CN105294786A - 克林霉素亚砜的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种体内代谢产物克林霉素亚砜的合成方法。用过氧化氢水溶液作为氧化剂与克林霉素反应得到目标产物。本发明探索了反应时间、反应温度及原料的配比等反应的具体严格条件，可以用简便方法得到克林霉素亚砜。所得产物克林霉素磷酸亚砜可以为克林霉素单方及其复方制剂中的杂质研究提供基础，同时作为手性辅助基团对其他反应提供诱导剂。

Description

克林霉素亚砜的合成方法

技术领域：

本发明涉及一种亚砜类化合物的合成方法，具体涉及克林霉素亚砜的化学合成方法。

背景技术：

克林霉素亚砜是克林霉素在体内的活性代谢产物。合成克林霉素亚砜可以为于克林霉素原料药及其制剂的质量研究提供杂质对照品，也为同类化合物的合成提供参考。

目前未见关于克林霉素亚砜的合成报道。

克林霉素亚砜的合成的难点在于，在合成过程中，原料克林霉素很容易被过度氧化，将目标产物“克林霉素亚砜”进一步氧化，而生成副产物“克林霉素砜”。

两个化合物的结构式如下：

因此，合成中，选择合适的氧化剂，并找到合适的反应条件，能够严格控制目标产物的进一步氧化，是本发明最需要解决的问题。

发明内容：

本发明的目的是提供一种操作简便，收率高的克林霉素亚砜的合成方法，避免合成过程中克林霉素被过度氧化生成副产物克林霉素砜。

本发明通过实验，找到了合适的反应试剂和反应条件，提供了一种克林霉素亚砜的合成方法，是用克林霉素或其盐酸盐与氧化剂反应，得到目标产物克林霉素亚砜：

其特征是：

1)氧化剂是过氧化氢水溶液，且用量的摩尔比为：

克林霉素:过氧化氢＝1:2～6

本发明优选的反应条件是：

反应温度5～55℃；

反应在搅拌下进行，时间是20分钟～2小时。当反应温度高时，反应时间短。反之较长。

反应结束后，加入3倍体积的无水乙醇，搅拌，抽滤，得到白色固体。常温减压抽干，即得产物克林霉素亚砜，为两种立体异构体的混合物。

上述方法更优选的条件是：

1)氧化剂是30％过氧化氢水溶液，且用量的摩尔比为：

克林霉素:过氧化氢＝1:3～5

2)反应温度10～50℃；

3)反应时间是30分钟～1.5小时。

对反应溶剂没有特别要求，因为盐酸克林霉素极易溶于水，过氧化氢液本身是水溶液，可选择水或低级醇类作为反应溶剂。

1、本发明首次发现，通过选择适当的氧化剂，并严格控制氧化剂与原料的用量比，可以最大程度地减少副产物克林霉素砜的生成，提高目标产物克林霉素亚砜的纯度；

2、本发明选择的反应条件对反应效果有更优化的影响；

3、本发明的反应步骤少，操作非常简单；

4、收率较高；

5、纯化等反应后处理简单。

附图说明：

图1为实施例1得到的克林霉素亚砜的HPLC色谱图(纵座标是强度峰面积(单位：AU)，横座标是时间(单位：min))。

图2为图1中RT7.332色谱峰的[M+H]质谱图(纵座标是强度Intensity(单位：cps)，横座标是质荷比m/z)；

图3为图1中RT8.570色谱峰的[M+H]质谱图(纵座标是强度Intensity(单位：cps)，横座标是质荷比m/z)；

图4为图1中RT9.159色谱峰的[M+H]质谱图(纵座标是强度Intensity(单位：cps)，横座标是质荷比m/z)。

具体实施方式

下面通过具体实施例来说明本发明，但本发明不受这些实施例限制。

实施例1克林霉素亚砜的合成(一)

称取5.1023g盐酸克林霉素加入50ml圆底烧瓶中，加入2ml水，再加入4.5ml30％过氧化氢水溶液，振摇使溶解，于冰浴中(10℃)搅拌2小时后，加入三倍体积的无水乙醇溶液，即有固体析出，抽滤，固体置烘箱中常温减压抽干，得到4.97g克林霉素亚砜。收率为97.4％。

实施例2克林霉素亚砜的合成(二)

称取5.1116g克林霉素加入50ml圆底烧瓶中，加入2ml水，再加入4.5ml30％过氧化氢水溶液，振摇使溶解，于50℃水浴中反应0.5小时，加入三倍体积的无水乙醇溶液，即有固体析出，抽滤，固体置烘箱中常温减压抽干，得到4.99克林霉素亚砜。收率为97.6％。

将得到的固体用水配制成浓度约为100μg/ml的溶液，进行高效液相色谱仪、质谱分析，以确定合成产物的结构。

产物的结构确证用高效液相色谱以及质谱分析，具体以实施例1的产物阐述如下：

样品溶液制备：称取实施例1中得到的固体约20mg，用水溶解并稀释制成每1ml中约含100μg的溶液，作为供试品。

试验材料、仪器与色谱条件.

LC-2010AHT日本岛津高效液相色谱仪色谱柱：AgilentXDB-C8柱(150mm×4.6mm，5μm)，进样量为100μl；流速：1.0ml/min。流动相为乙腈-醋酸铵，按下表进行线性梯度洗脱：

克林霉素亚砜结构中的S带有一对孤对电子，该孤对电子的位置不同导致该克林霉素亚砜具有不同的构型。图1中显示，该色谱条件下，检测到RT7.3302、RT8.570以及RT9.159三个色谱峰，峰面积比分别为30.2％，66.9％及2.9％。分别收集RT7.3302、RT8.570及RT9.159色谱峰的接出液进行电喷雾质谱分析。

试验仪器与试验条件

美国AppliedBiosystems公司API3000型高效液相色谱三重四极杆串联质谱联用仪质谱仪。条件参数为：离子源：API3000(ESI)，采用正离子模式检测；离子喷雾电压(IonSprayVoltage)5500V。

实验结果分析：根据克林霉素结构分析，在过氧化氢水溶液作用下，克林霉素结构中-S-CH₃易被氧化成亚砜，或者进一步氧化成砜。克林霉素精确分子量为424.18，克林霉素亚砜的[M+H]峰m/z应为441，如图2和图3，其中[M+H]峰m/z均为441.14，故RT7.3302和、RT8.570色谱峰为同一物质，均为克林霉素磷酸亚砜。图4中，[M+H]峰m/z为457.5，为克林霉素加两个氧原子，即克林霉素砜。

通过以上高效液相色谱以及质谱分析实验，证明得到的固体产物主要是克林霉素亚砜。

Claims (4)

1.克林霉素亚砜的合成方法，用克林霉素或其盐酸盐与氧化剂反应，得到目标产物克林霉素亚砜，其特征是：所述氧化剂是过氧化氢水溶液，且用量的摩尔比为：

克林霉素:过氧化氢＝1:2～6。

2.权利要求1所述的方法，反应条件是：反应温度5～55℃；反应在搅拌下进行，时间是20分钟～2小时。

3.权利要求1所述的方法，其特征是：

1)氧化剂是30％过氧化氢水溶液，且用量的摩尔比为：克林霉素:过氧化氢＝1:3～5

2)反应温度10～50℃；

3)反应时间是30分钟～1.5小时。

4.权利要求1所述的方法，反应后处理方法是：反应结束后，加入3倍体积的无水乙醇，搅拌，抽滤。将得到的白色固体常温减压抽干。