CN105566230B - 2,4‑二氨基嘧啶类衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种2,4‑二氨基嘧啶类衍生物及其与酸反应所得的盐,化学结构通式如下:其中,R为脂酰基‑COOCH3、单卤素取代基、双卤素取代基、单取代甲氧基、多取代甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基和‑SO2NHOCH3多取代基‑CH2OCH2CF3取代基或是

Description

2,4-二氨基嘧啶类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域,特别是一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物及其合成方法,该类化合物可作为医药活性小分子化合物库的小分子化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。
背景技术
二氢叶酸还原酶的抑制剂具有多种生物活性,如抗癌活性,抗疟活性,抗结核分枝杆菌活性等。从化学结构上看,二氢叶酸还原酶抑制剂可分为经典和非经典两种类型。
通常经典的二氢叶酸还原酶抑制剂具有与叶酸相类似的结构,如蝶啶环;而非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂不具有叶酸类似性,其核心结构是2,4-二氨基嘧啶结构。非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂的代表药物有应用于临床治疗的抑菌药物甲氧苄啶及其衍生药物四氧普林,美替普林以及溴莫普林,抗疟药物乙胺嘧啶,环氯胍等。
然而上述的非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂类的抑菌药物都多少存在抗菌谱窄和耐药性的问题,其原因在于结构比较类似单一。
结构全新的化合物,特别是具有核心结构2,4-二氨基嘧啶结构片段的化合物一直是新药分子实体发现研究领域和医药界的搜寻目标。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而提出的,其提供了一种结构全新(novel)的2,4-二氨基嘧啶类衍生物,该类化合物可作为医药活性小分子化合物库的小分子化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究,特别是由于其具有2,4-二氨基嘧啶这一为非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂所必须的结构片段,因而其可以作为新型的抑菌、抗癌活性、抗疟活性、抗结核分枝杆菌活性筛选的医药活性小分子化合物库的小分子化合物,进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。
本发明提供的一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物,化学结构通式如下:
其中,R为
脂酰基-COOCH3、单卤素取代基、双卤素取代基、单取代甲氧基、多取代甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基和-SO2NHOCH3多取代基、-CH2OCH2CF3取代基或是
本发明提供的2,4-二氨基嘧啶类衍生物,其特征在于,单卤素取代基优选为氟、氯;双卤素取代基优选为二氯,一氯一氟取代基;多取代甲氧基优选为三甲氧基取代基。
本发明提供的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物,其特征在于,其中,脂酰基-COOCH3取代位置优选为3位,4位;单卤素取代基取代位置优选为3位和4位;双卤素取代基取代位置优选为3位和4位;单取代甲氧基取代位置优选为3位和4位;多取代甲氧基取代位置优选连取代(即2、3、4位,3、4、5位,4、5、6位),间取代(即2、4、6位),偏取代(即2、4、5位,3、5、6位);三氟甲基取代位置优选为3位和4位;三氟甲氧基取代位置优选为3位和4位;氰基取代位置优选为3位和4位;甲基和-SO2NHOCH3多取代基取代位置优选为3位,4位,5位;-CH2OCH2CF3取代基取代位置优选为3位和4位; 取代基取代位置优选为4位。
本发明提供的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物,选自下列结构的化合物:
S构型的
R构型的
本发明还提供一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物的盐,其特征在于:该盐为上述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物同无机酸或有机酸反应所得的盐(Ⅲ,Ⅳ),其结构示为:
其中,
HA为无机酸或有机酸,无机酸优选为硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸中的任意一种,有机酸优选为磺酸。
本发明还提供一种合成上述的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的方法,其特征在于采用如下的合成路线:
上述两个合成路线上面的表示使用S-甘油醛缩丙酮参与b步骤反应进而得到对应的R构型化合物;下面的表示使用R-甘油醛缩丙酮参与b步骤反应进而得到对应的S构型化合物,
其中,X1,X2表示单卤素取代基;
步骤a,将起始原料2,4-二氨基-6-羟基嘧啶1同卤代试剂1反应生成对应的卤代物中间体2;
步骤b,将卤代物中间体2同S(或R)-甘油醛缩丙酮反应,生成中间体3或7,选用的溶剂为严格无水处理的有机溶剂;
步骤c,将中间体3或7同卤代试剂2反应生成中间体4或8,选用的溶剂为极性有机溶剂;
步骤d,将中间体4或8同下示的对应取代基取代的苯硼酸类化合物6进行Suzuki偶联反应得到中间体5或9,选用的溶剂为混合溶剂,如甲苯/乙醇、乙腈/水等类似的强极性/相对弱极性的混合溶剂,
这里取代基取代的苯硼酸类化合物6中的R取代基的定义对应与上述2,4-二氨基嘧啶类衍生物的定义,不同的R取代基对应合成不同的上述2,4-二氨基嘧啶类衍生物;
步骤e,将中间体5或9进行酸性条件下的水解反应得到化合物Ⅰ、Ⅱ。
本发明提供的一种合成上述的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的方法,还具有这样的特征:其中,X1为氯、溴取代基,优选为氯取代基,对应的步骤a中卤代试剂1为POCl3、POBr3,优选为POCl3;X2为溴、碘取代基,优选为碘取代基,对应的步骤c中卤代试剂2为N-溴代丁二酰亚胺,N-碘代丁二酰亚胺,优选为N-碘代丁二酰亚胺。
本发明提供的一种合成上述的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的方法,还可以具有这样的特征,其特征在于:其中,步骤a中POCl3或POBr3与起始原料2,4-二氨基-6-羟基嘧啶1的摩尔比大于1,优选为大于10,反应中卤代试剂1同时作为反应溶剂和反应物。
本发明提供的一种合成上述的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的方法,还可以具有这样的特征,其特征在于:其中,步骤d中,Suzuki偶联反应的条件为Pd催化剂和碱作用下混合搅拌,催化剂优选为(PPh3)4Pd或C26H44Cl2FeP2Pd,碱优选为K2CO3;取代的的苯硼酸类化合物6相对于中间体4或8是过量的,优选的,取代的的苯硼酸类化合物6同中间体4或8的物质的量之比为1.1-2.0。
本发明提供的一种合成上述的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的方法,还可以具有这样的特征,其特征在于:其中,步骤e中水解反应的条件为酸性水溶液下室温搅拌;酸性水溶液为无机酸、有机酸、酸性盐溶解于水而得的稀溶液;无机酸优选为硫酸、磷酸、盐酸,进一步的酸性水溶液优选为0.25mol/L硫酸水溶液,有机酸优选为磺酸,进一步的优选为苯磺酸,酸性盐优选为氯化铵、氟化铵。
本发明提供的一种合成上述的的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的方法,还可以具有这样的特征,其特征在于:其中,步骤b中反应条件为在反应溶剂和用来拨氢的强碱混合搅拌;反应溶剂优选为无水二甲基亚砜;用来拨氢的强碱为氨基钠、氨基钾、NaH、KH、醇钠、醇钾、有机金属锂化合物、烷基铜锂,优选为NaH。
发明作用与效果
本发明提供的2,4-二氨基嘧啶为母核的新化合物,在2,4-二氨基嘧啶的5-位引入具有取代基的芳环,如吸电性取代基或供电性取代基,同时引入邻位的双羟基取代基这一亲水基团,同时该双羟基取代基还具有手性,使得其同现有的非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂结构具有明显的不同,是一类全新的(Novel)化合物,该类化合物可作为医药活性小分子化合物库的小分子化合物进行后续医药活性用途的大规模筛选研究,特别是由于其具有2,4-二氨基嘧啶这一为非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂所必须的结构片段,因而其可以作为新型的抑菌、抗癌活性、抗疟活性、抗结核分枝杆菌活性筛选的医药活性小分子化合物库的小分子化合物,进行后续医药活性用途的大规模筛选研究。
同时本发明还提供了上述的2,4-二氨基嘧啶衍生物的盐,这些盐具有较其游离胺类化合物更好的水溶性和稳定性,这样其在后续的活性筛选过程中使用起来就更方便了。
本发明还提供了上述的2,4-二氨基嘧啶衍生物的合成方法,该方法中的目标产物,以6-羟基-2,4-二氨基嘧啶为原料,经第一次卤代反应,亲核取代反应,第二次卤代反应,Suzuki反应和脱保护基反应制备而得,所选取的反应具有操作简便,收率高(单步收率都在60%以上),同时反应的操纵条件比较成熟,易于重复实现。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,以下实施例对本发明的化合物、化合物盐的制备和药物用途与药物剂型做详细的介绍。
实施例一R构型17个化合物的制备
如下结构式所示,其由上往下,从左到右的名称依次为:
