CN102250166A

CN102250166A - 一种依替米星硫酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN102250166A
Application number: CN2010101802656A
Authority: CN
Inventors: 吴凌云
Original assignee: Wuxi Jimin Kexin Shanhe Pharmaceutical Co Ltd; Jiangxi Jimin Kexin Group Co Ltd
Current assignee: Wuxi Jimin Kexin Shanhe Pharmaceutical Co Ltd; Jiangxi Jimin Kexin Group Co Ltd
Priority date: 2010-05-21
Filing date: 2010-05-21
Publication date: 2011-11-23

Abstract

本发明涉及一种依替米星硫酸盐的制备方法，该方法通过将庆大霉素C1a碱在络合保护剂的作用下，将1-N乙基化、用大孔树脂分离合成产物、浓缩、用硫酸调节PH成盐、活性炭脱色、冻干，得到符合有关标准的药用硫酸依替米星。使用该方法生产依替米星硫酸盐，可大幅度缩短合成工艺，提高劳动生产效率，减少废水、废气、废渣的排放。

Description

一种依替米星硫酸盐的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物的制备方法，具体涉及硫酸依替米星的一种新的合成工艺。

背景技术

硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我国科研人员自行研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。

硫酸依替米星注射液适用于对其敏感的大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、嗜血流感杆菌、绿脓杆菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效：呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染，外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。

目前，生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号：93112412.3)。其主要步骤为：庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐，生成3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1)，经过提取浓缩，浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子，得到纯度为90％-95％的P1，然后加入乙醛，在0-5℃冰水浴中用还原剂氢化，得到3，2’，6’-三-N-乙酰基-1-N乙基庆大霉素C1a(P2)，经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2，纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液，水解回流48小时，水解液经吸附型大孔树脂分离得到含量为90％以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)，加酸成盐，活性炭脱色，冷冻干燥，即得依替米星盐。

该专利的合成工艺存在反应选择性不高，合成路线复杂，分离程序复杂且效率较低，三废排放量多，总收率偏低等问题。因此，改进硫酸依替米星原料药的合成工艺，贯彻绿色化学的理念，选择高收率和高选择性的合成工艺，可以促进其技经水平的提高，加速其产业化发展的进程。

我们以发明专利报道的半合成路线为基础，从庆大霉素C1a(属于现有产品，可以从江西制药购买)出发，通过研究，发明了更合理的硫酸依替米星合成反应条件及分离条件，采用选择性更好的反应及经济、有效的基团保护方法，使得硫酸依替米星的合成工艺大幅度缩短，提高了合成收率，同时大大减少了污水的排放。按照年生产硫酸依替米星1000kg计算，采用本工艺生产可减少生产时间60％，减少废水排放50％，直接经济效益可达到1200万元以上。

发明内容

本发明的目在于提供一种更加合理的硫酸依替米星的合成工艺。

本发明的硫酸依替米星的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)取庆大霉素C1a碱，加入溶剂，搅拌溶解，得溶液，

步骤2)溶液加入络合剂，搅拌，得反应液1

步骤3)反应液1再加入试剂，搅拌，得反应液2，

步骤4)反应液2加入试剂，用氨水调节PH，得反应液3，

步骤5)反应液3用大孔树脂吸附，吸附后，用去离子水冲洗大孔树脂至无溶剂气味，用乙醇洗脱，得洗脱液，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液，

