ES2233461T3 - 5-bencil-2,4-diaminopirimidinas sustituidas. - Google Patents
5-bencil-2,4-diaminopirimidinas sustituidas.Info
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Abstract
La invención se refiere a 5-bencil-2, 4-diaminopirimidinas sustituidas de la **fórmula** en la que R1 significa alquilo C2-C3; R2 significa fenilo, naftilo o heterociclilo unido a través de uno de sus átomos de C; dichos restos fenilo, naftilo y heterociclilo puede estar sustituidos una o varias veces; y R3 significa alquilo C2-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsul fonilo, cicloalquilalquilsulfamoílo, heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfamoílo; dichos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos.
Description
5-bencil-2,4-diaminopirimidinas
sustituidas.
La presente invención se refiere a nuevas
5-bencil-2,4-diaminopirimidinas
sustituidas de la fórmula
en la que R^{1} significa alquilo
C2-C3 y R^{2} significa heterociclilo unido a
través de uno de sus átomos de C; fenilo o naftilo; R^{3}
significa alquilo C2-C6, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, alquilsulfonilo,
cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo,
heterociclilsulfonilo, heterociclilalquilsulfonilo o
dialquilsulfamoílo;
dichos grupos alquilo, cicloalquilo
y alquenilo solos o en combinaciones pueden tener hasta 6 átomos de
carbono; heterociclilo solo o en combinaciones puede tener hasta 6
eslabones en el anillo; y los grupos R^{2} y R^{3} pueden estar
sustituidos;
a sales de adición de ácido de
estos compuestos así como a la obtención y uso de tales compuestos
como medicamentos terapéuticamente
eficaces.
Las
5-bencil-2,4-diaminopirimidinas
sustituidas se utilizan para tratar y prevenir enfermedades
infecciosas, del modo descrito por ejemplo en
EP-A-0 793 656.
Los compuestos anteriores son nuevos y poseen
propiedades antibióticas valiosas. Pueden utilizarse para el
tratamiento y prevención de enfermedades infecciosas. Despliegan una
marcada acción antibacteriana, también contra las cepas
gram-positivas multirresistentes, por ejemplo el
Streptococcus pneumoniae, la Moraxella catarrhalis y
el Staphylococcus aureus (incluidas las cepas resistentes a
la meticilina), así como contra los gérmenes patógenos oportunistas,
tales como el Pneumocystis carinii. Estos compuestos pueden
administrarse también combinados con sustancias antibacterianas ya
conocidas, desplegando en tal caso efectos sinergéticos. Son
compuestos típicos que pueden combinarse con los de la presente
invención p.ej. las sulfonamidas, que pueden añadirse a los
compuestos de la fórmula A o a sus sales en diversas
proporciones.
Son objeto de la presente invención en especial
los compuestos de la fórmula A
en la
que
R^{1} es alquilo C2-C3;
R^{2} significa fenilo, naftilo o heterociclilo
unido mediante uno de sus átomos de C; dichos grupos fenilo, naftilo
o heterociclilo pueden estar sustituidos una o varias veces; y
R^{3} significa alquilo C2-C6,
alquenilo C2-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo,
cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo,
cicloalquilalquilsulfamoílo, heterociclilsulfonilo,
heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfamoílo, dichos grupos
pueden estar sin sustituir o sustituidos;
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables.
Es también objeto de la presente invención el uso
de los compuestos de la fórmula A y de sus sales de adición de ácido
como principios activos terapéuticos y los medicamentos basados en
dichos compuestos, eventualmente combinados con sulfonamidas así
como la obtención de los mismos; el uso de estos compuestos como
principios activos terapéuticos y para la fabricación de
medicamentos de acción antibacteriana; así como la obtención de
compuestos de la fórmula A y de sus sales farmacéuticamente
aceptables y de los productos intermedios de su obtención.
Un subgrupo de compuestos de la fórmula A es el
formado por aquellos compuestos en los que los restos heterociclilo
y fenilo R^{2} están sin sustituir o sustituidos una o varias
veces por halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino,
alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, formilo, alcanoiloxi,
cianoalquilo, cianoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
hidroxialcoxi, hidroxialquilamino, alcoxialcoxi, carbamoilalcoxi,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
halogenoalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-halogenoalquil-aminoalquilo,
alquilsulfanilo (alquiltio), alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, R^{7},
R^{7}-alquilo, R^{7}-alcoxi,
R^{7}-carbonilalcoxialquilo o
R^{7}-alcanoilamino, o están sustituidos por dos
sustituyentes contiguos que, juntos, forman un heterociclo fusionado
de 5 ó 6 eslabones; R^{7} puede significa eventualmente un
heterociclo sustituido; y el resto alquilo solo o en sus
combinaciones puede llevar hasta 6 átomos de carbono.
Otro subgrupo de compuestos de la fórmula A es el
formado por compuestos en los que R^{2} significa naftilo, que
puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por
hidroxi.
Otro subgrupo de compuestos de la fórmula A es el
formado por aquellos compuestos en los que los restos heterociclilo
R^{7} están sin sustituir o sustituidos por halógeno, alquilo,
alcoxialquilo, hidroxialquilo, alcanoílo, alcanoilaminoalquilo u
oxo; dichos restos alquilo, alcoxi y alcanoílo solos o en
combinaciones pueden llevar hasta 6 átomos de carbono.
Otro subgrupo de compuestos de la fórmula A es el
formado por aquellos en los que R^{3} significa alquilo
C2-C6, alquenilo C2-C6,
alquilsulfonilo o dialquilsulfamoílo y está sin sustituir o
sustituido por halógeno, ciano, hidroxi o alcoxi provisto de hasta 6
átomos de carbono.
Otro subgrupo más de los compuestos anteriores es
el formado por aquellos en los que R^{3} significa cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo,
cicloalquilalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo,
heterociclilalquilsulfonilo, fenilsulfonilo o
cicloalquilalquilsulfamoílo y estos restos están sin sustituir o
sustituidos por alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
ciano, cianoalquilo o cianoalquenilo; dichos restos alquilo, alcoxi
y alquenilo solos o en combinaciones pueden llevar hasta 6 átomos de
carbono.
A continuación se efectúa una definición más
detallada de los restos antes mencionados. Si un resto está
constituido por dos o más restos sucesivos (p.ej.
"cicloalquilalquilo" se compone de "cicloalquilo" y
"alquilo"; "halogenoalquilaminoalquilo" se compone de
"halógeno", "alquilo" y "alquilo", entones se aplican
según convenga las definiciones siguientes:
En el marco de la presente invención,
"halógeno" comprende al flúor, cloro, bromo e yodo; son
preferidos el flúor y el cloro.
En el marco de la presente invención,
"alquilo" y "alcoxi" abarcan los restos hidrocarburo
lineales o ramificados, provistos como máximo de 6, con preferencia
como máximo de 4 átomos de carbono, a menos que se indique lo
contrario; p.ej. metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo y metoxi, etoxi,
n-propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi,
sec-butiloxi, tert-butiloxi,
respectivamente.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
insaturado y lleva como máximo 6, con preferencia hasta 4 átomos de
carbono, p.ej. vinilo, 2-propenilo,
2,4-butadienilo.
"Cicloalquilo" significa un hidrocarburo
cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
"Alcanoiloxi" y "alcanoilamino"
significan grupos alquil-COO- y
alquil-CONH-, respectivamente, que tienen como
máximo 6, con preferencia hasta 4 átomos de carbono, teniendo
alquilo el significado definido anteriormente.
En el marco de la presente invención,
"heterociclilo" o "heterociclo" significan anillos
heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, saturados o insaturados, sin
sustituir o sustituidos, provistos por lo menos de un heteroátomo
elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de ello el
piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piperidilo,
piperazinilo, piperimidilo, pirrolidinilo, pirazolilo,
pirazolidinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo,
tienilo, furilo,
3H-1,2,3-oxatiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,5-oxaditiolilo, isozazolilo, isotiazolilo,
4H-1,2,4-oxadiazinilo,
1,2,5-oxatiazinilo,
1,2,3,5-oxatiadiazinilo, oxazolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, morfolino, tiomorfolino,
piranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, etc. Entre dichos
heterociclos son preferidos: el piridilo, piperidilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, oxazolidinilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y
tetrahidropiranilo. Estos heterociclos pueden estar sin sustituir o
sustituidos por halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo o cianoalquenilo.
Dos sustituyentes contiguos sobre un anillo
fenilo o sobre un heterociclo pueden formar, juntos, un heterociclo
fusionado de 5 ó 6 eslabones. Son ejemplos de tales anillos el
1H-indolilo, 1H-indazolilo,
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo,
benzo[1,3]dioxolilo,
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo,
quinolinilo o 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo.
Los compuestos de la fórmula A forman sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables por reacción con
ácidos orgánicos o inorgánicos. Son ejemplos de sales de adición de
ácido de los compuestos de la fórmula A las sales obtenidas por
reacción con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos
halogenohídricos, tales como el ácido clorhídrico, bromuro de
hidrógeno e yoduro de hidrógeno, el ácido sulfúrico, el ácido
nítrico, el ácido fosfórico, etcétera; las sales con ácidos
sulfónicos, por ejemplo con ácidos alquil- y arilsulfónicos, por
ejemplo el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido bencenosulfónico,
etcétera, así como las sales con ácidos carboxílicos orgánicos, por
ejemplo con ácido acético, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ascórbico,
etcétera.
Los subgrupos preferidos de las
5-bencil-2,4-diaminopirimidinas
de la fórmula A de la presente invención, provistas de propiedades
antibióticas especialmente valiosas, son los siguientes subgrupos
A1, A2 y A3:
en la
que
R^{20} significa alquilo C1-C6,
alcoxi C1-C6, amino, alquilamino
C1-C6, flúor o cloro y
R^{30} significa alquilo C1-C6,
cicloalquilo C3-C6, di(alquil
C1-C6)amino, N-(cicloalquil
C3-C6)-N-(alquil
C1-C6)amino o un
N-heterociclo de 5 ó 6 eslabones, saturado, unido
mediante el átomo de nitrógeno,
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos.
R^{20} es con preferencia metilo, metoxi,
amino, metilamino o flúor; R^{30} es con preferencia isopropilo,
sec-butilo, ciclobutilo, dimetilamino,
N-ciclopropil-N-metil-amino
o morfolino.
en la
que
R^{20} significa alquilo C1-C6,
alcoxi C1-C6, amino, alquilamino
C1-C6, flúor o cloro,
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos.
R^{20} es con preferencia metilo, metoxi,
amino, metilamino o flúor.
en la
que
R^{20} significa alquilo C1-C6,
alcoxi C1-C6, amino, alquilamino
C1-C6, flúor o cloro,
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos.
R^{20} es con preferencia metilo, metoxi,
amino, metilamino o flúor.
Los compuestos preferidos, provistos de
propiedades antibióticas especialmente valiosas, son los
siguientes:
butano-2-sulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo,
ciclobutano-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo,
morfolino-4-sulfonato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo,
dimetil-sulfamato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ilo,
propano-2-sulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo,
butano-2-sulfonato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo,
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo,
propano-2-sulfonato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo,
propano-2-sulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo,
5-(3'-amino-6-ciclopropilmetoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina,
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos.
Los compuestos de la fórmula A y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse según la
invención,
a) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general
con un compuesto de la fórmula
general
CR^{2}Y
en las que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen el significado definido anteriormente y en las que
los grupos hidroxi fenólicos y los grupos amino/alquilamino
eventualmente presentes se hallan protegidos, uno de los símbolos X
e Y significa un grupo saliente y el otro es un grupo eliminado este
grupo saliente, se eliminan los grupos protectores existentes y
eventualmente se derivatizan los sustituyentes aromáticos de
R^{2}/R^{3} o
bien
b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general
con un compuesto de la fórmula
general
ER^{3}Z
en presencia de una
base,
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado definido anteriormente y en las que los grupos hidroxi
fenólicos y los grupos amino/alquilamino eventualmente presentes se
hallan protegidos, Z significa un grupo saliente y el otro es un
grupo eliminado con este grupo saliente,
se eliminan los grupos protectores existentes y
eventualmente se derivatizan los sustituyentes aromáticos de
R^{2}/R^{3} o bien
c) para obtener los compuestos de la fórmula A,
en la que R^{2} y/o R^{3} contiene un grupo sulfonilo
-SO_{2}-, sometiendo a oxidación el compuesto correspondiente en
el que R^{2} y/o R^{3} contiene el correspondiente grupo
sulfanilo -S-, o bien
d) convirtiendo un compuesto de la fórmula A en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
En la reacción de los compuestos B y C según la
variante a) del procedimiento según la invención se entiende por
grupos eliminables los grupos salientes X o bien Y, que reaccionan
entre sí y, de este modo, forman un producto secundario eliminado,
es decir, ambos "salen". El experto en la materia dispone al
respecto de muchas posibilidades; como ejemplos cabe mencionar las
siguientes formas de ejecución:
X significa por ejemplo bromo, yodo,
metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi,
p-tosilsulfoniloxi; e
Y \ es \
(OH)_{2}B-.
Esta reacción con un ácido
aril/heterociclilborónico C, conocida también como la "adición de
Suzuki", se realiza con preferencia en un disolvente orgánico
inerte, p.ej. dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o
dimetoxietano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y el punto
de ebullición de la mezcla reaccionante. Se añade con preferencia
una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, p.ej. el
carbonato potásico, así como un catalizador, con preferencia un
complejo de paladio, tal como el
tetrakis-trifenil-fosfina-paladio.
Una variante de la adición de Suzuki consiste en
la generación "in situ" del reactivo
R^{2}-B(OH)_{2}, para ello se hace
reaccionar el compuesto de la fórmula B con el tetrahidroxidiboro
protegido (p.ej. el bis(pinacolato)diboro) y con un
compuesto de la fórmula R^{2}Y^{1}, en la que Y^{1} es un
grupo saliente, por ejemplo bromo, yodo, metilsulfoniloxi,
trifluormetilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o
p-tosilsulfoniloxi. Por lo demás, las condiciones de
reacción son las mismas.
En la reacción anterior puede utilizarse como
correactivo de la fórmula C un compuesto arilo/heterociclilo en el
que Y = Sn(alquilo inferior)_{3}, p.ej.
-Sn(CH_{3})_{3} o
-Sn(n-butilo)_{3} ("reacción de
Stille"); -MgHal ("reacción de Grignard"); o -ZnHal, en el
que Hal = bromo o yodo. En esta reacción no se emplea base alguna,
pero se emplea con preferencia el catalizador descrito
anteriormente. Puede ser también ventajoso añadir una sal inerte, en
especial el cloruro de litio.
La reacción anterior puede realizarse también con
los sustituyentes X e Y intercambiados, p.ej. X =
-Sn(CH_{3})_{3} o bien -ZnHal e Y = bromo, yodo,
metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi,
p-tosilsulfoniloxi. Las condiciones de reacción son
fundamentalmente las mismas.
El compuesto de la fórmula E empleado en la
variante b) del procedimiento de la invención contiene un grupo
saliente Z; este es con preferencia cloro, bromo, yodo,
metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o
p-tosilsulfoniloxi, con preferencia cloro o bromo.
La base empleada durante la reacción de los compuestos D y E es con
preferencia un alcóxido inferior de metales alcalinos, en especial
el tert-butóxido potásico, pero puede ser también un
carbonato o un hidruro de metales alcalinos, p.ej. el carbonato
sódico o potásico o el hidruro sódico o potásico. La reacción se
lleva a cabo con preferencia en un disolvente orgánico inerte, p.ej.
la dimetilformamida, la dimetilacetamida, el tetrahidrofurano o el
dioxano o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura
comprendida entre -80ºC y +150ºC, con preferencia entre 0 y 80ºC.
Los grupos hidroxi fenólicos existentes en los reactivos que
intervienen en las variantes a) y b) del procedimiento se protegen
con preferencia por sustitución bencílica para obtener un producto
previo de síntesis. Tal sustitución se efectúa por tratamiento con
el correspondiente halogenuro de bencilo. La eliminación del grupo
protector para obtener el producto final hidroxi se realiza por
catálisis con paladio sobre carbón, p.ej. en etanol/ácido acético, a
temperatura ambiente. Otras posibilidades de protección de los
grupos hidroxi fenólicos consiste en una sustitución metoximetílica.
La introducción se lleva a cabo mediante la reacción con un
halogenuro de metoximetilo, p.ej. con el cloruro, la eliminación del
grupo protector se efectúa p.ej. con cloruro de hidrógeno en
tetrahidrofurano a una temperatura entre 0ºC y 60ºC.
Los grupos hidroxi fenólicos pueden protegerse
también empleando grupos sililo, p.ej. trimetilsililo,
t-butildimetilsililo. Estos se introducen con
ventaja por tratamiento con el correspondiente cloruro de sililo. La
eliminación del grupo protector se efectúa por acción de un
fluoruro, con preferencia un fluoruro de metal alcalino o el
fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente orgánico, p.ej.
dimetilformamida o acetonitrilo, entre 0ºC y 50ºC.
Los grupos hidroxi fenólicos pueden protegerse
también con grupos alcanoílo inferior, p.ej. acetilo. Se introduce
el grupo protector p.ej. por tratamiento con un halogenuro o
anhídrido de alcanoílo inferior, p.ej. con el cloruro, en presencia
de una base, p.ej. el hidróxido sódico, el DBU
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno)
o la diisopropiletilamina. La eliminación se efectúa en condiciones
ligeramente alcalinas (pH entre 7 y 8), p.ej. con hidróxido o
carbonato sódico, entre 0ºC y 50ºC.
Los grupos amino o alquilamino existentes en los
reactivos que intervienen en las variantes a) y b) del procedimiento
se protegen de modo conveniente con trifluoracetilo,
tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. La
introducción de los grupos protectores se efectúa con el anhídrido o
halogenuro correspondiente, en una base, por ejemplo piridina, en un
disolvente inerte, por ejemplo cloruro de metileno, entre -20ºC y la
temperatura ambiente. La eliminación de los grupos protectores se
realiza en muchos casos de modo espontáneo durante la adición o
también por tratamiento con un hidróxido sódico acuoso diluido y
etanol, entre temperatura ambiente y el punto de ebullición de la
mezcla reaccionante.
Los sustituyentes aromáticos de R^{2}/R^{3}
pueden derivatizarse posteriormente. Son ejemplos de ello:
1) -NO_{2} \rightarrow -NH_{2}
Esta reducción se realiza con ventaja por
hidrogenación catalítica con paladio sobre carbón, un ácido
alcanocarboxílico inferior y un alcanol inferior, p.ej. ácido
acético/metanol, entre 20ºC y el punto de ebullición de la mezcla
reaccionante (ver ejemplo 2).
2) -CHO \rightarrow
-CH_{2}-R
en la que R es alquilamino, halogenoalquilamino,
dialquilamino o N-heterociclilo.
Esta adición reductora se efectúa p.ej. por
reacción del aldehído con la amina correspondiente y un borhidruro
de metal alcalino o un cianoborhidruro de metal alcalino, p.ej. el
compuesto sódico, en un alcanol inferior, por ejemplo el metanol,
entre 0ºC y la temperatura ambiente (ver ejemplo 4v).
3) alquilamino \rightarrow dialquilamino
Mediante la alquilación reductora con
formaldehído, del mismo modo que se ha descrito para el apartado 2)
anterior, se introduce un grupo metilo. Otros alquiladehídos
inferiores conducen a un resultado similar (ver ejemplo 4ac y
4ad).
4)
El grupo ciclopropilo se abre por reducción
catalítica con dióxido de platino en una ácido alcanocarboxílico
inferior/un alcanol inferior, p.ej. ácido acético/metanol, entre 20
y 100ºC (ver ejemplo 8a).
5)
La transformación se efectúa por oxidación del
grupo hidroxi, obteniéndose un aldehído, p.ej. con dióxido de
manganeso y posterior síntesis de Wittig con
trifenilfosforanilidenoacetonitrilo en cloruro de metileno y/o
dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 20ºC y el punto
de ebullición de la mezcla reaccionante (ver ejemplo 8d).
6)
Esta reducción se lleva a cabo con un borhidruro
de metal alcalino o con un cianoborhidruro de metal alcalino, p.ej.
el compuesto sódico, en un alcanol inferior, tal como el
isopropanol, entre -20ºC y el punto de ebullición de la mezcla
reaccionante (ver ejemplo 9c, 47 y 48).
7) sustitución de grupos amino aromáticos y
grupos hidroxi fenólicos, p.ej. NH_{2} \rightarrow
NHSO_{2}alquilo; OH \rightarrow OSO_{2}
alquilo; OH \rightarrow carbamoilalcoxi; OH \rightarrow cianoalcoxi; OH \rightarrow alcanoiloxi; OH \rightarrow alcoxialcoxi; OH \rightarrow hidroxialcoxi; OH \rightarrow heterociclilalcoxi.
alquilo; OH \rightarrow carbamoilalcoxi; OH \rightarrow cianoalcoxi; OH \rightarrow alcanoiloxi; OH \rightarrow alcoxialcoxi; OH \rightarrow hidroxialcoxi; OH \rightarrow heterociclilalcoxi.
Estas reacciones se efectúan con el halogenuro
correspondiente, p.ej. con el cloruro, bromuro o yoduro, con la
azida o con el anhídrido de ácido, en un disolvente orgánico inerte,
p.ej. el cloruro de metileno, el cloroformo, la dimetilformamida, la
dimetilacetamida, el tetrahidrofurano o el dioxano, a una
temperatura entre -50ºC y 80ºC. Para la formación del grupo
hidroxialcoxi se hace reaccionar con un derivado hidroxialquilo
protegido, p.ej. con un cloruro de tetrahidropiraniloxialquilo,
yoduro de trimetilsililoxialquilo o yoduro de
t-butil-dimetilsililoxialquilo y a
continuación se elimina el grupo protector en condiciones ácidas,
p.ej. con un ácido inorgánico, p.ej. ácido clorhídrico metanólico, a
temperatura ambiente (ver ejemplo 44, 45, 46, 50, 55, 56, 58, 59 y
61).
8) Saturación de compuestos aromáticos, p.ej.
Esta reacción se lleva a cabo con un borhidruro
de metal alcalino, p.ej. con el compuesto sódico. El grupo quinolina
se transforma en presencia de un catalizador de tipo cloruro de
níquel (II) a temperatura ambiente en el correspondiente grupo
1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Para la obtención de productos finales con un
grupo sulfonilo -SO_{2}- según la anterior variante c) del
procedimiento, se puede obtener el correspondiente compuesto
sulfanilo o sulfinilo y después oxidarlo. Por ejemplo, un
sustituyente alquilsulfanilo de R^{2} (alquiltio) se transforma
por oxidación en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo el
cloruro de metileno, con H_{2}O_{2} o con ácido
m-cloroperbenzoico y ácido trifluoracético y
posterior tratamiento con tiosulfato (Na_{2}S_{2}O_{3}) entre
0ºC y temperatura ambiente, obteniéndose el correspondiente
compuesto alquilsulfonilo.
La obtención de las sales de adición de ácido de
los compuestos de la fórmula A según la variante d) puede realizarse
por un método de por sí conocido, p.ej. por adición de un ácido
orgánico o inorgánico. La temperatura de formación de la sal no es
crítica. Se sitúa por lo general en torno a temperatura ambiente,
pero puede ser algo superior o inferior a la misma, situándose por
ejemplo en el intervalo comprendido entre 0ºC y +50ºC.
Los siguientes esquemas de reacción 1 y 2
ilustran la obtención de los productos finales:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
En los esquemas de reacción 1 y 2, los símbolos
significan:
Y^{1} es un grupo saliente, p.ej. bromo, yodo,
metilsulfoniloxi, trifluormetilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o
p-tosilsulfoniloxi;
R^{4} es alquilo C1-C6;
cicloalquilo C3-C6, (cicloalquil
C3-C6)-alquilo o
heterociclil-alquilo C1-C6;
R^{5}, R^{6} son alquilo
C1-C6; o bien junto con el átomo de nitrógeno
contiguo forman un N-heterociclo saturado de 5 ó 6
eslabones.
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el significado
definido anteriormente.
I \rightarrow III; II \rightarrow III; IV
\rightarrow V; X \rightarrow XI; XIII \rightarrow VIII; XIV
\rightarrow IX
El compuesto de partida II, en el que R^{1} =
etilo, ya es conocido (Proc. Meet., 1980, 177-189),
y los compuestos de partida I, IV y X son compuestos análogos del
mismo, que pueden obtenerse con arreglo al método descrito en los
ejemplos 1, 6 y 25. Las condiciones de reacción son las mismas que
se han descrito anteriormente para la variante a) del
procedimiento.
V \rightarrow VI
La eliminación del grupo protector bencilo V de
los compuestos V se realiza catalíticamente con hidrógeno y paladio
sobre carbón en un alcanol inferior, por ejemplo etanol, y un ácido
alcanocarboxílico inferior, por ejemplo ácido acético concentrado,
entre 0 y 50ºC, con preferencia a temperatura ambiente.
X \rightarrow XII; XI \rightarrow
VI
La eliminación del grupo protector metoximetilo
de los compuestos X se realiza por hidrólisis ácida en un ácido
inorgánico acuoso, p.ej. ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura
comprendida entre temperatura ambiente y el punto de ebullición de
la mezcla reaccionante.
VI \rightarrow VII; VI \rightarrow IX; VI
\rightarrow VIII; XII \rightarrow XIII
Estas reacciones de condensación se efectúan de
igual manera a la que se ha descrito antes en la variante b) del
procedimiento.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la fórmula A y sus sales farmacéuticamente aceptables
posee propiedades antibióticas valiosas. Son eficaces contra un gran
número de microorganismos patógenos, p.ej. el Staphylococcus
aureus, el Streptococcus peumoniae, incluidas las cepas
resistentes, y su acción se debe a la inhibición de la
hidrofolato-reductasa (DHFR) bacteriana.
La inhibición de esta enzima se considera como un
índice de la eficacia antibacteriana. Se determina por el método
descrito por BaCanari y Joyner (Biochemistry 20, 1710
(1981)); véase también P.G. Hartman y col., FEB 242,
157-160 (1988).
Los valores IC_{50} (concentraciones en las que
se inhibe el 50% de la enzima) se determinan gráficamente.
En las siguientes tablas 1 y 2 se recogen las
concentraciones inhibidoras determinas en el ensayos anterior,
correspondientes a los representantes significativos del grupo de
compuestos definido mediante la fórmula A. En ellas se indican:
Columna 1: MIC SP1/1; \mug/ml (Streptococcus
pneumoniae 1/1, resistente al trimetoprim y a la penicilina,
serotipo 6; material aislado clínicamente, almacenado a -80ºC).
Bibliografía técnica: H. Locher y col., Can. J. Infect. Dis. 6,
supl. C, p. 469C.
Columna 2: MIC Sa101; \mug/ml (Streptococcus
pneumoniae 101, resistente al MRSA^{*)} y la trimetoprim;
material aislado clínicamente, almacenado a -80ºC). Bibliografía
técnica: A. Burdeska y col., FEBS 266,
159-162, 1999; G. Dale y col., J. Mol. Biol.
266, 23-30, 1997.
Columna 3: DHFR SP1/1; \muM - los valores
IC_{50} en \muM frente al DHFR purificado de la anterior cepa
Sp1/1 del Streptococcus pneumoniae.
Columna 4: DHFR Sa1; \muM - los valores
IC_{50} en \muM frente al DHFR purificado de la cepa 157/4696
(muy resistente al trimetoprim; material aislado clínicamente) del
Staphylococcus aureus. Bibliografía técnica: Burdeska y col.,
FEBS 266, 159-162, 1999; G. Dale y col., J.
Mol. Biol. 266, 23-30, 1997.
*) MRSA = Methicillin Resistant
Staphylococcus aureus
Los productos de la invención pueden utilizarse
como agentes terapéuticos, p.ej. en forma de preparados
farmacéuticos destinados a la aplicación enteral o parenteral. Los
productos de la invención pueden administrarse por ejemplo por vía
peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas lacadas, grageas,
cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones; por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios; o
parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
puede realizarse por métodos que son familiares a todos los expertos
en la materia, para ello se incorporan los compuestos de la
invención, eventualmente combinados con otros compuestos
terapéuticamente valiosos, junto con los vehículos o materiales de
soporte (excipientes) sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes,
terapéuticamente compatibles, y eventualmente los auxiliares
farmacéuticos habituales, a una forma de administración
galénica.
En calidad de excipientes son idóneos tanto los
excipientes inorgánicos como los orgánicos. Pueden emplearse como
materiales excipientes de tabletas, tabletas lacas, grageas y
cápsulas de gelatina dura por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz
y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Para las
cápsulas de gelatina blanda son idóneos como excipientes por ejemplo
los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles
semisólidos y líquidos (en función de la naturaleza del principio
activo puede que no sea necesaria la presencia de un excipiente en
las cápsulas de gelatina blanda). Para la fabricación de soluciones
y jarabes son idóneos como excipientes por ejemplo el agua, los
polioles, la sacarosa, el azúcar invertido y la glucosa. Para
soluciones inyectables son idóneos como excipientes por ejemplo el
agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites
vegetales. Para los supositorios son idóneos como excipientes por
ejemplo los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas
y los polioles semilíquidos y líquidos.
En calidad de adyuvantes farmacéuticos se toman
en consideración los conservantes habituales, solubilizantes,
estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica,
tampones, materiales de recubrimiento y antioxidantes.
Para la aplicación parenteral se suministran los
compuestos de la fórmula I o bien sus sales con preferencia en forma
de liofilizados o de polvos secos que se diluyen con los excipientes
habituales, por ejemplo agua o una solución salina isotónica.
Tal como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de la fórmula I y sus sales tienen acción antibacteriana.
Inhiben la dihidrofolato-reductasa bacteriana y
potencian la acción antibacteriana de las sulfonamidas, p.ej. del
sulfisoxazol, sulfadimetoxina, sulfametoxazol,
4-sulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidina,
2-sulfanilamido-4,5-dimetil-pirimidina
o sulfaquinoxalina, sulfadiazina, sulfamonometoxina,
2-sulfanilamido-4,5-dimetil-isoxazol
y otros inhibidores de enzimas, que participan en la biosíntesis del
ácido fólico, p.ej. los derivados de pteridina.
Para tales combinaciones de uno o varios de los
compuestos A de la invención con sulfonamidas se toman en
consideración en la medicina humana las aplicaciones oral, rectal y
parenteral. La proporción entre el compuesto de la fórmula A y la
sulfonamida puede variar dentro de amplios márgenes; se sitúa por
ejemplo entre 1:40 (partes en peso) y 1:1 (partes en peso); la
proporción preferida se sitúa entre 1:10 y 1:2.
Una tableta puede contener p.ej. 80 mg de un
compuesto de la fórmula A de la invención y 400 mg de
sulfametoxazol; una tableta infantil puede contener 20 mg de un
compuesto de la fórmula A de la presente invención y 100 mg de
sulfametoxazol; un jarabe puede contener (por cada 5 ml) 40 mg del
compuesto de la fórmula A y 200 mg de sulfametoxazol.
Para un adulto se toma en consideración una dosis
diaria de 0,2 g a 2 g de un compuesto de la fórmula A de la presente
invención.
Los compuestos de la fórmula A se caracterizan
por una intensa acción antibacteriana y un marcado efecto
sinergético cuando se combinan con sulfonamidas así como una buena
compatibilidad.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Las temperaturas se indican en grados centígrados.
Obtención del compuesto de la fórmula (I), en la
que R^{1} es etilo (producto intermedio clave; esquema 1):
Este compuesto puede obtenerse mediante la
siguiente serie de reacciones (etapas a)-g)):
Etapa
a)
En atmósfera de argón y con agitación se disuelve
el ácido 3,5-dihidroxibenzoico (500 g, 3,24 moles)
en metanol (2000 ml). Se enfría a 1ºC y a una temperatura entre 1 y
6ºC se añade por goteo en 90 minutos una solución de
N-yodosuccinimida (730 g, 3,24 moles) en metanol
(2000 ml). Pasada una hora se vierte la solución reaccionante sobre
agua-hielo (1500 ml) y se trata con una solución de
tiosulfato sódico al 5% en agua (500 ml) hasta que se produce una
decoloración. Se extrae la mezcla con éter de metilo y
tert-butilo (4050 ml). A continuación se lava la
fase orgánica dos veces con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (2000 ml) y se extrae de nuevo la fase acuosa con éter de
metilo y tert-butilo (2 x 3240 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico (160 g), se filtran y
se concentran. Se cristaliza el residuo en agua. Rendimiento: 816 g
(90%) en forma de cristales de color crema claro, p.f.
245-248ºC.
EM: 280 (M).
Etapa
b)
Con agitación y en atmósfera de argón se disuelve
el ácido
3,5-dihidroxi-4-yodo-benzoico
(810 g, 2,89 moles) en metanol (3800 ml), se trata con cuidado con
ácido sulfúrico (57,5 ml) y se calienta a 60ºC. Pasadas 3 horas a
esta temperatura se añade de nuevo ácido sulfúrico (12 ml) y se
prosigue la agitación durante 45 minutos. Una vez eliminado el baño
de calentamiento se añade agua (5000 ml) con cuidado y se enfría a
0ºC. Seguidamente se filtran con succión los cristales precipitados,
se lavan con agua-hielo (2 x 500 ml) y se secan con
alto vacío. Rendimiento: 772 g (90%) en forma de cristales blancos,
de p.f. 222-223ºC.
EM: 294 (M); 263
(M-OCH_{3}).
Etapa
c)
Se disuelve el
3,5-dihidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo (283 g, 1,30 moles) en acetona (6170 ml) y se trata con
carbonato potásico (362 g, 2,62 moles) y con sulfato de dietilo (402
g, 2,61 moles). A continuación se agita en ebullición a reflujo
durante 3 horas (pasadas 2,5 horas se diluye con acetona (1000 ml)).
Pasadas 3 horas se añade de nuevo sulfato de dietilo (20,4 g, 0,13
moles). Pasadas en total 5,5 horas se filtra la mezcla reaccionante
en caliente. Se lava el residuo gelatinoso con acetona (40ºC, 2 x
1000 ml y 1500 ml). Se reúnen las fases acetónicas, se concentran
hasta 1000 ml y se dejan en reposo a 0ºC durante una noche. Se
filtran con succión los cristales precipitados, se lavan con acetona
(-20ºC, 250 ml) y se secan (alto vacío). Rendimiento: 437 g (96%) en
forma de cristales blancos.
