CN113754592A - 一种2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种2,4‑二胺基‑6‑氯嘧啶的制备方法，以2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶为原料在三氯氧磷作用下氯代，采用醇类淬灭，通过有机溶剂分散得到2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶盐酸盐，盐酸盐使用氨水中和得到2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶。本发明使用醇淬灭三氯氧磷，使淬灭更加安全，另外加入极性较低的分散剂将产物析出，回收率大于70％，最高回收率可达82％，且生成的磷酸酯比磷酸的沸点更低，易于回收，成本优势明显。

Description

一种2，4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药原料制备技术领域，特别涉及一种2，4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法。
背景技术
有机化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶(英文名称：2，4-Diamino-6-chloropyrimidine，简写DACP)是合成敏乐啶(米诺地尔Minoxidil)的主要原料，同时又用于电解行业的辅助材料，根据现有的文献报道，生产工艺以2，4-二氨基-6-羟基嘧啶在三氯氧磷下氯代得到的DACP普遍存在收率低、工序繁琐、产生大量含磷废水和成本高。
现有的生产工艺大致分两种，一是(《山东医药工业》1996年第十五卷第4期《敏乐啶的合成研究》)，在反应完毕后经过水淬灭中和，再用乙酸乙酯萃取而得，该方法使用大量的三氯氧磷，淬灭后又使用数倍的碱进行中和处理，容易产生巨量的废水，并且实验证明萃取效率极低，需要30～40倍的乙酸乙酯才能完成萃取，导致设备利用率低，无法提高产量。
二是已经公开的现有专利方法，虽然有的方法介绍工艺简便，易于工业化，但其描述的收率与实际相差较大，并且产品含量较低，任然存在成本较高、市场竞争力差的问题。为此，本发明提供一种2，4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种更优化的制备2，4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，大大提高了收率，降低操作难度，保证三氯氧磷淬灭的安全性，并且适合工业化大批量生产，在生产中产生的磷酸酯容易回收，综合成本更加低廉。
为了实现上述目的，本发明提供的一种2，4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤S1：以2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(简写DAHP)为起始原料与三氯氧磷在第一温度下反应得到2，4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶，反应结束后蒸馏出多余的三氯氧磷，所述三氯氧磷可回收利用，反应式如下：
Figure BDA0003321742170000011
步骤S2：在第二温度下用醇淬灭，并加入分散剂，升温继续反应后，在第三温度下过滤得到2，4-二氨基-6-氯嘧啶盐酸盐和滤液，所述滤液用于回收溶剂和磷酸酯类化合物，反应式如下：
Figure BDA0003321742170000021
步骤S3：向步骤S2所述2，4-二氨基-6-氯嘧啶盐酸盐加入纯水和氨水进行中和，再用乙酸乙酯萃取、浓缩得到2，4-二氨基-6-氯嘧啶，反应式如下：
Figure BDA0003321742170000022
进一步的，所述2，4-二氨基-6-羟基嘧啶与三氯氧磷的重量比为3.5～5∶1，优选重量比为3.5∶1；
进一步的，所述第一温度为90～110℃，最佳温度为105℃，反应时间为4～8小时，最佳反应时间为6小时；
进一步的，所述第二温度为0～40℃，所述醇选自C1～C4的低级醇或苄醇，采用低级醇相较于水淬灭有富集效应，醇淬灭更加安全平缓，最佳醇为乙醇；
进一步的，所述醇与三氯氧磷的摩尔比3～5∶1，最佳摩尔比为3∶1；
进一步的，所述升温继续反应的温度为30℃～80℃，最佳温度为所述醇发生回流的温度；
进一步的，所述分散剂为与磷酸酯互溶的有机溶剂，所述分散剂选自甲醇、乙醇、苄醇、异丙醇、乙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈一种或者混合；最优的有机溶剂为乙酸乙酯；所述分散剂与磷酸酯体积比为8～10∶1(V/V)，优选为8∶1；
进一步的，所述第三温度为-20℃～30℃，最佳温度为20～30℃，过滤得到的所述滤液经过减压蒸馏回收盐酸、醇和磷酸酯，相对于用水淬灭产生的磷酸，磷酸酯沸点更低，不易分解，易于回收；
进一步的，所述氨水中和pH为6～7，在此pH条件下可充分萃取完全DACP，有效节约氨水用量。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：本发明使用醇淬灭三氯氧磷，一方面使淬灭更加安全平缓，不会冲料，另一方面加入极性较低的分散剂将产物析出，提高收率，回收率大于70％，最高收率可达82％，生成的磷酸酯比磷酸的沸点更低，温度稳定性高，更易于回收，成本优势明显。
附图说明
图1是本发明一种2，4-二胺基-6-氯嘧啶的1H-NMR曲线图；
图2是本发明一种2，4-二胺基-6-氯嘧啶的质谱仪MS曲线图；
图3是本发明一种2，4-二胺基-6-氯嘧啶的HPLC曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1：