化合物Ⅰ-01(R)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-02(R)-2,4-二氨基-5-(3-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-03(R)-2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-04(R)-2,4-二氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-05(R)-2,4-二氨基-5-(3,4-二氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-06(R)-2,4-二氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-07(R)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-08(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-09(R)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-10(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-11(R)-2,4-二氨基-5-(4-氰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-12(R)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-13(R)-2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-14(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟乙氧基甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-15(R)-2,4-二氨基-5-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-16(R)-2,4-二氨基-5-[4-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅰ-17(R)-2,4-二氨基-5-[4-(N-甲氧基氨磺酸基)-3,5-二甲基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
实验部分:
中间体2:2,4-二氨基-6-氯嘧啶
将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶15.00g(39.64mmol)加入到三氯氧磷(45mL)中,加热回流反应24h,反应体系逐渐变为透明棕色液体。反应停止后,将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中,并加热回流约2h。反应液用碳酸钠调节pH至8,用乙酸乙酯萃取(30mLx6),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,得到5.32g淡黄色固体,收率92.83%。m.p.199.7-200.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H6.57(s,2H,NH2),6.31(s,2H,NH2),5.69(s,1H,Ar-H);MSm/z:145.0(M+H)+.
中间体3:(R)-2,4-二氨基-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
氮气保护下,将S-甘油醛缩丙酮0.50ml(4.0mmol)加入无水DMSO(5ml)中,然后分次加入氢化钠0.20g(5.0mmol),并室温反应1小时。向反应液中加入2,4-二氨基-6-氯嘧啶20.29g(2.0mmol),并升温至90℃反应8h。反应结束后,向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液20ml,乙酸乙酯(30mlx3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液。经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:50]得到0.37g白色固体,收率77.03%。m.p.89.7-91.0℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)5.28(s,1H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.53(s,2H,NH2),4.41(q,J=6.0,1H,CH),4.25(d,J=5.6,2H,OCH2),4.11(dd,J1=8.2,J2=6.4,1H,OCH2),3.81(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),1.44(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3);MSm/z:241.1(M+H)+.
中间体4:(R)-2,4-二氨基-5-碘-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
氮气保护下,将N-碘代丁二酰亚胺10.09g(44.83mmol)加入到化合物37.18g(29.88mmol)的无水乙腈(100ml)溶液中,然后室温反应1h。反应结束后用乙酸乙酯(500ml)稀释反应液,依次用5%亚硫酸氢钠水溶液(500ml),饱和NaHCO3溶液水溶液(500ml)和水(500ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩。经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到白色固体13.42g,收率97.98%。m.p.135.5-136.8℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)5.06(s,2H,NH2),4.69(s,2H,NH2),4.44-4.37(m,2H,OCH2andCH),4.30-4.25(m,1H,OCH2),4.12(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.47(s,3H,CH3),1.39(s,3H,CH3);MSm/z:367.0(M+H)+.
中间体5的合成通法:
方法A:氮气保护下,将化合物41.00g(2.73mmol,1.0当量)加入乙醇(20ml)和甲苯(40ml)的混合溶液中,然后依次加入取代的苯硼酸类化合物6(3.00-5.46mmol,1.1-2.0当量),四(三苯基膦)-钯(1.38x10-4mmol,1.38x10-4当量),K2CO3水溶液(3M,3.00-5.50ml,9.00-16.39mmol,3.3-6.0当量),升温至90℃反应1-2h。反应结束后,用乙酸乙酯(30mlx6)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,经柱层析得到产物。
方法B:在耐压管中,将化合物41.00g(2.73mmol,1.0当量)溶解于乙腈20ml与水20ml的混合溶剂中,然后依次加入取代的苯硼酸类化合物6(4.10-5.46mmol,1.5-2.0当量),K2CO3(4.10-16.39mmol,1.50-6.00当量),C26H44Cl2FeP2Pd(2.73x10-4mmol,2.73x10-4当量),升温至60℃加热反应8h。反应结束后,用乙酸乙酯萃取(30mlx6),合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,经柱层析得到产物。
下面分别讲解对应的中间体5的合成过程和理化波谱数据
中间体5-01,(R)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧羰基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法B,对应使用苯硼酸类化合物6为-COOCH3对位取代的苯硼酸,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.64g,收率62.59%。m.p.151.3-152.4℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(dd,J1=6.8,J2=1.6,2H,Ar-H),7.42(dd,J1=6.8,J2=1.6,2H,Ar-H),4.72(s,2H,NH2),4.58(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.4,J2=4.0,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.0,J2=6.0,1H,OCH2),3.93(s,3H,OCH3),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3);MSm/z:375.2(M+H)+.
中间体5-02,(R)-2,4-二氨基-5-(3-甲氧羰基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法B,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到0.66g白色固体,收率64.55%。m.p.181.4-181.6℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.00(t,J=1.6,1H,Ar-H),7.96(dt,J1=7.6,J2=1.6,1H,Ar-H),7.52(dt,J1=7.6,J2=1.6,1H,Ar-H),7.47(t,J=7.6,1H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.54(s,2H,NH2),4.37(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.30-4.25(m,1H,CH),4.19(dd,J1=10.8,J2=6.0,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.92(s,3H,OCH3),3.73(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.31(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3);MSm/z:375.2(M+H)+.