EM: 350 (M).
Etapa
d)
Se disuelve a 35ºC el
3,5-dietoxi-4-yodo-benzoato
de metilo (403 g, 1,15 moles) en tetrahidrofurano (2300 ml) y
después se enfría a +8ºC. En 190 minutos y entre 9 y 11ºC se añade
por goteo enfriando con un baño de hielo el hidruro de
di-isobutil-aluminio 1,2 M en
tolueno (2400 ml, 2,85 moles). Pasados 30 minutos a +10ºC se vierte
la mezcla reaccionante sobre hielo (2820 g) y se trata con agitación
vigorosa con una solución acuosa 3N de ácido clorhídrico (4030 ml).
A continuación se añade tolueno (2820 ml) y se agita vigorosamente.
Se separa la fase orgánica, se lava sucesivamente con una solución
acuosa 0,3 N de ácido clorhídrico (4030 ml) y una solución acuosa
(saturada 1/4) de cloruro sódico (4030 ml). Se extraen finalmente
las fases acuosas con tolueno (2015 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico (400 g), se filtran con
succión y se concentran.
Rendimiento: 396 g de una masa sólida blanca, que
se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
EM: 322 (M).
Etapa
e)
Con agitación y en atmósfera de argón se disuelve
el
(3,5-dietoxi-4-yodo-fenil)-metanol
(393 g, máximo: 1,15 moles) en cloruro de metileno (3930 ml) y se
trata con dióxido de manganeso (593 g, 6,9 moles). Pasadas 15 horas
en ebullición a reflujo se filtra la solución calienta a través de
un filtro de presión de 2,5 litros de capacidad y se lava después
con cloruro de metileno (1000 ml, 35ºC). Se reúnen las fases
orgánicas, se concentran y se mantienen en ebullición a reflujo con
n-hexano (1650 ml) durante 2 horas, se enfrían a
0ºC, se filtran con succión y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 324 g de cristales ligeramente
amarillos (88%, contando 2 etapas).
EM: 320 (M).
Etapa
f)
En atmósfera de argón y con agitación se disuelve
el tert-butilato potásico (120,7 g, 1,07 moles) en
tert-butanol (790 ml) caliente. A continuación se
enfría la solución a 40ºC y se vierte en 25 minutos sobre una
solución compuesta por
3,5-dietoxi-4-yodo-benzaldehído
(286 g, 0,893 moles) y 3-anilinopropionitrilo (158
g, 1,08 moles) en sulfóxido de dimetilo (490 ml) a
38-40ºC (20 minutos). A continuación se calienta la
mezcla reaccionante a 58-60ºC durante 2 horas.
Pasado este tiempo se destilan 980 ml de disolvente. Se diluye la
solución caliente con agua (2650 ml), se enfría a temperatura
ambiente, se filtra, se lava con agua (2 x 1000 ml) y se seca. Se
agita la masa cristalina de color amarillo claro (369,5 g) con éter
de diisopropilo (2200 ml) a 50ºC, se filtra, se lava con éter de
diisopropilo (2 x 500 ml) y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 323 g de cristales de color
débilmente crema (67%).
EM (ISP): 449,2 (M+H)^{+}; 466,1
(M+NH_{4})^{+}; 471,0 (M+Na)^{+}.
Etapa
g)
Se disuelve clorhidrato de guanidina (192,1 g,
2,01 moles) en etanol (2420 ml) y se trata con
tert-butilato potásico (245,6 g, 2,19 moles). Se
mantiene la temperatura de la mezcla reaccionante por debajo de 38ºC
mediante un ligero enfriamiento. A continuación se añade el
2-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
(270 g, 0,60 moles) y se calienta la mezcla reaccionante a
67-69ºC durante 20 horas. Después se diluye la
solución reaccionante caliente con agua (1000 ml), se enfría a 3ºC y
se filtra. Se lavan los cristales sucesivamente con etanol (2 x 500
ml, -20ºC), agua (2 x 500 ml), etanol (500 ml, -20ºC) y
n-pentano (500 ml) y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 228 g de cristales de color crema
claro (92%).
EM (ISP): 415,1 (M+H)^{+}.
En atmósfera de argón se prepara una suspensión
detetrakis-trifenilfosfina-paladio
(555 mg, 0,48 mmoles) en dimetoxietano (7 ml) y se le añade la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (4,14 g, 10 mmoles) en dimetoxietano (60 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos se añade el ácido
3-amino-fenilborónico monohidratado
(2,37 g, 15 mmoles) en etanol (17 ml), se agita a temperatura
ambiente durante 10 minutos más, se añade una solución acuosa 2M de
carbonato sódico (44 ml) y después se mantiene en ebullición a
reflujo durante 4 horas. Se concentra la mezcla reaccionante, se
agita el residuo con agua y se filtra con
succión. Se agita la torta del filtro con MeOH (230 ml) y se filtra con succión. Se concentra el líquido filtrado y se cromatografía a través de gel de sílice (225 g) empleando como eluyente una mezcla de cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 19/1/0,05 y después = 90/10/1. Se reúnen las fracciones puras, se concentran y se secan con alto vacío.
succión. Se agita la torta del filtro con MeOH (230 ml) y se filtra con succión. Se concentra el líquido filtrado y se cromatografía a través de gel de sílice (225 g) empleando como eluyente una mezcla de cloruro de metileno/metanol/amoníaco = 19/1/0,05 y después = 90/10/1. Se reúnen las fracciones puras, se concentran y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 3,2 g (85%) de la
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 380,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 1,13 (t, J = 6,9, 6H), 3,57 (s, 2H), 3,87 (q, J = 6,9,
4H), 4,86 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,12 (s, 2H),
6,3-6,4 (m, 3H), 6,56 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,56 (s,
1H).
De modo similar al descrito se obtienen:
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol) y ácido fenilborónico (488 mg, 4
mmoles) se obtienen 264 mg (72%) de la
5-(2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro, de p.f. 187-188ºC.
EM (ISP): 365,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol) y ácido
naftalen-2-il-borónico
(690 mg, 4 mmoles) se obtienen 327 mg (79%) de la
5-(3,5-dietoxi-4-naftalen-2-il-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro, de p.f. 189-191ºC.
EM (ISP): 365,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles) y ácido
5-(1H-indolil)-borónico (161 mg, 1
mmol) se obtienen 103 mg (51%) de la
5-(3,5-dietoxi-4-(1H-indol-5-il)-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro, de p.f. 103-105ºC.
EM (ISP): 404,4 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles) y ácido
6-(1H-indolil)-borónico (161 mg, 1
mmol) se obtienen 120 mg (60%) de la
5-(3,5-dietoxi-4-(1H-indol-6-il)-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
Punto de fusión: 176-178ºC.
EM (ISP): 404,4 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (828 mg, 2,0 mmoles) y ácido
6-hidroxi-2-naftaleno-borónico
(2,42 g, 8,0 mmoles) se obtienen 732 mg (85%) del
6-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,6-dietoxi-fenil]-naftalen-2-ol
en forma de polvo de color crema.
Punto de fusión: 250-251ºC.
EM (ISP): 431,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (230 mg, 0,55 mmoles) y ácido
5-(1H-indazol)-borónico (89 mg, 0,55
mmoles) se obtienen 57 mg (26%) de la
5-[3,5-dietoxi-4-(1H-indazol-5-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
Punto de fusión: 174ºC.
EM (ISP): 405,3 (M+H)^{+}.
El ácido
5-(1H-indazol)-borónico empleado en
el ejemplo 2g) se obtiene del modo siguiente a partir del
5-bromoimidazol:
Se introduce en un matraz el éter de dietilo (10
ml) y después el 5-bromoindazol (638 mg, 3,24
mmoles) y a -20ºC (baño de enfriamiento) se les añade en 15 minutos
una solución 1,6 M de n-butil-litio
en n-hexano (4,05 ml, 6,48 mmoles). Se retira el
baño de enfriamiento, se prosigue la agitación de la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante una hora más, después se
diluye con éter de dietilo (10 ml) y se prosigue la agitación a
temperatura ambiente durante 90 minutos y a 30ºC durante 15 minutos.
Se vierte la mezcla reaccionante a -70ºC sobre una solución que se
compone de borato de trimetilo (0,36 ml, 3,24 mmoles) en éter de
dietilo (5 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 3
horas más. A continuación se trata la mezcla reaccionante con éter
de dietilo (20 ml) y se prosigue la agitación a temperatura ambiente
durante 12 horas. Seguidamente se vierte la mezcla reaccionante
sobre una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, se extrae con
éter de dietilo, se seca con sulfato magnésico, se filtra con
succión y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel
de sílice (100 g) empleando como eluyente una mezcla de cloruro de
metileno/metanol = 97,5/2,5 y después = 90/10.
Rendimiento: 100 mg (19%) del ácido
5-(1H-indazol)-borónico en forma de
polvo de color crema.
EM (ISN): 161,3
(M-H)^{-}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol) y ácido
2H-1,4-benzoxazina-3,4-dihidro-6-borónico
(179 mg, 1 mmol) se obtienen 251 mg (60%) de la
5-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-3,5-dietoxi-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de cristales marrones.
EM (ISP): 422,3 (M+H)^{+}.
El ácido
2H-1,4-benzoxazina-3,4-dihidro-6-borónico
empleado en el ejemplo (2h) se obtiene del modo siguiente a partir
de la
2H-3,4-dihidro-6-bromo-1,4-benzoxazina:
Se disuelve la
2H-3,4-dihidro-6-bromo-1,4-benzoxazina
(600 mg, 2,8 mmoles) en tetrahidrofurano absoluto (30 ml) y se trata
a 0ºC con hidruro sódico (202 mg, del 55%, 4,2 mmoles). Se agita a
esta temperatura durante una hora, se añade
tert-butil-dimetil-clorosilano
(465 mg, 3,08 mmoles) y se prosigue la agitación de la mezcla a
temperatura ambiente durante media hora. A continuación se enfría la
mezcla reaccionante a -78ºC, se le añade lentamente el
tert-butil-litio (5,61 ml de una
solución 1,5 M; 5,6 mmoles) y se continúa agitando a -78ºC (baño de
enfriamiento) durante un cuarto de hora. Seguidamente se añade el
trimetoxiborato (0,625 ml, 5,6 mmoles) y se retira el baño de
enfriamiento. Tan pronto la mezcla reaccionante alcanza la
temperatura ambiente se añade ácido clorhídrico acuoso (10 ml de una
solución 2M; 20 mmoles) y se prosigue la agitación de la mezcla a
temperatura ambiente durante una hora. Después se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua-hielo y se extrae dos veces
con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico, se filtran con succión y se elimina el disolvente
por evaporación. Se recristaliza el residuo en una mezcla 1/1 de
n-hexano/acetato de etilo.
Rendimiento: 163 mg (32%) del ácido
2H-1,4-benzoxazina-3,4-dihidro-6-borónico
en forma de polvo marrón.
RMN-H^{1} (250 MHz, en DMSO,
ppm) \delta = 3,1 (ancha, singulete, 2H), 4,0 (ancha, singulete,
2H), 5,47 (ancha, singulete, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,93
(s, 1H).
Se suspende la
5-(2,6-dietoxi-4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(616 mg, 1,5 mmoles) en cloruro de metileno (12 ml) y se trata con
ácido trifluoracético (0,276 ml, 3,6 mmoles). Se enfría a 0ºC y se
añade ácido m-cloroperbenzoico (456 mg, 2,25
mmoles). Pasados 40 minutos se añade una solución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (15 ml) y se agita a temperatura
ambiente durante 15 minutos. Seguidamente se extrae con cloruro de
metileno (60 ml), se lava con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra con
succión y se concentra. Se cromatografía el producto en bruto a
través de gel de sílice (100 g) empleando como eluyente una mezcla
de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH (conc.) = 19/1/0,05.
Rendimiento: 172 mg (26%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metanosulfonil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM: 442 (M).
El anterior compuesto de partida, la
5-(2,6-dietoxi-4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo (2a):
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (1,243 g, 3,0 mmoles) y ácido
4-(metiltio)-fenilborónico (0,780 g, 4,64 mmol) se
obtienen después de recristalizar en éter de dietilo 1,09 g (89%) de
la
5-(2,6-dietoxi-4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina.
EM: 410 (M).
Se obtiene por el mismo método descrito en el
ejemplo (2i) (producto secundario de la reacción).
Partiendo de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(616 mg, 1,5 mmoles) se obtienen 444 mg (67%) de la
(RS)-5-(2,6-dietoxi-4'-metanosulfinil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM: 426 (M); 411
(M-CH_{3}).
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1,0 mmoles) y de ácido
3-tiofeno-bórico (191 mg, 1,5
mmoles) se obtienen después de recristalizar en metanol 146 mg (40%)
de la
5-(3,5-dietoxi-4-tiofen-3-il-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 371,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1,0 mmoles) y de ácido
3,4-dimetoxi-fenil-bórico
(363 mg, 2,0 mmoles) se obtienen después de recristalizar en agua y
metanol 328 mg (77%) de la
5-(2,6-dietoxi-3',4'-dimetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillento.
EM (ISP): 425,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles) y de ácido
2-tiofeno-borónico (108 mg, 0,96
mmoles) se obtienen después de recristalizar en metanol 110 mg (59%)
de la
5-(3,5-dietoxi-4-tiofen-2-il-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
Punto de fusión: 202-203ºC.
EM (ISP): 371,1 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles) y de ácido
4-metoxi-3-metil-fenil-borónico
(125 mg, 0,75 mmoles) se obtienen 172 mg (84%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metoxi-3'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 409,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (100 mg, 0,24 mmoles) y de ácido
2-furano-borónico (108 mg, 0,96
mmoles) se obtienen después de recristalizar en metanol 54 mg (63%)
de la
5-(3,5-dietoxi-4-furan-2-il-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
Punto de fusión: 196-198ºC.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (300 mg, 0,72 mmoles), de ácido
3-piridina-borónico (221 mg, 1,8
mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (42
mg, 0,036 mmoles) en dimetilformamida (15 ml), etanol (3 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2 ml) se obtienen después de
recristalizar en metanol 163 mg (62%) de la
5-(3,5-dietoxi-4-piridin-3-il-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 366,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (300 mg, 0,72 mmoles) y de ácido
4-metil-fenilborónico (147 mg, 1,08
mmoles) se obtienen 193 mg (71%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metilbifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 379,3 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 182-185ºC.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
1,3-benzodioxol-5-borónico
(166 mg, 1,0 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml) se obtienen después
de recristalizar en metanol 129 mg (63%) de la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3,5-dietoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 409,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
4-benciloxi-3-metil-fenilborónico
(242 mg, 4,64 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml) se obtienen después
de agitar con 20 ml de n-hexano/éter de dietilo
(3/1) 220 mg (91%) de la
5-(4'-benciloxi-2,6-dietoxi-3'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 485,4 (M+H)^{+}.
Se disuelve la
5-(4'-benciloxi-2,6-dietoxi-3'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(214 mg, 0,44 mmoles) en metanol (20 ml) y en ácido acético
concentrado (2 ml) y se hidrogena con un catalizador de Pd al 10%
sobre C (250 mg). Se filtra el catalizador con succión, se lava
después con metanol y se concentra por evaporación. Se agita el
residuo con éter de dietilo (25 ml), se filtra con succión, se lava
con éter de dietilo y se seca con alto vacío. A continuación se
suspende el polvo incoloro (129 mg) en agua (2 ml), se ajusta el pH
a 10 mediante la adición de una solución acuosa concentrada de
amoníaco, se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, se
filtra con succión, se lava bien con agua y se seca con alto
vacío.
Rendimiento: 111 mg (64%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-3-metil-bifenil-4-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 395,2 (M+H)^{+}.
El ácido
4-benciloxi-3-metil-fenilborónico
empleado se obtiene en dos etapas (a-b) partiendo
del
4-bromo-2-metil-fenol.
Etapa
a)
Se disuelve el
4-bromo-2-metil-fenol
(1,0 g, 5 mmoles) en dimetilformamida (25 ml, secada con un tamiz
molecular) y se trata con tert-butilato potásico
(0,8 g, 7,0 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante una
hora, se enfría a 0ºC con baño de hielo y se trata durante 45
minutos con una solución de cloruro de bencilo (0,7 ml, 6,0 mmoles)
en dimetilformamida (15 ml, secada con tamiz molecular). Se prosigue
la agitación a 0ºC durante una hora y a temperatura ambiente durante
dos horas. Después de este tiempo se elimina el disolvente por
evaporación, se añade agua al residuo, se extrae con acetato de
etilo, se lava con agua y se seca con sulfato magnésico, se filtra
con succión y se concentra. Se seca el residuo resultante con alto
vacío hasta peso constante. Rendimiento: 1,5 g del
4-bromo-1-benciloxi-2-metil-benceno
en forma de polvo de color crema, que se emplea en la etapa
siguiente sin más purificación.
EM: 276 (M).
Etapa
b)
Se disuelve el
4-bromo-1-benciloxi-2-metil-benceno
(6,9 g, 25 mmoles) en tetrahidrofurano (37,5 ml, secado con tamiz
molecular) y se enfría a -78ºC. En 30 minutos se le añade una
solución 1,6 M de n-butil-litio en
n-hexano (17 ml, 27,5 mmoles), de tal manera que la
temperatura no rebase los -70ºC. Pasados otros 10 minutos a esta
temperatura se añade por goteo en 25 minutos el borato de trimetilo
(8,3 ml, 75 mmoles) sin rebasar los -70ºC. Se deja calentar
lentamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. A continuación se enfría a 0ºC y se añade por goteo una
solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. Se diluye la mezcla
reaccionante con agua y acetato de etilo, se separan las fases y se
extrae de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan sucesivamente con agua y con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Rendimiento: 3,95 g (65%) del ácido
4-benciloxi-3-metil-fenilborónico
en forma de polvo blanco.
EM (ISN): 301,2
(M-H)^{-}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (11,677 g, 28,19 mmoles) y de ácido
4-metoximetoxi-fenilborónico (7,934
g, 43,6 mmoles) se obtienen después de recristalizar en metanol de
modo similar al descrito en el ejemplo (2a) 10,07 g (84%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo grisáceo.
EM (ISP): 425,5 (M+H)^{+}.
Se disuelve la
5-(2,6-dietoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(10,06 g, 23,7 mmoles) en metanol (410 ml) y se les añade una
solución 3N de ácido clorhídrico en metanol (119,1 ml, 357,3
mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a una temperatura de 56ºC
durante 30 minutos y se concentra. A continuación se agita el
residuo gris con agua (400 ml), se ajusta el pH a 9 por adición de
una solución acuosa saturada de amoníaco (unos 8 ml) y se agita la
mezcla durante 15 minutos. Se filtra la suspensión grisácea con
succión y se seca con alto vacío. Se obtienen 8,85 g (98%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-ol
en forma de polvo grisáceo.
EM (ISP): 381,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
3-cianofenil-borónico (147 mg, 1,0
mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml), después de
cromatografiar a través de gel de sílice (100 g) empleando como
eluyente una mezcla de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc.
= 19/1/0,05 y después de recristalizar en una mezcla de
n-hexano/éter de dietilo 3/1 (20 ml) y metanol (1
ml) se obtienen 52 mg (27%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-carbonitrilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 390,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
4-dimetilamino-fenilborónico (165
mg, 1,0 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml), después de
recristalizar en una mezcla de n-hexano/éter de
dietilo 3/1 (20 ml) se obtienen 143 mg (70%) de la
5-(4'-dimetilamino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 408,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (300 mg, 0,72 mmoles), de ácido
4'-morfolin-4-ilmetil-fenilborónico
(260 mg, 1,08 mmoles) se obtienen 185 mg (56%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 464,3 (M+H)^{+}.
Punto de fusión > 250ºC.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
3,4-etilendioxi-fenilborónico (180
mg, 1,0 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml), después de
recristalizar sucesivamente en una mezcla de
n-hexano/éter de dietilo 3/1 (20 ml) y metanol se
obtienen 124 mg (59%) de la
5-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3,5-dietoxi-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo
incoloro.
incoloro.
EM (ISP): 423,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
3-dimetilamino-fenilborónico (165
mg, 1,0 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml), después de
recristalizar sucesivamente en una mezcla de
n-hexano/éter de dietilo 3/1 (20 ml) y metanol se
obtienen 151 mg (74%) de la
5-(3'-dimetilamino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 408,4 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
3-nitro-fenilborónico (167 mg, 1,0
mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml), después de
recristalizar sucesivamente en una mezcla de
n-hexano/éter de dietilo 3/1 (20 ml) y cloruro de
metileno se obtienen 146 mg (71%) de la
5-(2,6-dietoxi-3'-nitro-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 410,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles), de ácido
4-metoxi-3-metoximetil-fenilborónico
(196 mg, 1,0 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (28
mg, 0,024 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml) y una
solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,2 ml), después de
recristalizar sucesivamente en una mezcla de
n-hexano/éter de dietilo 3/1 (30 ml) se obtienen 200
mg (91%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metoxi-3'-metoximetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 439,4 (M+H)^{+}.
El ácido
4-metoxi-3-metoximetil-fenilborónico
empleado se obtiene en dos etapas (a-b) a partir del
alcohol
5-bromo-2-hidroxi-bencílico:
\newpage
Etapa
a)
Se disuelve el alcohol
5-bromo-2-hidroxibencílico
(4,4 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml, secado con un tamiz
molecular), se le añade una suspensión de hidruro sódico al 60% en
aceite (3,2 g, 80 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante
una hora. A continuación se añade yoduro de metileno (3,75 ml, 60
mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 22 horas.
Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye
con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan sucesivamente con agua y con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico, se
filtran con succión y se concentran. Se cromatografía el aceite
amarillo resultante a través de gel de sílice (100 g) con
n-hexano/acetato de etilo = 4/1.
Se obtienen 3,04 g (66%) del
4-bromo-1-metoxi-2-metoximetil-benceno
en forma de aceite incoloro.
EM: 232 (M).
Etapa
b)
Se obtiene por un método similar al descrito para
el ácido
4-benciloxi-3-metilfenilborónico
(ver ejemplo 2s), etapa b).
Partiendo de
4-bromo-1-metoxi-2-metoximetil-benceno
(3,77 g, 16,3 mmoles) se obtienen 1,55 g (49%) del ácido
4-benciloxi-3-metil-fenilborónico
en forma de polvo incoloro.
EM (ISN): 195,3
(M-H)^{-}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (828 mg, 2,0 mmoles) y del ácido
(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-borónico
(632 mg, 4,0 mmoles) se obtienen después de cristalización en
metanol 55 mg (7%) del
[5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,6-dietoxi-fenil]-tiofen-2-il]-metanol.
Punto de fusión: 225-228ºC.
EM (ISP): 401,3 (M+H)^{+}.
El ácido
(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-borónico
se obtiene del modo siguiente a partir del
2-hidroximetil-tiofeno.
Se disuelve el
2-hidroximetil-tiofeno (2,28 g, 20
mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml, secado con tamiz molecular) y se
enfría a -78ºC en atmósfera de argón. Se añade lentamente, por
goteo, una solución 1,6 M de
n-butil-litio en
n-hexano (25 ml, 40 mmoles). A continuación se deja
calentar la mezcla reaccionante a -30ºC, se enfría de nuevo a -78ºC
y se añade por goteo en 15 minutos, entre -78 y -70ºC, una solución
de borato de trimetilo (6,69 ml, 60 mmoles) en tetrahidrofurano (20
ml). Se agita a -78ºC durante 2 horas, se deja calentar a
temperatura ambiente y se vierte sobre agua (50 ml), se ajusta el pH
a 3 por adición de una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (28
ml), se extrae con éter de dietilo, se lava con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra
con succión y se concentra.
Rendimiento: 1,1 g (36%) de ácido
(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-borónico
en forma de aceite marrón.
EM: 158 (M).
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (1,24 g, 3,0 mmoles) y del ácido
(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-borónico
(1,02 g, 4,5 mmoles) se obtienen después de cristalización en
metanol/cloruro de metileno (2/1) 280 mg (20%) de la
5-[3,5-dietoxi-4-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
Punto de fusión: 213-214ºC.
EM (ISP): 470,2 (M+H)^{+}.
El ácido
(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-borónico
se obtiene de modo similar al descrito para el ácido
(5-hidroximetil-tiofen-2-il)-borónico
(ejemplo 2ab) partiendo de la
4-tiofen-2-ilmetil-morfolina
(1,83 g, 10 mmoles).
Rendimiento: 900 mg (40%) del ácido
(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-borónico
en forma de polvo de color crema.
Punto de fusión: 100ºC (descomposición).
EM (ISN): 226,2
(M-H)^{-}.
La
4-tiofen-2-ilmetil-morfolina
empleada para ello se obtiene del modo siguiente, partiendo del
2-clorometil-tiofeno.
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3
días el 2-clorometil-tiofeno (2,11
g, 16 mmoles), la morfolina (1,39 ml, 16 mmoles) y el carbonato
sódico (anhidro, 1,76 g, 16 mmoles) en tolueno (3,2 ml, secado con
tamiz molecular). A continuación se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se diluye con agua, se extrae con éter de
dietilo, se lava dos veces con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra con succión y
se concentra.
Rendimiento: 2,7 g (92%) de la
4-tiofeno-2-ilmetil-morfolina
en forma de líquido marrón.
EM: 183 (M).
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (828 mg, 2 mmoles), de ácido
3-nitro-4-metil-fenilborónico
(724 mg, 4 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(83,3 mg, 0,07 mmoles) en dimetilformamida (3 ml), etanol (0,84 ml)
y una solución acuosa 2M de fosfato potásico (5,5 ml, 11,0 mmoles)
en dimetilformamida, se obtienen de modo similar al descrito en el
ejemplo 2a 800 mg (94%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metil-3'-nitro-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 424,2 (M+H)^{+}.
Se disuelve la
5-(2,6-dietoxi-4'-metil-3'-nitro-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(105 mg, 0,25 mmoles) en ácido acético conc. (6 ml), agua (0,3 ml) y
etanol (1,5 ml) y se hidrogena con un catalizador de Pd al 10% sobre
C (85 mg). A continuación se separa el catalizador filtrando con
succión, se lava bien con etanol y se elimina el disolvente por
evaporación. Se recoge el residuo en agua (20 ml) y se ajusta el pH
a 9-10 con NH_{4}OH conc., con lo cual precipita
el producto. Después de agitar durante 30 minutos se filtra el
producto precipitado con succión, se lava con agua y se seca con
alto vacío.
Rendimiento: 77 mg (78%) de la
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-4'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo marrón.
EM (ISP): 394,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (300 mg, 0,72 mmoles), de ácido
4-benciloxi-3-flúor-fenilborónico
(445 mg, 1,81 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (50
mg, 0,043 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) y una solución acuosa
2M de fosfato potásico (2,1 ml) de modo similar al descrito en el
ejemplo 2a después de cromatografiar a través de gel de sílice con
cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc. = 90/10/1 se obtienen
110 mg (30%) de la
5-(4'-benciloxi-2,6-dietoxi-3'-flúor-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 489,3 (M+H)^{+}.
Se disuelve la
5-(4'-benciloxi-2,6-dietoxi-3'-flúor-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(110 mg, 0,23 mmoles) en etanol (3 ml), ácido acético concentrado (9
ml) y agua (1 ml) y se hidrogena con un catalizador de Pd al 10%
sobre C (80 mg). Se filtra el catalizador con succión y se concentra
la solución por evaporación. Se recoge el residuo en un poco de
agua, se ajusta el pH a 9-10 con NH_{4}OH conc.,
se filtra el sólido precipitado con succión, se lava con agua y se
seca con alto vacío.
Rendimiento: 52 mg (58%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-3-flúor-bifenil-4-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 399,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (178 mg, 0,43 mmoles), de ácido
3-metilsulfonil-fenilborónico (140
mg, 0,86 mmoles) y
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (69
mg, 0,060 mmoles) en dimetoxietano (4 ml), etanol (3 ml) y carbonato
sódico (387 mg, 3,6 mmoles) en agua (4,5 ml) y de modo similar al
descrito en el ejemplo 2a después de cristalizar en metanol se
obtienen 110 mg (63%) de la
5-(2,6-dietoxi-3'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 411,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(2,6-dietoxi-3'-metilsulfanil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(205 mg, 0,5 mmoles) y por un método similar al descrito en el
ejemplo (2i) se obtienen 73 mg (33%) de la
5-(2,6-dietoxi-3'-metilsulfonil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 443,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (621 mg, 0,15 mmoles), de ácido
4-formil-fenilborónico (300 mg, 2,0
mmoles) se obtienen 570 mg (72%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 393,2 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 178-182ºC.
En atmósfera de argón se calientan a 120ºC la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (828 mg, 2 mmoles), un complejo de
tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio-cloroformo
(Pd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3}) (83 mg, 0,08 mmoles),
yoduro de cobre (38 mg, 0,2 mmoles) y
trifenil-arsénico (Ph_{3}As) (245 mg, 0,8 mmoles)
en
1-metil-2-pirrolidona
(10 ml). En un período de 1 hora se añade por goteo a 120ºC una
solución de
1-morfolin-4-il-2-(5-trimetilestannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
(970 mg, 2,4 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidona
(NMP) (5 ml). A continuación se filtra la mezcla reaccionante, se
lava bien con metanol y se concentra. Se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice con una mezcla de cloruro de
metileno/metanol/amoníaco = 95/5/0,5 y después se recristaliza en
metanol.
Rendimiento: 69 mg (23%) de la
2-[5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,6-dietoxi-fenil]-tiofen-2-ilmetoxi]-1-morfolin-4-il-etanona
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 528,3 (M+H)^{+}.
La
1-morfolin-4-il-2-(5-trimetilestannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
empleada se obtiene del modo siguiente (etapas
a-b):
Etapa
a)
En atmósfera de argón se disuelve el
2-tiofeno-metanol (4,8 ml, 50
mmoles) en tetrahidrofurano a través de un tamiz molecular. Se
enfría la mezcla reaccionante a -78ºC y se trata por goteo con una
solución 1,6 M de n-butil-litio en
tetrahidrofurano (62,5 ml, 100 mmoles) de modo que la temperatura no
rebase los -70ºC. A continuación se agita durante una hora a -78ºC y
media hora a temperatura ambiente. Seguidamente se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa saturada de cloruro sódico
(50 ml) y se extrae con éter (3 x 50 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico (2 x 30 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran con
succión y se concentran. Se purifica el residuo por destilación en
tubo de bolas a 122-124ºC/0,6 mbar.
Rendimiento: 9,6 g (69%) de un aceite
amarillo.
Etapa
b)
En atmósfera de argón y a temperatura ambiente se
disuelve el
(5-trimetilestannanil-tiofen-2-il)-metanol
(6,51 g, 23,5 mmoles) y el yoduro sódico (3,46 g, 23,2 mmoles) en
tetrahidrofurano (100 ml) y se enfrían a -78ºC. A continuación se
añade por goteo en 10 minutos una solución 1,6 M de
n-butil-litio en
n-hexano (14,7 ml, 23,5 mmoles) y se agita a -78ºC
durante 60 minutos más. Después se añaden sucesivamente por goteo la
hexametilfosforamida (8,33 ml, 46,48 mmoles) y la
4-(cloroacetil)morfolina (4,58 g, 28 mmoles). Seguidamente se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18
horas. Después de este tiempo se añade por goteo la diisopropilamina
(4 ml) y se agita una hora a temperatura ambiente. Después se vierte
la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de cloruro
amónico (150 ml) y se extrae con éter de dietilo (3 x 200 ml). Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (2 x 80 ml), se seca con sulfato sódico,
se filtra con succión y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice empleando como eluyente una
mezcla de n-hexano/acetato de etilo = 1/1.
Rendimiento: 1,03 g (9%) de la
1-morfolin-4-il-2-(5-trimetilestannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
en forma de aceite amarillento.
EM: 390 (M-CH3).
De modo similar al descrito se obtienen [ejemplos
3(b) y 3(c)]:
Partiendo de 207 mg (0,5 mmoles) de
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (207 mg, 0,5 mmoles) y de
1-tiomorfolin-4-il-2-(5-trimetil-estannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
(3 x 210 mg; 3 x 0,5 mmoles) se obtienen 24 mg (9%) de la
2-[5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,6-dietoxi-fenil]-tiofen-2-ilmetoxi]-1-tiomorfolin-4-il-etanona
en forma de polvo de color crema.
Punto de fusión > 180ºC (descomposición).
EM (ISP): 544,2 (M+H)^{+}.
La
1-tiomorfolin-4-il-2-(5-trimetil-estannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
empleada se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo (3a)
(etapa b), partiendo del
(5-trimetilestannanil-tiofen-2-il)-metanol
(7,66 g, 27,67 mmoles; descrito en la etapa a) del ejemplo (3a)),
yoduro sódico (4,07 g, 27,34 mmoles) y
2-cloro-1-tiomorfolin-4-il-etanona
(5,92 g, 32,94 mmoles).
Rendimiento: 1,6 g (12%) de
1-tiomorfolin-4-il-2-(5-trimetil-estannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
en forma de aceite amarillo.
EM: 421 (M); 406
(M-CH_{3}).
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (828 mg, 2,0 mmoles) y de
1-piperidin-1-il-2-(5-trimetil-estannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
(3 x 1,6 g; 3 x 4,0 mmoles) se obtienen 85 mg (5%) de la
2-[5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2,6-dietoxi-fenil]-tiofen-2-ilmetoxi]-1-piperidin-1-il-etanona
en forma de polvo incoloro.
Punto de fusión: 155-160ºC.
EM (ISP): 526,3 (M+H)^{+}.
La
1-piperidin-1-il-2-(5-trimetilestannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
empleada se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo (3a)
(etapa b), partiendo del
(5-trimetilestannanil-tiofen-2-il)-metanol
(6,98 g, 25,2 mmoles; descrito en la etapa a) del ejemplo (3a)),
yoduro sódico (3,71 g, 24,9 mmoles) y
1-cloroacetil-piperidina (4,85 g, 30
mmoles).
Rendimiento: 4,4 g (37%) de
1-piperidin-1-il-2-(5-trimetilestannanil-tiofen-2-ilmetoxi)-etanona
en forma de aceite incoloro.
EM: 403 (M); 388
(M-CH_{3}).
