CN114965738A - 一种2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料纯度的hplc-uv检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶起始物料纯度的HPLC‑UV检测方法，取2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶适量，用乙腈与水按照1：1（v/v）配制成浓度约为2mg/mL的样品溶液，取1μL样品溶液注入液相色谱仪，检测有关物质含量、主成分纯度；本方法采用对强极性化合物保留较好的亲水性色谱柱，磷酸二氢钾水溶液/甲醇反相色谱体系，梯度洗脱进行分离，可以快速检测主成分2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶的纯度，有效分离主成分与其起始物料盐酸胍，监控2,4‑二氨基‑6‑羟基嘧啶的反应。
Description
技术领域
本发明属于高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）方法，尤其是一种用HPLC检测2,4-二氨基-6-羟基嘧啶主成分的纯度及杂质含量限度的方法。
背景技术
2,4-二氨基-6-氯嘧啶是可用于有机合成的化合物，用作药物敏乐定的中间体。合成工艺上用2,4-二氨基-6-羟基嘧啶制备2,4-二氨基-6-氯嘧啶。
2,4-二氨基-6-羟基嘧啶结构式为
，其分子式为C4H6N4O，化学名称为2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine，合成工艺上用于制备2,4-二氨基-6-氯嘧啶。在生产2,4-二氨基-6-氯嘧啶的过程中需要控制2,4-二氨基-6-羟基嘧啶主成分的纯度和有关物质的含量。
2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的合成是定向合成目标化合物2,4-二氨基-6-氯嘧啶的过程中非常关键的一步，因此，实现2,4-二氨基-6-羟基嘧啶与已知杂质的分离对2,4-二氨基-6-氯嘧啶的生产过程中的反应控制有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料的纯度及有关物质含量的HPLC-UV方法。
本发明专利解决其技术问题所采用的技术方案是：一种2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料纯度的HPLC-UV检测方法，检测条件为：
色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，150*4.6mm，3μm对强极性化合物保留较好的亲水性C18柱，柱温为45℃。
流动相：水相为20mM磷酸二氢钾水溶液，有机相为甲醇，流速为1.0 mL/min。
洗脱程序：梯度洗脱。
检测波长：200nm、210nm。
包括以下步骤
（1），取2,4-二氨基-6-羟基嘧啶适量，用乙腈：H2O=1：1（v/v）的稀释剂溶解，配制成每1mL乙腈含中间体2 mg的样品溶液。
（2），取1μL样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，检测2,4-二氨基-6-羟基嘧啶纯度、杂质含量以及溶剂残留的大小。
所述的梯度洗脱为先用10%的甲醇洗脱1.8min，再将甲醇梯度升高至50%，时间为8.5min，再用50%甲醇冲洗2.5min，最后用0.1min回调至起始比例10%甲醇，并平衡6min。
所述的检测波长210nm用于定量主成分2,4-二氨基-6-羟基嘧啶，检测波长200nm用于定量起始物料盐酸胍及未知杂质。
进一步，所述的液相色谱仪为Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
本发明的有益效果是：本发明采用20mM KH2PO4水溶液作为水相，增强了盐酸胍在流动相体系的保留，有效改善了该已知杂质的峰型。
本发明设置柱温为45℃，避免了因温度过低而导致的水相中的KH2PO4盐析出的情况，同时也能改善峰型。
本发明稀释剂为乙腈：H20=1：1（v/v）溶液，稀释剂避免使用纯乙腈，盐酸胍和2,4-二氨基-6-羟基嘧啶不易溶于纯乙腈，在乙腈中加入等体积的水能有效改善盐酸胍和2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的溶解情况。
本发明对2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的纯度和有关物质含量采用百分面积法计算，盐酸胍采用限度法控制，建立的方法简单易行。
本发明对2,4-二氨基-6-羟基嘧啶中控制的有关物质采用两种波长监测，对已知杂质盐酸胍采用200nm，对2,4-二氨基-6-羟基嘧啶采用210nm，含量计算时，盐酸胍评估是否超过限度（0.5%），其他杂质直接以百分面积作为其含量，计算方式简易，有效提高分析效率。
本发明方法能简单、快速的测定2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的纯度和有关物质含量，解决了2,4-二氨基-6-羟基嘧啶在生产过程中反应监控的问题。
附图说明
图1为本发明方法的20mM磷酸二氢钾水溶液作水相的HPLC叠图；
图2为本发明对比例1的纯水作水相的HPLC叠图；
图3为本发明对比例2的0.05%磷酸水溶液作水相的HPLC叠图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。
申请人发现，以对强极性化合物保留较好的亲水性C18色谱柱，磷酸二氢钾水溶液/甲醇作为流动相体系，梯度洗脱，可以将2,4-二氨基-6-羟基嘧啶及其已知杂质有效分离，专属性强，从而可以准确测定2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的纯度及杂质含量。
本发明HPLC检测方法，可按照以下方法实现：
（1），取2,4-二氨基-6-羟基嘧啶适量，用乙腈：H2O=1：1（v/v）稀释剂溶解样品，配制成每1mL稀释剂含2,4-二氨基-6-羟基嘧啶约2mg的样品溶液。