步骤6)洗脱液真空浓缩，回收乙醇，得浓缩液，

步骤7)浓缩液加入活性炭、过滤、再加稀硫酸，干燥，即可；

其中，

步骤1)的溶剂选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、水、乙醇、甲醇、乙腈中的一种或几种。

步骤2)的络合剂选自：醋酸铜、醋酸锌、醋酸亚铁、醋酸钴、硫酸铜、硫酸锌、硫酸钴、N-Boc、中的一种或几种。

步骤3)的试剂选自：溴乙烷、氯乙烷、硫酸二乙酯、磷酸三乙酯、对甲苯磺酸乙酯、碳酸二乙酯、乙醛中的一种或几种。

步骤4)的试剂选自：硼氢化钾、硼氢化钠、锌粉、铁粉中的一种或几种。优选的为锌粉、硼氢化钠、铁粉、硼氢化钾。

步骤7)中回收的乙醇调节浓度后，还可以作为步骤6)的洗脱液继续使用。

本发明的硫酸依替米星的制备方法，优选的反应条件如下：

步骤1)取庆大霉素C1a碱，加入2-5倍量的溶剂，溶剂为DMSO、DMF、DMC、甲醇、乙腈中的一种或几种，搅拌溶解，得溶液，

步骤2)溶液加入络合剂，络合剂为醋酸铜、醋酸锌、醋酸钴、硫酸铜、硫酸钴、N-Boc中的一种或几种，同时搅拌并降温至10℃-15℃，得反应液1，

步骤3)反应液1再加入试剂，试剂为溴乙烷、磷酸三乙酯、碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯、乙醛中的一种或几种，搅拌，在10℃-15℃搅拌反应2-4小时，得反应液2，

步骤4)反应液2加入试剂，试剂为锌粉、硼氢化钠、铁粉、硼氢化钾中的一种或几种，反应1-3小时，用氨水调节PH至12-14，得反应液3，

步骤5)反应液3用大孔树脂吸附，吸附后，用去离子水冲洗大孔树脂至无溶剂气味，用5-40％乙醇洗脱，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液，

步骤6)洗脱液真空浓缩，得浓缩液

步骤7)浓缩液加入1-30％的活性炭、过滤，加入1-25％稀硫酸，干燥，即可。

进一步优选的反应条件如下，

步骤1)取庆大霉素C1a碱，加入2-5倍量的溶剂，溶剂为DMSO、甲醇、乙腈中的一种或几种，搅拌溶解，得溶液，

步骤2)加入络合剂，络合剂为醋酸钴、硫酸钴、N-Boc中的一种或几种，同时搅拌并降温至10℃-15℃，得反应液1，

步骤3)反应液1再加入试剂，试剂为碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯、乙醛中的一种或几种，搅拌，在10℃-15℃搅拌反应2-4小时，得反应液2，

步骤4)反应液2加入试剂，试剂为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种，反应1-3小时，用2mol/L-5mol/L氨水调节PH至12-14，得反应液，得反应液3，

步骤6)洗脱液真空浓缩，得浓缩液

步骤7)浓缩液加入1-30％活性炭、过滤，加入1-25％的5-10mol/L稀硫酸，冷冻干燥，即可。

本发明最优选的制备方法在实施例中。

本发明优化了反应条件及分离条件，采用选择性更好的反应，经济、有效的基团保护方法，使得硫酸依替米星的合成工艺大幅度缩短，提高了合成收率，同时大大减少了污水的排放。

本发明的依替米星硫酸盐的制备方法，与已报导的工艺相比，具有如下的技术效果：缩短硫酸依替米星合成工艺，优化反应条件及分离条件，采用了选择性更好的反应及经济、有效的基团保护方法，使得硫酸依替米星的合成工艺大幅度缩短，提高了合成收率，同时大大减少了污水的排放。

附图说明

图1采用原专利路线生产的依替米星盐的HPLC-ELSD检测图谱；

图2采用本发明路线生产的依替米星盐的HPLC-ELSD检测图谱；

图3本发明的工艺路线图

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。

实施例1、本发明的制备方法

取庆大霉素C1a碱10kg，加入溶剂DMSO 30kg，搅拌并溶解，向溶液中加入硫酸钴，同时搅拌并降温至14℃。向得到的混合物中加入对甲苯磺酸乙酯，在12℃搅拌反应2.5小时，反应液加入试剂硼氢化钠，反应1.5小时，然后用3mol/L的氨水调节PH至12.0。得到的反应液用大孔树脂吸附，用去离子水冲洗至无溶剂气味。洗涤后的大孔树脂用20％浓度的乙醇洗脱，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液。将得到的洗脱液真空浓缩，回收乙醇，回收的乙醇调节浓度后套用到前面的步骤。得到的浓缩液加入15％活性炭、过滤，加入15％的6mol/L的稀硫酸，检验符合有关标准后冷冻干燥，得到符合有关标准的药用硫酸依替米星。

实施例2、本发明的制备方法

取庆大霉素C1a碱15kg，加入溶剂甲醇40kg，搅拌并溶解，向溶液中加入醋酸钴，同时搅拌并降温至13℃。向得到的混合物中加入碳酸二乙酯，在13℃搅拌反应2.8小时，反应液加入硼氢化钠，反应2小时，然后用4mol/L的氨水调节PH至12.5。得到的反应液用大孔树脂吸附，用去离子水冲洗至无溶剂气味。洗涤后的大孔树脂用25％浓度的乙醇洗脱，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液。将得到的洗脱液真空浓缩，回收乙醇，回收的乙醇调节浓度后套用到前面的步骤。得到的浓缩液加入18％活性炭、过滤，加入21％的8mol/L的稀硫酸，检验符合有关标准后冷冻干燥，得到符合有关标准的药用硫酸依替米星。