Se disuelven la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol), la
2,6-dimetil-4-trimetilestaño-piridina
(404 mg, 1,5 mmoles), el dicloruro de
bis(trifenil-fosfina)paladio (20 mg) y
algunos cristales del
2,6-di-tert-butil-4-metilfenol
en dimetilformamida (5 ml) y se agita a 140ºC en atmósfera de argón
durante 24 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se añade un
poco de agua al residuo resultante, se ajusta el pH a 8 por adición
de NH_{4}OH conc. y se filtra la mezcla con succión. Se concentran
las aguas madres y se cromatografían a través de gel de sílice (30
g) con cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc. (19/1/0,05). Se
obtienen 26 mg (6,6%) de la
5-[4-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-3,5-dietoxi-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 394,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo (3d) se obtiene:
Partiendo de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (2,07 g, 5,0 mmoles) y de la
2-metilsulfanil-5-trimetilestannanil-piridina
(2,12 g, 7,5 mmoles) se obtienen 420 mg (21%) de la
5-[3,5-dietoxi-4-(6-metilsulfanil-piridin-3-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 412,3 (M+H)^{+}.
Se agitan durante 3 horas en atmósfera de argón
sobre un baño cuya temperatura es de 80ºC el
4-bromo-benzonitrilo (186 mg, 1
mmol), el bis(pinacolato)diboro (279 mg, 1,1 mmoles),
el acetato potásico (294 mg, 3 mmoles) y el
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (46 mg, 0,06 mmoles) en
dimetilformamida (6 ml, secada con un tamiz molecular). Se enfría a
temperatura ambiente, se añade dimetilformamida (20 ml, secada con
tamiz molecular),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (90
mg, 0,078 mmoles),
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (331 mg, 0,8 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato
potásico (4 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC durante 15
horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se
cromatografía el residuo resultante a través de gel de sílice (100
g) con cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH (19/1/0,05). Se
obtienen 61 mg (20%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-carbonitrilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 390,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito se obtienen los
compuestos de los ejemplos de 4(b) a 4(u),
4(x), 4(z), 4(ab), 4(ae), (4f),
indicándose en cada caso las cantidades de los reactivos que
difieren específicamente de las indicadas en el ejemplo
4(a).
4(a).
Partiendo de la
N-(4-bromo-fenil)-metanosulfonamida
(250 mg, 1 mmol) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (331 mg, 0,8 mmoles) se obtienen 133 mg (36%) de la
N-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-il]-metanosulfonamida
en forma de polvo de color ligeramente crema.
EM (ISP): 458,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
N-(4-bromo-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida
(536 mg, 2 mmoles) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (662 mg, 1,6 mmoles) después del tratamiento durante una
noche con una solución 1N de hidróxido sódico (0,55 ml, 0,55 mmoles)
y etanol (15 ml) a 70ºC se obtienen 89 mg (15%) de la
5-(4'-amino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 380,4 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
4-(5-bromo-piridin-2-ilmetil)-morfolina
(280 mg, 1,08 mmoles), bis(pinacolato)diboro (305 mg,
1,2 mmoles), acetato potásico (321 mg, 3,27 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (46 mg, 0,06 mmoles) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (361 mg, 0,872 mmol) se obtienen 43 mg (10%) de la
5-[3,5-dietoxi-4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 465,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
N-[4-bromo-2-metil]-acetanilida
(274 mg, 1,2 mmoles), bis(pinacolato)diboro (336 mg,
1,32 mmoles), acetato potásico (354 mg, 3,6 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (35 mg, 0,05 mmoles) en
dimetilformamida y después de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(83,3 mg, 0,07 mmoles), una solución acuosa 2M de fosfato potásico
(3,36 ml, 6,7 mmoles) en dimetilformamida se obtienen 115 mg (22%)
de la
N-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-3-metil-bifenil-4-il]-acetamida
en forma de cristales marrones.
EM (ISP): 436,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(670 mg, 2,5 mmoles), bis(pinacolato)diboro (698 mg,
2,75 mmoles), acetato potásico (736 mg, 7,5 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (73 mg, 0,1 mmoles) en
dimetilformamida y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (828 mg, 2 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(173,3 mg, 0,15 mmoles), una solución acuosa 2M de fosfato potásico
(7 ml, 14 mmoles) en dimetilformamida se obtienen 56 mg (10%) de la
5-(4'-amino-2,6-dietoxi-3'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de cristales de color marrón claro.
EM (ISP): 394,3 (M+H)^{+}.
La
N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
se obtiene a partir de la
4-bromo-2-metil-anilina
por un método similar al descrito (seguidamente) en el ejemplo
(4l).
Partiendo de la
N-(4-bromo-fenil)-4-morfolino-acetamida
(299 mg, 1 mmol) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (331 mg, 0,8 mmol) se obtienen 70 mg (17%) de la
N-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-il]-2-morfolin-4-il-acetamida
en forma de polvo de color ligeramente crema.
EM (ISP): 507,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del
2-amino-5-benzonitrilo
(940 mg, 3,85 mmoles) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (1,27 g, 3,06 mmoles) se obtienen 845 mg (68%) del
4-amino-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-carbonitrilo
en forma de polvo verde.
EM (ISP): 405,4 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
N-(3-bromo-6-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(450 mg, 1,5 mmoles), bis(pinacolato)diboro (380 mg,
1,5 mmoles), acetato potásico (442 mg, 3 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (72 mg, 0,06 mmoles) en
dimetilformamida (10 ml) y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (415 mg, 1 mmol), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (87
mg, 0,1 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato potásico (3 ml,
6 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se obtienen 225 mg (68%) de la
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de cristales de color marrón
claro.
claro.
EM (ISP): 410,4 (M+H)^{+}.
La
N-(3-bromo-6-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
se obtiene a partir de la
3-bromo-6-metoxi-anilina
por un método similar al descrito (seguidamente) en el ejemplo
(4l).
Partiendo de la
N-(5-bromo-2-metilmorfolino-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(550 mg, 1,5 mmoles), bis(pinacolato)diboro (380 mg,
1,5 mmoles), acetato potásico (442 mg, 3 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (72 mg, 0,06 mmoles) en
dimetilformamida (10 ml) y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (415 mg, 1 mmol), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (87
mg, 0,1 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato potásico (3 ml,
6 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se obtienen 375 mg (78%) de la
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-4'-metilmorfolin-4-ilmetil-bifenil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido de color crema.
EM (ISP): 479,4 (M+H)^{+}.
La
N-(5-bromo-2-metilmorfolino-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
se obtiene a partir de la
5-bromo-2-metilmorfolino-anilina
por un método similar al descrito en el ejemplo (4l).
Partiendo de la
4-(5-bromo-2-pirimid-il)-morfolina
(244 mg, 1 mmol), bis(pinacolato)diboro (279 mg, 1,1
mmoles), acetato potásico (294 mg, 3 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (24 mg, 0,035 mmoles) y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (373 mg, 0,9 mmoles) se obtienen 49 mg (12%) de la
5-[3,5-dietoxi-4-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 452,3 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 196-199ºC.
Partiendo de la
N-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(700 mg, 1,5 mmoles), bis(pinacolato)diboro (380 mg,
1,5 mmoles), acetato potásico (442 mg, 3 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (72 mg, 0,06 mmoles) en
dimetilformamida (10 ml) y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (415 mg, 1 mmol), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (87
mg, 0,1 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato potásico (3 ml,
6 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se obtienen 250 mg (61%) de la
5-(4'-amino-2,6-dietoxi-3'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido de color crema.
EM (ISP): 410,4 (M+H)^{+}.
La
N-(4-yodo-2-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
se obtiene del modo siguiente:
Se disuelve la
2-metoxi-anilina (1 g, 8,12 mmoles)
en una mezcla 2/1 de metanol/cloruro de metileno. Se añaden a
temperatura ambiente el carbonato cálcico (1,5 g) y el diclorato de
bencil-trimetil-amonio (3,1 g, 8,93
mmoles). Se agita durante 2 días, se elimina el disolvente por
evaporación y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
con n-hexano/acetato de etilo (8/2). Se reúnen las
fracciones puras y se evapora el disolvente. Se obtienen 1,76 g
(87%) de la
4-yodo-3-metoxi-anilina
en forma de aceite marrón. Se diluye la cantidad total con cloruro
de metileno (30 ml), se trata con piridina (1,6 ml, 19,9 mmoles) y
anhídrido trifluoracético (1,12 ml, 7,96 mmoles) y se agita a
temperatura ambiente durante una hora. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre ácido clorhídrico acuoso (1M, 20 ml) y se extrae
dos veces con acetato de etilo (20 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran.
Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice con una mezcla
de n-hexano/acetato de etilo (7/3). Se reúnen las
fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 2,10 g (92%) en forma de sólido
blanco.
EM: 345 (M).
Partiendo del trifluormetanosulfonato de
6-quinolinilo (424 mg, 1,53 mmoles),
bis(pinacolato)diboro (279 mg, 1,1 mmoles), acetato
potásico (450 mg, 4,6 mmoles),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (18 mg, 0,025 mmoles) y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol), se obtienen 66 mg (12%) de la
5-(3,5-dietoxi-4-quinolin-6-il-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 416,2 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 232-236ºC.
Partiendo de la
N-(3-bromo-4-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(200 mg, 0,7 mmoles), bis(pinacolato)diboro (266 mg,
1,05 mmoles), acetato potásico (206 mg, 2,1 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (31 mg, 0,04 mmoles) en
dimetilformamida (10 ml) y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (232 mg, 0,56 mmol), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (48
mg, 0,04 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato potásico (2,1
ml, 4,2 mmoles) en dimetilformamida (30 ml) se obtienen 102 mg (37%)
de la
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-4'-flúor-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido de color marrón claro.
EM (ISP): 398,3 (M+H)^{+}.
La
N-(3-bromo-4-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
utilizada se obtiene a partir de la
3-bromo-4-flúor-anilina
por un método similar al descrito en el ejemplo (4l).
Partiendo de la
4-bromobencenosulfonamida (236 mg, 1 mmol) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (331 mg, 0,8 mmoles) se obtienen 46 mg (13%) de la
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-sulfonamida
en forma de polvo gris.
EM (ISP): 444,2 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
4-bromoacetanilida (214 mg, 1 mmol) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (331 mg, 0,8 mmoles) se obtienen 136 mg (40%) de la
N-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-il]-acetamida
en forma de polvo gris.
EM (ISP): 422,2 (M+H)^{+}.
En atmósfera de argón se suspende el dicloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (42 mg,
0,036 mmoles) en dioxano (2 ml) y se le añaden la
5-bromo-2-(2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisilolidin-1-il)-piridina
(0,63 g, 2 mmoles) en dioxano (6 ml) y la trietilamina (0,607 g, 6
mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, se
añade una solución 1M de
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(bis(pinacolato)diboro) en dioxano (3 ml, 3 mmoles) y
se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 6
horas. Se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio y se seca
el residuo con alto vacío durante 2 horas. Se obtienen 720 mg de la
2-(2,2,5,5-tetrametil[1,2,5]azadisilolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina
en bruto. Se disuelve este producto intermedio en bruto en atmósfera
de argón en 6 ml de dimetilformamida y a la solución resultante se
le añade el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (50
mg, 0,043 mmoles), la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol) y una solución 2M de fosfato potásico
(6 ml). A continuación se mantiene la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo durante 5 horas. Se agita la mezcla
reaccionante con agua (50 ml) y se extrae tres veces con 25 ml de
cloruro de metileno cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice (50 g) con una mezcla de cloruro
de metileno/metanol (17/3). Se reúnen las fracciones puras, se
concentran y se secan con vacío.
Rendimiento: 0,32 g (84%) de la
5-[4-(6-amino-piridin-3-il)-3,5-dietoxi-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (EI): 380 (M^{+}). Punto de fusión:
215-218ºC.
Partiendo de la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(700 mg, 2,45 mmoles), bis(pinacolato)diboro (932 mg,
3,67 mmoles), acetato potásico (721 mg, 7,34 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (107 mg, 0,15 mmoles) en
dimetilformamida (16 ml) y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (760 mg, 1,84 mmol), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(170 mg, 0,15 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato potásico
(7,4 ml, 14,8 mmoles) en dimetilformamida (48 ml) se obtienen 307 mg
(42%) de la
5-(4'-amino-2,6-dietoxi-3'-flúor-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido gris.
EM (ISP): 398,3 (M+H)^{+}.
La
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
utilizada se obtiene a partir de la
4-bromo-3-flúor-anilina
por un método similar al descrito en el ejemplo (4l).
Partiendo de la
(RS)-3-(4-yodofenil)-5-(metoximetil)-oxazolidin-2-ona
(333 mg, 1 mmol) y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (331 mg, 0,8 mmoles) se obtienen 194 mg (49%) de la
(RS)-3-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-il]-5-metoximetil-oxazolidin-2-ona
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 494,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
N-(5-yodo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(600 mg, 1,8 mmoles), del bis(pinacolato)diboro (595
mg, 2,34 mmoles), del acetato potásico (530 mg, 5,41 mmoles) y del
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (80 mg, 0,11 mmoles) en
dimetilformamida (10 ml), se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secan con sulfato magnésico, se filtran con succión, se
concentran y se utilizan directamente en la etapa siguiente. Después
de la reacción con la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (523 mg, 1,26 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(125 mg, 0,11 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(18 ml, 36 mmoles) en una mezcla 5/1 de dimetoxietano/etanol (30 ml)
se obtienen 321 mg (45%) de la
5-(5'-amino-2,6-dietoxi-3'-flúor-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido marrón.
EM (ISP): 398,4 (M+H)^{+}.
La
N-(5-yodo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
empleada se obtiene del modo siguiente.
Se disuelve el
3-yodo-5-flúor-1-nitrobenceno
(5,2 g, 19,48 mmoles) en una mezcla 4/3 de agua/tetrahidrofurano. Se
añaden a temperatura ambiente hierro pulverizado (8,7 g, 156 mmoles)
y después ácido acético (4,5 ml) y se agita la suspensión resultante
a 40ºC durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través
de tierra de diatomeas y se vierte sobre agua. Se extrae la mezcla
con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice con una mezcla (3/1) de
n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las fracciones
puras y se elimina el disolvente por evaporación. Se diluye el
residuo con cloruro de metileno (30 ml), se le añaden piridina (4,0
ml, 49,5 mmoles) y anhídrido trifluoracético (3,44 ml, 24,7 mmoles)
y se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se vierte la
solución reaccionante sobre ácido clorhídrico acuoso (1M, 50 ml) y
se extrae dos veces con acetato de etilo (50 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
con una mezcla (9/1) de n-hexano/acetato de etilo.
Se reúnen las fracciones puras y se elimina el disolvente por
evaporación.
Rendimiento: 5,40 g (98%) en forma de sólido
blanco.
EM: 333 (M).
Partiendo del 3-bromobenzaldehído
(515 mg, 3 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1,14 g,
4,5 mmoles), el acetato potásico (883 mg, 9 mmoles), el dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (142 mg, 0,2 mmoles)
y la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (931 mg, 2,25 mmoles) se obtienen 838 mg (95%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-carbaldehído
en forma de polvo amarillo claro.
EM (ISP): 393,2 (M+H)^{+}.
Se ajusta el pH de una solución de la
2,2,2-trifluoretilamina (0,477 ml, 6 mmoles) en 4 ml
de metanol a un valor de 6 con acético glacial y se le añade el
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído
(392 mg, 1 mmol). A continuación se enfría la mezcla reaccionante a
0ºC y se le añade el cianoborhidruro sódico (38 mg, 0,6 mmoles).
Pasada media hora a 0ºC se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 3 h. Se concentra la mezcla
reaccionante, se agita el residuo con 20 ml de agua y se ajusta el
pH a 8 por adición de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. Se
filtra con succión la sustancia precipitada y se seca con alto
vacío. Se agita el residuo con 20 ml de cloruro de metileno, se
filtra de nuevo con succión y se seca. Se obtienen 105 mg (22%) de
la
5-{2,6-dietoxi-4'-[(2,2,2-trifluor-etilamino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 476,2 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 146-149ºC.
Se disuelve el clorhidrato de la
3-pirazolidinona (123 mg, 1 mmol) en 2,5 ml de agua,
se le añade hidrogenocarbonato sódico (84 mg, 1 mmol) y se agita
durante 15 min. A esta solución se le añade una solución del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído
(392 mg, 1 mmol) en 2,5 ml de metanol y se calienta la mezcla
reaccionante a 80ºC y se mantiene 24 horas. A continuación se enfría
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra el
precipitado, se lava con 5 ml de agua y se seca. El residuo en bruto
(360 mg) se disuelve en 10 ml de metanol, se le añade dióxido de
platino (10 mg, 0,044 mmoles) y seguidamente se hidrogena a
temperatura ambiente y presión normal de hidrógeno. Pasadas 48 horas
se filtra la mezcla reaccionante. Se concentra el líquido filtrado y
se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (50 g) con una
mezcla (4/1) de cloruro de metileno/metanol. Se reúnen las
fracciones puras, se concentran y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 74 mg (21%) de la
1-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirazolidin-3-ona
en forma de polvo incoloro.
EM (EI): 463,3 (M^{+}).
Punto de fusión: 102-105ºC.
De modo similar al descrito en el ejemplo (a),
partiendo de la
4-(5-bromo-pirimidin-2-ilmetil)-morfolina
(500 mg, 1,94 mmoles), bis(pinacolato)diboro (739 mg,
2,9 mmoles), acetato potásico (572 mg, 9 mmoles), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (91 mg, 0,13 mmoles)
y después la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (600 mg, 1,45 mmoles) se obtienen 112 mg (17%) de la
5-[3,5-dietoxi-4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 466,3 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 200-206ºC
(descomposición).
De modo similar al descrito en el ejemplo (4v), a
partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído
(392 mg, 1 mmol) y pirrolidina (427 mg, 6 mmoles) se obtienen 124 mg
(28%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 448,4 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 144-146ºC.
De modo similar al descrito en el ejemplo (4a),
partiendo de la
4-(4-bromo-2-flúor-bencil)-morfolina
(274 mg, 1 mmol), bis(pinacolato)diboro (380 mg, 1,5
mmoles), acetato potásico (294 mg, 3 mmoles), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (47 mg, 0,07 mmoles)
y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (248 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 166 mg (34%) de la
5-(2,6-dietoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 482,4 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 113-116ºC
(descomposición).
De modo similar al descrito en el ejemplo (4v), a
partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-3-flúor-bifenil-4-carbaldehído
(450 mg, 1,1 mmol) y pirrolidina (467 mg, 6,6 mmoles) se obtienen
281 mg (55%)
de 5-(2,6-dietoxi-3'-flúor-4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina en forma de polvo
incoloro.
de 5-(2,6-dietoxi-3'-flúor-4'-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina en forma de polvo
incoloro.
EM (ISP): 466,3 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 131-134ºC.
Se agitan durante 17 horas en atmósfera de argón
sobre un baño cuya temperatura es de 80ºC la
N-(4-bromofenil)-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida
(1,32 g, 5,2 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1,57
g, 14,1 mmoles), el acetato potásico (1,38 g, 14,1 mmoles) y el
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (228 mg, 0,29 mmoles) en
dimetoxietano (47 ml, secado con un tamiz molecular). Se enfría a
temperatura ambiente, se añade de nuevo el
bis(pinacolato)diboro (250 mg, 0,995 mmoles) y
bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (31 mg, 0,039 mmoles) y se agita
durante 1 hora en atmósfera de argón con una temperatura de baño de
80ºC. Se enfría a temperatura ambiente, se añaden la
dimetilformamida (95 ml), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(416 mg, 0,36 mmoles), la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (1,56 g, 3,76 mmoles) y una solución acuosa 2M de
fosfato potásico (18,8 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC
durante 7 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se
añade agua (300 ml) al residuo y se filtra con succión el producto
precipitado. La torta pegajosa del filtro se disuelve en metanol y
se concentra. Se somete a dos destilaciones azeotrópicas con metanol
y se seca con alto vacío. El producto en bruto resultante se
cromatografía dos veces a través de gel de sílice (125 g) con una
mezcla de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc. (19/1/0,05).
Se reúnen las fracciones puras, se evapora el disolvente y se agita
el residuo con metanol (10 ml), se filtra con succión y se seca con
alto vacío. Se obtienen 570 mg (26%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metilamino-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color ligeramente amarillo.
EM (ISP): 394,4 (M+H)^{+}.
A partir de la
5-{2,6-dietoxi-4'-[(2-flúor-etilamino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
(213 mg, 0,48 mmoles) y por tratamiento con 0,1 ml de formaldehído
acuoso del 35% y por reducción con borhidruro sódico (18 mg, 0,48
mmoles) se obtienen 87 mg (39%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 454,5 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 145-148ºC.
A partir de la
5-{2,6-dietoxi-3'-flúor-4'-[(2-flúor-etilamino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo (4ah)) (145 mg, 0,32 mmoles), después del tratamiento con 0,1 ml de una solución acuosa al 35% de formaldehído y de la reducción con borhidruro sódico (12 mg, 0,32 mmoles) se obtienen 134 mg (89%) de la 5-(2,6-dietoxi-3'-flúor-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina en forma de polvo incoloro.
(ejemplo (4ah)) (145 mg, 0,32 mmoles), después del tratamiento con 0,1 ml de una solución acuosa al 35% de formaldehído y de la reducción con borhidruro sódico (12 mg, 0,32 mmoles) se obtienen 134 mg (89%) de la 5-(2,6-dietoxi-3'-flúor-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 472,3 (M+H)^{+}.
Punto de fusión: 127-129ºC.
Partiendo de la
N-(5-bromo-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(600 mg, 1,6 mmoles), bis(pinacolato)diboro (608 mg,
2,39 mmoles), acetato potásico (470 mg, 4,79 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloropaladio (II) (67 mg, 0,10
mmoles) en dioxano (10 ml) se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secan con sulfato magnésico, se filtran con succión, se
concentran y se utilizan directamente en la etapa siguiente. Después
de la reacción con la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (330 mg, 1,26 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (55
mg, 0,05 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (4 ml,
8 mmoles) en una mezcla (5/1) de dimetoxietano/etanol (30 ml) se
obtienen 102 mg (32%) de la
5-(5'-amino-2,6-dietoxi-3'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 394,4 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo (4a),
partiendo del
4-bromo-2-flúor-benzaldehído
(406 mg, 2 mmoles), bis(pinacolato)diboro (762 mg, 3
mmoles), acetato potásico (589 mg, 6 mmoles), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (94 mg, 0,13 mmoles)
y de la
5-(3,5-dietoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 1) (414 mg, 1 mmol) se obtienen 132 mg (32%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-3-flúor-bifenil-4-carbaldehído
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 411,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo (4v), partiendo del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-carbaldehído
(392 mg, 1 mmol) y del clorhidrato de la
2-fluoretilamina (597 mg, 6 mmoles) se obtienen 170
mg (38%) de la
5-{2,6-dietoxi-4'-[(2-flúor-etilamino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 440,5 (M+H)^{+}.
P.f. 150-153ºC.
De modo similar al ejemplo (4v), partiendo del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-3-flúor-bifenil-4-carbaldehído
(410 mg, 1 mmol) y del clorhidrato de la
2-fluoretilamina (597 mg, 6 mmoles) se obtienen 237
mg (52%) de la
5-{2,6-dietoxi-3'-flúor-4'-[(2-flúor-etilamino)-metil]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 458,5 (M+H)^{+}.
P.f. 151-154ºC.
En atmósfera de argón se suspende el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (57
mg, 0,050 mmoles) en dimetoxietano (1 ml) y se trata con
2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dietoxibencil)pirimidina
(367 mg, 1 mmol) en dimetoxietano (6 ml). Se agita a temperatura
ambiente durante cuatro horas, se añade el ácido
3-metoxi-fenilborónico (228 mg, 1,5
mmoles) en etanol (1,5 ml), se agita a temperatura ambiente durante
5 minutos más, se añade una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(4,2 ml, 8,5 mmoles) y después se mantiene en ebullición a reflujo
durante 2,5 horas (temperatura de baño: 85ºC). Se concentra la
mezcla reaccionante y se agita el residuo con agua y con un poco de
metanol y se filtra con succión. Se agita la torta del filtro con
agua, se filtra con succión y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 340 mg (86%) de la
5-(2,6-dietoxi-3'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo gris.
EM (ISP): 395,4 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito se obtienen:
Partiendo de la
2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dietoxibencil)pirimidina
(367 mg, 1 mmol) y del ácido
4-metoxi-fenilborónico (304 mg, 2,0
mmoles) y después de cromatografiar a través de gel de sílice (100
g) con una mezcla (19/1/0,05) de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc. se obtienen 91 mg (23%) de la
5-(2,6-dietoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo ligeramente amarillento.
EM (ISP): 395,5 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dietoxibencil)pirimidina
(367 mg, 1 mmol) y del ácido
4-acetamido-fenilborónico (268 mg,
1,5 mmoles), después de agitar con agua y recristalizar en metanol
caliente se obtienen 158 mg (38%) de la
N-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-il]-acetamida
en forma de polvo ligeramente gris.
EM (ISP): 422,5 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dietoxibencil)pirimidina
(735 mg, 2 mmol) y del ácido
3-hidroxi-fenilborónico (413 mg, 3,0
mmoles), después de agitar sucesivamente con agua y cloruro de
metileno se obtienen 634 mg (83%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-ol
en forma de polvo de color
crema.
crema.
EM (ISP): 381,2 (M+H)^{+}.
Este compuesto se obtiene mediante la siguiente
serie de reacciones (etapas a)-f)):
Etapa
a)
En atmósfera de argón se carga
3,5-dihidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo (ejemplo 1, etapa b) (1000 g, 3,4 moles) en
dimetilformamida (9 litros) y se añade el cloruro de bencilo (455
ml, 3,95 moles). Se enfría la mezcla reaccionante a
0-5ºC y se trata con tert-butilato
potásico (840 g, 7,48 moles) en dimetilformamida (3,65 l) entre 0 y
5ºC durante 1 hora. Después de agitar a esta temperatura durante una
hora se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se ajusta el pH a
5 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (aprox. 4 l). Se
extrae con acetato de etilo (15 l), se lava la fase orgánica con una
solución de cloruro sódico (1 kg de cloruro sódico en 10 l de agua),
se seca con sulfato sódico (1 kg) y se filtra. Se extrae la primera
fase acuosa con acetato de etilo (10 l), se seca con sulfato sódico
y se filtra. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran, se
recoge el residuo en tolueno (5 litros) y se cromatografía a través
de gel de sílice (8 kg) con tolueno (160 l). Se concentran las
fracciones puras hasta un volumen de 5 litros y se enfrían a
0-5ºC. Después de agitar durante 2 horas se filtran
con succión los cristales precipitados, se lavan con 1 l de tolueno
frío y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 812 g (63%) del
3-benciloxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo en forma de cristales incoloros.
Punto de fusión: 131ºC.
Etapa
b)
Se disuelve el
3-benciloxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo (801 g, 2,085 moles) en acetona (8,9 litros) y se les
añade carbonato potásico (344 g, 2,49 moles). A continuación se
añade el yoduro de etilo (206 ml, 2,55 moles) y se agita la mezcla
reaccionante en reflujo durante 16 horas. Se enfría a temperatura
ambiente, se filtran con succión las sales formadas y se concentra.
Se recoge el producto en bruto resultante en cloruro de metileno (5
litros) y se vierte sobre agua (5 litros), se separa la fase
orgánica y se lava con agua (5 litros). Se extraen las fases acuosas
con cloruro de metileno (1 litro), se reúnen las fases orgánicas y
se cristalizan en acetato de etilo 0-5ºC. Se filtran
los cristales con succión, se lavan con acetato de etilo frío (2 x
0,5 litros) y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 787 g (93%) del
3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzoato
de metilo en forma de polvo incoloro.
Punto de fusión: 126ºC.
Etapa
c)
En atmósfera de argón se deposita en el matraz el
3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzoato
de metilo (780 g, 1,892 moles) en tetrahidrofurano (4,7 litros) y se
enfría a 0-5ºC. A continuación se añade por goteo
una solución 1,2 M de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) en
tolueno (3,9 litros; 4,68 moles) de modo que la temperatura no
supere los 0-5ºC (aprox. 75 minutos). Después de 1
hora se retira el baño de enfriamiento y en 2 horas se vierte la
mezcla reaccionante con agitación vigorosa sobre una solución acuosa
1M de ácido cítrico (1732 g de ácido cítrico en 9 litros de agua).
Se separa la fase acuosa, se lava la fase orgánica con agua (9
litros) y se concentra. Se disuelve el residuo en cloruro de
metileno (1,5 litros), se elimina el disolvente por destilación y se
sustituye lentamente por n-hexano (3,7 litros).
Seguidamente se enfría la suspensión a 0ºC y después de 1 hora se
filtra con succión a esta temperatura, se lava con
n-hexano (0,5 litros) y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 716 g (98%) del
(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-fenil)-metanol
en forma de polvo incoloro.
Punto de fusión: 85ºC.
Etapa
d)
En atmósfera de argón se disuelve el
(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-fenil)-metanol
(710 g, 1,848 moles) en cloruro de metileno (7,1 litros) y se trata
con óxido de manganeso (IV) (919 g, 10,57 moles). Se agita la
suspensión en reflujo durante 17 horas, se enfría a temperatura
ambiente, se filtra y se lava con cloruro de metileno (5 litros).
Seguidamente se elimina el disolvente por destilación y se sustituye
por n-hexano (3,5 litros) y después se enfría con
agitación a 0-5ºC. Después de 1 hora se filtra la
suspensión con succión, se lavan con cristales con
n-hexano (2 x 1 litro) y se secan con alto
vacío.
Rendimiento: 656 g (93%) del
3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído
en forma de polvo de color ligeramente amarillo.
Punto de fusión: 104ºC.
Etapa
e)
En atmósfera de argón se depositan en un matraz
el
3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-benzaldehído
(650 g, 1,7 moles), sulfóxido de dimetilo (510 ml) y
tert-butanol (1300 ml), se añade
3-anilinopropionitrilo (300 g, 2,02 moles) y se
calienta a 25-30ºC sobre baño de aceite. A
continuación se añaden por goteo en 15 minutos el
tert-butilato potásico (231 g, 1,99 moles) en
sulfóxido de dimetilo (790 ml) y después se calienta la solución
formada en 1 hora a 60ºC. Pasados 45 minutos a esta temperatura se
concentra la mezcla por evaporación, se disuelve el aceite
resultante en cloruro de metileno (7 litros) y se lava con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (7 litros). Se extrae la
fase acuosa con cloruro de metileno (2 litros), se reúnen las fases
orgánicas y se concentran en el evaporador rotatorio. Durante la
concentración se añade metanol (5 litros). La suspensión resultante
se enfría a 0-5ºC y después de agitar a esta
temperatura durante una hora se filtra con succión, se lava con
metanol frío (0,5 litros) y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 409 g de un polvo amarillo. De las
aguas madres por filtración a través de gel de sílice (1400 g) y
elución con tolueno (5 litros) se obtienen 372 g más de un polvo
amarillo que por cristalización en metanol(cloruro de
metileno (el mismo método que antes) rinden otros 93,8 g de producto
(polvo amarillo) y después 84 g (polvo gris).
Rendimiento total: 576,3 g (67%) del
(cis/trans)-2-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-3-fenilamino-acrilonitrilo.
EM (EI): 510 (M).
Etapa
f)
En atmósfera de argón se disuelve el clorhidrato
de guanidina (364 g, 3,73 moles) en etanol (4,3 litros) y se le
añade una solución de tert-butilato potásico (465 g,
4,01 moles) en etanol (2,8 litros). Pasados 20 minutos se añade el
(cis/trans)-2-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
(580,8 g, 1,11 moles). Se agita la suspensión resultante a 70ºC
durante 20 horas y se le añade agua (2100 ml). Seguidamente se
enfría la mezcla reaccionante a 0-5ºC y se agita a
esta temperatura durante 1 hora. Se filtra la suspensión con succión
y se lava la torta del filtro sucesivamente con etanol (2,8 litros),
agua (2,8 litros) y n-hexano (2,8 litros) y se seca.
Se cristaliza el producto en bruto en metanol/cloruro de metileno
(8/2).
Rendimiento: 470 g (88%).
EM: 476 (M).
En atmósfera de argón se disuelve el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(351 mg, 1 mmol) en dimetilformamida (22,5 ml, secada con tamiz
molecular) y se le añade a temperatura ambiente el
tert-butilato potásico (172 mg, 1,5 mmoles). Después
de agitar durante una hora se añade el
bromometil-ciclopropano (0,124 ml, 1,3 mmoles) y se
prosigue la agitación durante 1 hora sobre un baño cuya temperatura
es de 60ºC. A continuación se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se concentra. Se recoge el residuo en
agua/acetato de etilo, se vierte en un embudo de decantación y se
agita bien. Se separa la fase acuosa y se extrae de nuevo con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico se secan con sulfato
magnésico, se filtran con succión y se concentran. Se cromatografía
el residuo a través de gel de sílice (21 g) empleando como eluyente
una mezcla (19/1/0,05) de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH
conc. Se concentran las fracciones puras, se agitan durante 1 hora
con éter de dietilo (10 ml), se filtran con succión, se lavan con
éter de dietilo y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 203 mg (52%) de la
5-(3'-amino-6-ciclopropilmetoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 406,4 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 0,15 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 1,12 (t, J =
6,9, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,68 (d, J = 6,5, 2H), 3,87 (q, J = 6,9,
2H), 4,85 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,10 (s, 2H), 6,39 (m, 3H), 6,56
(s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,55 (s, 1H).
De modo similar al descrito se obtienen:
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(150 mg, 0,427 mmoles) y
(1-bromometil-ciclopropil)-acetonitrilo
(97 mg, 0,555 mmoles) se obtienen 121 mg (64%) del
{1-[3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-acetonitrilo
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 445,4 (M+H)^{+}.
El
(1-bromometil-ciclopropil)-acetonitrilo
empleado se obtiene del modo siguiente partiendo del
(1-hidroximetil-ciclopropil)-acetonitrilo:
Se disuelven con agitación el
(1-hidroximetil-ciclopropil)-acetonitrilo
(1,29 g, 11,6 mmoles) y la trifenilfosfina (3,08 g, 11,8 mmoles) en
dimetilformamida (8 ml, secada con tamiz molecular) y se enfrían a
0-5ºC. A continuación se añade en porciones durante
40 minutos la bromosuccinimida (2,1 g, 11,8 mmoles). Seguidamente se
prosigue la agitación a esta temperatura durante 1,5 horas, se añade
metanol (0,2 ml) y agua (8 ml) y se agita a temperatura ambiente
durante 10 minutos. A continuación se extrae la mezcla reaccionante
con n-pentano (3 x 40 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa al 5% de bicarbonato
sódico (40 ml) y se concentran. Se utiliza el aceite resultante sin
más purificación.
