2, 4-diamina (ejemplo 25) y ácido 4-formil-fenilboro (562 mg; 3.75 mmol), se obtuvieron 956 mg (93 %) de 4 ' - (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -metoximetoxi-bifenilo-4-carbaldehido, se obtuvo como una espuma beige. EM (ISP) : 409.4 (M+H)+ Etapa b) 5- (6-Etoxi-2-metoximetoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina De manera análoga al ejemplo (4v) , a partir de 4'- (2, -diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -metoximetoxi-bifenilo-4-carbaldehido (950 mg; 2.33 mmol) y morfolina (1.21 g; 13.95 mmol), se obtuvieron 746 mg (67%) de 5- (6-etoxi-2-metoximetoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina, como un polvo blanco. EM (ISP) : 480.4 (M+H) + Etapa c) 4- (2, -Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol De manera análoga al ejemplo (64b) (preparación del compuesto de partida, etapa c) ) , a partir del 5-(6-etoxi-2-metoximetoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina (0.74g; 1.54 mmol) y ácido clorhídrico en metanol, se obtuvieron 0.587 g (87%) del 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -morfolin-4-ilmetilo-bifenilo-2-ol, como un polvo blanco. EM (ISP) : 436.5 (M+H) + Ejemplo 66 éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -{ [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo} -bifenilo-2-il del ácido dimetilsulfámico, cf. ecuación 2, (X) -> (XI) ->(VI) -> (IX) . De manera análoga al ejemplo (64b), partiendo del 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -{ [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo}-bifenilo-2-ol (150 mg; 0.35 mmol) y cloruro de N, N-dimetilsulfamoilo (101 mg; 0.71 mmol), se obtuvieron 44 mg (23%) del éster 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -{ [N-(2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo}-bifenilo-2-il del del ácido dimetilsulfámico, como una espuma amarilla. EM (ISP) : 533.3 (M+H) + El compuesto de partida anterior 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' -{ [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo}-bifenilo-2-ol, se prepara por la siguiente secuencia (etapas a) -c) ) : Etapa a) 5-{6-Etoxi-4 '-[ (2-fluoro-etilamino) -metilo] -2-metoximetoxi-bifenilo-4-ilmetilo} -pirimidína-2,4-diamina De manera análoga al ejemplo (4v) , a partir de 4'- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6 ' -etoxi-2 ' -metoxímetoxi-bifenilo-4-carbaldehido (ejemplo 65, etapa a)) (1 g; 2.45 mmol) y clorohidrato ed 2-fluoroetilamina (1.46 g; 14.69 mmol), se obtuvieron 1,059 g (95%) 5-{6-etoxi-4 ' - [ (2-fluoro-etilamino) -metilo] -2-metoximetoxi-bifenilo-4-ilmetilo}-pirimidina-2, 4-diamina, como un polvo blanco. EM (ISP) : 456.4 (M+H) + Etapa b) 5- (6-Etoxi-4 '-{ [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo }-2-metoximetoxi-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina. De manera análoga al ejemplo (4ad) , a partir de 5-{ 6-etoxi-4 ' - [ (2-fluoro-etilamino) -metilo] -2-metoximetoxi-bifenilo-4-ilmetilo}-pirimidina-2, 4-diamina (0.835g; 1.83 mmol) y 0.61 ml de formaldehído acuoso al 35%, se obtuvieron 0.422g (49%) de 5- (6-etoxi-4 '-{ [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo} -2-metoximetoxi-bifenilo-4-ilmetílo) -pirimidina-2, 4-diamina, como una espuma blanca por reducción con borohidruro de sodio. EM (ISP) : 470.4 (M+H)+ Etapa c) 4- (2, 4-Diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 ' - { [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo} -bifenilo-2-ol De manera análoga al ejemplo (64b) (preparación edl compuesto de partida, etapa c) ) , a partir de la 5-(6-etoxi-4 ' - { [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo} -2-metoximetoxi-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidina-2, 4-diamina ( 0.46 g; 0.98 mmol) y ácido clorhídrico en metanol, 305 mg (73%) de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-4 t -{ [N- (2-fluoro-etilo) -N-metilo-amino] -metilo} -bifenilo-2-ol, como un polvo blanco. EM (ISP) : 426.5 (M+H) + Ejemplo A Tableta Sulfametoxazol 400 mg Compuesto de la fórmula A como diclorohidrato 80 mg PRIMOJEL (derivado de almidón) 6 mg POVIDONE K30 (polivinilpirrolidona) 8 mg Estearato de Magnesio 6 mg Peso total 500 mg Ejemplo B Compuesto de la fórmula A, p. ej . , Como el clorohidrato . 100 mg Almidón de maíz 15 mg Talco 3 mg Estearato de magnesio 2 mg 120 mg Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido para llevar a cabo la invención es el que resulta claro a partir de la presente descripción.