中间体5-03,(R)-2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到白色固体0.64g,收率66.80%。m.p.171.2-172.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.25(d,J=8.0,2H,Ar-H),4.69(s,2H,NH2),4.52(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.4,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.20(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:351.1(M+H)+.
中间体5-04,(R)-2,4-二氨基-5-(4-氟苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到白色固体0.61g,收率73.63%。m.p.162.3-163.0℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.27(dd,J1=8.8,J2=5.6,2H,Ar-H),7.08(t,J=8.8,2H,Ar-H),4.69(s,2H,NH2),4.52(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.20(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.71(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3);MSm/z:335.1(M+H)+.
中间体5-05,(R)-2,4-二氨基-5-(3,4-二氯苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到白色固体0.55g,收率52.27%。m.p.164.1-165.9℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.45(d,J=8.0,1H,Ar-H),7.44(d,J=2.0,1H,Ar-H),7.17(dd,J1=8.0,J2=2.0,1H,Ar-H),4.73(s,2H,NH2),4.56(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.4,J2=4.4,1H,OCH2),4.33-4.27(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.4,J2=5.2,1H,OCH2),3.99(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.73(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.33(s,3H,CH3),1.30(s,3H,CH3);MSm/z:385.1(M+H)+.
中间体5-06,(R)-2,4-二氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到白色固体0.64g,收率63.54%。m.p.149.1-150.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.37(dd,J1=7.2,J2=1.6,1H,Ar-H),7.20-7.14(m,2H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.53(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.6,J2=4.2,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.6,J2=5.4,1H,OCH2),3.98(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.33(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3);MSm/z:369.1(M+H)+.
中间体5-07,(R)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到淡黄色固体0.72g,收率68.59%。m.p.126.6-127.2℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.64(d,J=8.2,2H,Ar-H),7.46(d,J=8.2,2HAr-H),4.73(s,2H,NH2),4.56(s,2H,NH2),4.37(dd,J1=11.2,J2=4.2,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.22(dd,J1=11.2,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.71(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3);MSm/z:385.1(M+H)+.
中间体5-08,(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到淡黄色固体0.64g,收率67.85%。m.p.126.0-126.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.61(s,1H,Ar-H),7.56-7.49(m,3H,Ar-H),4.73(s,2H,NH2),4.55(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.6,J2=4.2,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.6,J2=5.8,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.70(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3);MSm/z:385.1(M+H)+.
中间体5-09,(R)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到黄色固体0.77g,收率70.42%。m.p.37.1-38.0℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.24(d,J=8.4,1H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.54(s,2H,NH2),4.38(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.21(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.23(s,3H,CH3);MSm/z:401.1(M+H)+.
中间体5-10,(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到黄色固体0.72g,收率65.85%。m.p.36.2-37.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.41(t,J=8.0,1H,Ar-H),7.28-7.26(m,1HAr-H),7.21(s,1H,Ar-H),7.14(d,J=8.4,1H,Ar-H),4.73(s,2H,NH2),4.58(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.26(m,1H,CH),4.21(dd,J1=10.8,J2=6.0,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3);MSm/z:401.1(M+H)+.
中间体5-11,(R)-2,4-二氨基-5-(4-氰基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.62g,收率66.61%。m.p.209.3-209.9℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.68(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.47(d,J=8.4,2HAr-H),4.76(s,2H,NH2),4.57(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.23(dd,J1=10.8,J2=6.0,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.70(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:342.1(M+H)+.
中间体5-12,(R)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到白色固体0.64g,收率67.76%。m.p.119.7-120.2℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21(d,J=8.8,2H,Ar-H),6.93(d,J=8.8,2H,Ar-H),4.65(s,2H,NH2),4.53(s,2H,NH2),4.37(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.26(m,1H,CH),4.19(dd,J1=10.8,J2=6.0,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.82(s,3H,OCH3),3.74(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:347.2(M+H)+.
中间体5-13,(R)-2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.70g,收率63.06%。m.p.183.8-184.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)6.54(s,2H,Ar-H),4.67(s,2H,NH2),4.62(s,2H,NH2),4.38-4.31(m,2H,OCH2),4.27-4.20(m,1H,CH),4.01(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.87(s,3H,OCH3),3.84(s,6H,OCH3x2),3.77(dd,J1=8.0,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:407.2(M+H)+.
中间体5-14,(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟乙氧基甲基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到0.72g黄色固体,收率61.70%。m.p.32.2-33.2℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40(t,J=7.6,1H,Ar-H),7.30-7.27(m,3H,Ar-H),4.68(s,4H,CH2,NH2),4.56(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.26(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.4,J2=5.6,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.87(q,J=8.8,2H,CF3CH2),3.73(dd,J1=8.0,J2=5.8,1H,OCH2),1.31(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3);MSm/z:429.2(M+H)+.
中间体5-15,(R)-2,4-二氨基-5-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到黄色固体0.90g,收率76.73%。m.p.189.4-190.5℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.44(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.38(d,J=8.4,2H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.57(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.8,J2=4.2,1H,OCH2),4.32-4.29(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.82-3.51(m,8H,CH2x4),3.73(dd,J1=8.0,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3);MSm/z:430.2(M+H)+.
中间体5-16,(R)-2,4-二氨基-5-[4-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.73g,收率51.45%。m.p.122.9-124.5℃;1H NMR(400MHz,CDCl3H8.07(s,1H,NH),7.85(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.54(dd,J1=8.0,J2=1.2,1H,Ar-H),7.45(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.38(t,J=8.0,1H,Ar-H),7.02(d,J=8.0,1H,Ar-H),4.74(s,2H,NH2),4.58(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=9.6,J2=3.8,1H,OCH2),4.32-4.29(m,1H,CH),4.27(dd,J1=9.6,J2=4.6,1H,OCH2),3.99(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.73(dd,J1=8.2,J2=5.4,1H,OCH2),1.30(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3);MSm/z:520.2(M+H)+.
中间体5-17,(R)-2,4-二氨基-5-[4-(N-甲氧基氨磺酸基)-3,5-二甲基苯基]-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到淡黄色固体0.69g,收率55.71%。m.p.157.7-158.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.43(s,1H,NH),7.18(s,2H,Ar-H),4.74(s,2H,NH2),4.61(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.2,J2=5.0,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.24(dd,J1=10.2,J2=5.0,1H,OCH2),3.99(dd,J1=8.2,J2=6.2,1H,OCH2),3.75-3.72(m,4H,OCH3andOCH2),2.69(s,6H,CH3x2),1.33(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3);MSm/z:454.2(M+H)+.