EM: 173 (M).
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(527 mg, 1,5 mmoles) y del
1-bromometil-1-metoximetilciclopropano
(350 mg, 1,97 mmoles) se obtienen 353 mg (52%) de la
5-[3'-amino-6-etoxi-2-[(1-metoximetil-ciclopropil)-metoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma anaranjada sólida.
EM (ISP): 450,4 (M+H)^{+}.
El
1-bromometil-1-metoximetilciclopropano
empleado se obtiene del modo siguiente partiendo del
1,1-cicloproanodimetanol (etapas
a)-b)):
Etapa
a)
Se disuelve el
1,1-ciclopropanodimetanol (1,02 g, 10 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml, secada con un tamiz molecular), se añade el
tert-butilato potásico (1,14 g, 10 mmoles) y se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se
enfría la mezcla reaccionante a 0-5ºC y se le añade
por goteo una solución de yoduro de metilo (0,63 ml, 10 mmoles) en
dimetilformamida (5 ml, secados con un tamiz molecular). Después de
agitar a esta temperatura durante 50 minutos se vierte la mezcla
reaccionante con agitación sobre una mezcla de una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (100 ml) y éter de dietilo (400 ml). Se
separan las fases, se extrae la fase acuosa con éter de dietilo (400
ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (2 x 100 ml), se secan con sulfato
magnésico, se filtran con succión y se concentran. Se cromatografía
el producto en bruto resultante a través de gel de sílice (50 g) con
éter de dietilo como eluyente.
Rendimiento: 493 mg (39%) del
(1-metoximetil-ciclopropil)-metanol
en forma de aceite de color amarillo claro.
RMN-H^{1} (250 MHz, en
CDCl_{3}) en ppm, \delta = 0,5-0,6 (multiplete,
4H), 3,37 (multiplete, 5H), 3,54 (s, 2H).
Etapa
b)
Se obtiene de modo similar al descrito para el
(1-bromometil-ciclopropil)-acetonitrilo
(ejemplo 7b).
A partir del
(1-metoximetil-ciclopropil)-metanol
(490 mg, 4,2 mmoles) se obtienen 341 mg (45%) del
1-bromometil-1-metoximetilciclopropano
en forma de aceite incoloro.
RMN-H^{1} (250 MHz, en
CDCl_{3}) en ppm, \delta = 0,6-0,8 (multiplete,
4H), 3,35 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,49 (s, 2H).
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y bromo-ciclopentano (0,121 ml,
1,21 mmoles) se obtienen 92 mg (44%) de la
5-(3'-amino-6-ciclopentiloxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 420,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y bromo-ciclobutano (0,061 ml,
0,65 mmoles) se obtienen 71 mg (35%) de la
5-(3'-amino-6-ciclobutoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 406,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(351 mg, 1,0 mmoles) y de
(trans)-5-bromo-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo
(245 mg, 1,3 mmoles) se obtienen 42 mg (9%) de (trans)- y/o
(cis)-5-[3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-iloxi]-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 459,5 (M+H)^{+}.
El
(trans)-5-bromo-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo
empleado se obtiene del modo siguiente:
Se disuelven el
1-bromo-2,2-dimetil-3-propanol
(710 mg, 4,3 mmoles) y el
(trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (1,4 g, 4,73 mmoles) en
acetonitrilo (20 ml) y dimetilformamida (5 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentra la mezcla
reaccionante, se agita con n-hexano, se filtra con
succión el óxido de trifenilfosfina precipitado, se concentra el
líquido filtrado y se purifica por destilación en tubo de bolas.
Rendimiento: 312 mg (39%) del
(trans)-5-bromo-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo
en forma de aceite incoloro.
EM: 187 (M); 188 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo (7i)
descrito a continuación.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(702 mg, 2,0 mmoles), mesilato de
2-(2-piridil)etilo (tres veces, 402 mg cada
vez, 2 mmoles) y carbonato potásico (tres veces, 414 mg cada vez,
3,0 mmoles) en acetonitrilo hirviente (80 ml) se obtienen 100 mg
(11%) de la
5-[3'-amino-6-etoxi-2-(2-piridin-2-il-etoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 457,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(211 mg, 0,6 mmoles) y de bromuro de
(tetrahidro-piran-2-il)-etilo
(151 mg, 0,78 mmoles) se obtienen 194 mg (70%) de la
(RS)-5-[3'-amino-6-etoxi-2-[2-(tetrahidro-piran-2-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 464,3 (M+H)^{+}.
Se suspende el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(527 mg, 1,5 mmoles) en acetonitrilo (60 ml, secados con un tamiz
molecular), se le añade carbonato potásico (621 mg, 4,5 mmoles) y se
calienta con un baño cuya temperatura es de 100ºC. Se añade el
metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (0,353 ml,
3,0 mmoles) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 horas.
Después de este tiempo se añaden de nuevo el carbonato potásico (414
mg, 3 mmoles) y el metanosulfonato de
2,2,2-trifluoretilo (0,353 ml, 3,0 mmoles) y se
mantiene en ebullición a reflujo durante 2 horas más. Se repite la
misma actuación cuatro veces más a intervalos de dos horas. A
continuación se filtra con succión la suspensión y se concentra. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice (120 g) con
cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH (mezcla 1/1 de mezclas
90/10/1 y 19/1/0,05).
Rendimiento: 33 mg (5%) de la
5-[3'-amino-6-etoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 434,4 (M+H)^{+}.
En este procedimiento cromatográfico se obtiene
también un segundo componente, que es el producto final del ejemplo
14a.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(211 mg, 0,6 mmoles) y
4-(2-bromoetil)-tetrahidropirano
(151 mg, 0,78 mmoles) se obtienen 166 mg (60%) de la
5-{3'-amino-2-etoxi-6-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 464,3 (M+H)^{+}.
El compuesto de partida, el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene a partir de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) en 2 etapas, a) y b), del modo descrito en el esquema 1,
(IV) \rightarrow (V) \rightarrow (VI).
Etapa a) la
5-(3'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo (2a) (adición
de Suzuki con ácido borónico).
Partiendo de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (25,76 g, 54 mmoles) y del ácido
3-amino-fenilborónico monohidratado
(12,8 g, 81,1 mmoles) se obtienen 21,3 g (82%) de la
5-(3'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma incolora.
EM: 441 (M).
Etapa
b)
Se hidrogena durante 20 horas la
5-(3'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(17,51 g, 39,7 mmoles) en etanol (66 ml) y ácido acético conc. (198
ml) con Pd al 10% sobre C (8,1 g). Se separa el catalizador por
filtración y se concentran las aguas madres. Se recoge el residuo en
agua y se ajusta el pH a 10 por adición de NH_{4}OH conc. Se
filtra con succión la suspensión, se lavan bien los cristales con
agua y se secan con alto vacío.
Rendimiento: 11 g (79%) del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 352,3 (M+H)^{+}.
Se hidrogena a 100ºC el
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2'-etoxi-6'-(1-metoximetil-ciclopropilmetoxi)-bifenil-4-ol
(235 mg, 0,52 mmoles) en una mezcla (4/1/0,1) de etanol/ácido
acético conc./agua empleando como catalizador el PtO_{2} (6 x 35
mg). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se
separa el catalizador por filtración con succión y se concentra
dicha mezcla. Se agita el residuo con agua y se ajusta el pH a 9 por
adición de NH_{4}OH conc., se prosigue la agitación durante 30
minutos y se filtra con succión. A continuación se cromatografía el
residuo gris en bruto a través de gel de sílice (20 g) empleando
como eluyente una mezcla (19/1/0,05) de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH. Se obtienen 104 mg (44%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil-6'-etoxi-2'-(3-metoxi-2,2-dimetilpropoxi)-bifenil-4-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 453,5 (M+H)^{+}.
El
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2'-etoxi-6'-(1-metoximetil-ciclopropilmetoxi)-bifenil-4-ol
empleado se
obtiene por la siguiente serie de etapas a) y b) partiendo del 4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol:
obtiene por la siguiente serie de etapas a) y b) partiendo del 4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol:
\newpage
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(alquilación con bromuro, método \alpha).
En atmósfera de argón se disuelve el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(850 mg, 2,15 mmoles) en dimetilformamida (40 ml, secados con un
tamiz molecular) y a temperatura ambiente se le añade el
tert-butilato potásico (362 mg, 3,22 mmoles).
Después de agitar durante una hora se añade el
1-bromometil-1-metoximetil-ciclopropano
(0,5 g, 2,8 mmoles) y se agita durante 3 horas sobre un baño cuya
temperatura es de 80ºC. A continuación se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente y se concentra. Se añade agua al
residuo y se extrae dos veces con cloruro de metileno. Se extrae la
fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se concentran y se cromatografía el residuo a través de
gel de sílice (120 g) empleando una mezcla (19/1/0,05) de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se concentran las fracciones
puras, se agita el residuo con una mezcla (1/1) de éter de
dietilo/n-hexano, se filtra con succión y se seca
con alto vacío.
Rendimiento: 487 mg (46%) de la
5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-(1-metoximetil)-ciclopropilmetoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 495,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Se agita la
5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-(1-metoximetil)-ciclopropilmetoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(471 mg, 953 mmoles) en metanol (25 ml) y una solución 3M de ácido
clorhídrico en metanol (5,5 ml, 16,5 mmoles) sobre un baño cuya
temperatura es de 60ºC durante 30 minutos. Se concentra la mezcla
reaccionante y se agita el residuo con agua. Se ajusta el pH a 9 por
adición de NH_{4}OH conc. Se agita la suspensión a temperatura
ambiente durante 2 horas, se filtra con succión, se lava bien con
agua y se recristaliza en acetato de etilo.
Rendimiento: 305 mg (71%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2'-etoxi-6'-(1-metoximetil-ciclopropilmetoxi)-bifenil-4-ol
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 451,4 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito se obtienen los
compuestos siguientes, partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha).
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(890 mg, 2,25 mmoles) y del
(trans)-5-bromo-4,4-dimetil-pent-2-eno-nitrilo
(descrito en el ejemplo (7f)) (549 mg, 2,92 mmoles) se obtienen 271
mg (23%) del
(trans)-5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-4,4-dimetil-pent-2-eno-nitrilo
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 504,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo del
(trans)-5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-4,4-dimetil-pent-2-eno-nitrilo
(250 mg, 0,497 mmoles) se obtienen 202 mg (88%) del
(trans)-5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 460,4 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(594 mg, 1,5 mmoles) y del
(1-bromometil-ciclopropil)-acetonitrilo
(340 mg, 1,95 mmoles) se obtienen 558 mg (76%) del
[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acetonitrilo
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 490,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo del
[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acetonitrilo
(520 mg, 1,06 mmoles) se obtienen 312 mg (66%) del
{1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-acetonitrilo
en forma de polvo marrón.
EM (ISP): 446,3 (M+H)^{+}.
Se agitan durante 30 minutos el
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acrilonitrilo
(350 mg, 0,698 mmoles) en metanol (12 ml) y una solución 3M de ácido
clorhídrico en metanol (3,4 ml) sobre un baño cuya temperatura es de
60ºC. Se elimina el metanol por evaporación y se disuelve el residuo
en agua (33 ml), se ajusta el pH a 9 por adición de NH_{4}OH
conc., con lo cual precipita la sustancia. Se agita durante 2 horas,
se filtra con succión, se lava con agua y se seca con alto vacío. Se
obtienen 295 mg (92%) del
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acrilonitrilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 458,4 (M+H)^{+}.
El
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-
acrilonitrilo empleado se obtiene mediante las siguientes etapas a) y b).
acrilonitrilo empleado se obtiene mediante las siguientes etapas a) y b).
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Se disuelve el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(2,5 g, 6,31 mmoles) en dimetilformamida (125 ml, secada con un
tamiz molecular) y se le añade a temperatura ambiente el
tert-butilato potásico (920 mg, 8,2 mmoles). A
continuación se añade una solución de
[(1-bromometil-ciclopropil)metoximetil]-benceno
(2,253 g, 8,83 mmoles) en dimetilformamida (3 ml) y se agita durante
100 minutos sobre un baño cuya temperatura es de 60ºC. Se concentra
la mezcla reaccionante, se diluye con agua (100 ml), se extrae con
cloruro de metileno (120 ml) y se vuelve de nuevo (50 ml). Se reúnen
las fases orgánicas, se concentran y se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice (300 g) empleando como eluyente una mezcla
(19/1/0,05) de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se
reúnen las fases orgánicas, se concentran, se diluye el residuo en
ácido acético conc. (40 ml) y etanol (10 ml) y se hidrogena con Pd
al 10% sobre C (900 mg). Se filtra la mezcla reaccionante con
succión y se concentra. Se agita el residuo con agua (50 ml) y se
ajusta el pH a 10 por adición de NH_{4}OH conc. Se filtra con
succión el producto precipitado, se lava con agua y se seca con alto
vacío. Se obtienen 2,24 g (95%) del
{1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-metanol
en forma de polvo
incoloro.
incoloro.
EM (ISP): 481,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
b)
Se disuelve el
{1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-metanol
(1,6 g; 3,33 mmoles) en cloruro de metileno (260 ml) y
dimetilformamida (68 ml), se añade MnO_{2} (9,9 g) y se agita 5
horas en atmósfera de argón sobre un baño cuya temperatura es de
40ºC. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se
filtra con succión, se evapora el disolvente y se seca el residuo
con alto vacío. Se disuelve el residuo con acetonitrilo (40 ml), se
le añade el trifenilfosforanilideno-acetonitrilo
(1,35 g, 4,5 mmoles) y después se agita a temperatura ambiente
durante 6 horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice (140 g) empleando
como eluyente una mezcla (19/1/0,05) de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se reúnen las fracciones puras, se
concentran (210 mg) y se cromatografía el residuo de nuevo a través
de gel de sílice (42 g) con una mezcla 90/10/1 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc.
Rendimiento: 148 mg (47%) del
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acrilonitrilo
en forma de sólido incoloro.
EM (ISP): 502,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1 mmol) y
4-(2-bromoetil)-tetrahidropirano
(251 mg, 1,3 mmoles) se obtienen 520 mg (73%) de la
5-{6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[2-(tetrahidropiran-4-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo, que se emplean directamente en la etapa
siguiente.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-{6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[2-(tetrahidropiran-4-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-
diamina (520 mg, 1,02 mmoles) se obtienen 358 mg (76%) del 4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-[2-(tetrahidropiran-4-il)-etoxi]-bifenil-4-ol en forma de polvo incoloro.
diamina (520 mg, 1,02 mmoles) se obtienen 358 mg (76%) del 4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-[2-(tetrahidropiran-4-il)-etoxi]-bifenil-4-ol en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 465,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1 mmol) y del
1-(bromometil)-2,3-ciclopropanocarbonitrilo
(184 mg, 1,15 mmoles) se obtienen después de agitar sucesivamente
con agua y metanol 328 mg (69%) del
1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropanocarbonitrilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 476,2 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo del
1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropanocarbonitrilo
(300 mg, 0,63 mmoles) se obtienen 100 mg (37%) del
1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropanocarbonitrilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 432,4 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \beta):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1 mmol) y del mesilato de
2-(2-piridil)etilo (cuatro veces, 400 mg cada
vez, 2 mmoles) y carbonato potásico (cuatro veces, 414 mg cada vez,
3,0 mmoles) en acetonitrilo hirviente (40 ml) se obtienen 187 mg
(37%) de la
5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-(2-piridin-2-il-etoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 502,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-(2-piridin-2-il-etoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(180 mg, 0,36 mmoles) se obtienen 151 mg (92%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-(2-piridin-2-il-etoxi)-bifenil-4-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 458,4 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y del bromometil-ciclopropano
(0,114 ml, 1,2 mmoles) se obtienen 214 mg (53%) de la
5-(2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillento.
EM (ISP): 451,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-(2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(150
mg, 0,33 mmoles) se obtienen 118 mg (84%) del 2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol en forma de polvo de color crema.
mg, 0,33 mmoles) se obtienen 118 mg (84%) del 2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 407,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y del bromometil-ciclobutano
(0,135 ml, 1,2 mmoles) se obtienen 192 mg (41%) de la
5-(2-ciclobutilmetoxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 465,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
b)
Partiendo de la
5-(2-ciclobutilmetoxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(150 mg, 0,32 mmoles) se obtienen 123 mg (90%) del
2-ciclobutilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 421,2 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y del bromociclopentano (0,128 ml, 1,2 mmoles) se
obtienen 226 mg (48%) de la
5-(2-ciclopentiloxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 465,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-(2-ciclopentiloxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(150 mg, 0,323 mmoles) se obtienen 120 mg (88%) del
2'-ciclopentiloxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 421,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y del bromociclobutano (0,113 ml, 1,2 mmoles) se
obtienen 268 mg (60%) de la
5-(2-ciclobutoxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 451,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-(2-ciclopentiloxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(175 mg, 0,415 mmoles) se obtienen 151 mg (86%) del
2'-ciclobutoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
en forma de polvo amarillento.
EM (ISP): 407,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y del 2-bromoetilciclopropano
(193 mg, 1,3 mmoles) se obtienen 261 mg (56%) de la
5-[2-(2-ciclopropil-etoxi)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 465,2 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-[2-(2-ciclopropil-etoxi)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(190 mg, 0,409 mmoles) se obtienen 152 mg (88%) del
2'-(2-ciclopropil-etoxi)-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 421,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y del 2-bromopropano (0,122 ml,
1,3 mmoles) se obtienen 241 mg (55%) de la
5-(6-etoxi-2-isopropoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 439,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-(6-etoxi-2-isopropoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(200 mg, 0,458 mmoles) se obtienen 170 mg (94%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-isopropoxi-bifenil-4-ol
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 395,2 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y bromuro de isobutilo (0,141 ml, 1,3 mmoles) se
obtienen 278 mg (61%) de la
5-(6-etoxi-2-isobutoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo beige.
EM (ISP): 453,4 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-(6-etoxi-2-isobutoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(240 mg, 0,530 mmoles) se obtienen 184 mg (85%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-isobutoxi-bifenil-4-ol
en forma de polvo de color ligeramente amarillento.
EM (ISP): 409,3 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(396 mg, 1,0 mmol) y del
1-bromometil-1-metilciclopropano
(208 mg, 1,4 mmoles) se obtienen 291 mg (62%) de la
5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[(1-metil-ciclopropil)-metoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillento.
EM (ISP): 465,2 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[(1-metil-ciclopropil)-metoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(280 mg, 0,602 mmoles) se obtienen 123 mg (49%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-[(1-metil-ciclopropil)-metoxi]-bifenil-4-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 421,2 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
Se suspende el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(1,19 g, 3,0 mmoles) en agua (15 ml) y se trata a temperatura
ambiente con una solución acuosa 1M de KOH (3,0 ml, 3 mmoles) y
etanol (15 ml). Se concentra la solución, se agita con acetona, se
filtra con succión y se seca con alto vacío. Se obtienen 1,09 g de
un polvo amarillento. Se toman del mismo 400 mg (0,92 mmoles), se
disuelven en dimetilformamida (10 ml, secados con un tamiz
molecular) y se tratan con el
2-(3-bromo-2,2-dimetilpropoxi)tetrahidro-2H-pirano
(300 mg, 1,19 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC,
se mantiene 20 horas a esta temperatura y después se enfría a
temperatura ambiente y se concentra. Se agita el residuo con agua y
se extrae dos veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se cromatografían a
través de gel de sílice (100 g) empleando como eluyente una mezcla
(19/1/0,05) de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Como
residuo aceitoso se obtienen 144 mg (18%) de la
5-{2-[2,2-dimetil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina.
EM (ISP): 567,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-{2-[2,2-dimetil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-propoxi]-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
(106 mg, 0,187 mmoles), de modo similar al descrito en el ejemplo
(8a), etapa b), se obtienen 68 mg (80%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)-bifenil-4-ol
en forma de polvo parduzco.
EM (ISP): 439,2 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al ejemplo 7 (método
\beta):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(594 mg, 1,5 mmoles) y del metanosulfonato de
(4-metil-tiazol-5-il)etanol
(cuatro veces, 400 mg cada vez, 2 mmoles) y carbonato potásico (tres
veces, 664 mg cada vez, 3,0 mmoles) en acetonitrilo hirviente (67
ml) se obtienen 629 mg (56%) de la
5-{6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 522,2 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-{6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
(608 mg, 1,16 mmoles) se obtienen 496 mg (90%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-bifenil-4-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 478,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo de la
5-(6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(400 mg, 1,0
mmol), 1-bromo-3-metoxi-ciclopentano, tert-butilato potásico (272 mg, 2,42 mmoles) en dimetilformamida se obtienen 155 mg (31%) de la 5-[6-etoxi-2-(3-metoxi-ciclopentiloxi)-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina en forma de sólido amarillo.
mmol), 1-bromo-3-metoxi-ciclopentano, tert-butilato potásico (272 mg, 2,42 mmoles) en dimetilformamida se obtienen 155 mg (31%) de la 5-[6-etoxi-2-(3-metoxi-ciclopentiloxi)-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina en forma de sólido amarillo.
EM (ISP): 495,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
5-[6-etoxi-2-(3-metoxi-ciclopentiloxi)-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(196 mg, 0,4 mmoles) se obtienen 98 mg (58%) de la
5-[6-etoxi-2-(3-metoxi-ciclopentiloxi)-4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido amarillo.
EM (ISP): 451,4 (M+H)^{+}.
El
1-bromo-3-metoxi-ciclopentano
empleado se obtiene del modo siguiente (etapas de a) a d)).
Etapa
a)
Se disuelve el
1,3-dihidroxiciclopentano (4,5 g, 44,06 mmoles) en
tetrahidrofurano (40 ml) y se trata con hidruro sódico (al 50% en
aceite) (2,11 g, 44,06 mmoles). Se agita vigorosamente la mezcla a
temperatura ambiente (se forma una "pasta" blanca). A
continuación se añade el
tert-butil-dimetil-clorosilano
(6,64 g, 44,06 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante una
noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada
de hidrogenocarbonato potásico (100 ml). Se extrae la mezcla dos
veces con éter y se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se
filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel
de sílice con una mezcla (3/1) de n-hexano/acetato
de etilo. Se reúnen las fracciones puras y se evapora el
disolvente.
Rendimiento: 3,24 g (34%) del
1-(tert-butildimetil-silaniloxi)-3-hidroxi-ciclopentano
en forma de líquido amarillo.
EM: 216 (M).
Etapa
b)
Se disuelve el
1-(tert-butildimetil-silaniloxi)-3-hidroxi-ciclopentano
(3,24 g, 14,97 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se trata con
tert-butilato potásico (3,36 g, 29,94 mmoles). Se
agita a temperatura ambiente durante media hora, se añade después el
yoduro de metilo (1,86 ml, 29,94 mmoles) y se agita dos horas más. A
continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (100 ml) y
se extrae dos veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica
con sulfato sódico, se filtra y se concentra. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice con una mezcla (97/3) de
n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 3,09 g (89%) del
1-(tert-butildimetil-silaniloxi)-3-metoxi-ciclopentano
en forma de líquido amarillento.
RMN-H^{1} (250 MHz, en DMSO) en
ppm, \delta = 0,0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,3-2,0
(m, 6H), 3,11 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 4,3 (m, 1H).
Etapa
c)
Se disuelve el
1-(tert-butildimetil-silaniloxi)-3-metoxi-ciclopentano
(3,08 g, 13,37 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml), se trata con una
solución 1M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano
(29,4 ml, 29,4 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante
cuatro horas. Se concentra la mezcla reaccionante. Se cromatografía
el residuo a través de gel de sílice con una mezcla (4/6) de
n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 1,65 g (cuantitativo) del
1-hidroxi-3-metoxi-ciclopentano
en forma de líquido amarillento.
RMN-H^{1} (250 MHz, en DMSO) en
ppm, \delta = 1,4-2,0 (6H), 3,18 (s, 3H),
3,8-3,9 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (d, 1H).
Etapa
d)
Se disuelve el
1-hidroxi-3-metoxi-ciclopentano
(1,65 g, 13,37 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) y se trata con
tetrabromuro de carbono (5,54 g, 16,71 mmoles). Se enfría la mezcla
reaccionante a 0ºC y se le añade en porciones la trifenilfosfina
(5,26 g, 20,05 mmoles). Después de media hora a 0ºC y media hora a
temperatura ambiente se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo (100 ml). Se extrae la mezcla dos veces
con acetato de etilo y se seca la fase orgánica con sulfato sódico,
se filtra y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de
gel de sílice empleando una mezcla (9/1) de
n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 2,76 g (cuantitativo) del
1-bromo-3-metoxi-ciclopentano
en forma de líquido amarillento.
EM: 178 (M).
Se obtiene por un método similar al descrito en
el ejemplo 7i (método \beta).
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(594 mg, 1,5 mmoles) y del metanosulfonato de
2,2,2-trifluoretilo (0,70 ml, 6 mmoles) y después de
cromatografía a través de gel de sílice (90 g) empleando como
eluyente una mezcla de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc.
(mezcla 1/1 de mezclas 90/10/1 y 19/1/0,05) se obtienen 419 mg (62%)
de un polvo blanco. Se disuelve este polvo en metanol (20 ml), se
trata con una solución acuosa 3M de ácido clorhídrico y se agita a
60ºC durante 20 minutos. Se concentra la solución, se recoge el
residuo en agua, se ajusta el pH a 9 con NH_{4}OH conc. y se
cromatografía a través de gel de sílice (100 g) con una mezcla
19/1/0,05 de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se
obtienen 74 mg (20%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-(2,2,2-trifluor-etoxi)-bifenil-4-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 435,3 (M+H)^{+}.
De la misma mezcla se obtiene también el
metanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
(ejemplo 15a).
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha):
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(198 mg, 0,5 mmoles) y de bromuro de
(tetrahidro-piran-2-il)-etilo
(126 mg, 0,65 mmoles) se obtienen 197 mg (77%) de la
(RS)-5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[2-(tetrahidro-piran-2-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 509,0 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
(RS)-5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-[2-(tetrahidro-piran-2-il)-etoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(194 mg, 0,38 mmoles) se obtienen 170 mg (96%) del
(RS)-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-[2-(tetrahidro-piran-2-il)-etoxi]-bifenil-4-ol
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 465,3 (M+H)^{+}.
Etapa
a)
Se disuelve al
5-(6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(50 mg, 0,13 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) y se trata con
agitación con trifenilfosfina (660 mg, 2,52 mmoles),
rac-(cis)-(2-hidroxi-ciclopentil)-acetonitrilo
(70 mg, 0,56 mmoles) y trietilamina (0,5 ml, 3,59 mmoles). A
continuación se añade el DEAD (azodicarboxilato de dietilo) (448 mg,
2,57 mmoles) y se prosigue la agitación de la mezcla. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con acetato de etilo, se
seca con sulfato sódico, se filtra con succión y se concentra. Se
cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice con una
mezcla (19/1) de cloruro de metileno/metanol. Rendimiento: 50 mg
(79%) del
rac-(trans)-{2-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-acetonitrilo
en forma de cera incolora.
EM (ISP): 504,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo del
rac-(trans)-{2-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclo-
pentil}-acetonitrilo se obtienen 88 mg (34%) del rac-(trans)-{2-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-acetonitrilo en forma de sólido blanco.
pentil}-acetonitrilo se obtienen 88 mg (34%) del rac-(trans)-{2-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-acetonitrilo en forma de sólido blanco.
EM (ISP): 460,4 (M+H)^{+}.
El
rac-(cis)-(2-hidroxi-ciclopentil)-acetonitrilo
empleado se obtiene del modo siguiente:
Se disuelve el
rac-(cis)-2-hidroxi-ciclopentano-carboxilato
de etilo (5,06 g, 32 mmoles) en dimetilformamida (20 ml), se trata a
temperatura ambiente con imidazol (5,44 g, 80 mmoles) y
tert-butil-dimetil-clorosilano
(6,19 g, 35 mmoles) y a continuación se agita durante 15 horas. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre agua (100 ml) y se extrae tres
veces con n-hexano. Se reúnen las fases orgánicas,
se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se disuelve
el
rac-(cis)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentano-carboxilato
de etilo (8,7 g, 32 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), se trata a
0ºC con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) (solución 1,2 M en
tolueno, 76 ml, 91 mmoles) y se agita durante tres horas. Se añade
por goteo, con cuidado, el metanol (10 ml), agitando vigorosamente,
después se añade una solución 2M de tartrato
sódico-potásico (100 ml). Después de media hora se
separa la fase orgánica, se lava con agua, se seca con sulfato
sódico, se filtra y se concentra. Se disuelve el
rac-(cis)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-hidroximetil-ciclopentano
(3,57 g, 15,5 mmoles) resultante en cloruro de metileno (70 ml), se
trata con dimetilaminopiridina (5,67 g, 46,5 mmoles) y cloruro de
tosilo (8,87 g, 46,5 mmoles) se agita durante una noche. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre ácido clorhídrico acuoso (1M) (100 ml)
y se extrae tres veces con n-hexano. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se
concentran. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
con una mezcla (8/2) de n-hexano/acetato de etilo.
Se reúnen las fracciones puras y se evapora el disolvente. Se
disuelve el tosilato resultante (5,5 g, 15,5 mmoles) en sulfóxido de
dimetilo (35 ml), se trata con cianuro sódico (1,37 g, 28 mmoles) y
se mantiene durante 1,5 horas a 90ºC. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua (100 ml) y se extrae dos veces con acetato
de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran. Se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice empleando una mezcla (8/2) de
n-hexano/acetato de etilo como eluyente. Se reúnen
las fracciones puras y se evapora el disolvente. Se diluye el
rac-(cis)-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclopentil]-acetonitrilo
resultante (3,5 g, 14,6 mmoles) en una mezcla 1/1 de
acetonitrilo/tetrahidrofurano (40 ml), se trata con ácido
fluorhídrico del 40% (11,3 ml) y se agita durante una hora. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (200 ml) y se extrae dos veces con acetato
de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
sódico, se filtran y se concentran.
Rendimiento: 2,0 g (76%) del
rac-(cis)-(2-hidroxi-ciclopentil)-acetonitrilo
en forma de líquido incoloro.
EM: 125 (M).
Etapa
a)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 8u (etapa a)) (adición en las condiciones de Mitsunobu).
Partiendo de la
5-(6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(250 mg, 0,63
mmoles) y del rac-(cis)-2-metoximetil-ciclopentanol (492 mg, 2,84 mmoles) se obtienen 380 mg (92%) de la rac-(trans)-5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-(2-metoximetil-ciclopentiloxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina en forma de cera amarillenta.
mmoles) y del rac-(cis)-2-metoximetil-ciclopentanol (492 mg, 2,84 mmoles) se obtienen 380 mg (92%) de la rac-(trans)-5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-(2-metoximetil-ciclopentiloxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina en forma de cera amarillenta.
EM (ISP): 509,5 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo de la
rac-(trans)-5-[6-etoxi-4'-metoximetoxi-2-(2-metoximetil-ciclopentiloxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(370 mg, 0,57 mmoles) se obtienen 150 mg (57%) de la
rac-(trans)-5-[6-etoxi-4'-hidroxi-2-(2-metoximetil-ciclopentiloxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido blanco.
EM (ISP): 465,3 (M+H)^{+}.
El
rac-(cis)-2-metoximetil-ciclopentanol
empleado se obtiene del modo siguiente.
Se disuelve el
rac-(cis)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-hidroximetil-ciclopentano
(0,5 g, 2,17 mmoles) (obtención descrita en el ejemplo 8u) en
cloruro de metileno (20 ml). Se añaden la
2,6-di-tert-butilpiridina
(1,0 ml, 4,34 mmoles) y el trifluormetanosulfonato de metilo (0,736
ml, 6,5 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante dos horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre ácido
clorhídrico acuoso diluido (1M) (30 ml) y se extrae dos veces con
cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se trata el
rac-(cis)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-metoximetil-ciclopentano
resultante (0,525 g, 2,15 mmoles) con una mezcla 1/1 de
tetrahidrofurano/acetonitrilo (5 ml) y con ácido fluorhídrico acuoso
del 40% (2 ml) y se agita durante tres horas. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (20 ml). Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo,
se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se
filtran con succión y se concentran. Rendimiento: 0,24 g (84%) del
rac-(cis)-2-metoximetil-ciclopentanol
en forma de aceite incoloro.
EM (EI): 112 (M-H_{2}O).
Etapa
a)
Se obtiene por un método similar al descrito en
el ejemplo 8u (etapa a) (adición en condiciones de Mitsunobu).
Partiendo de la
5-(6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(250 mg, 0,63
mmoles) y del (3-hidroxi-ciclopentil)-acetonitrilo (190 mg, 1,51 mmoles) se obtienen 155 mg (49%) del 5-{3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-acetonitrilo en forma de espuma amarillenta.
mmoles) y del (3-hidroxi-ciclopentil)-acetonitrilo (190 mg, 1,51 mmoles) se obtienen 155 mg (49%) del 5-{3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-acetonitrilo en forma de espuma amarillenta.
EM (ISP): 504,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo del
5-{3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-
acetonitrilo (150 mg, 0,30 mmoles) se obtienen 107 mg (78%) del {3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-acetonitrilo en forma de sólido blanco.
acetonitrilo (150 mg, 0,30 mmoles) se obtienen 107 mg (78%) del {3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentil}-acetonitrilo en forma de sólido blanco.
EM (ISP): 460,4 (M+H)^{+}.
El
(3-hidroxi-ciclopentil)-acetonitrilo
empleado se obtiene del modo siguiente:
Se disuelve el
3-(oxo-ciclopentil)-acetonitrilo
(0,9 g, 8,25 mmoles) en metanol (15 ml) y se trata con cloruro de
cerio (III) (3,38 g, 9,07 mmoles). Se añade a 0ºC el borhidruro
sódico (0,343 g, 9,1 mmoles), se agita a 0ºC durante un cuarto de
hora y a temperatura ambiente durante media hora. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua (30 ml). Se extrae la mezcla dos
veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se secan
con sulfato sódico, se filtran y se concentran. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice con una mezcla 1/1 de
n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 0,752 g (82%) del
(3-hidroxi-ciclopentil)-acetonitrilo
en forma de líquido amarillento.
EM (EI): 125 (M).
