CN107857734A - 一种2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶的合成方法。本发明以氰乙酸甲酯、硝酸胍、甲醇钠为原料，反应得到2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶，然后在三乙胺存在下用POCl3将2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶氯化，得到2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶。与现有技术相比，本发明避免将整个反应物中和产生大量磷酸盐析出，提高了产品纯度和收率，避免使用溶剂对DACP的精制，大大简化了工艺，降低了成本，提高了收率，具有收率高、操作简单、安全性高的优点，是一条非常有效，适合于工业化大生产的工艺。

Description

一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及2,4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法。
背景技术
2,4-二氨基-6-氯嘧啶(DACP)是合成敏乐啶(Minoxidil)的主要原料，同时又用于电解行业的辅助材料，一些制备DACP的已有文献报道的方法，大多收率低，成本高，工序繁琐，据欧洲专利EP0295218的描述是这样的：在酒精中加入甲醇钠，降温后，边搅拌边加入盐酸胍和氰乙酸乙酯，然后加热回流2小时，蒸馏除去溶剂，加入水，然后用盐酸调节pH＝8，冷却过滤、烘干，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(DAHP)，收率为79.6％。
然后在三氯氧磷中加入2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(DAHP)，回流5小时，蒸馏除去多余的三氯氧磷，在流动状态下加入水中，再加入碳酸钾调节pH＝8.5-9.0，离心、过滤、干燥，然后用四氢呋喃打浆并过滤，再用丙酮处理，得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶(DACP)，收率为47.3％。
韩国专利KR90000E061是这样描述的：将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(DAHP)与氢氧化钠反应形成DAHP钠盐，然后将DAHP钠盐加入二氯甲烷中，再加入三氯氧磷，然后滴加吡啶作缚酸剂，回流2小时，蒸馏除去溶剂，将物料再加入水中，用氨水中和后过滤、烘干。烘干后的固体用丙酮处理，再烘干得DACP，收率88％，然而经实验验证，此工艺即使在实验室都不能成功。
据《山东医药工业》1996年第十五卷第4期《敏乐啶的合成研究》中描述：将甲醇钠、硝酸胍、氰乙酸乙酯加热回流反应2小时，回收甲醇，用乙酸调节pH＝8，结晶，收率81.4％，然后将DAHP加入三氯氧磷中回流2小时后，蒸馏出去剩余的三氯氧磷，然后将5倍水加入稀释，再用氨水中和到pH＝8.5，用乙酸乙酯萃取6次，再回收乙酸乙酯，得DACP收率74.8％。
中国专利CN10566230A中描述：15g DAHP加入45ml三氯氧磷中得到5.32g DACP，收率为31％，收率极低。
我们在合成DACP时发现，根据以上资料发现普遍存在以下缺点：用DAHP制备DACP收率低，操作复杂，尤其是氯化后中和pH＝8。因为产生了6-8倍于DACP的大量磷酸氢盐成磷酸盐，其与产品同时析出，所以杂质与产品的分离是极大的难题，没有一个实验可以很容易稳定地得到产物，大量的使用溶剂，给操作带来麻烦，而且成本很高。我们重复了无数次实验都无法得到理想的效果。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种合成DACP成本低、收率显著提高，操作简便，产品易于分离，步骤少，环境友好的2,4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法。将DAHP的收率提高到95％，DACP收率提高到81％，不使用任何溶剂，操作简便，安全。
本发明的技术方案为：
一种2，4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
(1)2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(DAHP)的合成：
以甲醇为溶剂，在甲醇钠存在条件下，硝酸胍与氰乙酸甲酯在回流状态下环合反应，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶，同时得到副产物甲醇，回收甲醇循环使用，甲醇可以重复套用，后续不需要增加甲醇，反应式如下：