化合物Ⅰ的合成通法
分别将中间体5-01~5-17(1.42mmol)加入0.25mol/L硫酸水溶液(20ml)中,室温反应过夜。反应结束后,用饱和Na2CO3水溶液调节反应液PH至9左右。乙酸乙酯(30mlx3)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,经柱层析得到产物。
化合物Ⅰ-01,(R)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.40g,收率89.59%。m.p.186.7-188.2℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.91(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.44(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.10(s,2H,NH2),5.73(s,2H,NH2),4.75(d,J=4.8,1H,CHOH),4.53(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.09(d,J=5.2,2H,OCH2),3.86(s,3H,OCH3),3.63-3.55(m,1H,CH),3.30-3.25(m,2H,OCH2);MSm/z:335.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-02,(R)-2,4-二氨基-5-(3-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.40g,收率89.59%。m.p.140.6-141.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(t,J=1.2,1H,Ar-H),7.81(dt,J1=7.6,J2=1.6,1H,Ar-H),7.54(dt,J1=8.0,J2=1.6,1H,Ar-H),7.49(t,J=7.6,1H,Ar-H),6.06(s,2H,NH2),5.68(s,2H,NH2),4.72(d,J=5.2,1H,CHOH),4.50(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.09(d,J=5.6,2H,OCH2),3.85(s,3H,OCH3),3.61-3.54(m,1H,CH),3.30-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:335.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-03,(R)-2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.37g,收率83.54%。m.p.164.4-166.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.38(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.27(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.02(s,2H,NH2),5.63(s,2H,NH2),4.72(d,J=4.8,1H,CHOH),4.50(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.08(d,J=5.2,2H,OCH2),3.62-3.56(m,1H,CH),3.29-3.23(m,2H,OCH2);MSm/z:311.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-04,(R)-2,4-二氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.30g,收率68.17%。m.p.122.4-122.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.28(dd,J1=8.8,J2=5.6,2H,Ar-H),7.15(t,J=8.8,2H,Ar-H),5.99(s,2H,NH2),5.57(s,2H,NH2),4.72(d,J=4.8,1H,CHOH),4.49(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.08(d,J=5.6,2H,OCH2),3.63-3.55(m,1H,CH),3.31-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:295.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-05,(R)-2,4-二氨基-5-(3,4-二氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.32g,收率70.54%。m.p.159.5-160.2℃;(c1,CH3OH);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.56(d,J=8.0,1H,Ar-H),7.47(d,J=2.0,1H,Ar-H),7.24(dd,J1=8.0,J2=2.0,1H,Ar-H),6.07(s,2H,NH2),5.79(s,2H,NH2),4.74(d,1H,J=4.8,CHOH),4.52(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.14-4.06(m,2H,OCH2),3.63-3.57(m,1H,CH),3.28-3.31(m,2H,OCH2);MSm/z:345.0(M+H)+.
化合物Ⅰ-06,(R)-2,4-二氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.39g,收率87.51%。m.p.158.0-159.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.40(dd,J1=7.6,J2=2.4,1H,Ar-H),7.36(t,J=9.0,1H,Ar-H),7.23(ddd,J1=8.4,J2=4.8,J3=2.0,1H,Ar-H),6.04(s,2H,NH2),5.74(s,2H,NH2),4.74(d,J=4.8,1H,CHOH),4.51(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.13-4.05(m,2H,OCH2),3.63-3.56(m,1H,CH),3.30-3.26(m,2H,OCH2);MSm/z:329.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-07,(R)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.37g,收率82.61%。m.p.170.5-171.0℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.67(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.50(d,J=8.0,2H,Ar-H),6.09(s,2H,NH2),5.75(s,2H,NH2),4.74(d,J=5.2,1H,CHOH),4.52(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.15-4.07(m,2H,OCH2),3.64-3.57(m,1H,CH),3.24-3.30(m,2H,OCH2);MSm/z:345.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-08,(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.41g,收率91.54%。m.p.137.8-138.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.58-7.55(m,4H,Ar-H),6.08(s,2H,NH2),5.74(s,2H,NH2),4.72(d,1H,J=5.2,CHOH),4.50(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.11(d,J=4.8,2H,OCH2),3.62-3.56(m,1H,CH),3.31-3.26(m,2H,OCH2);MSm/z:345.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-09,(R)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.42g,收率84.86%。m.p.181.4-182.1℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H7.38(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.31(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.06(s,2H,NH2),5.69(s,2H,NH2),4.77(d,J=5.2,1H,CHOH),4.53(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.10(d,J=5.2,2H,OCH2),3.63-3.57(m,1H,CH),3.32-3.23(m,2H,OCH2);MSm/z:361.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-10,(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.44g,收率88.90%。m.p.58.5-59.6℃;[1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.46(t,J=8.0,2H,Ar-H),7.31(d,J=8.0,2H,Ar-H),7.23(s,1H,Ar-H),7.20(d,J=8.0,1H,Ar-H),6.09(s,2H,NH2),5.73(s,2H,NH2),4.75(d,J=4.8,1H,CHOH),4.52(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.10(d,J=5.2,2H,OCH2),3.63-3.56(m,1H,CH),3.31-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:361.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-11,(R)-2,4-二氨基-5-(4-氰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.39g,收率88.37%。m.p.199.7-200.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.77(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.48(d,J=8.0,2H,Ar-H),6.15(s,2H,NH2),5.82(s,2H,NH2),4.77(d,J=4.8,1H,CHOH),4.55(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.14-4.06(m,2H,OCH2),3.63-3.57(m,1H,CH),3.31-3.25(m,2H,OCH2);MSm/z:302.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-12,(R)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.37g,收率83.68%。m.p.188.4-188.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.16(d,J=8.8,2H,Ar-H),6.92(d,J=8.8,2H,Ar-H),5.94(s,2H,NH2),5.46(s,2H,NH2),4.73(d,1H,J=4.8,CHOH),4.49(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.11-4.04(m,2H,OCH2),3.76(s,3H,OCH3),3.62-3.55(m,1H,CH),3.33-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:307.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-13,(R)-2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=6:100]得到白色固体0.34g,收率75.44%。m.p.198.6-199.7℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6.55(s,2H,Ar-H),5.96(s,2H,NH2),5.69(s,2H,NH2),4.76(d,J=5.2,1H,CHOH),4.53(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.16-4.05(m,2H,OCH2),3.75(s,6H,OCH3x2),3.68(s,3H,OCH3),3.67-3.60(m,1H,CH),3.38-3.28(m,2H,OCH2);MSm/z:367.2(M+H)+.