Etapa
a)
De modo similar al descrito en el ejemplo 7
(método \alpha: alquilación con bromuro).
Partiendo de la
5-(6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(400 mg, 1,01
mmoles) y de 1-bromo-3-ciano-ciclopentano (263 mg, 1,51 mmoles) se obtienen 331 mg (59%) del 3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentanocarbonitrilo en forma de cristales blan-
cos.
mmoles) y de 1-bromo-3-ciano-ciclopentano (263 mg, 1,51 mmoles) se obtienen 331 mg (59%) del 3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentanocarbonitrilo en forma de cristales blan-
cos.
EM (ISP): 490,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Partiendo del
3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentanocarbonitrilo
(320 mg, 0,65 mmoles) se obtienen 242 mg (83%) del
3-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-ciclopentanocarbonitrilo
en forma de cristales blancos.
EM (ISP): 446,5 (M+H)^{+}.
El
1-bromo-3-ciano-ciclopentano
empleado se obtiene del modo siguiente:
Se disuelve el
1-hidroxi-3-ciano-ciclopentano
(1,0 g, 9 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) y se trata con
tetrabromuro de carbono (3,73 g, 11,25 mmoles). A 0ºC se añade la
trifenilfosfina (3,54 g, 13,5 mmoles) y después se agita a 0ºC
durante un cuarto de hora y a temperatura ambiente durante media
hora. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua (30 ml) y se
extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran.
Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice con una mezcla
(8/2) de n-hexano-acetato de etilo.
Se reúnen las fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 0,757 g (48%) del
1-bromo-3-ciano-ciclopentano
en forma de líquido amarillento.
EM (EI): 173 (M).
Etapa
a)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 8u (etapa a) (adición en condiciones de Mitsunobu).
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(390 mg, 0,98 mmoles) y del
(cis)-2-metoxi-ciclopentanol
(547 mg, 2,21 mmoles) se obtienen 400 mg (82%) de la
5-[6-etoxi-2((trans)-2-metoxi-ciclopentiloxi)-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarillen-
ta.
ta.
EM (ISP): 495,3 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
b)
Partiendo de la
5-[6-etoxi-2((trans)-2-metoxi-ciclopentiloxi)-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(365 mg, 0,74 mmoles) se obtienen 260 mg (78%) de la
5-[6-etoxi-2-((trans)-2-metoxi-ciclopentiloxi)-4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma blanca.
EM (ISP): 451,3 (M+H)^{+}.
El anterior
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
se obtiene a partir de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6, en dos etapas a) y b)): esquema 1, (IV) \rightarrow
(V) \rightarrow (VI).
Etapa
a)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo (2a) (adición de Suzuki con ácido borónico).
Partiendo de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (20 g, 42 mmoles) de ácido
4-metoximetoxi-fenilborónico (15,1
g, 84 mmoles), de tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(2,4 g, 2,1 mmoles) y de una solución de K_{3}PO_{4} 2M en agua
(115,5 ml, 231 mmoles) en dimetilformamida (120 ml) después de 17
horas sobre un baño cuya temperatura es de 85ºC se obtienen 15 g
(74%) de la
5-(2-benciloxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 487,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Se hidrogena la
5-(2-benciloxi-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(15 g, 30,8
mmoles) en metanol (2000 ml) durante 6 horas sobre un catalizador de Pd al 10% sobre C (7,5 g). Se separa el cata-
lizador por filtración, se hierve dos veces con una mezcla de metanol (300 ml) y dimetilformamida (50 ml), se reúnen las aguas madres y se concentran. Se agita el residuo con éter de dietilo, se filtra con succión y se seca con alto vacío.
mmoles) en metanol (2000 ml) durante 6 horas sobre un catalizador de Pd al 10% sobre C (7,5 g). Se separa el cata-
lizador por filtración, se hierve dos veces con una mezcla de metanol (300 ml) y dimetilformamida (50 ml), se reúnen las aguas madres y se concentran. Se agita el residuo con éter de dietilo, se filtra con succión y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 12,1 g (99%) del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 397,2 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 7, pero partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol:
esquema 1, (VI) \rightarrow (VII).
Se hidrogena a 100ºC la
5-[2-etoxi-4'-metoxi-6-[(1-metoximetil-ciclopropil)-metoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(255 mg, 0,549 mmoles) en una mezcla (4/1/0,1) de etanol/ácido
acético conc./agua (12 (ml) con un catalizador de PtO_{2} (3 x 35
mg). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se
filtra el catalizador con succión y se concentra la mezcla. Se
recoge el residuo en agua con agitación, se ajusta el pH a 10 por
adición de NH_{4}OH y se filtra la mezcla con succión. Se
cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice (25 g)
con éter de dietilo. Se obtienen 80 mg (31%) de la
5-[6-etoxi-4'-metoxi-2-(3-metoxi-2,2-dimetil-propoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 467,3 (M+H)^{+}.
La
5-[2-etoxi-4'-metoxi-6-[(1-metoximetil-ciclopropil)-metoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
empleada se obtiene partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
del modo siguiente:
En atmósfera de argón se disuelve el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(544 mg, 1,48 mmoles) en dimetilformamida (15 ml, secados con un
tamiz molecular) y se trata a temperatura ambiente con
tert-butilato potásico (254 mg, 2,22 mmoles).
Después de agitar durante una hora se añade el
1-bromometil-1-metoximetil-ciclopropano
(330 mg, 1,93 mmoles) y se prosigue la agitación de la mezcla
durante 4 horas sobre un baño cuya temperatura es de 80ºC.
Seguidamente se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
y se concentra. Se trata el residuo con agua y se extrae con acetato
de etilo. Se separa la fase acuosa y se extrae una vez más con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con
sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice (154 g) con una mezcla 90/10/1 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se concentran las fracciones
puras, se recoge el residuo con una mezcla 1/2 de éter de
dietilo/n-hexano (18 ml), se filtra con succión, se
lava con un poco de éter de dietilo y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 412 mg (60%) de la
5-[2-etoxi-4'-metoxi-6-[(1-metoximetil-ciclopropil)-metoxi]-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 465,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al del ejemplo 8c.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) se obtienen 146,5 mg (64%) del
[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acetonitrilo
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 460,4 (M+H)^{+}.
Se obtiene mediante una serie de reacciones
(etapas de a) a d)), partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol.
Etapa
a)
Se depositan en un matraz el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(476 mg, 1,3 mmoles) en dimetilformamida (16 ml, secados con un
tamiz molecular) y se tratan a temperatura ambiente con
tert-butilato potásico (224 mg, 1,95 mmoles). Se
agita durante una hora, se añade el
[(1-bromometil-ciclopropil)-metoximetil]-benceno
(431 mg, 1,69 mmoles) y seguidamente se agita durante 3 horas sobre
un baño cuya temperatura es de 80ºC. Después se enfría a temperatura
ambiente y se añaden de nuevo el tert-butilato
potásico (112 mg, 0,975 mmoles) y el
[(1-bromometil-ciclopropil)-metoximetil]-benceno
(215 mg, 0,845 mmoles). Se agita de nuevo la mezcla reaccionante a
80ºC durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se
concentra. Se recoge el residuo con agua y se extrae con acetato de
etilo, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro sódico,
se seca con sulfato magnésico, se filtra con succión y se concentra.
Se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice (100
g) con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se reúnen las fracciones puras y
se concentran, se recoge el residuo con una mezcla 3/2 de
n-hexano/éter de dietilo (20 ml), se filtra con
succión, se lava con n-hexano y se seca con alto
vacío. Se obtienen 360 mg (48%) de la
5-[6-(1-benciloximetil-ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 541,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Se hidrogena la
5-[6-(1-benciloximetil-ciclopropilmetoxi)-2-etoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
(350 mg, 0,647 mmoles) en ácido acético conc. (8 ml) y etanol (2,7
ml) con un catalizador de Pd al 10% sobre C (100 mg) durante 4 horas
y media. Se separa el catalizador filtrándolo con succión y se lava
con etanol. Se concentra la solución resultante, se trata con agua
(15 ml) y se ajusta el pH a 10 por adición de NH_{4}OH conc. Se
filtra con succión el material precipitado, se disuelve en acetato
de etilo y se lava con agua, se seca con sulfato magnésico y se
concentra por evaporación. Se recoge el residuo en una mezcla 2/1 de
n-hexano/éter de dietilo (15 ml), se filtra con
succión, se lava con n-hexano y se seca con alto
vacío. Se obtienen 278 mg (95%) del
{1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-metanol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 451,2 (M+H)^{+}.
Etapa
c)
Se agita el
{1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-metanol
(225 mg, 0,5 mmoles) en cloruro de metileno (40 ml) y
dimetilformamida (10 ml) con MnO_{2} (1,5 g) sobre un baño cuya
temperatura es de 40ºC durante 20 horas. Se filtra la suspensión con
succión, se lava bien con metanol y se concentran las aguas madres.
Se disuelve el aceite amarillo resultante (aprox. 200 mg) en
acetonitrilo (5 ml), se trata con
(trifenilfosforanilideno)acetonitrilo (200 mg, 0,75 mmoles) y
se agita a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentra la
mezcla reaccionante y se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice (60 g) con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Después de agitar en una mezcla
2/1 de n-hexano/éter de dietilo se obtienen 110 mg
(47%) de
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acrilonitrilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 472,3 (M+H)^{+}.
Etapa
d)
Se trata el
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acrilonitrilo
(220 mg, 0,467 mmoles) en isopropanol (25 ml) con borhidruro sódico
(45 mg, 1,2 mmoles) y se agita en reflujo durante 19 horas. Se
concentra la mezcla reaccionante, se agita el residuo con agua (15
ml), se ajusta el pH a 2 con ácido clorhídrico acuoso 1N, se ajusta
de nuevo a pH 9 con NH_{4}OH conc., se filtra con succión y se
seca con alto vacío. Se cromatografía el producto en bruto a través
de gel de sílice (20 g) con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se reúnen las fracciones puras, se
concentran, se recoge el residuo en éter de dietilo, se filtra con
succión y se seca con alto vacío. Se obtienen 75 mg (34%) del
3-{1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-propionitrilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 474,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al del ejemplo 7a.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,545 mmoles) se obtienen 119 mg (48%) de la
5-(2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 421,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,545 mmoles) y del 1-bromopropano (0,060
mg, 0,654 mmoles) se obtienen 121 mg (45%) de la
5-(6-etoxi-4'-metoxi-2-propoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 409,4 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 8m (etapa a).
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,545 mmoles) se obtienen 139 mg (62%) de la
5-(2-etoxi-6-isopropoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 409,4 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 8n (etapa
a).
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,545 mmoles) se obtienen 147 mg (64%) de la
5-(2-etoxi-6-isobutoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 423,3 (M+H)^{+}.
El compuesto de partida anterior, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
se obtiene del modo siguiente: esquema 1, (IV) \rightarrow (V)
\rightarrow (VI).
\newpage
Etapa
a)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo (2a) (adición de Suzuki con ácido borónico).
Partiendo de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (474 mg, 1 mmol) y del ácido
4-metoxi-fenilborónico (304 mg, 2
mmoles) se obtienen 254 mg (56%) de la
5-(2-benciloxi-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM: 456 (M).
Etapa
b)
Se hidrogena la
5-(2-benciloxi-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(100 mg, 0,22 mmoles) en ácido acético conc. (3 ml) y etanol (1 ml)
con Pd al 10% sobre C (25 mg). Después de 1 hora se separa el
catalizador por filtración con succión, se lava con etanol y se
concentra. Se recoge el residuo en agua (10 ml) y se ajusta el pH a
8 por adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico. Se filtra con succión la suspensión, se lava con agua y se
secan con alto vacío. Se obtienen 51 mg (63%) del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
en forma de polvo ligeramente gris.
EM (ISP): 367,2 (M+H)^{+}.
De modo similar a los ejemplos 7 y 8 se obtienen
según esquema 1, (VI) \rightarrow (VII).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 8i (etapa a).
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(247 mg, 0,65 mmoles) se obtienen 198 mg (68%) de la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-ciclobutilmetoxi-5-etoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 449,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 7a (etapa a).
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(247 mg, 0,65 mmoles) se obtienen 195 mg (69%) de la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-ciclopropilmetoxi-5-etoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM: 434 (M).
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 8n (etapa a).
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(247 mg, 0,65 mmoles) se obtienen 123 mg (47%) de la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etoxi-5-isobutoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 437,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al del ejemplo 7d.
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(247 mg, 0,65 mmoles) se obtienen 136 mg (43%) de la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-ciclopentiloxi-5-etoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 449,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al del ejemplo 7e.
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(247 mg, 0,65 mmoles) se obtienen 113 mg (40%) de la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-ciclobutoxi-5-etoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 435,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al del ejemplo 7a.
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(247 mg, 0,65 mmoles) y de
3-bromo-2-metilpropeno
(0,101 ml, 0,975 mmoles) se obtienen 223 mg (79%) de la
5-[4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-etoxi-5-(2-metil-aliloxi)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 435,2 (M+H)^{+}.
El compuesto de partida anterior, el
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol,
se obtiene del modo siguiente: esquema 1, (IV) \rightarrow (V)
\rightarrow (VI).
Etapa
a)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo (2a) (adición de Suzuki con ácido borónico).
Partiendo de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (10 g, 21 mmol), el ácido
(1,3-benzodioxol-5-il)-borónico
(7,0 g, 42 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(1,17 g, 1 mmol) en dimetilformamida (140 ml), etanol (35 ml) y una
solución 2M de K_{3}PO_{4} en agua (93 ml) durante 2 horas sobre
un baño cuyo temperatura es de 86ºC se obtienen 9,7 g (98%) de la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benciloxi-5-etoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 471,2 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Se hidrogena la
5-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-benciloxi-5-etoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(900 mg, 1,9 mmoles) en ácido acético conc. (24 ml) y etanol (8 ml)
con Pd al 10% sobre C (300 mg). Después de 3 horas se separa el
catalizador por filtración con succión, se lava con etanol y se
concentra. Se recoge el residuo en agua (20 ml) y se ajusta el pH a
9 por adición de NH_{4}OH conc. Se filtra con succión la
suspensión, se lava con agua y se secan con alto vacío. Se obtienen
533 mg (74%) del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 381,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 7, esquema 1, (VI)
\rightarrow (VII), se obtienen:
Partiendo de la
5-(4'-amino-6-etoxi-2-hidroxi-3'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(250 mg, 0,68 mmoles) y de bromometilciclopropano (0,085 ml, 0,89
mmoles) se obtienen 143 mg (49%) de la
5-(4'-amino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-3'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 420,3 (M+H)^{+}.
Partiendo de la
5-(4'-amino-6-etoxi-2-hidroxi-4'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(250 mg, 0,68 mmoles) y de bromuro de
(2-tetrahidropiran-4-il)-etilo-1
(308 mg, 1,71 mmoles) se obtienen 240 mg (73%) de la
5-{4'-amino-2-[(2-tetrahidropiran-4-il)-etoxi]-6-etoxi-4'-metil-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido amarillo.
EM (ISP): 478,4 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, la
5-(4'-amino-6-etoxi-2-hidroxi-4'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina,
se obtiene del modo siguiente, por un método similar al descrito en
el ejemplo 4a (adición de Suzuki con generación "in
situ" de R^{2}-B(OH)_{2}))
y posterior eliminación del grupo bencilo por hidrogenación
catalítica: esquema 1, (IV) \rightarrow (V) \rightarrow
(VI).
Partiendo de la
N-(4-yodo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(6 g, 18,2 mmoles), (bis-pinacolato)diboro
(6,61 ml, 45,57 mmoles), trietilamina (7,62 ml, 54,7 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (716 mg, 1,02 mmoles) en dioxano y después
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (4,21 g, 8,83 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(786 mg, 0,68 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(136 ml, 272 mmoles) en una mezcla 5/1 de dimetoxietano/etanol (184
ml) se obtienen 4,4 g (98%) de la
5-(4'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-4'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de líquido marrón. Se disuelve el producto intermedio
total, la
5-(4'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-4'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(10,3 g, 12,57 mmoles), en una mezcla 1/3 de
dimetilformamida/metanol y se hidrogena con Pd al 10% sobre C (1,66
g).
Rendimiento: 4,06 g (88%) de la
5-(4'-amino-6-etoxi-2-hidroxi-4'-metil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de sólido marrón.
EM (ISP): 366,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 7,
esquema 1, (VI) \rightarrow (VII) se obtienen:
Partiendo de la
5-(4'-amino-6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(220 mg, 0,68 mmoles) y de bromometilciclopropano (0,138 ml, 1,44
mmoles) se obtienen 170 mg (65%) de la
5-(3'-amino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 436,4 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, la
5-(4'-amino-6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina,
se obtiene del modo siguiente, por un método similar al descrito en
el ejemplo 4a (adición de Suzuki con generación "in
situ" de R^{2}-B(OH)_{2}) y
posterior eliminación del grupo bencilo por hidrogenación
catalítica: esquema 1, (IV) \rightarrow (V) \rightarrow
(VI).
Partiendo de la
N-(3-bromo-6-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(5 g, 16,8 mmoles), (bis-pinacolato)diboro
(6,09 ml, 41,94 mmoles), trietilamina (7,0 ml, 50,3 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (768 mg, 0,67 mmoles) en dioxano y después
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (3,83 g, 8,04 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(620 mg, 0,54 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(81 ml, 162 mmoles) en una mezcla 5/1 de dimetoxietano/etanol (72
ml) se obtienen 2,71 g (72%) de la
5-(3'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma ligeramente verde. Se disuelve el producto
intermedio total en una mezcla 1/3 de dimetilformamida/metanol y se
hidrogena con Pd al 10% sobre C (0,66 g).
Rendimiento: 0,97 g (53%) de la
5-(4'-amino-6-etoxi-2-hidroxi-4'-metoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de cristales amarillos.
EM (ISP): 382,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 7,
esquema 1, (VI) \rightarrow (VII), se obtienen:
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 7a (etapa a).
Partiendo del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) se obtienen 10 mg (54%) de la
5-(4'-amino-2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 406,4 (M+H)^{+}.
El compuesto de partida se obtiene del modo
siguiente, esquema 1, (IV) \rightarrow (V) \rightarrow (VI).
Etapa
a)
Se obtiene por un método similar al descrito en
el ejemplo 4a (adición de Suzuki con generación "in
situ" de
R^{2}-B(OH)_{2}).
En atmósfera de argón se agita durante 24 horas
sobre un baño cuyo temperatura es de 80ºC la
trifluoraceto-p-bromoanilida (4,02
g, 15 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (5,0 g, 19,6
mmoles), el acetato potásico (4,41 g, 45 mmoles) y el
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (730 mg, 0,95 mmoles) en
dimetoxietano (150 ml, secados con un tamiz molecular). Se enfría la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se trata con
dimetilformamida (300 ml),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(1,35 g, 1,17 mmoles),
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(5,7 g, 12 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato potásico (60
ml). Se agita la mezcla reaccionante a 77ºC durante 15 horas, se
enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se recoge el residuo
resultante en etanol (100 ml), se trata con una solución acuosa 1N
de NaOH (40 ml) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 3
horas. Se enfría, se evapora el etanol, se añade agua (50 ml), se
extrae con cloruro de metileno (200 ml + 100 ml), se lava
sucesivamente con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra con succión
y se concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice (600 g) con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH. Se obtienen 2,85 g (54%) de la
5-(4'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 442,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Se hidrogena la
5-(4'-amino-2-benciloxi-6-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(2,78 g, 6,3 mmoles) en etanol (150 ml) y una solución acuosa 1N de
ácido clorhídrico (18,9 ml) con Pd al 10% sobre C (1,4 g). Pasadas
20 horas se filtra el catalizador con succión, se lava con etanol y
se concentra. Se recoge el residuo con agua (100 ml). Se ajusta el
pH a 9-10 por adición de NH_{4}OH conc. Se filtra
la suspensión con succión, se lava con agua y se seca con alto
vacío. Se agita el producto en bruto resultante en metanol (30 ml)
durante 30 minutos, se filtra con succión, se lava con metanol y se
seca con alto vacío. Se obtienen 1,02 g (46%) del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
en forma de polvo de color gris claro.
EM (ISP): 352,3 (M+H)^{+}.
Se suspende el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(527 mg, 1,5 mmoles) en acetronitrilo (60 ml, secados con un tamiz
molecular), se trata con carbonato potásico (621 mg, 4,5 mmoles) y
se calienta sobre un baño cuya temperatura es de 100ºC. Se añade el
metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (0,353 ml,
3,0 mmoles) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 horas.
Pasado este tiempo se añade nuevo el carbonato potásico (414 mg, 3
mmoles) y el metanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo
(0,353 ml, 3,0 mmoles) y se agita en ebullición a reflujo durante 2
horas más. Se repite la misma actuación cuatro veces a intervalos de
dos horas. A continuación se filtra la suspensión con succión y se
concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(120 g) con cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH (mezcla 1/1 de
mezclas 90/10/1 y 19/1/0,05).
Rendimiento: 33 mg (5%) del metanosulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 430,4 (M+H)^{+}.
En este procedimiento cromatográfico se obtiene
también, como segundo componente, el producto final del ejemplo
7i.
En atmósfera de argón se disuelve el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) en dimetilformamida (11 ml, secados con un
tamiz molecular) y se trata con tert-butilato
potásico (69 mg, 0,6 mmoles). Se agita a temperatura ambiente
durante una hora, se enfría a 0-5ºC y se trata con
cloruro de etanosulfonilo (0,058 ml, 0,6 mmoles). Después de 2 horas
y media a esta temperatura se concentra la mezcla reaccionante y se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice (20 g) con una
mezcla 19/1/0,05 de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH.
Rendimiento: 81 mg (36%) del etanosulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 444,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito se obtienen:
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y de cloruro de
2-propanosulfonilo (0,068 ml, 0,6 mmoles) se
obtienen 74 mg (32%) de
propano-2-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 458,4 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 1,01 (d, J = 6,8, 6H), 1,16 (t, J = 6,9, 3H), 3,03 (p, J
= 6,8, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,94 (q, J = 6,9, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,73
(s, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,3-6,55 (m, 3H), 6,84 (s,
1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(211 mg, 0,6 mmoles) y de cloruro de
1-propanosulfonilo (0,082 ml, 0,72 mmoles) se
obtienen 87 mg (32%) de
propano-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 458,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(100 mg, 0,28 mmoles) y de cloruro de
3-flúor-4-metoxi-bencenosulfonilo
(115 mg, 0,51 mmoles) se obtienen 115 mg del compuesto epigrafiado
en forma de sólido de color amarillo pálido.
EM (ISP): 540,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(100 mg, 0,28 mmoles) y de cloruro de
2-tienilsulfonilo (94 mg, 0,51 mmoles) se aíslan 72
mg del compuesto epigrafiado en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 498,1 (M+H)^{+}.
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,50 mmoles) y de cloruro de
sec-butil-sulfonilo (94 mg, 0,60
mmoles) se aíslan 159 mg del compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco.
EM (ISP): 472,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 0,78 (t, J = 7,5, 3H), 0,99 (d, J = 7,3 H), 1,16 (t, J =
7, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,96
(q, J = 7, 2H), 5,04 (ancha s, 2H), 5,73 (ancha s, 2H), 6,17 (ancha
s, 2H), 6,35 (d, J = 7, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,52 (ancha d, J = 8,5,
1H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8, 1H), 7,59 (s,
1H).
Partiendo del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,50 mmoles) y de cloruro de
isobutil-sulfonilo (94 mg, 0,60 mmoles) se aíslan
129 mg del compuesto epigrafiado en forma de cristales de color
amarillo pálido.
EM (ISP): 472,3 (M+H)^{+}.
Se depositan en un matraz el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,50 mmoles) y 3 ml de dimetilformamida absoluta y se
tratan con 500 mg de un tamiz molecular de 4\ring{A} pulverizado.
Se agita durante 15 minutos, se enfría a 0ºC, se añaden 69 mg (0,60
mmoles) de KOtBu y pasados 5 min. se trata con cloruro de
2,2-dimetil-propano-1-sulfonilo
(102 mg, 0,50 mmoles). Se mantiene reaccionando a 0ºC durante 5/4 h
y a temperatura ambiente durante 2 h. Después de someter a las
operaciones siguientes: filtración, concentración a presión
reducida, cromatografía flash a través de SiO_{2} (con una mezcla
19/1/0,05 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%) y agitación en
EtOEt, se obtenien en 106 mg del compuesto epigrafiado en forma de
cristales incoloros.
Punto de fusión: 103ºC (descomp.).
EM (ISP): 486,4 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
se obtiene por el método descrito en el ejemplo 7.
De modo similar al descrito en el ejemplo 14
(método 1, sulfonación con el éster
2,2,2-trifluoretílico o método 2, sulfonación con
cloruro, según se indique) se obtienen los compuestos de la fórmula
VIII, esquema 1, a partir de los compuestos de la fórmula VI.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(594 mg, 1,5 mmoles) se obtienen, según los datos del ejemplo 8s, 68
mg (19%) del metanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 429,3 (M+H)^{+}.
Después la cromatografía final se obtiene
también, como segundo componente, el producto final del ejemplo
8s.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(248 mg, 0,63 mmoles) por reacción con cloruro de etanosulfonilo
(0,073 ml, 0,75 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo (ejemplo 8a, etapa b) se obtienen 99 mg (36%) del
etanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 445,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(238 mg, 0,60 mmoles) por reacción con cloruro de
2-propanosulfonilo (0,082 ml, 0,72 mmoles) y
posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo (ejemplo 8a,
etapa b) se obtienen 125 mg (45%) del
propano-2-sulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 459,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(238 mg, 0,60 mmoles) por reacción con cloruro de
1-propanosulfonilo (0,164 ml, 1,44 mmoles, en dos
porciones) y posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo
(ejemplo 8a, etapa b) se obtienen 150 mg (54%) del
propano-1-sulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 459,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(792 mg, 2,0 mmoles) por reacción con cloruro de
ciclopropilsulfonilo (453 mg, 3,0 mmoles, en dos porciones) y
carbonato potásico (480 mg, 3,0 mmoles) en dimetilformamida (20 ml)
a temperatura ambiente y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo (ejemplo 8a, etapa b) se obtienen 70 mg (8%) del
ciclopropanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 457,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(198 mg, 0,50 mmoles) por reacción con cloruro de isobutilsulfonilo
(94 mg, 0,60 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo se obtienen 151 mg del compuesto epigrafiado en forma
de cristales de color amarillo pálido.
EM (ISP): 473,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(198 mg, 0,50 mmoles) por reacción con cloruro de
sec-butilsulfonilo (94 mg, 0,60 mmoles) y posterior
eliminación ácida del grupo metoximetilo se obtienen 112 mg del
compuesto epigrafiado en forma de cristales casi incoloros.
EM (ISP): 473,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(158 mg, 0,40 mmoles) por reacción con cloruro de neopentilsulfonilo
(82 mg, 0,48 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo se obtienen 115 mg del compuesto epigrafiado en forma
de cristales casi incoloros.
EM (ISP): 487,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(238 mg, 0,60 mmoles) por reacción con cloruro de
tert-butilsulfinilo (101 mg, 0,72 mmoles) y
posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo (ejemplo 8a,
etapa b) se obtienen 51 mg (53%) del
2-metil-propano-2-sulfinato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 457,5 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,40 mmoles) por reacción con cloruro de
3-flúor-4-metoxi-bencenosulfonilo
(204 mg, 0,91 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo se obtienen 145 mg del compuesto epigrafiado en forma
de cristales de color amarillo pálido.
EM (ISP): 541,1 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene por un método similar al descrito en el ejemplo 8.
Por un método similar al ejemplo 14, método 2,
por sulfonación con un cloruro, se obtienen los compuestos de la
fórmula VIII, esquema 1, partiendo de los compuestos de la fórmula
VI.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(366 mg, 1 mmol) por reacción con cloruro de metanosulfonilo (0,100
ml, 1,3 mmoles) se obtienen 121 mg (27%) del metanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 445,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) por reacción con cloruro de etanosulfonilo
(0,087 ml, 0,9 mmoles) se obtienen 98 mg (43%) del etanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma sólida de color amarillo claro. EM (ISP): 459,3
(M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) por reacción con cloruro de
2-propilsulfonilo (0,136 ml, 1,2 mmoles, en 2
porciones) se obtienen 58 mg (24%) del
propano-2-sulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 473,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 9.
Por un método similar al ejemplo 14, método 2,
por sulfonación con un cloruro, se obtienen los compuestos de la
fórmula VIII, esquema 1, partiendo de los compuestos de la fórmula
VI.
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(380 mg, 1,0 mmol) por reacción con cloruro de metanosulfonilo
(0,100 ml, 1,3 mmoles) se obtienen 93 mg (20%) del metanosulfonato
de
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenilo
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 459,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(228 mg, 0,6 mmol) por reacción con cloruro de etanosulfonilo (0,140
ml, 1,44 mmoles, en dos porciones) se obtienen 182 mg (64%) del
etanosulfonato de
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenilo
en forma de espuma sólida de color amarillo claro.
EM (ISP): 473,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(228 mg, 0,6 mmol) por reacción con cloruro de
2-propanosulfonilo (0,164 ml, 1,44 mmoles, en dos
porciones) se obtienen 100 mg (34%) del
propano-2-sulfonato de
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenilo
en forma de espuma sólida de color amarillo claro.
EM (ISP): 487,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol
(228 mg, 0,6 mmol) por reacción con cloruro de
1-propanosulfonilo (0,161 ml, 1,44 mmoles, en dos
porciones) se obtienen 100 mg (29%) del
propano-1-sulfonato de
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenilo
en forma de espuma sólida de color amarillo claro.
EM (ISP): 487,2 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-fenol,
se obtiene por el método descrito en el ejemplo 10.
Por un método similar al ejemplo 14, método 2,
por sulfonación con un cloruro, del modo descrito en el esquema 1,
(VI) \rightarrow (VIII), se obtiene el siguiente compuesto:
Partiendo del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(246 mg, 0,7 mmoles) por reacción con el cloruro de
2-propanosulfonilo (0,192 ml, 1,68 mmoles, en 2
porciones) se obtienen 49 mg (12%) del
propano-2-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino
-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma sólida de color amarillo claro.
EM (ISP): 458,4 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 1,04 (d, J = 6,8, 6H), 1,17 (t, J = 6,8, 3H), 3,08 (p, J
= 6,8, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,94 (q, J = 6,8, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,73
(s, 2H), 6,16 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,5, 2H),
6,8-6,9 (m, 4H), 7,58 (s, 1H).
El anterior compuesto de partida, el
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 13.
En atmósfera de argón se disuelve el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,57 mmoles) en dimetilformamida (11 ml, secados con un
tamiz molecular) y se trata con tert-butilato
potásico (77 mg, 0,68 mmoles). Se agita a temperatura ambiente
durante una hora y se trata con cloruro de
N,N-dimetil-sulfamoílo (0,073 ml,
0,68 mmoles). Después de 3 horas a esta temperatura se concentra la
mezcla reaccionante y se cromatografía a través de gel de sílice (38
g) empleando cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH (mezcla 1/1 de
mezclas 19/1/0,05 y 90/10/1).
Rendimiento: 144 mg (55%) del
dimetil-sulfamato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla sólida.
EM (ISP): 459,5 (M+H)^{+}.
Por un método similar se obtienen:
A partir de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,57 mmoles) y por reacción con cloruro
1-piperidinasulfonilo (136 mg, 0,74 mmoles) se
obtienen 131 mg (46%) del
piperidina-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo amarillento.
EM (ISP): 499,3 (M+H)^{+}.
A partir de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,57 mmoles) y por reacción con cloruro
1-pirrolidinasulfonilo (157 mg, 0,925 mmoles) se
obtienen 174 mg (63%) del
pirrolidina-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo amarillento.
EM (ISP): 485,4 (M+H)^{+}.
A partir de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,57 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-isopropil-N-metil-sulfamoílo
(127 mg, 0,74 mmoles) se obtienen 116 mg (35%) del
N-isopropil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo anaranjado.
EM (ISP): 487,3 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-isopropil-N-metil-sulfamoílo
de partida se obtiene del modo siguiente:
Se disuelve el cloruro de sulfurilo (8,1 ml, 100
mmoles) en tolueno (80 ml) y se trata a 0-5ºC
durante 30 minutos con una solución de
N-isopropil-N-metilamina
(10,4 ml, 100 mmoles) en tolueno (10 ml). Después se agita la mezcla
reaccionante a la misma temperatura durante 30 minutos y a
temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua-hielo (150 ml) con
agitación vigorosa. Se separa la fase orgánica, se lava con una
solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, se seca con sulfato
magnésico, se filtra con succión y se concentra (40ºC,
70-30 mbar). Seguidamente se destila el producto en
bruto.
Rendimiento: 3,95 g (23%) del cloruro de
N-isopropil-N-metil-sulfamoílo
en forma de aceite amarillo.
Punto de ebullición: 80ºC a 13 mbar.
A partir de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,57 mmoles) y por reacción con cloruro
4-morfolinasulfonilo (137 mg, 0,74 mmoles) se
obtienen 159 mg (56%) del
morfolina-4-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 501,3 (M+H)^{+}.
A partir de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-etil-N-metil-sulfamoílo
(95 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 155 mg (65%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 473,3 (M+H)^{+}.
A partir de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
(102 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 154 mg (61%) del
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 485,3 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
se obtiene de modo similar al descrito con ocasión del cloruro de
N-isopropil-N-metil-sulfamoílo
(ejemplo 9d):
Partiendo de la
N-ciclopropil-N-metilamina
(4,48 g, 63 mmoles) se obtienen 1,29 g (12%) del cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
en forma de aceite amarillo.
Punto de ebullición: 75-100ºC a 9
mbar.
A partir de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N,N-dietil-sulfamoílo (103 mg, 0,6
mmoles) se obtienen 150 mg (55%) del
dietil-sulfamato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 487,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 7.
