CN101298463A - 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种克林霉素磷酸酯的制备方法。本发明所述的方法包括以下过程：盐酸克林霉素与固光(C3Cl6O3)在氯仿溶剂中在50～80℃条件下进行氯化反应，再经醇化、酮化，而后在吡啶和三乙胺共同催化作用下，在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化，经水解，吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。本发明的反应体系中，采用固光参加氯化反应，减轻了环保压力；同时降低了成品中的表克林含量。另外，采用三乙胺替代部分吡啶，大幅降低了成本和提高了产率。
Description
技术领域
本发明涉及克林霉素磷酸酯，具体涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯可作为广谱性抗生素原料药。目前常用的克林霉素磷酸酯的制备方法为：先由盐酸林可霉素与三氯氧磷在氯仿溶剂中进行氯化反应，再经醇化、酮化；然后在吡啶的催化作用下，在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化，经水解，吸附、结晶后得到。该方法存在以下缺点：(一)由于在氯化反应阶段大量使用三氯氧磷，产生了大量的磷酸三钠，从而致使在废液中含磷过高，环保处理压力大，同时使成品含表克林过高，难以满足高端客户的需要；(二)在酯化反应中大量使用吡啶，因吡啶价格高，所以生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备方法的上述缺点和不足，提供一种环保的、生产成本低的克林霉素磷酸酯的制备方法。本发明解决上述技术问题的技术方案为：
一种克林霉素磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)氯化反应：取盐酸林可霉素、氯仿、固光、抗氧剂以及DMF混合，其中，各物质在量上的配比为：每十亿盐酸林可霉素加6～6.5L氯仿、固光1.2～1.6kg、抗氧剂AT-10 0.00600～0.00650kg、DMF 1.2～1.6L，在50～80℃下，保温15小时以上，再降温至0℃；
(2)醇化反应：在步骤(1)的产物中，根据步骤(1)中加入的盐酸林可霉素的量，按每十亿盐酸林可霉素加入饮用水4～6L和质量浓度为30％碱液2～3L；在20～55℃下进行水解，分层，然后用三氯甲烷萃取有机层、水洗、在50～75℃下浓缩出氯仿，再加入无水乙醇进行结晶，得醇化物；
(3)酮化反应：取步骤(2)所得的醇化物与丙酮、三氯氧磷混合，其中，各物质在量上的配比为：每1.00kg醇化物加丙酮3.00～5.00L、三氯氧磷0.30～0.40L，混合在-10～20℃下保温反应至少6小时；
(4)酯化反应：在步骤(3)的产物中，根据步骤(3)所用的醇化物的量，按每1.00kg醇化物加入：三氯氧磷0.60～0.80L、丙酮0.50～1.50L、吡啶0.70～0.80L、三乙胺0.800～0.900L，然后在-10～20℃下保温反应至少6小时；
(5)水解、吸附、结晶：按常规方法对步骤(3)所得的溶液水解、吸附、结晶即得克林霉素磷酸酯成品。
所述步骤(1)中的抗氧剂优选AT-10。
所述步骤(1)中各物质在量上的优选配比为：每十亿盐酸林可霉素加6.25L氯仿、固光1.42kg、抗氧剂0.00625kg、DMF 1.5L。
所述步骤(3)中各物质在量上的优选配比为：每1.00kg醇化物配丙酮4.00L、三氯氧磷0.36L。
所述步骤(4)中各物质在量上的优选配比为：每1.00kg醇化物加入：三氯氧磷0.70L、丙酮1.00L、吡啶0.75L、三乙胺0.875L。
本发明所述的DMF即N，N-二甲基甲酰胺，AT-10即四[β-(3，5-二叔丁基4羟基苯基)内酸]季戊四醇酯。
本发明的方法以盐酸林可霉素为原料与固光(C3Cl6O3)产生氯化反应而后合成克林霉素磷酸酯，本方法的步骤中各主要反应的化学反应方程式有：
1、醇化反应：
2、酮化反应
3、酯化反应
4、水解反应
与现有的克林霉素磷酸酯的制备方法相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的反应体系中，加入的固光不含磷，氯化反应只产生氯化钠，从而避免了在废液中含磷，减轻了环保压力；
(2)本发明采用的固光对原料中带入的表克林有较强的降解作用，从而降低了成品中的表克林含量；
(3)本发明在酯化反应中，使用三乙胺替代部分吡啶，三乙胺也对反应产物中的阳离子有聚合作用，从而推动酯化反应正向进行，并且三乙胺的价格大大低于吡啶，从而大幅降低了成品杂质和生产成本。
具体实施方式
以下列举本发明的一些具体实施例，以助于进一步理解本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
(1)氯化反应：取盐酸林可霉素160十亿与氯仿1000L，固光227.2kg，抗氧剂AT-10 1kg，DMF 240L在50～80℃下，保温反应15小时。再降温至0℃。
(2)醇化反应：在步骤(1)的产物中加入饮用水800L和质量浓度为30％碱液(氢氧化钠水溶液)400L在55℃下进行水解，分层，用272L的三氯甲烷分两次萃取有机层、水洗、在75℃下浓缩出1000L氯仿，再加入无水乙醇160L进行结晶，得醇化物。其醇化物收率为93％。
(3)酮化反应：取步骤(2)所得的醇化物80Kg与丙酮320L、三氯氧磷29L在-10℃下保温反应6小时；
(4)酯化反应：再与三氯氧磷56L、吸入丙酮80L、吡啶60L、三乙胺70L在-10℃下保温反应6小时