环合反应完毕，通过蒸馏(真空或常压)将甲醇尽可能蒸出，然后加入水先用盐酸调节pH＝9，再用甲酸或醋酸(乙酸)调节pH＝6.0-7.5，能显著提高收率10％以上，达到95％以上。(文献报道直接调节pH＝8，根据DAHP的性质有羟基有氨基，所以它能与酸碱反应，pH＝8时大量的DAHP钠盐存在于水中，所以收率低，实验结果表明，在用盐酸调pH＝7时因为析出的DA HP易于与盐酸反应形成盐酸盐溶于水中，而在pH＝9时DA HP则不易与盐酸反应，所以采用盐酸一步调节pH至8以下的收率不高甚至很低，因此本发明当pH＝9时继续调整pH值选用甲酸或醋酸，此时就不易成盐，能提高收率。
(2)2,4-二氨基-6-氯嘧啶(DACP)的制备：以三乙胺(TEA)作为缚酸剂和催化剂，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与三氯氧磷(POCl3)反应，得到2,4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶，
反应式如下：
三乙胺与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为(1.5-2):1；
三氯氧磷与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为(3-5.5):1，最佳摩尔比为5:1；
以三乙胺(TEA)作为缚酸剂和催化剂，能够降低三氯氧磷用量或取消溶剂，调整反应温度，最适宜温度为90-100℃，有利反应的充分进行，反应时间优选1～4小时；
(3)2,4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶在盐酸溶液中水解得到2,4-二氨基-6氯嘧啶盐酸盐，过滤，再中和得到2,4-二氨基-6氯嘧啶，反应式如下：
水与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的质量比为8:1；
水解温度为50-60℃(更优选为55-60℃)，保温时间为2-2.5小时；
过滤后的滤饼加2-4倍质量的水，溶清，加2,4-二氨基-6氯嘧啶盐酸盐质量5-10％的活性炭，搅拌30分钟，再次过滤。
中和采用氨水，优选质量分数为17％的氨水调整pH＝9。
水解的较佳温度为50-60℃，低于50℃反应很慢，高于60℃明显产生很多杂质，产品纯度明显下降；
水解后发现，水解产生的盐酸与DACP能以盐酸盐形式存在并在体系中析出，大量固体在60℃时析出，当水量为DAHP的重量的8倍时，析出量达到最高，所以严格控制水量是解决本工艺技术问题的重要因素。因而水量在7.5-8.5倍时，最佳在8倍时DACP的盐酸盐在水解体系中能充分析出。然后将反应物降温过滤，得到DACP的盐酸盐，再加入2-5倍量的水，升温到80℃溶清，加入5％的活性炭脱色，过滤，再用氨水将调节pH＝9，析出白色固体，过滤烘干，收率达80-82％(欧洲专利EP0295218的收率仅为47％)。
本发明的有益效果在于：
与现有技术相比，本发明避免将整个反应物中和产生大量磷酸盐析出，提高了产品纯度和收率，避免使用溶剂对DACP的精制，大大简化了工艺，降低了成本，提高了收率，具有收率高、操作简单、安全性高的优点，是一条非常有效，适合于工业化大生产的工艺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于此。
实施例1：DAHP的制备
在四口烧瓶中加入甲醇300ml，硝酸胍110g，甲醇钠55g，加热，搅拌1小时，在回流状态下，滴加氰乙酸甲酯，回流反应4小时后，蒸馏除去回收甲醇(套用)，加入水800ml，用盐酸调节pH＝9，然后用质量分数为50％的乙酸调节pH＝7，降温到5-10℃，过滤，水洗，烘干得到DAHP干品120g，收率95％，含量99.10％。
对比例1：
与实施例1不同的是，pH条件不同，具体如下：在四口烧瓶中加入甲醇300ml，硝酸胍110g，甲醇钠55g，加热，搅拌1小时，在回流状态下，滴加氰乙酸甲酯，回流反应4小时后，蒸馏除去回收甲醇(套用)，加入水800ml，用盐酸调节pH＝8，降温到5-10℃，过滤，水洗，烘干得到DAHP干品104g，收率81％，含量99.30％。
实施例2：DACP的制备
在250ml三口烧瓶中加入DAHP12.6g，三氯氧磷76.5克，边搅拌边滴加三乙胺TEA20g，(注意：控制滴加过程的温度不能超过35℃)，加完后升温至95-110℃，反应保温2小时，直至DAHP消失。
在500ml四口烧瓶中加入水100ml，降温到5℃，边搅拌边慢慢加入氯化混合物(注意：温度控制在50℃以内)，然后在55-60℃条件下保温2小时，大约1小时后有大量物料析出，取样测定反应终点。到达终点后，降温到0-5℃，保温2小时，过滤，尽量抽干，然后将滤饼加入到50ml水中，升温至70℃，溶清，加入活性炭0.5g，过滤，滤液用17％的氨水调节pH＝9，析出白色固体，降温到0℃，保温2小时，过滤、烘干，得DACP干品11g，收率81％，含量79.5％。
氯化过滤的母液用真空浓缩，可回收盐酸和磷酸，减少了大量环保手续。
实施例1通过调节pH值，取得了很高的收率，使得收率得到了显著提升。
实施例2大大简化了操作过程，产品合成简单易得，降低了成本，提高了收率，是一条相当方便的工艺路线。

Claims (9)