化合物Ⅰ-14,(R)-2,4-二氨基-5-(3-三氟乙氧基甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.41g,收率82.24%。m.p.48.2-49.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.36(t,J=7.8,1H,Ar-H),7.20-7.23(m,3H,Ar-H),6.02(s,2H,NH2),5.59(s,2H,NH2),4.74(d,J=5.2,1H,CH2),4.51(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.09(dd,J1=18.8,J2=9.6,2H,CF3CH2),4.08(d,J=5.2,2H,OCH2),3.62-3.55(m,1H,CH),3.34-3.23(m,2H,OCH2);MS m/z:389.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-15,(R)-2,4-二氨基-5-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=6:100]得到白色固体0.53g,收率89.93%。m.p.210.1-211.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.36(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.32(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.04(s,2H,NH2),5.69(s,2H,NH2),4.77(d,J=5.2,1H,CHOH),4.53(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.10(d,J=5.6,2H,OCH2),3.63-3.59(m,1H,CH),3.76-3.42(m,8H,CH2x4),3.30-3.27(m,2H,OCH2);MSm/z:390.2(M+H)+.
化合物Ⅰ-16,(R)-2,4-二氨基-5-[4-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.46g,收率90.62%。m.p.142.0-143.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H10.49(s,1H,NH),7.98-7.96(m,3H,Ar-H),7.80(dd,J1=8.0,J2=1.2,1H,Ar-H),7.51-7.45(m,3H,Ar-H),7.09(dt,J1=8.4,J2=1.2,1H,Ar-H),6.10(s,2H,NH2),5.71(s,2H,NH2),4.77(d,J=5.2,1H,CHOH),4.55(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.12(d,J=5.2,2H,OCH2),3.65-3.59(m,1H,CH),3.33-3.26(m,2H,OCH2);MSm/z:480.1(M+H)+.
化合物Ⅰ-17,(R)-2,4-二氨基-5-[4-(N-甲氧基氨磺酸基)-3,5-二甲基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.40g,收率87.75%。m.p.98.3-99.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H10.29(s,1H,NH),7.18(s,2H,Ar-H),6.12(s,2H,NH2),5.80(s,2H,NH2),4.79(d,J=4.8,1H,CHOH),4.56(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.15-4.07(m,2H,OCH2),3.64-3.58(m,1H,CHand OCH3),3.33-3.27(m,2H,OCH2),2.59(s,6H,CH3);MSm/z:414.1(M+H)+.
实施例二S构型17个化合物的制备
如下结构式所示,其由上往下,从左到右的名称依次为:
化合物Ⅱ-01(S)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-02(S)-2,4-二氨基-5-(3-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-03(S)-2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-04(S)-2,4-二氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-05(S)-2,4-二氨基-5-(3,4-二氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-06(S)-2,4-二氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-07(S)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-08(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-09(S)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-10(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-11(S)-2,4-二氨基-5-(4-氰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-12(S)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-13(S)-2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-14(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟乙氧基甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-15(S)-2,4-二氨基-5-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-16(S)-2,4-二氨基-5-[4-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
化合物Ⅱ-17(S)-2,4-二氨基-5-[4-(N-甲氧基氨磺酸基)-3,5-二甲基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
其对应的操作过程和实施例相类似,只是在步骤b中使用S-甘油醛缩丙酮参与反应,这样得到S构型化合物。
下面详细的列出中间体9-01~9-17和化合物Ⅱ-01~Ⅱ-17的波谱理化数据。
中间体7(S)-2,4-二氨基-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照化合物3的合成,得到白色固体10.32g,收率76.70%。m.p.87.6-88.9℃;1HNMR(400MHz,CDCl3H5.29(s,1H,Ar-H),4.67(s,2H,NH2),4.50(s,2H,NH2),4.41(q,J=6.0,1H,CH),4.29-4.22(m,2H,OCH2),4.11(dd,J1=8.8,J2=6.4,1H,OCH2),3.82(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.45(s,3H,CH3),1.38(s,3H,CH3);MSm/z:241.1(M+H)+.
中间体8(S)-2,4-二氨基-5-碘-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照化合物4的合成,得到白色固体10.72g,收率96.45%。m.p.135.4-136.7℃;1HNMR(400MHz,CDCl3H5.05(s,2H,NH2),4.68(s,2H,NH2),4.37-4.34(m,2H,OCH2andCH),4.30-4.25(m,1H,CH2),4.12(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.47(s,3H,CH3),1.39(s,3H,CH3);MSm/z:367.0(M+H)+.
中间体9-01~9-17
参照中间体5-01~5-17的合成通法
中间体9-01,(S)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧羰基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法B,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.70g,收率68.46%。m.p.146.3-147.4℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.29(d,J=8.4,2H,Ar-H),4.72(s,2H,NH2),4.58(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.6,J2=4.2,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.6,J2=5.8,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.93(s,3H,OCH3),3.71(dd,J1=8.0,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3);MSm/z:375.2(M+H)+.
中间体9-02,(S)-2,4-二氨基-5-(3-甲氧羰基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法B,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.80g,收率78.24%。m.p.179.2-180.3℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.00(t,J=1.6,1H,Ar-H),7.96(dt,J1=7.6,J2=1.6,1H,Ar-H),7.52(dt,J1=7.6,J2=1.6,1H,Ar-H),7.47(t,J=7.6,1H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.54(s,2H,NH2),4.37(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.30-4.25(m,1H,CH),4.19(dd,J1=10.8,J2=6.0,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.92(s,3H,OCH3),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.31(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3);MSm/z:375.2(M+H)+.
中间体9-03,(S)-2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.58g,收率60.54%。m.p.171.9-172.1℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36(d,J=8.2,2H,Ar-H),7.25(d,J=8.2,2H,Ar-H),4.69(s,2H,NH2),4.53(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.20(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:351.1(M+H)+.
中间体9-04,(S)-2,4-二氨基-5-(4-氟苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.57g,收率62.42%。m.p.164.1-164.5℃;1H NMR(400MHz,CDCl3H7.26(dd,J1=8.8,J2=5.2,2H,Ar-H),7.08(t,J=8.8,2H,Ar-H),4.67(s,2H,NH2),4.50(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.20(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3);MSm/z:335.1(M+H)+.
中间体9-05,(S)-2,4-二氨基-5-(3,4-二氯苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到0.58g白色固体0.58g,收率55.13%。m.p.167.3-167.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.47(d,J=8.4,1H,Ar-H),7.44(d,J=2.0,1H,Ar-H),7.18(dd,J1=8.4,J2=2.0,1H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.54(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.4,J2=4.4,1H,OCH2),4.33-4.27(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.4,J2=5.2,1H,OCH2),3.99(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.73(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.34(s,3H,CH3),1.30(s,3H,CH3);MSm/z:385.1(M+H)+.
中间体9-06,(S)-2,4-二氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.56g,收率55.60%。m.p.152.4-152.6℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.37(dd,J1=7.0,J2=1.8,1H,Ar-H),7.21-7.14(m,2H,Ar-H),4.71(s,2H,NH2),4.53(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.6,J2=4.2,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.6,J2=5.4,1H,OCH2),3.98(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.33(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3);MSm/z:369.1(M+H)+.