Claims

Reivindicaciones . Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. 5-Bencil-2, -diaminopirimidinas substituidas, de la fórmula general caracterizadas porque: R1 es C2-C3 alquilo; R2 denota fenilo, naftilo o heterociclilo enlazado por medio de uno de sus átomos de C, en donde fenilo, naftilo o heterociclilo pueden estar mono- o polisubstituidos; y R3 representa C2-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, cicloa1quilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfamoilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfamoilo, en donde estos grupos pueden estar substituidos o no substituidos; y sales de adición acidas de los mismos.
2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los grupos heterociclilo y fenilo de R2 están mono- o polisubstituidos por halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, formilo, alcanoiloxi, cianoalquilo, cianoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, hidroxialquilamino, alcoxialcoxi, carbamoilalcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, halógenoalquilaminoalquilo, N-alqui1-N-halógenoalquil-aminoalquilo, alquilsulfañilo (alquiltio) , alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, R7, R7-alquilo, R7-alcoxi, R7- carbonilalcoxialquilo o R7-alcanoilamino o también están substituidos por dos substituyentes adyacentes que juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; en donde R7 representa heterociclilo y alquilo opcionalmente substituido, por sí mismo o en combinaciones, puede llevar hasta 6 átomos de carbono.
3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque el grupo naftilo R2 está no substituido o substituido por hidroxilo.
4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque los grupos heterociclilo R7 están substituidos o no substituidos por halógeno, alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoilo, alcanoiloaminoalquilo u oxo; en donde alquilo, alcoxi y alcanoilo, por sí mismos o en combinaciones, pueden llevar hasta 6 átomos de carbono.
5. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R3 representa C2-Cß alquilo, alquenilo, alquilsulfonilo o dialquilsulfamoilo y está substituido o no substituido por halógeno, ciano, hidroxilo o alcoxi que tiene hasta 6 átomos de carbono.
6. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R3 representa cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo o heterociclilalquilsulfonilo, y están substituidos o no substituidos por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo o cianoalquenilo; en donde alquilo, alcoxi y alquenilo, por sí mismos o en combinaciones, pueden llevar hasta 6 átomos de carbono.
7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula general, caracterizados porque R20 representa Ci-Cß alquilo, C?-C6 alcoxi, amino, Ci-Cg alquilamino, flúor o cloro y R30 es C?-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo; di- (C1-C6 alquilo) amino, N- (C3-C6 cicloalquilo) -N- (C?-C6 alquilo) amino o un radical N-heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros ligado sobre el nitrógeno, y sales de adición acidas de estos compuestos.
8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque R20 representa metilo, metoxi, amino, metiloamino o flúor.
9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 7 ú 8, caracterizados porque R30 representa isopropilo, sec-butilo, ciclobutilo, dimetilamino, N-ciclopropil-N-metil-amino o morfolino.
10. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula general caracterizados porque R ,20 denota Ci-Cß alquilo, C?-C6 alcoxi, amino, Ci-Cß alquilamino, flúor o cloro, y sales de adición acidas de estos compuestos.
11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R20 representa metilo, metoxi, amino, metilamino o flúor.
12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general, caracterizados porque R20 denota Ci-Cß alquilo, Ci-Cß alcoxi, amino, Ci-Ce alquilamino, flúor o cloro, y sales de adición acidas de estos compuestos.
13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R20 representa metilo, metoxi, amino, metilamino o flúor.