De modo similar al descrito en el ejemplo 19 se
obtienen compuestos de la fórmula IX, esquema 1, a partir de
compuestos de la fórmula VI.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N,N-dimetil-sulfamoílo (0,084 ml,
0,5 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo (de
modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b) se obtienen 79
mg (31%) del dimetil-sulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 460,5 (M+H)^{+}.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
1-piperidina-sulfonilo (120 mg, 0,66
mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo (de
modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b) se obtienen 106
mg (43%) del piperidina-1-sulfamato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 500,3 (M+H)^{+}.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
1-pirrolidina-sulfonilo (148 mg,
0,87 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo
(de modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b) se obtienen
149 mg (62%) del
pirrolidina-1-sulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 486,3 (M+H)^{+}.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
4-morfolina-sulfonilo (162 mg, 0,88
mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo (de
modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b) se obtienen 85
mg (41%) del morfolina-4-sulfamato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 502,2 (M+H)^{+}.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(300 mg, 0,76 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-isopropil-N-metil-sulfamoílo
(169 mg, 0,98 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo (de modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b)
se obtienen 105 mg (28%) del
N-isopropil-N-metil-sulfamato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 488,3 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-isopropil-N-metil-sulfamoílo
empleado se obtiene por un método similar al descrito en el ejemplo
19d.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(300 mg, 0,76 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
(153 mg, 0,98 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo (de modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b)
se obtienen 205 mg (56%) del
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 486,3 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-isopropil-N-metil-sulfamoílo
empleado se obtiene por un método similar al descrito en el ejemplo
19g.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(300 mg, 0,76 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-etil-N-metil-sulfamoílo
(207 mg, 1,3 mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo
metoximetilo (de modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b)
se obtienen 174 mg (48%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 474,3 (M+H)^{+}.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N,N-dietil-sulfamoílo (250 mg, 0,87
mmoles) y posterior eliminación ácida del grupo metoximetilo (de
modo similar al descrito en el ejemplo 8a, etapa b) se obtienen 100
mg (41%) del dietil-sulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 488,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoximetoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene por el método descrito en el ejemplo 8.
De modo similar al descrito en el ejemplo 19 se
obtiene el siguiente compuesto de la fórmula IX, esquema 1, a partir
del correspondiente compuesto de la fórmula VI.
A partir de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,55 mmoles) y por reacción con cloruro de
N,N-dimetil-sulfamoílo (0,105 ml,
0,97 mmoles) se obtienen 54 mg (21%) del dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 474,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene por el método descrito en el ejemplo 9.
De modo similar al descrito en el ejemplo 19 se
obtienen los siguiente compuestos de la fórmula IX, esquema 1, a
partir de los correspondientes compuestos de la fórmula VI.
A partir de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(211 mg, 0,6 mmoles) y por reacción con cloruro de
N,N-dimetil-sulfamoílo (0,078 ml,
0,72 mmoles) se obtienen 180 mg (66%) del dimetilsulfamato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 459,5 (M+H)^{+}.
A partir de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-etil-N-metil-sulfamoílo
(95 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 148 mg (58%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 473,3 (M+H)^{+}.
A partir de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
1-pirrolidina-sulfamoílo (110 mg,
0,65 mmoles) se obtienen 130 mg (54%) del
pirrolidina-1-sulfamato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo amarillo.
EM (ISP): 485,3 (M+H)^{+}.
A partir de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(200 mg, 0,57 mmoles) y por reacción con cloruro de
4-morfolina-sulfamoílo (127 mg, 0,68
mmoles) se obtienen 128 mg (40%) del
morfolina-4-sulfamato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 501,2 (M+H)^{+}.
A partir de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
(101 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 119 mg (47%) del
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 485,4 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 0,54 (m, 4H), 1,18 (t, J = 6,9, 3H), 2,04 (p, J = 4,9,
1H), 3,63 (s, 2H), 3,95 (q, J = 6,9, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,72 (s,
2H), 6,14 (s, 2H), 6,54 (d, J = 8,4, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,91 (s,
1H), 6,93 (d, J = 8,4, 2H), 7,57 (s, 1H).
El cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
empleado se obtiene del modo descrito en el ejemplo 19g.
A partir de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol
(176 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con cloruro de
N,N-dietil-sulfamoílo (103 mg, 0,6
mmoles) se obtienen 113 mg (45%) del dietilsulfamato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 487,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ol,
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 13.
De modo similar al descrito en el ejemplo 7 se
obtiene el compuesto VII, esquema 1, a partir del correspondiente
compuesto de la fórmula VI.
De modo similar al descrito en el ejemplo 7, a
partir del
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-fenol
(88 mg, 0,2 mmoles), tert-butilato potásico (25 mg,
0,22 mmoles) y bromometilciclopropano (24 mg, 0,22 mmoles) en
dimetilformamida (4 ml, secados con un tamiz molecular) se obtienen
50 mg (34%) de la
5-[3-ciclopropilmetoxi-5-etoxi-4-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 496,2 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-fenol,
se obtiene por la siguiente serie de reacciones (etapas a) y b))
partiendo de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(compuesto de la fórmula IV, esquema 1, ejemplo 6): esquema 1, (IV)
\rightarrow (V) \rightarrow (VI).
Etapa
a)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo (2ac), partiendo de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (1,429 g, 3 mmoles) y del ácido
(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-borónico
(681 mg, 3 mmoles.
Rendimiento: 1,15 g (74%) de la
5-[3-benciloxi-5-etoxi-4-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
Punto de fusión > 145ºC (descomposición).
EM (ISP): 532,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
En atmósfera de argón se disuelve la
5-[3-benciloxi-5-etoxi-4-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
(532 mg, 1 mmol) en ácido trifluoracético (32 ml, 400 mmoles), se
trata con tioanisol (1,18 ml, 10 mmoles) y se agita a temperatura
ambiente durante 17 horas. Se vierte la mezcla reaccionante con
cuidado sobre una mezcla de agua-hielo (300 ml) y
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (300 ml). A
continuación se extrae tres veces con cloruro de metileno, se lava
con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
carbonato sódico, se filtra con succión y se concentra. Se
cromatografía el producto en bruto resultante a través de gel de
sílice con una mezcla 90/10/1 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH conc.
Rendimiento: 350 mg (79%) del
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-fenol
en forma de polvo incoloro.
Punto de fusión > 180ºC.
EM (ISP): 442,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 14b
(método 2, sulfonación con un cloruro) se obtiene el siguiente
compuesto de la fórmula VIII, esquema 1, a partir del
correspondiente compuesto de la fórmula VI.
Partiendo del
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-fenol
(120 mg, 0,27 mmoles) y por reacción con cloruro de
ciclopropilsulfonilo (0,036 ml, 0,328 mmoles) se obtienen 34 mg
(23%) del ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-fenilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 546,2 (M+H)^{+}.
\newpage
El anterior compuesto de partida, el
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-tiofen-2-il)-fenol,
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 23.
Este compuesto se obtiene por la siguiente serie
de reacciones (etapas de a) a e)).
Etapa
a)
Se disuelve el
3,5-dihidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 1) (60,0 g,
0,204 moles) en dimetilformamida (600 ml) y se trata a 0ºC con
bromuro de etilo (16,25 ml, 0,224 moles) y
tert-butilato potásico (50,38 g, 0,449 moles). A
continuación se agita a temperatura ambiente durante una hora.
Después se añade éter (600 ml) y se vierte la mezcla sobre agua (600
ml). Se separa la fase orgánica (que contiene principalmente
3,5-dihidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo). Se ajusta el pH de la fase orgánica a valores ácidos con
ácido clorhídrico del 25% y enfriando y se extrae dos veces con éter
(2 veces con 300 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico (400 g) y se concentran. Se agita el
residuo con una mezcla 4/1 de n-hexano/acetato de
etilo (250 ml) y se filtran los cristales con succión. Se obtienen
46 g (70%) de cristales amarillentos. Se concentran las aguas madres
por evaporación y se cromatografía el residuo a través de gel de
sílice con una mezcla 7/3 de n-hexano/acetato de
etilo. Se reúnen las fracciones puras y se evapora el disolvente. Se
obtienen adicionalmente 12,1 g (18%).
Rendimiento total: 58,1 g (88%) del
3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo en forma de cristales amarillentos.
EM: 322 (M).
Etapa
b)
Se disuelve el
3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo (58,1 g, 0,18 mmoles) en tetrahidrofurano (600 ml) y se
trata con hidruro sódico (15,74 g, del 55%, 0,361 mmoles). Se agita
la suspensión a temperatura ambiente durante una hora y después se
enfría a -10ºC. Seguidamente se añade por goteo en 5 minutos el
cloruro de metoximetilo (27,4 ml, 0,361 moles) y se agita a
temperatura ambiente durante media hora. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua (600 ml) y se extrae dos veces con éter (2 x
300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico
(400 g), se filtran y se concentran. Se recoge el residuo en
n-hexano (100 ml) con agitación y se filtra con
succión.
Rendimiento: 49,1 g (75%) del
3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzoato
de metilo en forma de cristales blancos.
EM: 366 (M).
Etapa
c)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 1, etapa d).
Partiendo del
3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzoato
de metilo (16,49 g, 0,045 moles), hidruro de diisobutilaluminio 1,2
M en tolueno (132 ml, 0,158 moles) se obtienen 15,6 g del
(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-fenil)-metanol
en forma de masa sólida incolora, que se utiliza en la etapa
siguiente sin más purificación.
EM (EI): 338 (M).
\newpage
Etapa
d)
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo 1(e), partiendo del
(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-fenil)-metanol
(15,6 g, 0,045 moles) y de dióxido de manganeso (40,16 g, 0,462
moles).
Rendimiento: 13,76 g de cristales
rojo-amarillentos (89% a lo largo de las 2
etapas).
RMN-H^{1} (250 MHz, en DMSO, en
ppm) \delta = 1,40 (t, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,36 (s,
2H), 7,15 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,94 (s, 1H).
Etapa
e)
En atmósfera de argón y con agitación se disuelve
el tert-butilato potásico (3,33 g, 29,77 mmoles) en
tert-butanol (33 ml) en caliente. Después se enfría
la solución a 40ºC y en 25 minutos se vierte por goteo sobre una
solución compuesta por el
3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-benzaldehído
(8,34 g, 24,81 mmoles) y 3-anilinopropionitrilo
(3,44 g, 23,57 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (33 ml) a una
temperatura de 38-40ºC (20 minutos). A continuación
se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 5
horas. Seguidamente se destilan 33 ml de disolvente. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre agua (100 ml) y se extrae dos veces con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico (100 g), se filtran y se concentran. Se
procesa el producto intermedio en bruto directamente en la etapa
siguiente.
Se disuelve el clorhidrato de guanidina (7,81 g,
81,9 mmoles) en etanol (1500 ml) y se trata con
tert-butilato potásico (10,03 g, 89,8 mmoles). Se
mantiene la temperatura de la mezcla reaccionante por debajo de 38ºC
durante una hora mediante un ligero enfriamiento. A continuación se
añade el producto intermedio en bruto obtenido anteriormente y se
calienta la mezcla reaccionante a 67-69ºC durante 20
horas. Se vierte la solución reaccionante sobre agua (100 ml) y se
extrae dos veces con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato sódico (100 g), se filtran y
se concentran. Se recoge el residuo en éter (80 ml) con agitación,
se filtran los cristales con succión, se lavan con éter y se secan
con alto vacío.
Rendimiento: 6,82 g (64%) de la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de cristales amarillos.
EM (ISP): 431,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
y de modo similar al descrito en el ejemplo 19 se obtienen
compuestos de la fórmula IX, esquema 2, a partir de los compuestos
correspondientes de la fórmula VI.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (0,065 ml, 0,6 mmoles) se
obtienen 123 mg (48%) de dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 473,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-etil-N-metil-sulfamoílo
(95 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 130 mg (49%) de
N-etil-N-metil-sulfamato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 483,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
4-morfolinasulfonilo (111 mg, 0,6 mmoles) se
obtienen 128 mg (42%) del
morfolina-4-sulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 515,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 1,18 (t, J = 6,9, 3H), 2,68 (d, J = 5, 3H), 2,81 (m, 4H),
3,44 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,95 (q, J = 6,9, 2H), 5,66 (q, J = 5,
1H), 5,73 (ancha s, 2H), 6,15 (ancha s, 2H), 6,54 (d, J = 8,5, 2H),
6,86 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,5, 2H), 7,58 (s, 1H).
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
(101 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 76 mg (24%) de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 499,3 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
empleado se obtiene del modo descrito en el ejemplo 19g.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
1-pirrolidina-sulfonilo (101 mg, 0,6
mmoles) se obtienen 120 mg (37%) del
pirrolidina-1-sulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incolo-
ro.
ro.
EM (ISP): 499,2 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N,N-dietilsulfamoílo (103 mg, 0,6 mmoles) se
obtienen 92 mg (31%) de dietilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 501,3 (M+H)^{+}.
El
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
empleado se obtiene a partir de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
de modo similar al descrito en el ejemplo 4a (adición de Suzuki con
generación "in situ" de
R^{2}-B(OH)_{2}) y posterior
eliminación del grupo protector bencilo:
Se prepara una suspensión de la
N-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida
(2,68 g, 9 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,51 g, 9,9
mmoles), acetato potásico (2,65 g, 27 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (936 mg, 0,81 mmoles) en
dimetoxietano (90 ml, secados con un tamiz molecular), se conecta
cuatro veces al vacío con agitación vigorosa con el fin de eliminar
el éster de oxígeno y se airea eliminando el vacío con argón. A
continuación se agita durante 24 horas sobre un baño cuya
temperatura es de 80ºC. Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se trata con dimetilformamida (170 ml),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(936 mg, 0,81 mmoles),
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(3,42 g, 7,2 mmoles) y una solución acuosa 2M de fosfato potásico
(36 ml). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a
90ºC (temperatura del baño) durante 17 horas, se enfría a
temperatura ambiente, se filtra con succión y se concentra. Se trata
el residuo resultante con agua (100 ml) y se extrae con cloruro de
metileno (150 ml). Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua
(100 ml) y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100
ml), se seca con sulfato magnésico, se filtra con succión y se
concentra. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(600 g) con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH. Se obtienen 2,30 g (47%) de
5-(6-benciloxi-2-etoxi-4'-metilamino-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo ligeramente marrón, que se utiliza directamente en
la etapa siguiente.
Se disuelve este producto en metanol (100 ml) y
después de añadir una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (12,8
ml) se hidrogena con Pd al 10% sobre C (0,5 g). Después de 1,5 horas
se separa el catalizador filtrándolo con succión, se lava la mezcla
con metanol y se concentra. Se recoge el residuo en agua (70 ml) con
agitación y se ajusta el pH a 9-10 por adición de
NH_{4}OH. Se filtra la suspensión con succión, se lava con agua y
se seca con alto vacío. Se obtienen 1,32 g (78%) del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ol
en forma de polvo gris.
EM (ISP): 366,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 19 se obtienen los
compuestos de la fórmula IX, esquema 2, a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula VI.
Partiendo del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
(182 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (0,065 ml, 0,6 mmoles) se
obtienen 140 mg (55%) del dimetilsulfamato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 473,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
(182 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-etil-N-metil-sulfamoílo
(95 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 122 mg (47%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 487,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
(182 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
(101 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 145 mg (55%) del
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 499,3 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
empleado se obtiene del modo descrito en el ejemplo 19g.
El anterior compuesto de partida, el
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol,
se obtiene del modo descrito en el esquema 2, (X) \rightarrow (XI)
\rightarrow (VI), por un método similar al del ejemplo 4a (adición
de Suzuki con generación "in situ" de
R^{2}-B(OH)_{2}) y posterior
eliminación del grupo metoximetilo.
Se prepara una suspensión de la
N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(descrita en el ejemplo 4f) (4,9 g, 17,5 mmoles),
bis(pinacolato)diboro (6,66 g, 26,25 mmoles), acetato
potásico (5,15 g, 52,5 mmoles) y dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II)
(PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}) (737 mg, 1,05 mmoles) en
dioxano (175 ml, secados con un tamiz molecular), se conecta cuatro
veces al vacío con agitación vigorosa con el fin de eliminar el
éster de oxígeno y se airea eliminando el vacío con argón. A
continuación se agita durante 4 horas sobre un baño cuya temperatura
es de 85ºC. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente,
se trata con dimetoxietano (10 ml),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(1,21 g, 10,5 mmoles),
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(4,51 g, 10,5 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(70 ml). Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a
85ºC (temperatura del baño) durante 25 horas, se enfría a
temperatura ambiente, se filtra con succión y se concentra. Se
disuelve el residuo resultante con etanol (210 ml), se trata con una
solución acuosa 1N de hidróxido sódico y se agita a 50ºC sobre un
baño de aceite durante 4 horas y media. Se vierte la mezcla sobre
agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentra. Se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice (810 g) con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro
de metileno/metanol/NH_{4}OH. Se suspende el polvo rojo obtenido
(2,6 g) en metanol (100 ml), se trata con una solución acuosa 4,5 N
de ácido clorhídrico (30 ml, 137 mmoles) y se agita sobre un baño de
aceite a 60ºC durante 45 minutos. Se evapora el metano, se disuelve
el residuo en agua (200 ml) y se ajusta el pH a 10 por adición de
NH_{4}OH conc. con agitación. Después de agitar la suspensión a
temperatura ambiente durante 30 minutos se filtra con succión se
lava con agua y se seca con alto vacío. Se obtienen 2,20 g (33%) del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
en forma de polvo de color ligeramente rojo.
EM (ISP): 366,3 (M+H)^{+}.
Este compuesto puede obtenerse también por el
método descrito en el ejemplo 11.
De modo similar al descrito en el ejemplo 19 se
obtienen los compuestos de la fórmula IX, esquema 2, a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula VI.
A partir del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ol
(185 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (0,065 ml, 0,6 mmoles) se
obtienen 145 mg (59%) del dimetilsulfamato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 477,3 (M+H)^{+}.
A partir del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ol
(185 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-etil-N-metil-sulfamoílo
(95 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 139 mg (56%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 491,2 (M+H)^{+}.
A partir del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ol
(185 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
(102 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 126 mg (47%) del
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 503,3 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-ciclopropil-N-metilsulfamoílo
empleado puede obtenerse por el método descrito en el ejemplo
19g.
El anterior compuesto de partida, el
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ol,
se obtiene de modo similar al descrito con ocasión del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
(etapa previa del ejemplo 27), ver esquema 2, (X) \rightarrow (XI)
\rightarrow (VI).
Partiendo de la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(4,51 g, 10,5 mmoles) y de la
N-(4-bromo-2-flúor-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(descrita en el ejemplo 4r) (5,0 g, 26,25 mmoles) por adición de
Suzuki (generación "in situ" de
R^{2}-B(OH)_{2})) y eliminación
ácida del grupo protector se obtienen 2,0 g (29%) del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ol
en forma de polvo rojo.
EM (ISP): 370,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 19 se obtienen los
compuestos de la fórmula IX, esquema 2, a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula VI:
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ol
(150 mg, 0,39 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
(80 mg, 0,47 mmoles) se obtienen 119 mg (59%) del
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 503,2 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-ciclopropil-N-metil-sulfamoílo
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 19g.
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ol
(150 mg, 0,39 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (0,051 ml, 0,47 mmoles) se
obtienen 120 mg (62%) del dimetilsulfamato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incolo-
ro.
ro.
EM (ISP): 477,2 (M+H)^{+}.
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ol
(150 mg, 0,39 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-etil-N-metil-sulfamoílo
(73 mg, 0,47 mmoles) se obtienen 50 mg (24%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 491,2 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ol,
se obtiene de modo similar al descrito con ocasión del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
(etapa previa del ejemplo 27), ver esquema 2, (X) \rightarrow (XI)
\rightarrow (VI).
Partiendo de la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(1,18 g, 2,76 mmoles) y de la
N-(5-yodo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(descrita en el ejemplo 4t) (1,53 g, 4,6 mmoles) por adición de
Suzuki (generación "in situ" de
R^{2}-B(OH)_{2})) y eliminación
ácida del grupo protector se obtienen 0,554 g (42%) del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ol
en forma de polvo de color ligeramente marrón.
EM (ISP): 370,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 19 se obtienen los
compuestos de la fórmula IX, esquema 2, partiendo de los
correspondientes compuestos de la fórmula VI.
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
(185 mg, 0,4 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (0,052 ml, 0,48 mmoles) se
obtienen 113 mg (50%) del dimetilsulfamato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 558,3 (M+H)^{+}.
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
(185 mg, 0,4 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-ciclopropil-N-metilsulfamoílo
(81 mg, 0,48 mmoles) se obtienen 96 mg (40%) del
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 584,2 (M+H)^{+}.
El cloruro de
N-ciclopropil-N-metilsulfamoílo
empleado se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo
19g.
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
(278 mg, 0,6 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-etil-N-metilsulfamoílo
(113 mg, 0,72 mmoles) se obtienen 210 mg (61%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 572,2 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol,
se obtiene de modo similar al descrito para el del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
(etapa previa del ejemplo 27), ver esquema 2, (X) \rightarrow (XI)
\rightarrow (VI).
Partiendo de la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(2,11 g, 4,9 mmoles) y de la
N-(5-bromo-2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(descrita en el ejemplo 4j) (3,0 g, 8,17 mmoles) por adición de
Suzuki (generación "in situ" de
R^{2}-B(OH)_{2})) y eliminación
ácida del grupo protector se obtienen 1,36 g (36%) del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 451,4 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 19 se obtienen los
compuestos de la fórmula IX, esquema 2, partiendo de los
correspondientes compuestos de la fórmula VI.
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (0,064 ml, 0,6 mmoles) se
obtienen 128 mg (52%) del dimetilsulfamato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incolo-
ro.
ro.
EM (ISP): 473,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (400 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 1,17 (t, J = 6,8, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,46 (s, 6H), 3,64
(s, 2H), 3,95 (q, J = 6,8, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,11 (s,
2H), 6,37 (d, J = 7,2, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,90 (m,
2H), 7,57 (s, 1H).
A partir del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ol
(183 mg, 0,5 mmoles) y por reacción con el cloruro de
N-etil-N-metilsulfamoílo
(95 mg, 0,6 mmoles) se obtienen 149 mg (59%) del
N-etil-N-metil-sulfamato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 487,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ol,
se obtiene de modo similar al descrito para el del
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ol
(etapa previa del ejemplo 27), ver esquema 2, (X) \rightarrow (XI)
\rightarrow (VI).
Partiendo de la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(2,11 g, 4,9 mmoles) y de la
N-(5-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(obtenida a partir de la
5-bromo-2-metil-anilina
por un método similar al descrito en el ejemplo 4l) (2,3 g, 8,17
mmoles) por adición de Suzuki (generación "in situ" de
R^{2}-B(OH)_{2}) y eliminación
ácida del grupo protector se obtienen 0,963 g (30%) del
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ol
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 366,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 4 se obtienen
compuestos de la fórmula VIII, esquema 2, a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula XIII por el método A, es
decir adición de Suzuki con
R^{2}-B(OH)_{2}.
A partir de la
N-(5-bromo-2-morfolinometil-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(400 mg, 1,09 mmoles), bis(pinacolato)diboro (414 mg,
1,63 mmoles), acetato potásico (321 mg, 3,27 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2}(dppf)) (48 mg, 0,06 mmoles) en 20 ml de
dimetilformamida y después el
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(375 mg, 0,76 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (76
mg, 0,07 mmoles), una solución acuosa 2M de fosfato potásico (3,3
ml, 6,6 mmoles) y 20 ml de dimetilformamida se obtienen 97 mg (23%)
del propano-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolinometil-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 557,2 (M+H)^{+}.
A partir de la
N-(4-bromo-2-metil)-2,2,2-trifluoracetamida
(516 mg, 1,83 mmoles), bis(pinacolato)diboro (697 mg,
2,74 mmoles), acetato potásico (539 mg, 5,5 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2} (dppf)) (80 mg, 0,11 mmoles) en dimetilformamida y
después el propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(613 mg, 1,28 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(127 mg, 0,11 mmoles), una solución acuosa 2M de fosfato potásico
(5,5 ml, 11 mmoles) y 20 ml de dimetilformamida se obtienen 106 mg
(17%) del propano-1-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 472,2 (M+H)^{+}.
A partir de la
N-(3-bromo-4-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(350 mg, 1,22 mmoles), bis(pinacolato)diboro (466 mg,
1,84 mmoles), acetato potásico (360 mg, 3,67 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio
(II) (PdCl_{2} (dppf)) (54 mg, 0,07 mmoles) en 20 ml de
dimetilformamida y después el
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(402 mg, 0,82 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (85
mg, 0,07 mmoles), una solución acuosa 2M de fosfato potásico (3,7
ml, 7,4 mmoles) y 20 ml de dimetilformamida se obtienen 92 mg (24%)
del propano-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de sólido marrón.
EM (ISP): 476,2 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(3-bromo-6-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(894 mg, 3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1143 mg,
4,5 mmoles), acetato potásico (883 mg, 9 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (126 mg, 0,18 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran por evaporación.
El producto así obtenido se trata con el
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(370 mg, 0,75 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (52
mg, 0,05 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (5,6
ml, 11,2 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml).
Se obtienen 300 mg (82%) del
propano-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 488,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(858 mg, 3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1143 mg,
4,5 mmoles), acetato potásico (883 mg, 9 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (126 mg, 0,18 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran por evaporación.
El producto así obtenido se trata con el
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(332 mg, 0,67 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (47
mg, 0,04 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (5 ml,
10 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml). Se
obtienen 174 mg (54%) del
propano-1-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 476,2 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-yodo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(obtenida del modo descrito en el ejemplo 4t) (999 mg, 3 mmoles), el
bis(pinacolato)diboro (1143 mg, 4,5 mmoles), el
acetato potásico (883 mg, 9 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (126 mg, 0,18 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran por evaporación.
El producto así obtenido se trata con el
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(332 mg, 0,67 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (47
mg, 0,04 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (5 ml,
10 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml). Se
obtienen 202 mg (63%) del
propano-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma de color ligeramente amarillo.
EM (ISP): 476,2 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-bromo-2-dimetilaminometil-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(1,16 g, 3,57 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1360 mg,
5,35 mmoles), acetato potásico (1050 mg, 10,7 mmoles) y
(difenilfosfino)dicloropaladio (II) (150 mg, 0,21 mmoles) en
60 ml de dioxano. Se concentra la mitad de esta mezcla, se recoge
con agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secan con sulfato magnésico, se filtran con succión y se
concentran.
El producto así obtenido se trata con el
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(395 mg, 0,80 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (56
mg, 0,05 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (6 ml,
12 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml). Se
obtienen 166 mg (40%) del
propano-1-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma de color anaranjado.
EM (ISP): 515,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente (etapas a-b), ver
esquema 2, (X) \rightarrow (XII) \rightarrow (XIII).
Etapa
a)
Se suspende la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(20 g, 46,48 mmoles) en metanol (900 ml) y se calienta a 50ºC en
atmósfera de argón y con agitación. Se trata la suspensión con ácido
clorhídrico 4,5 M en metanol (62 ml, 279 mmoles), formándose una
solución. Pasados 30 minutos se enfría la mezcla reaccionante a 5ºC
con un baño de hielo, se ajusta el pH a 10 con NH_{4}OH conc. y se
reduce el volumen hasta 1/10 en el evaporador rotatorio. Se enfría
la suspensión resultante en un baño de hielo, se trata con agua (350
ml) y se agita durante 30 minutos. A continuación se filtra la
suspensión con succión, se lava con agua y se seca con alto
vacío.
Rendimiento: 16,74 g (93%) de la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de cristales incoloros.
EM (ISP): 387,1 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(907 mg, 2,35 mmoles) en dimetilformamida (25 ml), se trata con
tert-butilato potásico (395 mg, 3,52 mmoles) y se le
añade a 0ºC el cloruro de n-propanosulfonilo (0,395
ml, 3,52 mmoles). A continuación se agita a temperatura ambiente
durante una hora. Se concentra la mezcla reaccionante por
evaporación y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
con una mezcla 19/1 de cloruro de metileno/metanol y un 0,5% de
amoníaco. Se reúnen las fracciones puras y se evapora el
disolvente.
Rendimiento: 813 mg (49%) del
propano-1-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de cera amarillenta.
EM (ISP): 493,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 4) se
obtienen compuestos de la fórmula VIII, esquema 2, a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula III.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(3-bromo-6-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(894 mg, 3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1143 mg,
4,5 mmoles), acetato potásico (883 mg, 9 mmoles) y
1,1'-bis(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (126 mg, 0,18 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran por evaporación.
El producto así obtenido se trata con el
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(370 mg, 0,75 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (52
mg, 0,05 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (5,6
ml, 11,2 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml).
Se obtienen 59 mg (16%) del
propano-2-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metoxi-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma de color ligeramente verde.
EM (ISP): 488,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(858 mg, 3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1143 mg,
4,5 mmoles), acetato potásico (883 mg, 9 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (126 mg, 0,18 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
El producto así obtenido se trata con el
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(406 mg, 0,82 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (58
mg, 0,05 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (6,2
ml, 12,4 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml).
Se obtienen 195 mg (56%) del
propano-2-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de cristales blancos.
EM (ISP): 476,2 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-yodo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(obtenida con arreglo al método del ejemplo 4t) (999 mg, 3 mmoles),
bis(pinacolato)diboro (1143 mg, 4,5 mmoles), acetato
potásico (883 mg, 9 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (126 mg, 0,18 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
El producto así obtenido se trata con el
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(406 mg, 0,82 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (58
mg, 0,05 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (6,2
ml, 12,4 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml).
Se obtienen 197 mg (50%) del
propano-2-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de sólido blanco.
EM (ISP): 476,2 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-bromo-2-morfolinometil-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(500 mg, 1,36 mmoles), bis(pinacolato)diboro (519 mg,
2,04 mmoles), acetato potásico (401 mg, 4,09 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (88 mg, 0,08 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(336 mg, 0,68 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (94
mg, 0,08 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico (10 ml,
20 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml), se
obtienen 104 mg (27%) del
propano-2-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolinometil-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 557,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-2-metil)-2,2,2-trifluoracetamida
(600 mg, 2,13 mmoles), bis(pinacolato)diboro (810 mg,
3,20 mmoles), acetato potásico (626 mg, 6,38 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (89 mg, 0,13 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(524 mg, 1,06 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(147 mg, 0,13 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(16 ml, 32 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml), se obtienen 229 mg (60%) del
propano-2-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de cristales ligeramente marrones.
EM (ISP): 472,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 1,13 (d, J = 6,8, 6H), 1,16 (t, J = 6,9, 3H), 2,04 (s,
3H), 3,03 (sept., J = 6,8, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,94 (q, J = 6,9, 2H),
4,88 (s (ancha), 2H), 5,72 (s (ancha), 2H), 6,15 (s (ancha), 2H),
6,60 (d, J = 7,6, 1H), 6,78 (d, J = 8,0, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (s,
1H), 6,90 (s, 1H), 7,57 (s, 1H).
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-bromo-2-dimetilaminometil-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(1,16 g, 3,57 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1360 mg,
5,35 mmoles), acetato potásico (1050 mg, 10,7 mmoles) y
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (150 mg, 0,21 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
El producto así obtenido se trata con
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(483 mg, 0,98 mmoles), el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (68
mg, 0,06 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (7,4
ml, 14,8 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml).
Se obtienen 123 mg (24%) del
propano-2-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-dimetilaminometil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma blanca.
EM (ISP): 515,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 2a
(adición de Suzuki con ácido borónico) se obtiene:
Partiendo del
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(246 mg, 0,5
mmoles) y ácido 2-metilpiridinil-5-borónico (205 mg, 1,5 mmoles) se obtienen 146 mg (64%) del propano-2-sulfonato de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(6-metil-piridin-3-il)-fenilo en forma de polvo ligeramente amarillo.
mmoles) y ácido 2-metilpiridinil-5-borónico (205 mg, 1,5 mmoles) se obtienen 146 mg (64%) del propano-2-sulfonato de 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(6-metil-piridin-3-il)-fenilo en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 458,5 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII).
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32, etapa a)) (5,9 g, 15,28 mmoles) en dimetilformamida
(150 ml) y se trata con tert-butilato potásico (2,57
g, 22,92 mmoles). A 0ºC se añade el cloruro de
propano-2-sulfonilo (2,56 ml, 22,92
mmoles). Seguidamente se agita a temperatura ambiente durante una
hora. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación y se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice con una mezcla
19/1 de cloruro de metileno/metanol y un 0,5% de amoníaco. Se reúnen
las fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 4,16 g (55%) del
propano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de sólido anaranjado.
EM (ISP): 493,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 2a se obtiene el
compuesto de la fórmula VIII, esquema 2, a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula XIII.
A partir del ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(190 mg, 0,387 mmoles) y ácido
3-amino-fenilborónico (87 mg, 0,564
mmoles) se obtienen 69 mg (39%) del ciclopropanosulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 456,5 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 4 se
obtiene:
A partir del ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(450 mg, 0,920 mmoles) y de la
N-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluor-N-metil-acetamida
(405 mg, 1,15 mmoles) (primera etapa en 11,5 ml de dimetoxietano en
lugar de dimetilformamida) se obtienen 114 mg (16%) del
ciclopropanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 470,2 (M+H)^{+}.
A partir de ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(294 mg, 0,60 mmoles) y de
N-(5-yodo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(obtención descrita en ejemplo 4t) (333 mg, 1,0 mmoles) (primera
etapa en 12 ml de dioxano en lugar de dimetilformamida y con
dicloruro de
bis-trifenilfosfina-paladio (56 mg,
0,08 mmoles) y en la segunda etapa en dimetoxietano (8 ml) y etanol
(2 ml) con
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (69
mg, 0,06 mmoles)) se obtienen 147 mg (30%) del ciclopropanosulfonato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 474,2 (M+H)^{+}.
A partir del ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(294 mg, 0,6 mmoles) y de la
N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(282 mg, 1,0 mmoles) (primera etapa en 12 ml de dioxano en lugar de
dimetilformamida y con dicloruro de
bis-trifenilfosfina-paladio (56 mg,
0,08 mmoles) y en la segunda etapa en dimetoxietano (8 ml) y etanol
(2 ml) con
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (69
mg, 0,06 mmoles)) se obtienen 151 mg (30%) del ciclopropanosulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 470,3 (M+H)^{+}.
La
N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
se obtiene a partir de la
4-bromo-2-metil-anilina
(de modo similar al descrito en el ejemplo 4l).
A partir del ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(294 mg, 0,6 mmoles) y de la
N-(5-bromo-2-metilmorfolina-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(367 mg, 1,0 mmoles) (primera etapa en 10 ml de dioxano y en la
segunda etapa en dimetoxietano (10 ml) y etanol (2 ml)) se obtienen
262 mg (46%) del ciclopropanosulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 555,2 (M+H)^{+}.