(5)水解、吸附、结晶：再加入800L饮用水在40℃下水解反应，再在75℃下浓缩出约250L丙酮后、稀释，上树脂吸附柱进行吸附、水洗，然后用甲醇解吸，对解吸液进行在75℃下浓缩至呈糊状时视为浓缩结束，用1000L乙醇进行结晶，得成品。收率为90％。
实施例2
(1)氯化反应：取盐酸林可霉素80十亿与氯仿500L，固光113.6kg，抗氧剂AT-100.5kg，DMF 120L在50～80℃下，保温反应25小时。再降温至0℃。
(2)醇化反应：在步骤(1)所得溶液中饮用水400L和30％碱液(氢氧化钠水溶液)200L在20℃下进行水解，分层，用136L的三氯甲烷两次萃取有机层、水洗、在50℃下浓缩出500L氯仿，再加入无水乙醇80L进行结晶，得醇化物。其醇化物收率为85％。
(3)酮化反应：取步骤(2)所得的醇化物40Kg与丙酮160L、三氯氧磷14.5L在20℃下保温反应7小时；
(4)酯化反应：再与三氯氧磷28L、丙酮40L、吡啶30L、三乙胺35L在20℃下保温反应10小时。
(5)水解、吸附、结晶：在步骤(4)所得溶液中加入400L饮用水在10℃下水解反应，再在50℃下浓缩出约125L丙酮后、稀释，上树脂吸附柱进行吸附、水洗，然后用甲醇解吸，对解吸液进行在50℃下浓缩至呈糊状时视为浓缩结束，用500L乙醇进行结晶，得成品。收率为90％。
实施例3
(1)氯化反应：取盐酸林可霉素240十亿与氯仿1500L，固光340.8kg，抗氧剂AT-10 1.5kg，DMF 360L在50～80℃下，保温反应40小时。再降温至0℃。
(2)醇化反应：在步骤(1)所得溶液中饮用水1200L和30％氢氧化钠溶液600L在40℃下进行水解，分层，用408L的三氯甲烷两次萃取有机层、水洗、在65℃下浓缩出1500L氯仿，再加入无水乙醇240L进行结晶，得醇化物。其醇化物收率为87％。
(3)酮化反应：取步骤(2)所得的醇化物120Kg与丙酮480L、三氯氧磷43.5L在0℃下保温反应8小时；
(4)酯化反应：再与三氯氧磷84L、丙酮120L、吡啶90L、三乙胺105L在0℃下保温反应12小时。
(5)水解、吸附、结晶：在步骤(4)的产物中加入1200L饮用水在25℃下水解反应，再在65℃下浓缩出约375L丙酮后、稀释，上树脂吸附柱进行吸附、水洗，然后用甲醇解吸，对解吸液进行在65℃下浓缩至呈糊状时视为浓缩结束，用1500L乙醇进行结晶，得成品。收率为88％。
Claims (5)
1、一种克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氯化反应：取盐酸林可霉素、氯仿、固光、抗氧剂以及DMF混合，其中，各物质在量上的配比为：每十亿盐酸林可霉素加氯仿6～6.5L、固光1.2～1.6kg、抗氧剂0.00600～0.00650kg、DMF 1.2～1.6L，在50～80℃下，保温15小时以上，再降温至0℃；
(2)醇化反应：在步骤(1)的产物中，根据步骤(1)中加入的盐酸林可霉素的量，按每十亿盐酸林可霉素加入饮用水4～6L和质量浓度为30％碱液2～3L；在20～55℃下进行水解，分层，然后用三氯甲烷萃取有机层、水洗、在50～75℃下浓缩出氯仿，再加入无水乙醇进行结晶，得醇化物；
(3)酮化反应：取步骤(2)所得的醇化物与丙酮、三氯氧磷混合，其中，各物质在量上的配比为：每1.00kg醇化物加丙酮3.00～5.00L、三氯氧磷0.30～0.40L，混合在-10～20℃下保温反应至少6小时；
(4)酯化反应：在步骤(3)的产物中，根据步骤(3)所用的醇化物的量，按每1.00kg醇化物加入：三氯氧磷0.60～0.80L、丙酮0.50～1.50L、吡啶0.70～0.80L、三乙胺0.800～0.900L，然后在-10～20℃下保温反应至少6小时；
(5)水解、吸附、结晶：按常规方法对步骤(4)所得的溶液水解、吸附、结晶即得克林霉素磷酸酯成品。
2、根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的抗氧剂为AT-10。
3、根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中各物质在量上的配比为：每十亿盐酸林可霉素加氯仿6.25L、固光1.42kg、抗氧剂0.00625kg、DMF 1.5L。
4、根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中各物质在量上的配比为：每1.00kg醇化物配丙酮4.00L、三氯氧磷0.36L。
5、根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中各物质在量上的配比为：每1.00kg醇化物加入：三氯氧磷0.70L、丙酮1.00L、吡啶0.75L、三乙胺0.875L。
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Address after: No. 588, Fengze Road, Chicheng street, Tiantai County, Taizhou City, Zhejiang Province, 317200 Patentee after: Zhejiang Tiantai Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 317200, Tiantai County of Zhejiang province Fengze Street Road No. 588 Patentee before: ZHEJIANG TIANTAI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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