1.一种2，4-二氨基-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2,4-二氨基-6-羟基嘧啶即DAHP的合成：
以甲醇为溶剂，在甲醇钠存在条件下，硝酸胍与氰乙酸甲酯在回流状态下环合反应2～6小时，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶，同时得到副产物甲醇，回收甲醇循环使用，反应式如下：
(2)2,4-二氨基-6-氯嘧啶即DACP的制备：以三乙胺即TEA作为缚酸剂和催化剂，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与三氯氧磷即POCl3反应，得到2,4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶，反应式如下：
(3)2,4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶在盐酸溶液中水解得到2,4-二氨基-6氯嘧啶盐酸盐，过滤，再中和得到2,4-二氨基-6氯嘧啶，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，环合反应完毕，通过蒸馏将甲醇蒸出，然后加入水先用盐酸调节pH＝9，再用甲酸或醋酸调节pH＝6.0-7.5。
3.根据权利要求1的所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，三乙胺与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为(1.5-2):1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，三氯氧磷与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的摩尔比为(3-5.5):1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为90～100℃，反应时间为1～4小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，体系中的水与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的质量比为8:1。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，水解温度为50-60℃，保温时间为2-2.5小时。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，过滤后的滤饼加2-4倍质量的水，溶清，加2,4-二氨基-6氯嘧啶盐酸盐质量5-10％的活性炭，搅拌30分钟，再过滤。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，中和采用氨水，调整pH＝9。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620831A (zh) * 2020-07-06 2020-09-04 山东国邦药业有限公司 一种环丙氨嗪的制备方法
CN112986432A (zh) * 2021-02-20 2021-06-18 天科(荆州)制药有限公司 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶有关物质的检测方法及其应用
CN113754592A (zh) * 2021-10-26 2021-12-07 江苏睿实生物科技有限公司 一种2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法
CN114394941A (zh) * 2022-02-16 2022-04-26 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法
CN114773275A (zh) * 2022-05-30 2022-07-22 国药集团化学试剂有限公司 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶氮氧化物的制备方法
CN115778963A (zh) * 2021-09-09 2023-03-14 中国科学院上海营养与健康研究所 CaSR激动剂及其在甲状旁腺功能亢进治疗中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1035504A (zh) * 1988-02-19 1989-09-13 石原产业株式会社 2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生产方法
CN105566230A (zh) * 2016-01-18 2016-05-11 宁夏医科大学 2,4-二氨基嘧啶类衍生物及其合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1035504A (zh) * 1988-02-19 1989-09-13 石原产业株式会社 2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生产方法
CN105566230A (zh) * 2016-01-18 2016-05-11 宁夏医科大学 2,4-二氨基嘧啶类衍生物及其合成方法

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NOVA SCHELLER ET AL.: "Synthesis of [4,5,6,8-13C4]Guanine, a Reagent for the Production of Internal Standards of Guanyl DNA Adducts", 《CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY》 *
SALAR HEMMATI ET AL.: "Synthesis of an anti-viral purine derivative from a pyrimidine compound", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF CHEMICAL SCIENCES》 *
YIFAN OUYANG ET AL.: "Synthesis of 2,4-Diaminopyrimidine Core-Based Derivatives and Biological Evaluation of Their Anti-Tubercular Activities", 《MOLECULES》 *
卞克建、沈慕仲 编著: "《工业化学反应及应用》", 28 February 1999, 中国科学技术大学出版社 *
杨丰科、胡占林: "4,6-二氯嘧啶的合成研究", 《应用化工》 *
江涛: "具有生物活性的N-(2-嘧啶基)苯甲酰胺类化合物的合成研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士） 工程科技I辑》 *
王卫、吕松风: "敏乐啶的合成研究", 《药学研究（曾用名：山东医药工业）》 *
王钒 等编: "《精细化学品合成原理》", 31 December 1997, 中国石化出版社 *
穆学玲 等: "二甲氧基嘧啶胺合成工艺改进研究", 《常州大学学报（曾用名：江苏工业学院学报）》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111620831A (zh) * 2020-07-06 2020-09-04 山东国邦药业有限公司 一种环丙氨嗪的制备方法
CN111620831B (zh) * 2020-07-06 2022-04-05 山东国邦药业有限公司 一种环丙氨嗪的制备方法
CN112986432A (zh) * 2021-02-20 2021-06-18 天科(荆州)制药有限公司 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶有关物质的检测方法及其应用
CN115778963A (zh) * 2021-09-09 2023-03-14 中国科学院上海营养与健康研究所 CaSR激动剂及其在甲状旁腺功能亢进治疗中的应用
CN113754592A (zh) * 2021-10-26 2021-12-07 江苏睿实生物科技有限公司 一种2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法
CN114394941A (zh) * 2022-02-16 2022-04-26 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法
CN114773275A (zh) * 2022-05-30 2022-07-22 国药集团化学试剂有限公司 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶氮氧化物的制备方法
CN114773275B (zh) * 2022-05-30 2023-10-03 国药集团化学试剂有限公司 一种2,4-二氨基-6-氯嘧啶氮氧化物的制备方法

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