实施例3、本发明的制备方法

取庆大霉素C1a碱12kg，加入溶剂乙腈50kg，搅拌并溶解，向溶液中加入N-Boc，同时搅拌并降温至10℃。向得到的混合物中加入乙醛，在13.5℃搅拌反应3小时，反应液加入硼氢化钾，反应2.5小时，然后用4.5mol/L的氨水调节PH至13.5。得到的反应液用大孔树脂吸附，用去离子水冲洗至无溶剂气味。洗涤后的大孔树脂用18％浓度的乙醇洗脱，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液。将得到的洗脱液真空浓缩，回收乙醇，回收的乙醇调节浓度后套用到前面的步骤。得到的浓缩液加入10％活性炭、过滤，加入19.5％的7mol/L的稀硫酸，检验符合有关标准后冷冻干燥，得到符合有关标准的药用硫酸依替米星。

实施例4、本发明的制备方法

取庆大霉素C1a碱13.5kg，加入溶剂DMSO 48kg，搅拌并溶解，向溶液中加入N-Boc，同时搅拌并降温至11.5℃。向得到的混合物中加入碳酸二乙酯，在14.5℃搅拌反应3.8小时，反应液加入硼氢化钾，反应2.8小时，然后用2.8mol/L的氨水调节PH至14。得到的反应液用大孔树脂吸附，用去离子水冲洗至无溶剂气味。洗涤后的大孔树脂用16％浓度的乙醇洗脱，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液。将得到的洗脱液真空浓缩，回收乙醇，回收的乙醇调节浓度后套用到前面的步骤。得到的浓缩液加入21％活性炭、过滤，加入18.5％的5.5mol/L的稀硫酸，检验符合有关标准后冷冻干燥，得到符合有关标准的药用硫酸依替米星。

Claims

1.一种硫酸依替米星的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)取庆大霉素C1a碱，加入溶剂，搅拌溶解，得溶液，

步骤2)溶液加入络合剂，搅拌，得反应液1

步骤3)反应液1再加入试剂，搅拌，得反应液2，

步骤4)反应液2加入试剂，用氨水调节PH，得反应液3，

步骤5)反应液3用大孔树脂吸附，吸附后，用去离子水冲洗大孔树脂至无溶剂气味，用乙醇洗脱，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液，

步骤6)洗脱液真空浓缩，回收乙醇，得浓缩液，

其中，

步骤1)的溶剂选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、水、乙醇、甲醇、乙腈中的一种或几种，

步骤2)的络合剂选自：醋酸铜、醋酸锌、醋酸亚铁、醋酸钴、硫酸铜、硫酸锌、硫酸钴、N-Boc、中的一种或几种，

步骤3)的试剂选自：溴乙烷、氯乙烷、硫酸二乙酯、磷酸三乙酯、对甲苯磺酸乙酯、碳酸二乙酯、乙醛中的一种或几种，

步骤4)的试剂选自：硼氢化钾、硼氢化钠、锌粉、铁粉中的一种或几种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤6)洗脱液真空浓缩，得浓缩液

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤6)洗脱液真空浓缩，得浓缩液。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

取庆大霉素C1a碱10kg，加入溶剂DMSO、甲醇或乙腈30kg，搅拌并溶解，向溶液中加入醋酸钴、硫酸钴或N-Boc，同时搅拌并降温至14℃，向得到的混合物中加入碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯或乙醛，在12℃搅拌反应2.5小时，反应液加入试剂硼氢化钠或硼氢化钾，反应1.5小时，然后用3mol/L的氨水调节PH至12.0，得到的反应液用大孔树脂吸附，用去离子水冲洗至无溶剂气味，洗涤后的大孔树脂用20％浓度的乙醇洗脱，洗脱液用HPLC检测依替米星纯度，收集纯度大于90％的洗脱液，将得到的洗脱液真空浓缩，回收乙醇，得到的浓缩液加入15％的6mol/L的稀硫酸，检验后冷冻干燥，即可。