中间体9-07,(S)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到淡黄色固体0.64g,收率60.95%。m.p.130.0-131.6℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.64(d,J=8.0,2H,Ar-H),7.46(d,J=8.0,2H,Ar-H),4.72(s,2H,NH2),4.55(s,2H,NH2),4.37(dd,J1=10.8,J2=4.2,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.71(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3);MSm/z:385.1(M+H)+.
中间体9-08,(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到淡黄色固体0.74g,收率70.48%。m.p.126.3-126.5℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.61(s,1H,Ar-H),7.56-7.49(m,3H,Ar-H),4.73(s,2H,NH2),4.55(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.31-4.25(m,1H,CH),4.21(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.2,J2=6.0,1H,OCH2),3.71(dd,J1=8.2,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3);MSm/z:385.1(M+H)+.
中间体9-09,(S)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到黄色固体0.80g,收率73.17%。m.p.36.7-37.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.24(d,J=8.4,1H,Ar-H),4.70(s,2H,NH2),4.53(s,2H,NH2),4.38(dd,J1=11.2,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.26(m,1H,CH),4.21(dd,J1=11.2,J2=5.4,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.2,J2=6.2,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3);MSm/z:401.1(M+H)+.
中间体9-10,(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到黄色固体0.73g,收率66.76%。m.p.33.7-34.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.41(t,J=8.0,1H,Ar-H),7.28-7.26(m,1HAr-H),7.21(s,1H,Ar-H)7.14(dt,J1=8.4,J2=1.2,1H,Ar-H),4.75(s,2H,NH2),4.60(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.2,1H,OCH2),4.32-4.26(m,1H,CH),4.21(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.27(s,3H,CH3);MSm/z:401.1(M+H)+.
中间体9-11,(S)-2,4-二氨基-5-(4-氰基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.66g,收率70.79%。m.p.221.4-221.9℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.67(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.47(d,J=8.4,2HAr-H),4.75(s,2H,NH2),4.57(s,2H,NH2),4.36(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.23(dd,J1=10.4,J2=4.2,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.70(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:342.1(M+H)+.
中间体9-12,(S)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]得到白色固体0.57g,收率60.25%。m.p.120.1-121.3℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.21(d,J=8.8,2H,Ar-H),6.93(d,J=8.8,2H,Ar-H),4.65(s,2H,NH2),4.53(s,2H,NH2),4.37(dd,J1=10.8,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.26(m,1H,CH),4.19(dd,J1=10.8,J2=6.0,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.82(s,3H,OCH3),3.74(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:347.2(M+H)+.
中间体9-13,(S)-2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到白色固体0.61g,收率54.95%。m.p.181.7-183.0℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)6.55(s,2H,Ar-H),4.66(s,2H,NH2),4.61(s,2H,NH2),4.38-4.31(m,2H,OCH2),4.27-4.21(m,1H,CH),4.00(dd,J1=8.4,J2=6.4,1H,OCH2),3.87(s,3H,OCH3),3.84(s,6H,OCH3x2),3.77(dd,J1=8.0,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:407.2(M+H)+.
中间体9-14,(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟乙氧基甲基苯基)-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到黄色固体0.73g,收率62.39%。m.p.32.8-33.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40(t,J=7.6,1H,Ar-H),7.30-7.27(m,3H,Ar-H),4.68(s,4H,OCH2andNH2),4.55(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.4,J2=4.0,1H,OCH2),4.31-4.26(m,1H,CH),4.22(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.96(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.86(q,J=8.8,2H,CF3CH2),3.73(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.31(s,3H,CH3),1.25(s,3H,CH3);MSm/z:429.2(M+H)+.
中间体9-15,(S)-2,4-二氨基-5-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到0.64g白色固体0.64g,收率54.56%。m.p.186.1-187.2℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.45(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.38(d,J=8.4,2H,Ar-H),4.82(s,2H,NH2),4.67(s,2H,NH2),4.38(dd,J1=10.8,J2=4.4,1H,OCH2),4.32-4.28(m,1H,CH),4.23(dd,J1=10.8,J2=5.6,1H,OCH2),3.97(dd,J1=8.2,J2=6.2,1H,OCH2),3.82-3.51(m,8H,CH2x4),3.72(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),1.32(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3);MSm/z:430.2(M+H)+.
中间体9-16,(S)-2,4-二氨基-5-[4-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到0.74g白色固体0.74g,收率52.16%。m.p.83.7-85℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)8.04(s,1H,NH),7.85(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.54(dd,J1=8.0,J2=1.2,1H,Ar-H),7.45(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.39(t,J=8.0,1H,Ar-H),7.02(dt,J1=8.0,J2=1.0,1H,Ar-H),4.74(s,2H,NH2),4.59(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.0,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.29(m,1H,CH),4.26(dd,J1=10.0,J2=4.8,1H,OCH2),3.99(dd,J1=8.4,J2=6.0,1H,OCH2),3.73(dd,J1=8.2,J2=5.4,1H,OCH2),1.30(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3);MSm/z:520.2(M+H)+.
中间体9-17,(S)-2,4-二氨基-5-[4-(N-甲氧基氨磺酸基)-3,5-二甲基苯基]-6-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环基)甲氧基]嘧啶
参照方法A,经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=2:100]得到0.75g淡黄色固体0.75g,收率60.55%。m.p.160.5-160.8℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(s,1H,NH),7.18(s,2H,Ar-H),4.73(s,2H,NH2),4.60(s,2H,NH2),4.35(dd,J1=10.4,J2=4.0,1H,OCH2),4.32-4.27(m,1H,CH),4.24(dd,J1=10.4,J2=4.8,1H,OCH2),3.99(dd,J1=8.2,J2=6.2,1H,OCH2),3.75-3.72(m,4H,OCH3and OCH2),2.69(s,6H,CH3x2),1.33(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3);MSm/z:454.2(M+H)+.