称取2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(12.6g)加入三口瓶中，加入POCl3(53.5g)加入反应瓶中，升温至105℃，搅拌6h。反应结束后蒸出多余的POCl3，降温至30～40℃，缓慢滴加乙醇(37ml)，滴毕后升温至回流反应2h，降温，加入乙酸乙酯(96ml)。降温搅拌2h，过滤。得到DACP盐酸盐17.8g。
将DACP盐酸盐加入水(40ml)中，升温至70℃溶解，用氨水中和至pH6～7，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到DACP纯品11.8g，收率82.0％，HPLC：99.2％。[M+H+]＝145.1，H-NMR(DMSO-d6)：δ6.64(S，NH2)，δ6.42(S，NH2)，δ5.73(S，Ar-H)。
实施例2：
称取2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(12.6g)加入三口瓶中，加入POCl3(76.5g)加入反应瓶中，升温至105℃，搅拌6h。反应结束后蒸出多余的POCl3，降温至30～40℃，缓慢滴加乙醇(60ml)，滴毕后升温至回流反应2h，降温，加入丙酮(60ml)。降温搅拌2h，过滤。得到DACP盐酸盐15.4g。
将DACP盐酸盐加入水(40ml)中，升温70℃溶解，用氨水中和至pH6～7，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到DACP纯品10.5g，收率73.0％。
实施例3：
称取2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(12.6g)加入三口瓶中，加入POCl3(76.5g)加入反应瓶中，升温至105℃，搅拌6h。反应结束后蒸出多余的POCl3，降温至30～40℃，缓慢滴加甲醇(40ml)，滴毕后升温至回流反应2h，降温，加入乙腈(60ml)。降温搅拌2h，过滤。得到DACP盐酸盐16.2g。
将DACP盐酸盐加入水(40ml)中，升温70℃溶解，用氨水中和至pH6～7，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到DACP为11.1g，收率77.1％。
实施例4：
称取2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(12.6g)加入三口瓶中，加入POCl3(53.5g)加入反应瓶中，升温至105℃，搅拌6h。反应结束后蒸出多余的POCl3，降温至30～40℃，缓慢滴加甲醇(40ml)，滴毕后升温至回流反应2h，降温，加入四氢呋喃(60ml)。降温搅拌2h，过滤。得到DACP盐酸盐16.6g。
将DACP盐酸盐加入水(40ml)中，升温70℃溶解，用氨水中和至pH6～7，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到DACP纯品10.8g，收率75.0％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：以2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(简写DAHP)为起始原料与三氯氧磷在第一温度下反应得到2,4-二(二氯磷酰)氨基-6-氯嘧啶，反应结束后蒸馏出多余的三氯氧磷；
步骤S2：在第二温度下用醇淬灭，并加入分散剂，升温继续反应后，在第三温度下过滤得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶盐酸盐和滤液，所述滤液用于回收溶剂和磷酸酯类化合物；
步骤S3：向步骤S2所述2,4-二氨基-6-氯嘧啶盐酸盐加入纯化水和氨水进行中和，再用乙酸乙酯萃取、浓缩得到2,4-二氨基-6-氯嘧啶。
2.根据权利要求1所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与三氯氧磷的重量比为3.5～5:1。
3.根据权利要求1所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述第一温度为90～110℃，所述第二温度为0～40℃。
4.根据权利要求1所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述醇选自C1～C4的低级醇或苄醇。
5.根据权利要求4所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述醇与三氯氧磷的摩尔比3～5:1。
6.根据权利要求5所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述升温继续反应的温度为30℃～85℃。
7.根据权利要求1所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述分散剂为与磷酸酯互溶的有机溶剂；所述分散剂与磷酸酯体积比为8～10:1。
8.根据权利要求7所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述分散剂选自甲醇、乙醇、苄醇、异丙醇、乙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈一种或者混合。
9.根据权利要求1所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述第三温度为-20℃～30℃。
10.根据权利要求9所述2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述氨水中和的pH为6～7。
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