（2），取盐酸胍适量，用乙腈：H2O=1：1（v/v）稀释剂溶解样品，再二次稀释，配制成每1mL稀释剂含盐酸胍约0.01mg的限度溶液。
其中检测条件为：
高效液相色谱仪：Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ,150*4.6mm,3μm。
流动相：20mM KH2PO4 in H2O（通道一）、MeOH（通道二）。
洗脱程序：先用10%甲醇洗脱1.8min，再将甲醇梯度升高至50%，时间为第8.5min，再用50%甲醇冲洗2.5min，最后用0.1min回调至起始比例10%甲醇，并平衡6min。
检测波长：200nm（未知杂质、起始物料盐酸胍），210nm（2,4-二氨基-6-羟基嘧啶）。
流速：1.0 mL/min。
柱温：45℃。
进样体积：1μL。
实验步骤：取起始物料盐酸胍和生产的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶固体各10mg，置于5mL容量瓶中，加乙腈：H2O=1：1（v/v）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为方法开发用的样品溶液。
取上述样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图1中1号峰为2,4-二氨基-6-羟基嘧啶（主成分），2号峰为盐酸胍（主成分的已知杂质），从图中可看出，该条件下，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和要控制的已知杂质盐酸胍峰型良好。
对比例1
仪器与条件：
高效液相色谱仪：Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ,150*4.6mm,3μm。
流动相：H2O（通道一）、MeOH（通道二）。
洗脱程序：先用5%甲醇洗脱5min，再将甲醇梯度升高至90%，时间为第9min，再用90%甲醇冲洗1.5min，最后用0.1min回调至起始比例5%甲醇，并平衡4.5min。
检测波长：全扫。
流速：1.0mL/min。
柱温：35℃。
进样体积：1μL。
实验步骤：取起始物料盐酸胍和生产的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶固体各10mg，置于5mL容量瓶中，加乙腈：H2O=1：1（v/v）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为方法开发用的样品溶液。
取上述样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图2，图2中1号峰为2,4-二氨基-6-羟基嘧啶（主成分），2号峰为盐酸胍（主成分的已知杂质），从图中可看出，该条件下，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的峰拖尾，要控制的已知杂质盐酸胍的峰前延。
对比例2
仪器与条件：
高效液相色谱仪：Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ,150*4.6mm,3μm。
流动相：0.05%（v/v）H3PO4 in H2O（通道一）、MeOH（通道二）。
洗脱程序：先用5%甲醇洗脱5min，再将甲醇梯度升高至90%，时间为9min，再用90%甲醇冲洗1.5min，最后用0.1min回调至起始比例5%甲醇，并平衡4.5min；
检测波长：全扫。
流速：1.0mL/min。
柱温：35℃。
进样体积：1μL。
实验步骤：取起始物料盐酸胍和生产的2,4-二氨基-6-羟基嘧啶固体各10 mg，置于5 mL容量瓶中，加乙腈：H2O=1：1（v/v）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为方法开发用的样品溶液。
取上述样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3，图3中1号峰为2,4-二氨基-6-羟基嘧啶（主成分），2号峰为盐酸胍（主成分的已知杂质），从图中可看出，该条件下，2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的峰与其附近的杂峰未完全分离，要控制的已知杂质盐酸胍的峰有拖尾现象。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，以及部分运用的实施例，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料纯度的HPLC-UV检测方法，其特征在于，检测条件为：
色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，150*4.6mm，3μm C18色谱柱，柱温为45℃；
流动相：水相为20mM磷酸二氢钾水溶液，有机相为甲醇，流速为1.0 mL/min；
洗脱程序：梯度洗脱；
检测波长：200nm、210nm；
包括以下步骤
（1），取2,4-二氨基-6-羟基嘧啶用乙腈：H2O=1：1（v/v）的稀释剂溶解，配制成每1mL乙腈含中间体2 mg的样品溶液；
（2），取1μL样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，检测2,4-二氨基-6-羟基嘧啶纯度、杂质含量以及溶剂残留的大小；
其中梯度洗脱为先用10%的甲醇洗脱1.8min，再将甲醇梯度升高至50%，时间为8.5min，再用50%甲醇冲洗2.5min，最后用0.1min回调至起始比例10%甲醇，并平衡6min；
其中所述的检测波长210nm用于定量主成分2,4-二氨基-6-羟基嘧啶，所述的检测波长200nm用于定量起始物料盐酸胍及未知杂质。
2.根据权利要求1所述的一种2,4-二氨基-6-羟基嘧啶起始物料纯度的HPLC-UV检测方法，其特征在于，所述的液相色谱仪为Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
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