化合物Ⅱ-01~Ⅱ-17
参照化合物Ⅰ-01~Ⅰ-17的合成通法
化合物Ⅱ-01,(S)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.40g,收率89.59%。m.p.186.7-188.2℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.91(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.44(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.10(s,2H,NH2),5.73(s,2H,NH2),4.75(d,J=4.8,1H,CHOH),4.53(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.09(d,J=5.2,2H,OCH2),3.86(s,3H,OCH3),3.63-3.55(m,1H,CH),3.30-3.25(m,2H,OCH2);MSm/z:335.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-02,(S)-2,4-二氨基-5-(3-甲氧羰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.40g,收率89.59%。m.p.140.6-141.5℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.84(t,J=1.2,1H,Ar-H),7.81(dt,J1=7.6,J2=1.6,1H,Ar-H),7.54(dt,J1=8.0,J2=1.6,1H,Ar-H),7.49(t,J=7.6,1H,Ar-H),6.06(s,2H,NH2),5.68(s,2H,NH2),4.72(d,J=5.2,1H,CHOH),4.50(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.09(d,J=5.6,2H,OCH2),3.85(s,3H,OCH3),3.61-3.54(m,1H,CH),3.30-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:335.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-03,(S)-2,4-二氨基-5-(4-氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.37g,收率83.54%。m.p.164.4-166.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H7.38(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.27(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.02(s,2H,NH2),5.63(s,2H,NH2),4.72(d,J=4.8,1H,CHOH),4.50(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.08(d,J=5.2,2H,OCH2),3.62-3.56(m,1H,CH),3.29-3.23(m,2H,OCH2);MSm/z:311.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-04,(S)-2,4-二氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.30g,收率68.17%。m.p.122.4-122.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.28(dd,J1=8.8,J2=5.6,2H,Ar-H),7.15(t,J=8.8,2H,Ar-H),5.99(s,2H,NH2),5.57(s,2H,NH2),4.72(d,J=4.8,1H,CHOH),4.49(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.08(d,J=5.6,2H,OCH2),3.63-3.55(m,1H,CH),3.31-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:295.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-05,(S)-2,4-二氨基-5-(3,4-二氯苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.32g,收率70.54%。m.p.159.5-160.2℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.56(d,J=8.0,1H,Ar-H),7.47(d,J=2.0,1H,Ar-H),7.24(dd,J1=8.0,J2=2.0,1H,Ar-H),6.07(s,2H,NH2),5.79(s,2H,NH2),4.74(d,1H,J=4.8,CHOH),4.52(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.14-4.06(m,2H,OCH2),3.63-3.57(m,1H,CH),3.28-3.31(m,2H,OCH2);MSm/z:345.0(M+H)+.
化合物Ⅱ-06,(S)-2,4-二氨基-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.39g,收率87.51%。m.p.158.0-159.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H7.40(dd,J1=7.6,J2=2.4,1H,Ar-H),7.36(t,J=9.0,1H,Ar-H),7.23(ddd,J1=8.4,J2=4.8,J3=2.0,1H,Ar-H),6.04(s,2H,NH2),5.74(s,2H,NH2),4.74(d,J=4.8,1H,CHOH),4.51(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.13-4.05(m,2H,OCH2),3.63-3.56(m,1H,CH),3.30-3.26(m,2H,OCH2);MSm/z:329.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-07,(S)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.37g,收率82.61%。m.p.170.5-171.0℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H7.67(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.50(d,J=8.0,2H,Ar-H),6.09(s,2H,NH2),5.75(s,2H,NH2),4.74(d,J=5.2,1H,CHOH),4.52(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.15-4.07(m,2H,OCH2),3.64-3.57(m,1H,CH),3.24-3.30(m,2H,OCH2);MSm/z:345.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-08,(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.41g,收率91.54%。m.p.137.8-138.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.58-7.55(m,4H,Ar-H),6.08(s,2H,NH2),5.74(s,2H,NH2),4.72(d,1H,J=5.2,CHOH),4.50(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.11(d,J=4.8,2H,OCH2),3.62-3.56(m,1H,CH),3.31-3.26(m,2H,OCH2);MSm/z:345.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-09,(S)-2,4-二氨基-5-(4-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.42g,收率84.86%。m.p.181.4-182.1℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.38(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.31(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.06(s,2H,NH2),5.69(s,2H,NH2),4.77(d,J=5.2,1H,CHOH),4.53(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.10(d,J=5.2,2H,OCH2),3.63-3.57(m,1H,CH),3.32-3.23(m,2H,OCH2);MSm/z:361.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-10,(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.44g,收率88.90%。m.p.58.5-59.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.46(t,J=8.0,2H,Ar-H),7.31(d,J=8.0,2H,Ar-H),7.23(s,1H,Ar-H),7.20(d,J=8.0,1H,Ar-H),6.09(s,2H,NH2),5.73(s,2H,NH2),4.75(d,J=4.8,1H,CHOH),4.52(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.10(d,J=5.2,2H,OCH2),3.63-3.56(m,1H,CH),3.31-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:361.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-11,(S)-2,4-二氨基-5-(4-氰基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.39g,收率88.37%。m.p.199.7-200.8℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.77(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.48(d,J=8.0,2H,Ar-H),6.15(s,2H,NH2),5.82(s,2H,NH2),4.77(d,J=4.8,1H,CHOH),4.55(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.14-4.06(m,2H,OCH2),3.63-3.57(m,1H,CH),3.31-3.25(m,2H,OCH2);MSm/z:302.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-12,(S)-2,4-二氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.37g,收率83.68%。m.p.188.4-188.9℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6H7.16(d,J=8.8,2H,Ar-H),6.92(d,J=8.8,2H,Ar-H),5.94(s,2H,NH2),5.46(s,2H,NH2),4.73(d,1H,J=4.8,CHOH),4.49(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.11-4.04(m,2H,OCH2),3.76(s,3H,OCH3),3.62-3.55(m,1H,CH),3.33-3.24(m,2H,OCH2);MSm/z:307.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-13,(S)-2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=6:100]得到白色固体0.34g,收率75.44%。m.p.198.6-199.7℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6.55(s,2H,Ar-H),5.96(s,2H,NH2),5.69(s,2H,NH2),4.76(d,J=5.2,1H,CHOH),4.53(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.16-4.05(m,2H,OCH2),3.75(s,6H,OCH3x2),3.68(s,3H,OCH3),3.67-3.60(m,1H,CH),3.38-3.28(m,2H,OCH2);MSm/z:367.2(M+H)+.
化合物Ⅱ-14,(S)-2,4-二氨基-5-(3-三氟乙氧基甲基苯基)-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=4:100]得到白色固体0.41g,收率82.24%。m.p.48.2-49.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.36(t,J=7.8,1H,Ar-H),7.20-7.23(m,3H,Ar-H),6.02(s,2H,NH2),5.59(s,2H,NH2),4.74(d,J=5.2,1H,CH2),4.51(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.09(dd,J1=18.8,J2=9.6,2H,CF3CH2),4.08(d,J=5.2,2H,OCH2),3.62-3.55(m,1H,CH),3.34-3.23(m,2H,OCH2);MS m/z:389.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-15,(S)-2,4-二氨基-5-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=6:100]得到白色固体0.53g,收率89.93%。m.p.210.1-211.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.36(d,J=8.4,2H,Ar-H),7.32(d,J=8.4,2H,Ar-H),6.04(s,2H,NH2),5.69(s,2H,NH2),4.77(d,J=5.2,1H,CHOH),4.53(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.10(d,J=5.6,2H,OCH2),3.63-3.59(m,1H,CH),3.76-3.42(m,8H,CH2x4),3.30-3.27(m,2H,OCH2);MSm/z:390.2(M+H)+.