La
N-(5-bromo-2-metilmorfolina-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
se obtiene a partir de la
5-bromo-2-metilmorfolina-anilina
(de modo similar al descrito en el ejemplo 4l).
A partir del ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(294 mg, 0,6 mmoles) y de la
N-(5-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(obtenida a partir de la
5-bromo-2-metil-anilina
por un método similar al descrito en el ejemplo 4l) (367 mg, 1,0
mmoles) (primera etapa en 10 ml de dioxano y en la segunda etapa en
dimetoxietano (10 ml) y etanol (2 ml)) se obtienen 187 mg (38%) del
ciclopropanosulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 470,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII).
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32, etapa a)) (360 mg, 0,932 mmoles) en
dimetilformamida (30 ml) y se trata a temperatura ambiente con
tert-butilato potásico (125 mg, 1,12 mmoles). A 0ºC
se le añade el cloruro de ciclopropanosulfonilo (2,56 ml, 22,92
mmoles). A continuación se agita a 0-5ºC durante 4
horas y media. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación y
se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (45 g) con
cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH (mezcla 1/1 de las mezclas
19/1/0,05 y 90/10/1). Se reúnen las fracciones puras y se evapora el
disolvente.
Rendimiento: 210 mg (46%) del
ciclopropanosulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de sólido incoloro.
EM (ISP): 491,1(M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 4, o
bien en el ejemplo 35(a) se obtienen compuestos de la fórmula
VIII, esquema 2, a partir de los compuestos correspondientes de la
fórmula III.
Se disuelven el
bis(pinacolato)diboro (322 mg, 1,26 mmoles), la
N-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(225 mg, 0,84 mmoles), el acetato potásico (249 mg, 0,254 mmoles) y
el tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(59 mg, 0,051 mmoles) en 12 ml de dioxano absoluto, se conectan al
vacío y se airea con gas argón cuatro veces y después se mantienen a
80ºC durante 2 h. El análisis HPLC indica que el bromuro aromático
ha sufrido una conversión completa. Se concentra por evaporación a
presión reducida, se seca durante 1 hora a presión muy reducida y se
trata el residuo con el
butano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(214 mg, 0,422 mmoles), 59 mg de
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
fresco, 7,5 ml de dimetoxietano, 1,75 ml de EtOH, 6 ml de una
solución acuosa 2N de Na_{2}CO_{3} y se mantiene en reacción a
75ºC durante 2 horas. Se enfría, se vierte sobre hielo, se extrae
con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se seca con MgSO_{4} y se concentra a sequedad.
Por cromatografía flash a través de SiO_{2} (mezcla 19/1/0,05 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%) se obtienen 114 mg del
compuesto epigrafiado en forma de espuma parduzca.
EM (ISP): 472,2 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 0,79 (t, J = 7, 3H), 1,01 (d, J = 7, 3H), 1,17 (t, J = 7,
3H), 1,27 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,93
(q, J = 7, 2H), 5,08 (ancha s, 2H), 5,71 (ancha s, 2H), 6,13 (ancha
s, 2H), 6,55 (d, J = 9, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,89 (d, J = 9, 2H), 6,91
(s, 1H), 7,58 (s, 1H).
A partir de 241 mg (0,84 mmoles) de la
N-(4-bromo-2-flúor-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 214 mg (0,422 mmoles) de
butano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
se obtienen 85 mg del compuesto epigrafiado en forma de polvo de
color marrón claro.
EM (ISP): 490,3 (M+H)^{+}.
A partir de 308 mg (0,84 mmoles) de la
N-(5-bromo-2-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 214 mg (0,422 mmoles) de
butano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
se obtienen 139 mg del compuesto epigrafiado en forma de cristales
de color marrón claro.
EM (ISP): 571,2 (M+H)^{+}.
A partir de 197 mg (0,66 mmoles) de la
N-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 168 mg (0,33 mmoles) de
butano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
se obtienen 41 mg del compuesto epigrafiado en forma de cristales de
color marrón claro.
EM (ISP): 502,3 (M+H)^{+}.
A partir de 191 mg (0,68 mmoles) de la
N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 173 mg (0,34 mmoles) de
butano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
y después de una segunda cromatografía se obtienen 53 mg del
compuesto epigrafiado en forma de espuma de color marrón claro.
EM (ISP): 486,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 0,77 (t, J = 7, 3H), 1,00 (d, J = 7, 3H), 1,16 (t, J = 7,
3H), 1,25 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 3,62
(s, 2H), 3,93 (q, J = 7, 2H), 4,9 (ancha d, 2H), 5,73 (ancha s, 2H),
6,15 (ancha s, 2H), 6,60 (d, J = 9, 1H), 6,78 (d, J = 9, 1H), 6,80
(s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
A partir de 370 mg (0,87 mmoles) de la
N-(4-bromo-fenil)-N-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2,2-trifluor-acetamida
y 220 mg (0,43 mmoles) de
butano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
y después de la eliminación ácida del grupo protector
tert-butil-dimetilsilanilo (HCl 4,5N
[MeOH]) se obtienen 35 mg del compuesto epigrafiado en forma de
espuma incolora.
EM (ISP): 516,3 (M+H)^{+}.
La
N-(4-bromo-fenil)-N-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2,2-trifluor-acetamida
necesaria para la síntesis se obtiene del modo siguiente:
Se depositan en un matraz la
N-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(1,12 g, 4,18 mmoles) y 8,5 ml de dimetilformamida absoluta y se
tratan con 1,2 g de un tamiz molecular de 4\ring{A} pulverizado.
Se agita durante 15 min., se añaden 612 mg (5,45 mmoles) de KOtBu y
después de pasados 5 min. más se añaden 1,44 g (5,02 mmoles) de
tert-butil-(2-yodo-etoxi)-dimetil-silano.
Se mantiene reaccionando a 70ºC durante 36 horas y se enfría. Se
filtra, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca
con MgSO_{4}, se concentra a presión reducida y se somete a
cromatografía flash a través de SiO_{2} (mezcla 9/1 de
n-hexano/acetato de etilo), obteniéndose 887 mg del
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro.
EM (EI): 410, 412
(M-CH_{3})^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
butano-2-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII)
Se disuelve el
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenol
(ejemplo 32, etapa a)) (40 mg, 0,104 mmoles) en 2,1 ml de
tetrahidrofurano abs., se trata con 160 de un tamiz molecular de
4\ring{A} y 14 mg (0,125 mmoles) de KOtBu y se agita durante 20
min. Seguidamente se enfría a -20ºC y se añaden 20 mg (0,127 mmoles)
de cloruro de sec-butil-sulfonilo.
Después de 30 min. se eleva la temperatura a +10ºC y se mantiene en
reacción durante 2 horas más. Se diluye la mezcla reaccionante con
una mezcla 90/10/1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%, se
concentra y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash
a través de SiO_{2} (mezcla 19/1/0,05 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%). De este modo se obtienen 27
mg del compuesto epigrafiado en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 507,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 4 se obtienen los
compuestos de la fórmula VIII, esquema 2, a partir de los compuestos
correspondientes de la fórmula III.
A partir de 191 mg (0,68 mmoles) de la
N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 173 mg (0,34 mmoles) de
2-metil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
y después de la cromatografía y agitación en 5 ml de éter se
obtienen 109 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido de
color marrón.
EM (ISP): 486,4 (M+H)^{+}.
A partir de 241 mg (0,84 mmoles) de la
N-(4-bromo-2-flúor-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 215 mg (0,42 mmoles) de
2-metil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
se obtienen 164 mg del compuesto epigrafiado en forma de espuma de
color marrón claro.
EM (ISP): 490,3 (M+H)^{+}.
A partir de 225 mg (0,84 mmoles) de la
N-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 214 mg (0,42 mmoles) de
2-metil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
y después de una segunda cromatografía se obtienen 78 mg del
compuesto epigrafiado en forma de espuma de color marrón.
EM (ISP): 472,2 (M+H)^{+}.
A partir de 250 mg (0,84 mmoles) de la
N-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
y 214 mg (0,42 mmoles) de
2-metil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
se obtienen 56 mg del compuesto epigrafiado en forma de espuma de
color marrón claro.
EM (ISP): 502,3 (M+H)^{+}.
A partir de 397 mg (0,93 mmoles) de la
N-(4-bromo-fenil)-N-[2-tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2,2-trifluor-acetamida
y 220 mg (0,47 mmoles) de
2-metil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5
-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
y después de la eliminación ácida del grupo protector
tert-butil-dimetilsilanilo (con
HCl/MeOH) se obtienen 165 mg del compuesto epigrafiado en forma de
espuma de color crema claro.
EM (ISP): 516,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
2-metil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente:
Se depositan en un matraz el
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenol
(579 mg, 1,5 mmoles) en 15 ml de dimetilformamida abs. y se tratan
con 2,4 g de un tamiz molecular de 4\ring{A} pulverizado y 202 mg
(1,8 mmoles) de KOtBu. Se agita a temperatura ambiente durante 10
min. y entonces se añaden a 0ºC 480 mg (3 mmoles) de cloruro de
isobutilsulfonilo. Pasadas 2 horas se filtra y se lava
cuidadosamente con acetato de etilo. Se reúnen los líquidos
filtrados y se concentran a presión reducida. Por cromatografía
flash a través de SiO_{2} (con una mezcla 19/1/0,05 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%) se obtienen 521 mg del
compuesto epigrafiado en forma de cristales de color amarillo
pálido; EM (ISP): 507,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 4 o en
el ejemplo 37(a) se obtienen los compuestos de la fórmula
VIII, esquema 2, a partir de los correspondientes compuestos de la
fórmula XIII.
Se disuelven el
bis(pinacolato)diboro (318 mg, 1,25 mmoles), la
N-(4-bromo-2-flúor-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(238 mg, 0,83 mmoles), el acetato potásico (246 mg, 0,251 mmoles) y
el tetrakis-trifenilfosfina-paladio
(94 mg, 0,08 mmoles) en 12 ml de dioxano absoluto, se conectan al
vacío y se airea con gas argón cuatro veces y después se mantienen a
80ºC durante una noche. El análisis HPLC indica que el bromuro
aromático ha sufrido una conversión completa. Se concentra por
evaporación a presión reducida, se seca a presión muy reducida y se
trata el residuo con el
2,2-dimetil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(217 mg, 0,42 mmoles), 58 mg de
tetrakis-trifenilfosfina-paladio
fresco, 7,5 ml de dimetoxietano, 1,75 ml de EtOH, 6 ml de una
solución acuosa 2N de carbonato sódico, se desgasifica de nuevo y se
mantiene en reacción a 75ºC durante una noche. Se enfría, se vierte
sobre hielo, se extrae con acetato de etilo, se lava con una
solución acuosa saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se
concentra a sequedad. Por cromatografía flash a través de SiO_{2}
(mezcla 19/1/0,05 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%) y
posterior agitación en éter de dietilo se obtienen 69 mg del
compuesto epigrafiado en forma de espuma de color marrón claro.
EM (ISP): 504,3 (M+H)^{+}.
A partir de 197 mg (0,66 mmoles) de la
N-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
y 173 mg (0,33 mmoles) de
2,2-dimetil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
y después de una segunda cromatografía se obtienen 46 mg del
compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco.
EM (ISP): 516,3 (M+H)^{+}.
A partir de 272 mg (1,01 mmoles) de la
N-(4-bromo-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
y 265 mg (0,51 mmoles) de
2,2-dimetil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
y después de una segunda cromatografía se obtienen 56 mg del
compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta.
EM (ISP): 486,4 (M+H)^{+}.
Se disuelven el bis-(pinacolato)diboro
(336 mg, 1,32 mmoles), la
N-(4-bromo-fenil)-N-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2,2,2-trifluor-acetamida
(451 mg, 1,06 mmoles), el acetato potásico (311 mg, 3,17 mmoles) y
el PdCl_{2}(dppf) (39 mg, 0,05 mmoles) en 7 ml de
dimetilformamida abs., se conecta al vacío y se ventila con argón
dos veces y después se mantiene a 80ºC durante una noche. Se trata
con 275 mg (0,53 mmoles) del
2,2-dimetil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
61 mg del
tetrakis-trifenilfosfina-paladio y
1,75 ml de una solución 2M de K_{3}PO_{4}, se desgasifica de
nuevo y se mantiene en reacción a 80ºC durante una noche. Se enfría,
se vierte sobre hielo, se extrae con acetato de etilo, se lava con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca con
MgSO_{4} y se concentra a sequedad. Después de una segunda
cromatografía flash a través de SiO_{2} (con una mezcla 19/1/0,05
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%) se obtienen 152 mg de
producto, que se descompone del modo siguiente para obtener el
alcohol libre.
Se disuelve en 1 ml de tetrahidrofurano y se
trata con una solución 4,5M de HCl (en MeOH). Pasados 45 min se
neutraliza con una solución acuosa al 10% de carbonato sódico, se
seca con MgSO_{4} y se concentra. Por cromatografía flash a través
de SiO_{2} (con una mezcla 19/1/0,05 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%) y agitación con éter de
dietilo se obtienen 37 mg del compuesto epigrafiado en forma de
cristales casi blancos.
EM (ISP): 530,2 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
dimetil-propano-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente:
Se depositan en un matraz el
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenol
(1000 mg, 2,59 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano abs., se trata
con 4,0 g de un tamiz molecular de 4\ring{A} pulverizado y 407 mg
(3,63 mmoles) de KOtBu y se agita durante 45 min. A continuación se
enfría a -20ºC y se añaden 618 mg (3,62 mmoles) del cloruro de
2,2-dimetil-propano-1-sulfonilo.
Pasados 60 min. a -20ºC, 4 horas a 0ºC y 12 horas a +8ºC se diluye
la mezcla reaccionante con una mezcla 90/10/1 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%, se filtra, se concentra y se
purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de
SiO_{2} (mezcla 19/1/0,05 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del
25%). De este modo se obtienen 552 mg del compuesto epigrafiado en
forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 521,1 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 2 se obtiene el
compuesto de la fórmula VIII, esquema 2, en la que R^{2} es amino,
a partir del correspondiente compuesto de la fórmula XIII.
A partir de
ciclopropilmetano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(250 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-aminofenilborónico
(108 mg, 0,7 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (34
mg, 0,03 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (3,7
ml, 7,4 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (10 ml) se
obtienen 205 mg (88%) de ciclopropilmetano-sulfonato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 470,2 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 4 se obtienen:
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(1,0 g, 3,5 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1332
mg, 5,2 mmoles), el acetato potásico (1030 mg, 10,5 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (147 mg, 0,21 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Se trata el producto resultante con el
ciclopropilmetano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(441 mg, 0,87 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(121 mg, 0,10 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(13 ml, 26 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml). Se obtienen 249 mg (58%) del
ciclopropilmetano-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma violeta.
EM (ISP): 488,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-2-metil)-2,2,2-trifluoracetamida
(600 mg, 2,13 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (810
mg, 3,20 mmoles), el acetato potásico (626 mg, 638 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (89 mg, 0,13 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
el ciclopropilmetano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(469 mg, 0,93 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(129 mg, 0,11 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(14 ml, 28 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml)
se obtienen 315 mg (70%) del
ciclopropilmetano-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3-metil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 484,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-bromo-2-morfolina-metil-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(500 mg, 1,36 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (519
mg, 2,04 mmoles), el acetato potásico (401 mg, 4,09 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (88 mg, 0,08 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
el ciclopropilmetano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(308 mg, 0,61 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(85 mg, 0,07 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (9
ml, 18 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml) se
obtienen 254 mg (73%) del
ciclopropilmetano-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolinometil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 569,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
ciclopropilmetano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII).
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32, etapa a) (250 mg, 0,67 mmoles) en tetrahidrofurano
(6 ml) y se trata con tert-butilato potásico (109
mg, 0,97 mmoles). A 0ºC se añade el cloruro de
ciclopropilmetano-sulfonilo (200 mg, 1,29 mmoles).
Después se agita a temperatura ambiente durante una hora. Se
concentra la mezcla reaccionante por evaporación y se cromatografía
el residuo a través de gel de sílice con una mezcla 19/1 de cloruro
de metileno/metanol y un 0,5% de amoníaco. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 185 mg (57%) de
ciclopropilmetano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de sólido blanco.
EM (ISP): 504 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 2a se
obtiene el compuesto de la fórmula VIII, esquema 2, en la que
R^{2} es amino, a partir del correspondiente compuesto de la
fórmula XIII.
A partir del
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(250 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-aminofenilborónico
(108 mg, 0,7 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (34
mg, 0,03 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (3,5
ml, 7,0 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml) se
obtienen 108 mg (46%) del
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 502,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 4 se obtienen:
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(1,05 g, 3,7 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1,42
g, 5,58 mmoles), el acetato potásico (1,09 g, 11,2 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (157 mg, 0,22 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Se trata el producto resultante con el
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(499 mg, 0,93 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(64 mg, 0,06 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(6,9 ml, 13,8 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml). Se obtienen 243 mg (51%) del
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 516,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(1,0 g, 3,5 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1332
mg, 5,2 mmoles), el acetato potásico (1030 mg, 10,5 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (147 mg, 0,21 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Se trata el producto resultante con el
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(320 mg, 0,60 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(42 mg, 0,04 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(4,5 ml, 9 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml). Se obtienen 167 mg (54%) del
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma blanca.
EM (ISP): 520,2 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-bromo-2-morfolina-metil-4-ilmetil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(894 mg, 2,43 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (927
mg, 3,65 mmoles), el acetato potásico (717 mg, 7,3 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (103 mg, 0,146 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Se trata el producto resultante con el
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(326 mg, 0,61 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(42 mg, 0,04 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(4,5 ml, 9 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml). Se obtienen 158 mg (43%) del
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolinometil-bifenil-2-ilo
en forma de sólido blanco.
EM (ISP): 601,1 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII).
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32, etapa a) (2170 mg, 5,63 mmoles) en tetrahidrofurano
(60 ml) y se trata a temperatura ambiente con
tert-butilato potásico (947 mg, 8,44 mmoles). A
continuación se enfría a 0ºC y se añade el cloruro de
2-metoxi-2-metil-propano-1-sulfonilo
(2,1 g, 11,25 mmoles). Pasada una hora a temperatura ambiente se
concentra la mezcla reaccionante y se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice con una mezcla 19/1 de cloruro de
metileno/metanol y un 0,5% de amoníaco. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 1710 mg (57%) del
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de sólido de color crema.
EM (ISP): 537,1 (M+H)^{+}.
El cloruro de
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonilo
empleado se obtiene del modo siguiente (etapas
a-b):
Etapa
a)
Se disuelve el 1,1-dimetiltiirano
(1,00 g, 10,2 mmoles) en metanol (50 ml), se trata con
dicloro-diciano-benzoquinona (2,32
g, 10,2 mmoles) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 6
horas. Se concentra la mezcla reaccionante y se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice con una mezcla 8/2 de
n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 870 mg (71%) del
2,2'-ditiobis-(1,1-dimetiletil-metil-éter)
en forma de aceite amarillo.
EM (EI): 238 (M).
Etapa
b)
Se disuelve el
2,2'-ditiobis-(1,1-dimetiletil-metil-éter)
(2,00 g, 8,4 mmoles) en éter (250 ml), se trata a temperatura
ambiente con yodosobenceno (10,8 g, 33,6 mmoles) y con ácido
clorhídrico (14 ml, del 37%). Pasada una hora se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución saturada de carbonato sódico y se
extrae dos veces con éter. Se seca la fase orgánica con sulfato
sódico, se separan las sales por filtración y se evapora el
disolvente. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
con una mezcla 8/2 de n-hexano/acetato de etilo. Se
reúnen las fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 2,44 g (78%) del cloruro de
(2-metoxi-2-metil-propano)-1-sulfonilo
en forma de líquido ligeramente amarillo.
EM (EI): 171 (M-CH_{3}).
De modo similar al ejemplo 2 se obtienen los
compuestos de la fórmula VIII, esquema 2, a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula XIII.
A partir del
ciclobutano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(250 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-aminofenilborónico
(115 mg, 0,7 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (34
mg, 0,03 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (3,7
ml, 7,4 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (10 ml) se
obtienen 157 mg (67%) del ciclobutano-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 470,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(900 mg, 3,15 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1198
mg, 4,7 mmoles), el acetato potásico (926 mg, 9,44 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (132 mg, 0,19 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Se trata el producto resultante con el
ciclobutano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(397 mg, 0,79 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(109 mg, 0,09 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(12 ml, 24 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml). Se obtienen 314 mg (81,8%) del
ciclobutano-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma ligeramente marrón.
EM (ISP): 488,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-2-metil)-2,2,2-trifluoracetamida
(600 mg, 2,13 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (810
mg, 3,20 mmoles), el acetato potásico (626 mg, 6,38 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (89 mg, 0,13 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
el ciclobutano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(358 mg, 0,71 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(98 mg, 0,09 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(10,6 ml, 21,2 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml) se obtienen 153 mg (44,6%) del
ciclobutano-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 484,4 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (250 MHz, TMS, DMSO)
\delta = 1,17 (t, J = 6,6, 3H), 2,05 (s, 3H),
1,65-2,16 (m, 6H), 3,62 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,94
(q, J = 6,6, 2H), 4,90 (s (ancha), 2H), 5,72 (s, (ancha), 2H), 6,15
(s, (ancha), 2H), 6,61 (d, J = 7,6, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,81 (d, J =
7,6, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,57 (s, 1H).
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-bromo-2-morfolinometil-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(450 mg, 1,23 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (466
mg, 1,84 mmoles), el acetato potásico (361 mg, 3,68 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (52 mg, 0,07 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua, se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
el ciclobutano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(310 mg, 0,61 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(43 mg, 0,04 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(4,5 ml, 9 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml)
se obtienen 259 mg (74%) del ciclobutano-sulfonato
de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolinometil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma blanca.
EM (ISP): 569,3 (M+H)^{+}.
Se agitan a 80ºC durante 3 horas la
N-(5-yodo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(obtenida por el método descrito en el ejemplo 4t) (326 mg, 0,98
mmoles), el bis(pinacolato)diboro (373 mg, 1,47
mmoles), el acetato potásico (288 mg, 2,94 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}) (41 mg, 0,06
mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la mezcla reaccionante, se
recoge con agua, se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secan con sulfato magnésico, se filtran con succión y se
concentran. Después de la reacción con el
ciclobutano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(247 mg, 0,49 mmoles),
tetrakis-(trifenil-fosfina)-paladio
(34 mg, 0,03 mmoles), una solución acuosa 2M de carbonato sódico
(3,65 ml, 7,3 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15
ml) se obtienen 154 mg (65%) del
ciclobutano-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-5'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de espuma blanca.
EM (ISP): 488,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
ciclobutano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII).
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32, etapa a) (2800 mg, 7,25 mmoles) en tetrahidrofurano
(50 ml), se trata con tert-butilato potásico (1220
mg, 10,8 mmoles) y se enfría a -20ºC. A continuación se añade el
cloruro de ciclobutano-sulfonilo (2,24 g, 14,5
mmoles) y se agita a -20ºC durante una hora. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre agua-hielo y se extrae dos veces
con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico,
se separan las sales por filtración y se evapora el disolvente. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice con una mezcla
19/1 de cloruro de metileno/metanol y un 0,5% de amoníaco. Se reúnen
las fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 2180 mg (59,6%) de
ciclobutano-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de cristales amarillos.
EM (ISP): 505,1 (M+H)^{+}.
El cloruro de
ciclobutano-sulfonilo empleado se obtiene del modo
siguiente (etapas a-b-c):
Etapa
a)
Se disuelve el
4-cloro-n-butano-1-sulfonato
de n-butilo (68,10 g, 298 mmoles) en
tetrahidrofurano (1,5 l) y se trata a -70ºC durante 1,5 horas con
n-butil-litio (205 ml, solución 1,6
M en tetrahidrofurano, 327 mmoles). Después de agitar a temperatura
ambiente durante media hora se añade agua (15 ml) y se concentra la
mezcla reaccionante. Se diluye el residuo con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se separan las
sales por filtración y se evapora el disolvente. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice con una mezcla 8/2 de
n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las fracciones
puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 14,81 g (25,9%) del
ciclobutano-sulfonato de n-butilo en
forma de aceite amarillo.
EM (ISP): 136
(M-C_{4}H_{8})^{+}.
RMN (250 MHz, J en Hz, CDCl_{3}) en ppm,
\delta = 4,21 (t, J = 6,5, 2H), 3,90 (quint., J = 8,0, 1H), 2,54
(m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,4 (sext., J =
7,2, 2H), 0,95 (t, J = 7,2, 3H).
Etapa
b)
Se disuelve el
ciclobutano-sulfonato de n-butilo
(14,81 g, 77 mmoles) en una mezcla 1/1 de metoxietano/agua (220 ml),
se trata con tiocianato potásico (7,78 g, 80 mmoles) y se mantiene
en ebullición a reflujo durante 20 horas. Se concentra la mezcla
reaccionante hasta la mitad de su volumen. Se separa la fase acuosa,
se lava dos veces con éter y se concentra. Se recoge el residuo en
etanol (200 ml) a -10ºC con agitación y se filtran los cristales
blanco.
Rendimiento: 10,77 g (80,2%) de
ciclobutano-sulfonato potásico en forma de cristales
blancos.
EM (ISN): 135,2
(M-K)^{-}.
Etapa
c)
Se suspende el
ciclobutano-sulfonato potásico (10,76 g, 62 mmoles)
en cloruro de metileno (50 ml), se trata con dimetilformamida (0,5
ml) como catalizador y con cloruro de tionilo (49,3 ml, 68 mmoles) y
se mantiene en ebullición a reflujo durante 20 horas. Se concentra
la mezcla reaccionante, se trata con agua y se extrae con éter. Se
lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra con succión y se
concentra.
Rendimiento: 8,44 g (88%) de cloruro de
ciclobutano-sulfonilo en forma de líquido
ligeramente marrón.
CG-EM (ISP): 55
(M-SO_{2}Cl)^{+}.
RMN (250 MHz, J en Hz, CDCl_{3}) en ppm,
\delta = 4,43 (quint., J = 7,7, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (m, 2H),
2,09 (m, 2H).
De modo similar al ejemplo 4 se obtienen los
compuestos marcados con la fórmula XIII en el esquema 2 a partir de
los compuestos de la fórmula VIII; esquema 2, (XIII) \rightarrow
(VIII).
Se agita a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-2-metil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(800 mg, 2,84 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1,08
g, 4,25 mmoles), el acetato potásico (835 mg, 8,51 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (119 mg, 0,17 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Se trata el producto resultante con
tetrahidropirano-4-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(379 mg, 0,71 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (49
mg, 0,04 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (5,3
ml, 10,6 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml).
Se obtienen 261 mg (72%) de
tetrahidropirano-4-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 514,3 (M+H)^{+}.
Se agita a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida
(900 mg, 3,15 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (1198
mg, 4,7 mmoles), el acetato potásico (926 mg, 9,44 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (132 mg, 0,19 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mitad de esta mezcla, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran.
Se trata el producto resultante con
tetrahidropirano-4-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(421 mg, 0,79 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (55
mg, 0,05 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (6 ml,
12 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (15 ml). Se
obtienen 245 mg (60%) de
tetrahidropirano-4-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 518,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 2a se obtiene:
Partiendo del
tetrahidropirano-4-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(250 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-aminofenilborónico
(109 mg, 0,7 mmoles),
tetrakis-trifenifosfina-paladio (34
mg, 0,03 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (3,5
ml, 7,0 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (10 ml) se
obtienen 167 mg (71%) de
tetrahidropirano-4-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de espuma blanca.
EM (ISP): 500,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
tetrahidropirano-4-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII).
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32, etapa a) (2300 mg, 5,96 mmoles) en tetrahidrofurano
(70 ml), se trata con tert-butilato potásico (1000
mg, 8,9 mmoles) y se enfría -20ºC. A esta temperatura se añade el
cloruro de
tetrahidropirano-4-sulfonilo (2,2 g,
11,9 mmoles) y después se agita a -20ºC durante una hora. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae dos veces con acetato
de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se separan
las sales por filtración y se evapora el disolvente. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice con una mezcla
19/1 de cloruro de metileno/metanol y un 0,5% de amoníaco. Se reúnen
las fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 1370 mg (43%) del
tetrahidropirano-4-sulfonato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de sólido blanco.
EM (ISP): 535,2 (M+H)^{+}.
El cloruro de
tetrahidropirano-4-sulfonilo
empleado se obtiene del modo siguiente (etapas
a-b):
Etapa
a)
Se suspende el sulfuro sódico (42,2 g, del 35%,
188,8 mmoles) y azufre (3,33 g, 104 mmoles) en agua (120 ml) y se
agita a 60ºC durante 1,5 horas. Se añade benceno (250 ml), después
bromuro de tetrabutilamonio (0,61 g, 1,89 mmoles) y
4-bromo-tetrahidropirano (7,79 g,
47,2 mmoles) y se agita la mezcla a 60ºC durante cuatro horas. Se
vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se
extrae dos veces con éter. Se seca la fase orgánica con sulfato
sódico, se separan las sales por filtración y se evapora el
disolvente.
Rendimiento: 2,41 g (44%) del
4,4'-ditiobis-tetrahidropirano en
forma de aceite amarillo.
EM (ISP): 234 (M)^{+}.
Etapa
b)
Se disuelve el
4,4'-ditiobis-tetrahidropirano (2,41
g, 10,3 mmoles) en éter (250 ml), se trata a temperatura ambiente
con yodosobenceno (13,25 g, 41,1 mmoles) y con ácido clorhídrico
(117 ml, del 37%) y se agita durante una hora. Se vierte la mezcla
reaccionante sobre una solución acuosa saturada de carbonato sódico
y se extrae dos veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico, se filtran las sales y se evapora el
disolvente. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
con una mezcla 7/3 de n-hexano/acetato de etilo. Se
reúnen las fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 2,47 g (65%) del cloruro de
tetrahidropiran-4-sulfonilo en forma
de líquido ligeramente amarillo.
EM (ISP): 149
(M-Cl)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 2 se
obtienen los compuestos de la fórmula VIII, esquema 2, a partir de
los correspondientes compuestos de la fórmula XIII.
A partir del
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(220 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-aminofenilborónico (98 mg, 0,63 mmoles), tetrakis-trifenilfosfina-paladio (29 mg, 0,03 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (3,2 ml, 6,4 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (10 ml) se obtienen 107 mg (52%) del tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato de 3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo en forma de espuma amarilla.
(220 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-aminofenilborónico (98 mg, 0,63 mmoles), tetrakis-trifenilfosfina-paladio (29 mg, 0,03 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (3,2 ml, 6,4 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (10 ml) se obtienen 107 mg (52%) del tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato de 3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 500,3 (M+H)^{+}.
Se agita a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-3-flúor-fenil)-2,2,2-trifluoracetamida
(471 mg, 1,65 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (628
mg, 2,47 mmoles), el acetato potásico (485 mg, 4,9 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (69 mg, 0,10 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
el
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(220 mg, 0,41 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (57
mg, 0,05 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (4,1
ml, 8,2 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (10 ml) se
obtienen 170 mg (80%) de
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 518,3 (M+H)^{+}.
Se agita a 80ºC durante 3 horas la
N-(4-bromo-2-metil)-2,2,2-trifluoracetamida
(465 mg, 1,65 mmoles), el bis(pinacolato)diboro (627
mg, 2,47 mmoles), el acetato potásico (485 mg, 4,94 mmoles) y el
(difenilfosfino)-dicloro-paladio
(II) (69 mg, 0,10 mmoles) en 60 ml de dioxano. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge con agua y se extrae con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secan con sulfato magnésico,
se filtran con succión y se concentran. Después de la reacción con
el
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(220 mg, 0,71 mmoles),
tetrakis-trifenilfosfina-paladio (57
mg, 0,05 mmoles) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (4,1
ml, 8,2 mmoles) en una mezcla 4/1 de dimetoxietano/etanol (20 ml) se
obtienen 66 mg (31%) de
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma marrón.
EM (ISP): 514,3 (M+H)^{+}.
El anterior producto de partida, el
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII).
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32, etapa a) (3,00 g, 7,77 mmoles) en tetrahidrofurano
(50 ml), se trata con tert-butilato potásico (1,31
g, 11,65 mmoles) y se enfría a -20ºC. A esta temperatura se añade el
cloruro de
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonilo
(4,3 g, 23,3 mmoles) y se agita a -20ºC durante una hora. Se vierte
la mezcla reaccionante sobre agua-hielo y se extrae
dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato sódico, se filtran las sales y se evapora el
disolvente. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
con una mezcla 19/1 de cloruro de metileno/metanol y un 0,5% de
amoníaco. Se reúnen las fracciones puras y se evapora el
disolvente.
Rendimiento: 1690 mg (41%) del
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonato
de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 535,2 (M+H)^{+}.
El cloruro de
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonilo
se obtiene del modo siguiente (etapas a, b):
Etapa
a)
Se suspende el sulfuro sódico (72,9 g, del 35%,
327 mmoles) y azufre (5,77 g, 180 mmoles) en agua (130 ml) y se
agita a 60ºC durante 1,5 horas. Se añade benceno (300 ml), después
bromuro de tetrabutilamonio (1,06 g, 3,27 mmoles) y bromuro de
tetrahidrofuran-2-il-metilo
(15 g, 81,8 mmoles) y se agita la mezcla a 60ºC durante cuatro
horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre
agua-hielo y se extrae dos veces con éter. Se seca
la fase orgánica con sulfato sódico, se separan las sales por
filtración y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 10,2 g (100%) del
ditiobis-(tetrahidrofuran-2-il)-metan-ilo
en forma de líquido de color marrón claro.
EM (ISP): 234 (M)^{+}.
Etapa
b)
Se disuelve el
ditiobis-(tetrahidrofuran-2-il)-metan-ilo
(4,07 g, 32,6 mmoles) en éter (300 ml), se trata a temperatura
ambiente con yodosobenceno (42 g, 130 mmoles) y ácido clorhídrico
(55 ml, del 37%) y se agita la mezcla durante una hora. Se vierte la
mezcla reaccionante sobre una solución saturada de carbonato sódico
y se extrae dos veces con éter. Se secan las fases orgánicas con
sulfato sódico, se filtran las sales y se evapora el disolvente. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice con una mezcla
7/3 de n-hexano/acetato de etilo. Se reúnen las
fracciones puras y se evapora el disolvente.
Rendimiento: 6,76 g (56%) del cloruro de
tetrahidrofuran-2-il-metanosulfonilo
en forma de líquido de color ligeramente marrón claro.