14. Éster de 4 ' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ilo del ácido butan-2-sulfónico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
15. Éster de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-3' -metil-bifenil-2-ilo del ácido ciclobutan-sulfónico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
16. Éster de 4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metilamino-bifenil-2-ilo del ácido morfolino-4-sulfónico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
17. Éster de 3' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-4' -metilo-bifenilo-2-ilo del ácido dimetil-sulfámico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
18. Éster de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ilo del ácido propan-2-sulfónico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
19. Éster de 4' -amino-3- (2, 4-diamino-pirimidin-5-ilmetilo) -6-etoxi-bifenilo-2-ilo del ácido butan-2-sulfónico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
20. Éster de 4' -amino-4- (2, 4-diamino-pirimidin-5- ilmetil) -6-etoxi-bifenilo-2-ilo del ácido N-ciclopropil-N-metil-sulfámico, y las sales de adición acidas de este compuesto .
21. Éster de 4' -amino-3- (2, -diamino-pirimidin-5- ilmetil) -6-etoxi-bifenil-2-ilo del ácido -propan-2- sulfcnico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
22. Éster de 4' -amino-4- (2, -diamino-pirimidin-5--.ilmetilo) -6-etoxi-3' -metilo-bifenilo-2-ilo del ácido propan-2-sulfónico, y las sales de adición acidas de este compuesto.
23. 5- (3' -amino-6-ciclopropilmetoxi-2-etoxi-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidm-2, -diamina, y las sales de adición acidas de este compuesto.
24. 5- (3' -amino-2, 6-dietoxi-bifenilo-4-ilmetilo) -pirimidin-2, 4-diamina, y sales de adición acidas de estos compuestos .
25. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1, y W representa hidrógeno, bencilo o metoximetilo.
26. Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-24, para su uso como medicinas, preferiblemente como agentes anti-infecciosos .
27. Un proceso para la preparación de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque a) un compuesto [sic] de la fórmula general reacciona con un compuesto de la fórmula general: R2Y C en donde R1, R2 y R3 tienen el significado anterior, en donde los grupos fenólicos hidroxilo y los grupos amino/alquilamino presentes en él, están protegidos, uno de los símbolos X e Y representan un grupo saliente y el otro representa un grupo que se retira con este grupo saliente, los grupos protectores presentes se dividen y si se desea, se derivan los substituyentes aromáticos sobre R2/R3, o en que b) un compuesto de la fórmula general reacciona con un compuesto de la fórmula general R3Z C en presencia de una base, en el cual, R1, R2 y R3 tienen el significado anterior, en donde los grupos fenólicos hidroxilo y los grupos amino/alquilamino presentes en él están protegidos, y Z representa un grupo saliente, los grupos protectores presentes se dividen y si se desea, los substituyentes aromáticos en R2/R3 se derivan, o en que c) para la preparación de los compuestos de la fórmula A en donde R2 y/o R3 contienen un grupo sulfonilo -S02-, un compuesto correspondiente en donde R2 y/o R3 contiene un grupo sulfanilo correspondiente -S- o grupo sulfinilo -SO- se somete a una oxidación, o en que d) un compuesto de la fórmula A se convierte en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable.
28. Un medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-24 y un portador terapéuticamente inerte.
29. El uso de los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-24, para la preparación de medicamentos antibióticamente activos que comprenden estos compuestos.
30. La invención como se describe anteriormente. Resumen de la Invención . La invención se refiere a 5-Bencil-2, 4-diaminopirimidinas substituidas, de la fórmula general (A) en donde: R1 es C2-C3 alquilo y R2 denota fenilo, naftilo o heterociclilo enlazado por medio de uno de sus átomos de C, y R3 es C2-Cd alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfamoilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfamoilo, en donde alquilo, cicloalquilo y alquenilo pueden llevar hasta 6 átomos de carbono solos o en combinación y pueden llevar hasta 6 miembros de anillo heterocíclicamente solos, o en composiciones y los grupos R2 y R3 pueden estar substituidos, y a sales de adición acidas de los compuestos. La invención se refiere también a un método para la producción de las 5-bencil-2, 4-diaminopirimidinas, a productos intermediarios que se producen, a los medicamentos correspondientes y al uso de oz 1113 las 5-bencil-2, 4-diaminopirimidinas como preparaciones medicinales. Los productos tienen propiedades antibióticas y son útiles para combatir o prevenir enfermedades infecciosas. oz / 1^ 3