化合物Ⅱ-16,(S)-2,4-二氨基-5-[4-(3-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.46g,收率90.62%。m.p.142.0-143.6℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.49(s,1H,NH),7.98-7.96(m,3H,Ar-H),7.80(dd,J1=8.0,J2=1.2,1H,Ar-H),7.51-7.45(m,3H,Ar-H),7.09(dt,J1=8.4,J2=1.2,1H,Ar-H),6.10(s,2H,NH2),5.71(s,2H,NH2),4.77(d,J=5.2,1H,CHOH),4.55(t,J=5.6,1H,CH2OH),4.12(d,J=5.2,2H,OCH2),3.65-3.59(m,1H,CH),3.33-3.26(m,2H,OCH2);MSm/z:480.1(M+H)+.
化合物Ⅱ-17,(S)-2,4-二氨基-5-[4-(N-甲氧基氨磺酸基)-3,5-二甲基苯基]-6-(1,2-二羟基丙氧基)嘧啶
经柱层析[洗脱剂:V(甲醇):V(二氯甲烷)=5:100]得到白色固体0.40g,收率87.75%。m.p.98.3-99.3℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.29(s,1H,NH),7.18(s,2H,Ar-H),6.12(s,2H,NH2),5.80(s,2H,NH2),4.79(d,J=4.8,1H,CHOH),4.56(t,J=5.8,1H,CH2OH),4.15-4.07(m,2H,OCH2),3.64-3.58(m,1H,CH and OCH3),3.33-3.27(m,2H,OCH2),2.59(s,6H,CH3);MSm/z:414.1(M+H)+.
实施例三对应盐的制备
将上述的化合物Ⅰ-01~Ⅰ-17和Ⅱ-01~Ⅱ-17适量分别溶解在二氯甲烷溶剂中,然后于冰冻条件下,滴加浓的盐酸溶液(5-10mol/L),析出雪花状无定形晶体,过滤,使用冰冷的二氯甲烷洗涤即得。

Claims (10)

1.一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,该2,4-二氨基嘧啶类衍生物Ⅰ、Ⅱ化学结构通式如下:
采用如下的合成路线
其中,R为
-COOCH3、单卤素取代基、双卤素取代基、单取代甲氧基、多取代甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基和-SO2NHOCH3多取代基、-CH2OCH2CF3取代基或是
X1,X2表示单卤素取代基,
步骤a,将起始原料2,4-二氨基-6-羟基嘧啶1同卤代试剂1
反应生成对应的卤代物中间体2;
步骤b,将卤代物中间体2同S或R-甘油醛缩丙酮反应,生成中间体3或7;
步骤c,将中间体3或7同卤代试剂2反应生成中间体4或8;
步骤d,将中间体4或8同下示的对应取代基取代的苯硼酸类化合物6进行Suzuki偶联反应得到中间体5或9;
步骤e,将中间体5或9进行酸性条件下的水解反应得到化合物Ⅰ、Ⅱ。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,R基团中所述的
单卤素取代基为氟、氯;
双卤素取代基为二氯,一氯一氟取代基;
多取代甲氧基为三个甲氧基。
3.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,R基团中所述的
-COOCH3取代位置为3位,4位;
单卤素取代基取代位置为3位或4位;
双卤素取代基取代位置为3位或4位;
单取代甲氧基取代位置为3位或4位;
多取代甲氧基取代位置为2位、3位、4位、5位或是6位;
三氟甲基取代位置为3位或4位;
三氟甲氧基取代位置为3位或4位;
氰基取代位置为3位或4位;
甲基和-SO2NHOCH3多取代基取代位置为3位、4位、5位;
-CH2OCH2CF3取代基取代位置为3位或4位;
取代基取代位置为4位。
4.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,该2,4-二氨基嘧啶类衍生物Ⅰ、Ⅱ选自下列结构的化合物:
5.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,
X1为氯、溴取代基,对应的步骤a中所述卤代试剂1为POCl3、POBr3
X2为溴、碘取代基,对应的步骤c中所述卤代试剂2为N-溴代丁二酰亚胺,N-碘代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求5所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,步骤a中POCl3或POBr3与起始原料2,4-二氨基-6-羟基嘧啶1的摩尔比大于1,反应中所述卤代试剂1同时作为反应溶剂和反应物。
7.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,步骤d中,所述Suzuki偶联反应的条件为Pd催化剂和碱作用下混合搅拌,所述催化剂为(PPh3)4Pd,所述碱为K2CO3
取代的的苯硼酸类化合物6相对于中间体4或8是过量的。
8.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,步骤e中所述水解反应的条件为酸性水溶液下室温搅拌;
所述酸性水溶液为无机酸、有机酸、酸性盐溶解于水而得的稀溶液。
9.根据权利要求1所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,步骤b中反应条件为:在反应溶剂和用来拔 氢的强碱混合搅拌;
反应溶剂为无水二甲基亚砜,
用来拔 氢的强碱为氨基钠、氨基钾、NaH、KH、醇钠、醇钾、有机金属锂化合物、烷基铜锂。
10.根据权利要求8所述的2,4-二氨基嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:
其中,所述酸性水溶液为0.25mol/L硫酸水溶液,
所述酸性盐为氯化铵、氟化铵。
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CN107857734A (zh) * 2017-12-12 2018-03-30 江西开元生物医药科技有限公司 一种2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶的合成方法
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1387516A (zh) * 1999-11-04 2002-12-25 巴斯利尔药物股份公司 取代的5-苄基-2,4-二氨基嘧啶
WO2008006560A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphoximines as tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1387516A (zh) * 1999-11-04 2002-12-25 巴斯利尔药物股份公司 取代的5-苄基-2,4-二氨基嘧啶
WO2008006560A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphoximines as tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
6-三氮唑基甲氧基取代的2,4-二氨基嘧啶的合成;洪伟,等;《化学试剂》;20151231;第37卷(第7期);第651-653页 *
A Highly Active Catalyst for Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reactions of Heteroaryl Compounds;Kelvin L. Billingsley,等;《Angew. Chem》;20061231;第118卷;第3564 –3568页 *
An Alternate Synthesis of Bosentan Monohydrate, an Endothelin ReceptorAntagonist;Pradeep, Rebelli,等;《SYNLETT》;20131202;第25卷;第265–269页 *
Structure-based design, synthesis and preliminary evaluation of selectiveinhibitors of dihydrofolate reductase from Mycobacterium tuberculosis;El-Hamamsy,等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20070410;第15卷(第13期);第4552-4576页 *
一锅法合成6-氨基取代的2,4-二氨基嘧啶;张鹏,等;《化学试剂》;20141130;第36卷(第11期);1036-1038页 *

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