RMN (250 MHz, J en Hz, CDCl_{3}) en ppm,
\delta = 4,58 (m, 1H), 4,02-3,75 (m, 4H), 2,25 (m,
1H), 1,99 (m, 2H), 1,76 (m, 1H).
De modo similar al ejemplo 2 (nº 43a, 43b, 43d) o
al ejemplo 4 (nº 43c) se obtienen los compuestos de la fórmula IX a
partir de los correspondientes compuestos de la fórmula XIV, ver
esquema 2.
Partiendo del dimetilsulfamato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(509 mg, 1,0 mmol) y ácido
4-(metiltio)-fenilborónico (269 mg, 1,55 mmoles) se
obtienen 410 mg (71%) de dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilsulfanil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 490,3 (M+H)^{+}.
Partiendo del dimetilsulfamato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(280 mg, 0,57 mmoles) y ácido fenilborónico (118 mg, 0,96 mmoles) se
obtienen 206 mg (82%) de dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 444,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del dimetilsulfamato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(148 mg, 0,3 mmoles) y
2-amino-5-yodo-benzonitrilo
(143 mg, 0,59 mmoles) se obtienen 12 mg (4%) del dimetilsulfamato
4'-amino-3'-ciano-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 484,4 (M+H)^{+}.
Partiendo del dimetilsulfamato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
(470 mg, 0,95 mmoles) y ácido
5-(1H-indolil)-borónico (230 mg,
1,43 mmoles) se obtienen 373 mg (81%) del dimetilsulfamato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-(1H-indol-5-il)-fenilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 483 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
dimetilsulfamato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo,
se obtiene del modo siguiente, ver esquema 2, (XII) \rightarrow
(XIII)
Se disuelve la
5-(3-etoxi-5-hidroxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ver ejemplo 32) (386 mg, 1,0 mmol) en dimetilformamida (31 ml), se
trata a temperatura ambiente con tert-butilato
potásico (137 mg, 1,2 mmoles) y se agita durante una hora. Se trata
a 0ºC con cloruro de N,N-dimetilsulfamoílo (0,129
ml, 1,2 mmoles) y se agita a 0-5ºC durante 3 horas.
Se concentra la mezcla reaccionante y se cromatografía el residuo a
través de gel de sílice (43 g) con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro
de metileno/metanol/NH_{4}OH conc. Se reúnen las fracciones puras
y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en éter de dietilo
con agitación, se filtra con succión y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 229 mg (46%) de dimetilsulfamato de
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-3-etoxi-2-yodo-fenilo
en forma de sólido incoloro.
EM (ISP): 494,1 (M+H)^{+}.
Se obtiene este compuesto a partir de la
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo (2a)).
Se disuelve la
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(228 mg, 0,6 mmoles) en dimetilformamida (6 ml, secados con un tamiz
molecular), se trata a temperatura ambiente con trietilamina (0,090
ml, 0,66 mmoles), se enfría a 0ºC y se le añade en 5 minutos una
solución de cloruro de metanosulfonilo (0,051 ml, 0,66 mmoles) en
dimetilformamida (1,0 ml). Después de 1 hora a 0-5ºC
se concentra la mezcla reaccionante y se recoge el residuo en agua,
a continuación se ajusta el pH a 10 por adición de NH_{4}OH conc.
Se agita durante 15 minutos, se filtra con succión, se seca con alto
vacío y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (60 g)
con una mezcla 19/1/0,05 de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH
conc.
Rendimiento: 161 mg (58%) de la
N-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-il]-metanosulfonamida
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 458,2 (M+H)^{+}.
Este compuesto se obtiene partiendo del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-ol
(ejemplo (2t)) de modo similar al descrito en el ejemplo 44.
A partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-ol
(300 mg, 0,79 mmoles), tert-butilato potásico (en
lugar de trietilamina; 133 mg, 1,18 mmoles) en dimetilformamida (10
ml) y de cloruro de metanosulfonilo (0,080 ml, 1,03 mmoles) en
dimetilformamida (5,0 ml) a temperatura ambiente se obtienen 102 mg
(22%) del metanosulfonato de
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-ilo
en forma de polvo incolo-
ro.
ro.
EM (ISP): 459,4 (M+H)^{+}.
Este compuesto se obtiene a partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-ol
(ejemplo 2t).
Se trata el
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-ol
(380 mg, 1,0 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura
ambiente con un tamiz molecular (0,5 g) y con
tert-butilato potásico (180 mg, 1,6 mmoles). Se
agita durante 15 minutos y se añade 2-bromoacetamida
(193 mg, 1,4 mmoles). Pasados 70 min se concentra la mezcla
reaccionante y se cromatografía el residuo a través de gel de sílice
(60 g) con una mezcla 90/10/1 de cloruro de
metileno/metanol/NH_{4}OH.
Rendimiento: 190 mg (43%) de la
2-[4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-4-iloxi]-acetamida
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 438,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene este compuesto a partir del
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acrilonitrilo
(ejemplo 8d).
Se suspende el
(trans)-3-[1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil]-acrilonitrilo
(ejemplo 8d) (190 mg, 0,415 mmoles) en alcohol isopropílico (20 ml)
y se trata en porciones durante 10 minutos con borhidruro sódico
(103 mg, 2,69 mmoles). Seguidamente se mantiene en ebullición a
reflujo en atmósfera de argón durante 23 horas, se enfría a
temperatura ambiente y se concentra. Se recoge el residuo en agua
(27 ml) con agitación y se ajusta el pH a 2 con ácido clorhídrico
acuoso 1N. A continuación se ajusta el pH a 9 por adición de
NH_{4}OH conc. y se agita la suspensión resultante a temperatura
ambiente durante una hora y se filtra con succión. Se lava el sólido
con un poco de agua y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 180 mg (94%) del
3-{1-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloximetil]-ciclopropil}-propionitrilo.
EM (ISP): 460,4 (M+H)^{+}.
Este compuesto se obtiene a partir del
(trans)-5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo
(ejemplo (8b)) de modo similar al descrito en el ejemplo 47.
A partir del
(trans)-5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-4,4-dimetil-pent-2-enonitrilo
(110 mg, 0,239 mmoles) se obtienen 85 mg (77%) del
5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-iloxi]-4,4-dimetil-pentanonitrilo
en forma de polvo de color marrón claro.
EM (ISP): 462,3 (M+H)^{+}.
En atmósfera de argón se trata una solución de
5-(3,5-dietoxi-4-quinolin-6-il-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo (4m)) (200 mg, 0,48 mmoles) en 5,5 ml de MeOH con cloruro
de níquel (II) hexahidratado (200 mg, 0,84 mmoles). Se añade en
porciones el borhidruro sódico (73 mg, 1,93 mmoles). Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la
mezcla reaccionante por evaporación, se recoge el residuo en 20 ml
de ácido clorhídrico acuoso del 10% durante 10 minutos. Se ajusta el
pH de la solución a 10 por adición de una solución acuosa de
amoníaco al 25% y se extrae tres veces con 25 ml de cloruro de
metileno cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
sulfato magnésico y se concentran. Se cromatografía el producto en
bruto a través de gel de sílice con una mezcla 19/1 de cloruro de
metileno/metanol. Se obtienen 125 mg (62%) de la
5-[3,5-dietoxi-4-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-bencil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 420,3 (M+H)^{+}.
Este compuesto se obtiene a partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-ol
(ejemplo (5d)):
Se suspende el
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dietoxi-bifenil-3-ol
(200 mg, 0,526 mmoles) en dimetilformamida (5 ml, secados con un
tamiz molecular) y se trata a temperatura ambiente con
tert-butilato potásico (83 mg, 0,736 mmoles). Se
trata la solución resultante en 35 minutos con
2-bromometil-metil-éter (0,059 ml,
0,63 mmoles) en dimetilformamida (5 ml, secados con un tamiz
molecular). Después de agitar la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 12 horas se concentra dicha mezcla, se recoge el
residuo sucesivamente en agua (dos veces) y éter de dietilo, se
filtra con succión y se seca con alto vacío.
Rendimiento: 180 mg (78%) de la
5-[2,6-dietoxi-3'-(2-metoxi-etoxi)-bifenil-4-ilmetil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color ligeramente crema.
EM (ISP): 439,4 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al descrito en el
ejemplo (2a) (adición de Suzuki con ácido borónico):
A partir de la
5-(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(200 mg, 0,45 mmoles) y ácido
3-aminofenil-borónico (175 mg, 1,13
mmoles) se obtienen 110 mg (60%) de la
5-(3'-amino-2,6-di-n-propoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 408,4 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, la
5-(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
se obtiene por la siguiente serie de reacciones (etapas
a)-f)):
Etapa
a)
Se disuelve el
3,5-dihidroxi-4-yodo-benzoato
de metilo (ejemplo 1, etapa b) (5 g, 17 mmoles) en dimetilformamida
(125 ml) y se trata a temperatura ambiente con
tert-butilato potásico (3,81 g, 34 mmoles). Se agita
durante una hora, se añade por goteo en media hora el bromuro de
n-propilo (5,0 g, 40 mmoles) en dimetilformamida (5
ml). A continuación se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC y se
agita a esta temperatura durante 48 horas. Se enfría la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente, se evapora el disolvente, se
trata el residuo con agua y con una solución acuosa 1N de ácido
clorhídrico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secan con sulfato magnésico y se concentran.
Rendimiento: 4,2 g (68%) del
4-yodo-3,5-di-n-propoxi-benzoato
de metilo en forma de polvo amarillo.
EM: 378 (M).
Etapa
b)
Se obtiene de modo similar al ejemplo 6, etapa
c):
A partir del
4-yodo-3,5-di-n-propoxi-benzoato
de metilo (4,2 g, 11 mmoles) y por cristalización en
n-hexano se obtienen 3,8 g (99%) del
(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-fenil)-metanol
en forma de polvo incoloro.
EM: 350 (M).
Etapa
c)
Se obtiene de modo similar al ejemplo 6, etapa
d):
A partir del
(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-fenil)-metanol
(3,8 g, 11 mmoles) se obtienen 3,36 g (87%) del
4-yodo-3,5-di-n-propoxi-benzaldehído
en forma de polvo incoloro.
EM: 348 (M).
Etapa
d)
Se obtiene de modo similar al ejemplo 6, etapa
e):
A partir del
4-yodo-3,5-di-n-propoxi-benzaldehído
(3,36 g, 9,6 mmoles) y por cromatografía a través de gel de sílice
con una mezcla 7/3 de acetato de etilo/n-hexano se
obtienen 3,0 g (65%) del
(cis/trans)-2-(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-bencil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
en forma de aceite marrón muy viscoso.
EM (ISP): 477,2 (M+H)^{+}.
Etapa
e)
Se obtiene de modo similar al ejemplo 6, etapa
f):
A partir del
(cis/trans)-2-(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-bencil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
(3,0 g, 6,2 mmoles) y por cromatografía a través de gel de sílice
con una mezcla 90/10/1 de cloruro de metileno/metanol/NH_{4}OH
conc. se obtienen 1,8 g (65%) de la
5-(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 443,2 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo (2a)
(método A, adición de Suzuki con ácido borónico):
A partir de la
5-(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(100 mg, 0,22 mmoles) y de ácido
3-hidroxifenil-borónico (78 mg, 0,56
mmoles) se obtienen 153 mg (73%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-2',6'-dipropoxi-bifenil-3-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 409,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, la
5-(4-yodo-3,5-di-n-propoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina,
se obtiene del modo descrito en el ejemplo 51.
Se obtiene de modo similar al ejemplo (7a):
A partir del acetato de
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-hidroxi-bifenil-3-ilo
(300 mg, 0,76 mmoles) y
1-bromo-n-propano
(0,07 ml, 0,912 mmoles) y por tratamiento a temperatura ambiente
durante 2 horas con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (2 ml) y metanol (5 ml) se obtienen 70 mg (23%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-n-propoxi-bifenil-3-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 395,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el acetato de
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-hidroxi-bifenil-3-ilo,
se obtiene por la siguiente serie de reacciones (etapas
a)-c)):
Etapa
a)
Se obtiene de modo similar al ejemplo 2a (adición
de Suzuki con un ácido borónico):
A partir de la
5-(3-benciloxi-5-etoxi-4-yodo-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 6) (3,4 g, 7,12 mmoles) y ácido
3-hidroxifenil-borónico (1,97 g,
14,3 mmoles) se obtienen 2,34 g (74%) del
2'-benciloxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-3-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 443,3 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
Se trata a 0-5ºC el
2'-benciloxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-3-ol
(1,9 g, 4,3 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) con
tert-butilato potásico (602 mg, 5,36 mmoles) en
dimetilformamida (40 ml). Después se agitar a esta temperatura
durante 15 minutos se añade anhídrido acético (0,406 ml, 4,3
mmoles). Después de 3 horas a 0-5ºC se añade de
nuevo tert-butilato potásico (60 mg, 0,53 mmoles) y
después anhídrido acético (0,08 ml, 0,85 mmoles) y se prosigue la
agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la
mezcla reaccionante, se recoge el residuo con agua y se filtra con
succión. Se recristaliza el producto en bruto en isopropanol.
Rendimiento: 1,57 g (75%) del acetato de
2'-benciloxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-3-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 485,3 (M+H)^{+}.
Etapa
c)
Se hidrogena durante 2 horas el acetato de
2'-benciloxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-3-ilo
(1,5 g, 3,09 mmoles) en ácido acético conc. (45 ml) y etanol (15 ml)
con Pd al 10% sobre C (380 mg). Se retira el catalizador filtrándolo
con succión, se lava la mezcla con etanol y se evapora el
disolvente. Se recoge el residuo en agua y se ajusta el pH a 7 por
adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se
filtra con succión la suspensión resultante y se seca con alto
vacío.
Rendimiento: 1,05 g (86%) del acetato de
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-hidroxi-bifenil-3-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 495,2 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 55:
A partir del acetato de
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-hidroxi-bifenil-3-ilo
(300 mg, 0,76 mmoles) y de bromometil-ciclopropano
(123 mg, 0,91 mmoles) se obtienen 101 mg (31%) del
2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-3-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 407,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el acetato de
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-hidroxi-bifenil-3-ilo,
se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 53.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 46.
A partir del
2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
(ejemplo 8h) (406 mg, 1 mmol) y del
2-(2-cloroetoxi)-tetrahidro-2H-pirano
(0,47 ml, 3,2 mmoles) y por eliminación ácida del grupo protector
(con HCl 3N en metanol a temperatura ambiente) se obtienen 95 mg
(21%) del
2-[2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-iloxi]-etanol
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 451,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 46:
A partir del
2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
(ejemplo 8h) (300 mg, 0,74 mmoles) y del clorhidrato de la
4-(2-cloroetil)-morfolina (170 mg,
0,89 mmoles) se obtienen 129 mg (25%) de la
5-[2-ciclopropilmetoxi-6-etoxi-4'-(2-morfolin-4-il-etoxi)-bifenil-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 520,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 45:
A partir del
2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
(ejemplo 8h) (300 mg, 0,74 mmoles) y de cloruro de metanosulfonilo
(0,063 ml, 0,81 mmoles) se obtienen 152 mg (42%) del metanosulfonato
de
2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 485,2 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 45:
A partir del
propano-2-sulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
(ejemplo 15c) (137 mg, 0,30 mmoles), tert-butilato
potásico (42 mg, 0,37 mmoles) y anhídrido acético (0,028 ml, 0,30
mmoles) en dimetilformamida (3,5 ml) a 0-5ºC (15
minutos) y después a temperatura ambiente (3 horas) se obtienen 39
mg (27%) del acetato de
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-(propano-2-sulfoniloxi)-bifenil-4-ilo
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 501,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 46:
A partir del
2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-ol
(ejemplo 8h) (203 mg, 0,5 mmoles) y del bromoacetonitrilo (0,06 ml,
0,9 mmoles) se obtienen 85 mg (38%) del
[2'-ciclopropilmetoxi-4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-bifenil-4-iloxi]-acetonitrilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 446,3 (M+H)^{+}.
Se obtiene de modo similar al ejemplo 2b:
A partir del dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilsulfanil-bifenil-2-ilo
(ejemplo 43a) (342 mg, 0,7 mmoles) y ácido
m-cloroperbenzoico (403 mg, 2,12 mmoles) se obtienen
340 mg (84%) del dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metanosulfonil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo de color crema.
EM (ISP): 522,1 (M+H)^{+}.
Se carga el
2-metil-propano-1-sulfonato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
(ejemplo 15f) (85 mg, 0,18 mmoles) en 2 ml de dimetilformamida
absoluta, se trata con 280 mg de tamiz molecular (4\ring{A})
pulverizado y 37 mg (0,32 mmoles) de tert-butilato
potásico y se agita durante 10 min. Seguidamente se enfría a 0ºC y
se añaden 93 mg (0,32 mmoles) de
tert-butil-(2-yodo-etoxi)-dimetil-silano.
Pasados 10 min. a 0ºC y 1 h a temperatura ambiente se diluye la
mezcla reaccionante con una mezcla 90/10/1 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%, se filtra, se concentra y se
purifica el producto en bruto por cromatografía flash a través de
SiO_{2} (con una mezcla 19/1/0,05 de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%). De este modo se obtienen 66
mg del sililéter del compuesto anterior en forma de aceite incoloro,
que se hidroliza del modo siguiente:
Se disuelve en 1,2 ml de tetrahidrofurano y se
añaden 1,2 ml de HCl 3N en metanol. Pasados 15 min. se neutraliza
con una solución de carbonato sódico al 10%, se extrae con acetato
de etilo, se lava con una solución acuosa concentrada de cloruro
sódico, se seca con sulfato magnésico y se concentra por
evaporación. Se recoge con agitación en éter de dietilo,
obteniéndose 42 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco.
EM (ISP): 517,4 (M+H)^{+}.
De modo similar al descrito se obtiene:
Partiendo de 105 mg (0,22 mmoles) del
2-metil-propano-1-sulfonato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
y 115 mg (0,40 mmoles) del
tert-butil-(2-yodo-etoxi)-dimetil-silano
y por eliminación ácida del grupo protector sililo se obtienen 56 mg
del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora.
EM (ISP): 517,3 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo 45 se obtiene:
Partiendo del dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
(ejemplo 20a) (250 mg, 0,54 mmoles), el
tert-butilato potásico (91 mg, 0,81 mmoles) y el
anhídrido acético (0,061 ml, 0,65 mmoles) en dimetilformamida (6 ml)
a 0-5ºC (30 minutos) y después a temperatura
ambiente (65 horas) se obtienen 133 mg (49%) del compuesto
epigrafiado en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 502,2 (M+H)^{+}.
Se carga el
2-metil-propano-1-sulfonato
de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-hidroxi-bifenil-2-ilo
(100 mg, 0,21 mmoles) en 2,1 ml de dimetilformamida absoluta y se
trata con 320 mg de tamiz molecular de 4\ring{A} pulverizado y
después de 15 min. con 43 mg (0,38 mmoles) de
tert-butilato potásico y se agita durante 5 minutos.
A continuación se enfría a 0ºC y se añaden 55 mg (0,30 mmoles) de
1-yodo-2-metoxi-etano.
Después de 1,5 h a 0ºC se diluye la mezcla reaccionante con una
mezcla 90/10/1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%, se filtra,
se concentra por evaporación y se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash a través de SiO_{2} con una mezcla 19/1/0,05
de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} del 25%. De este modo se obtienen
70 mg del compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora.
EM (ISP): 531,3 (M+H)^{+}.
Se suspende el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
(250 mg, 0,55 mmoles) en 11 ml de tetrahidrofurano, se trata con 0,5
g de un tamiz molecular pulverizado y se agita a temperatura
ambiente durante 15 min. Se añade tert-butilato
potásico (93 mg, 0,83 mmoles) y se agita de nuevo la suspensión a
temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente se enfría la
suspensión de color crema a -20ºC y se trata con cloruro de
metanosulfonilo (126 mg, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla
reaccionante a 0ºC durante 4 horas y después se concentra. Se
cromatografía el residuo a través de gel de sílice con una mezcla
99/1 de cloruro de metileno/MeOH. Se obtienen 99 mg (33%) del
metanosulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 523,3 (M+H)^{+}.
Se suspende el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
(250 mg, 0,55 mmoles) en 11 ml de tetrahidrofurano, se trata con 0,5
g de un tamiz molecular pulverizado y se agita a temperatura
ambiente durante 15 min. Se añade tert-butilato
potásico (93 mg, 0,83 mmoles) y se agita de nuevo la suspensión a
temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente se enfría la
suspensión de color crema a -20ºC y se trata con cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (158 mg, 1,1 mmoles). Se agita
la mezcla reaccionante a 0ºC durante 4 horas y a 10ºC durante 2
horas y después se concentra. Se cromatografía el residuo a través
de gel de sílice con una mezcla 99/1 de cloruro de metileno/MeOH. Se
obtienen 151 mg (49%) del dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de polvo ligeramente amari-
llo.
llo.
EM (ISP): 561,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
se obtiene mediante la siguiente serie de reacciones (etapas
a)-c)):
Etapa
a)
De modo similar al ejemplo (4a), a partir del
4-bromo-2-flúor-benzaldehído
(1,015 g, 5 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,395 g,
5,5 mmoles), acetato potásico (1,08 g, 11 mmoles), dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (150 mg, 0,21 mmoles)
y de la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 25) (1,075 g, 2,5 mmoles) se obtienen 980 mg (92%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-3-flúor-2'-metoximetoxi-bifenil-4-carbaldehído
en forma de polvo de color amarillo claro.
EM (ISP): 427,4 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
De modo similar al descrito en el ejemplo (4v), a
partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-3-flúor-2'-metoximetoxi-bifenil-4-carbaldehído
(900 mg, 2,11 mmoles) y de morfolina (1,1 g, 12,6 mmoles) se
obtienen 699 mg (66%) de la
5-(6-etoxi-3'-flúor-2-metoximetoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo ligeramente amarillo.
EM (ISP): 498,4 (M+H)^{+}.
Etapa
c)
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
Se calienta una solución de la
5-(6-etoxi-3'-flúor-2-metoximetoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(120 mg, 0,24 mmoles) en 20 ml de metanol a 50ºC y después se trata
con 2,7 ml de ácido clorhídrico 4,5 M en metanol y se agita a esta
temperatura durante 1 hora. Se enfría la solución de color amarillo
claro a 0ºC, se ajusta el pH a 10 con una solución acuosa de
amoníaco al 25% y se concentra hasta un volumen de 2 ml. Se trata el
residuo con 20 ml de agua y se extrae tres veces con 50 ml de
cloruro de metileno cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se
secan con sulfato magnésico y se concentran. Se obtienen 57 mg (52%)
del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-flúor-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
en forma de polvo incoloro.
EM (ISP): 454,5 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo (64b), a partir del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
(290 mg, 0,67 mmoles) y de cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (191 mg, 1,33 mmoles), se
obtienen 282 mg (78%) del dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 543,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
se obtiene mediante la siguiente serie de reacciones (etapas
a)-c)):
Etapa
a)
De modo similar al ejemplo (2ag), a partir de
1,075 g (2,5 mmoles) de la
5-(3-etoxi-4-yodo-5-metoximetoxi-bencil)-pirimidina-2,4-diamina
(ejemplo 25) y de ácido
4-formil-fenilborónico (562 mg, 3,75
mmoles) se obtienen 956 mg (93%) del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-metoximetoxi-bifenil-4-carbaldehído
en forma de espuma de color crema.
EM (ISP): 409,4 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
De modo similar al descrito en el ejemplo (4v), a
partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-metoximetoxi-bifenil-4-carbaldehído
(950 mg, 2,33 mmoles) y de morfolina (1,21 g, 13,95 mmoles) se
obtienen 746 mg (67%) de la
5-(6-etoxi-2-metoximetoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo blanco.
EM (ISP): 480,4 (M+H)^{+}.
Etapa
c)
De modo similar al ejemplo (64b) (obtención del
compuesto de partida, etapa c)), a partir de la
5-(6-etoxi-2-metoximetoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(0,74 g, 1,54 mmoles) y ácido clorhídrico en metanol se obtienen
0,587 g (87%)
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-morfolin-4-ilmetil-bifenil-2-ol
en forma de polvo blanco.
EM (ISP): 436,5 (M+H)^{+}.
De modo similar al ejemplo (64b), a partir del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-bifenil-2-ol
(150 mg, 0,35 mmoles) y de cloruro de
N,N-dimetilsulfamoílo (101 mg, 0,71 mmoles), se
obtienen 44 mg (23%) del dimetilsulfamato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-bifenil-2-ilo
en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 533,3 (M+H)^{+}.
El anterior compuesto de partida, el
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-bifenil-2-ol
se obtiene mediante la siguiente serie de reacciones (etapas
a)-c)):
Etapa
a)
De modo similar al ejemplo (4v), a partir del
4'-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6'-etoxi-2'-metoximetoxi-bifenil-4-carbaldehído
(ejemplo 65, etapa a)) (1 g, 2,45 mmoles) y del clorhidrato de
2-fluoretilamina (1,46 g, 14,69 mmoles) se obtienen
1,059 g (95%) de la
5-{6-etoxi-4'-[(2-flúor-etilamino)-metil]-2-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
en forma de polvo blanco.
EM (ISP): 456,4 (M+H)^{+}.
Etapa
b)
De modo similar al ejemplo (4ad), a partir de la
5-{6-etoxi-4'-[(2-flúor-etilamino)-metil]-2-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirimidina-2,4-diamina
(0,835 g, 1,83 mmoles) y 0,61 ml de formaldehído acuoso del 35% y
por reducción con borhidruro sódico (138 mg, 3,67 mmoles) se
obtienen 0,422 g (49%) de la
5-(6-etoxi-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-2-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de espuma blanca.
EM (ISP): 470,4 (M+H)^{+}.
Etapa
c)
De modo similar al ejemplo (64b) (obtención del
compuesto de partida, etapa c)), a partir de la
5-(6-etoxi-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-2-metoximetoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
(0,46 g, 0,98 mmoles) y ácido clorhídrico en metanol se obtienen 305
mg (73%) del
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-{[N-(2-flúor-etil)-N-metil-amino]-metil}-bifenil-2-ol
en forma de polvo blanco.
EM (ISP): 426,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
A
| sulfametoxazol | 400 mg |
| compuesto de la fórmula A como diclorhidrato | 80 mg |
| PRIMOJEL (derivado de almidón) | 6 mg |
| POVIDONE K30 (polivinilpirrolidona) | 8 mg |
| estearato magnésico | 6 mg |
| peso total | \overline{500 \ mg} |
Ejemplo
B
| compuesto de la fórmula A, p.ej. como clorhidrato | 100 mg |
| almidón de maíz | 15 mg |
| talco | 3 mg |
| estearato magnésico | 2 mg |
| \overline{120 \ mg} |
Claims (24)
1.
5-bencil-2,4-diaminopirimidinas
sustituidas de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} significa alquilo
C2-C3;
R^{2} significa fenilo, naftilo o heterociclilo
unido a través de uno de sus átomos de C; dichos restos fenilo,
naftilo y heterociclilo puede estar sustituidos una o varias veces;
y
R^{3} significa alquilo C2-C6,
alquenilo C2-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclilalquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo,
cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo,
cicloalquilalquilsulfamoílo, heterociclilsulfonilo,
heterociclilalquilsulfonilo o dialquilsulfamoílo; dichos grupos
pueden estar sin sustituir o sustituidos;
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos;
dichos restos heterociclilo y fenilo R^{2}
están sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno,
ciano, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, alquilamino,
dialquilamino, alcanoilamino, formilo, alcanoiloxi, cianoalquilo,
cianoalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi,
hidroxialquilamino, alcoxialcoxi, carbamoilalcoxi,
alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
halogenoalquilaminoalquilo,
N-alquil-N-halogenoalquil-aminoalquilo,
alquilsulfanilo (alquiltio), alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquilsulfoniloxi, alquilsulfonilamino, R^{7},
R^{7}-alquilo, R^{7}-alcoxi,
R^{7}-carbonilalcoxialquilo o
R^{7}-alcanoilamino, o están sustituidos por dos
sustituyentes contiguos que, juntos, forman un heterociclo fusionado
de 5 ó 6 eslabones; R^{7} puede significa un heterociclo
eventualmente sustituido; y el resto alquilo solo o en sus
combinaciones puede llevar hasta 6 átomos de carbono;
el grupo naftilo R^{2} significa está sin
sustituir o sustituido por hidroxi;
los restos heterociclilo R^{7} están sin
sustituir o sustituidos por halógeno, alquilo, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, alcanoílo, alcanoilaminoalquilo u oxo; dichos restos
alquilo, alcoxi y alcanoílo solos o en combinaciones pueden llevar
hasta 6 átomos de carbono;
el resto R^{3}, cuando significa alquilo
C2-C6, alquenilo, alquilsulfonilo o
dialquilsulfamoílo, está sin sustituir o sustituido por halógeno,
ciano, hidroxi o alcoxi provisto de hasta 6 átomos de carbono; y
el resto R^{3}, cuando significa cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilsulfonilo,
cicloalquilalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo o
heterociclilalquilsulfonilo, está sin sustituir o sustituido por
alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano, cianoalquilo
o cianoalquenilo; dichos restos alquilo, alcoxi y alquenilo solos o
en combinaciones pueden llevar hasta 6 átomos de carbono;
y en el que además
"halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo;
"alquilo" y "alcoxi" significan restos
hidrocarburo lineales o ramificados, provistos como máximo de 6, a
menos que se definan de otro modo;
"alquenilo" significa un grupo hidrocarburo
insaturado y lleva como máximo 6;
"Cicloalquilo" significa un hidrocarburo
cíclico de 3 a 6 átomos de carbono;
"alcanoiloxi" y "alcanoilamino"
significan grupos alquil-COO- y
alquil-CONH-, respectivamente, que tienen como
máximo 6 átomos de carbono, teniendo alquilo el significado definido
anteriormente; y
"heterociclilo" o "heterociclo"
significan anillos heterocíclicos de 5 ó 6 eslabones, saturados o
insaturados, sin sustituir o sustituidos, provistos por lo menos de
un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dichos
anillos pueden estar sin sustituir o sustituidos por halógeno,
hidroxi, alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ciano,
cianoalquilo o cianoalquenilo.
2. Compuestos según la reivindicación 1, de la
fórmula general
en la
que
R^{20} significa alquilo C1-C6,
alcoxi C1-C6, amino, alquilamino
C1-C6, flúor o cloro y R^{30} significa alquilo
C1-C6, cicloalquilo C3-C6,
di(alquil C1-C6)amino, N-(cicloalquil
C3-C6)-N-(alquil
C1-C6)amino o un
N-heterociclo de 5 ó 6 eslabones, saturado, unido
mediante el átomo de nitrógeno,
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos.
3. Compuestos según la reivindicación 2,
caracterizados porque R^{20} es con preferencia metilo,
metoxi, amino, metilamino o flúor.
4. Compuestos según la reivindicación 2 ó 3,
caracterizados porque R^{30} es isopropilo,
sec-butilo, ciclobutilo, dimetilamino,
N-ciclopropil-N-metil-amino
o morfolino.
5. Compuestos según la reivindicación 1, de la
fórmula general
en la que R^{20} significa
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino,
alquilamino C1-C6, flúor o
cloro,
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos.
6. Compuestos según la reivindicación 5,
caracterizados porque R^{20} es metilo, metoxi, amino,
metilamino o flúor.
7. Compuestos según la reivindicación 1, de la
fórmula general
en la que R^{20} significa
alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, amino,
alquilamino C1-C6, flúor o
cloro,
así como las sales de adición de ácido de estos
compuestos.
8. Compuestos según la reivindicación 7,
caracterizados porque R^{20} es metilo, metoxi, amino,
metilamino o flúor.
9. El
butano-2-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
10. El ciclobutano-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
11. El
morfolino-4-sulfonato de
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metilamino-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
12. El dimetil-sulfamato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-4'-metil-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
13. El
propano-2-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
14. El
butano-2-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
15. El
N-ciclopropil-N-metil-sulfamato
de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
16. El
propano-2-sulfonato de
3'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
17. El
propano-2-sulfonato de
4'-amino-4-(2,4-diamino-pirimidin-5-ilmetil)-6-etoxi-3'-metil-bifenil-2-ilo
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
18. La
5-(3'-amino-6-ciclopropilmetoxi-2-etoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
19. La
5-(3'-amino-2,6-dietoxi-bifenil-4-ilmetil)-pirimidina-2,4-diamina
así como las sales de adición de ácido de este compuesto.
20. Compuestos de la fórmula general
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados definidos en la reivindicación 1 y W significa
hidrógeno, bencilo o
metoximetilo.
21. Los compuestos según una de las
reivindicaciones 1-19 para el uso de agentes
terapéuticos, con preferencia antiinfecciosos.
22. Procedimiento para la obtención de compuestos
según una de las reivindicaciones 1-19,
caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
con un compuesto de la fórmula
general
CR^{2}Y
en las que R^{1}, R^{2} y
R^{3} tienen el significado definido anteriormente y en las que
los grupos hidroxi fenólicos y los grupos amino/alquilamino
eventualmente presentes se hallan protegidos, uno de los símbolos X
e Y significa un grupo saliente y el otro es un grupo eliminado este
grupo saliente, se eliminan los grupos protectores existentes y
eventualmente se derivatizan los sustituyentes aromáticos de
R^{2}/R^{3} o
bien
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
con un compuesto de la fórmula
general
ER^{3}Z
en presencia de una
base,
en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen el
significado definido anteriormente y en las que los grupos hidroxi
fenólicos y los grupos amino/alquilamino eventualmente presentes se
hallan protegidos, Z significa un grupo saliente y el otro es un
grupo eliminado con este grupo saliente,
se eliminan los grupos protectores existentes y
eventualmente se derivatizan los sustituyentes aromáticos de
R^{2}/R^{3} o bien
c) para obtener los compuestos de la fórmula A,
en la que R^{2} y/o R^{3} contiene un grupo sulfonilo
-SO_{2}-, se somete a oxidación el compuesto correspondiente en el
que R^{2} y/o R^{3} contiene el correspondiente grupo sulfanilo
-S-, o bien
d) se convierte un compuesto de la fórmula A en
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
23. Medicamentos que contienen un compuesto según
una de las reivindicaciones 1-19 y un excipiente
terapéuticamente inerte.
24. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1-19 para la fabricación de
medicamentos de efecto antibiótico, que contienen estos
compuestos.
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